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Otras enfermedades metabólicas. Enfermedad de Wilson. Enfermedades de los lisosomas
ACTUALIZACIÓN
Otras enfermedades metabólicas. Enfermedad de Wilson. Enfermedades de los lisosomas L. Mao Martín, R. del Río Ibáñez, M.C. Muñoz López de Rodas y E. Calvo Manuel Servicio de Medicina Interna I. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.
Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson (EW), también denominada degeneración hepatolenticular, es un transtorno hereditario caracterizado por alteraciones en el metabolismo del cobre por un déficit en el aclaramiento biliar, y secundariamente su acumulación en órganos diana. En 1912 Samuel Alexander Kinnier Wilson describió un conjunto de trastornos a nivel del sistema nervioso con degeneración lenticular progresiva y manifestaciones digestivas de presentación familiar1; es en 1948 cuando, por primera vez, se relaciona el cobre con esta enfermedad2. Su incidencia se estima en 1 caso por 30.000 nacidos vivos y la prevalencia de la enfermedad se estima en 10 a 30 casos por millón de habitantes.
Herencia La EW es de herencia autosómica recesiva; es el cromosoma 13 (alelo q14.3-q21) el que contiene el gen ATP7B que codifica una proteína ATPasa responsable de la excreción biliar de cobre y la unión del cobre a la ceruloplasmina, transportadora de cobre, con expresión de esta ATPasa en múltiples tejidos3; este gen es semejante al ATP7A, implicado en la enfermedad de Menkes (o síndrome del pelo ensortijado, trastorno de herencia ligado al cromosoma X que cursa con defecto de la absorción del cobre, originando un trastorno neurodegenerativo que es letal). La ATP7B es una proteína transmembrana con 8 segmentos y 6 zonas de unión al cobre; hay controversias
PUNTOS CLAVE Enfermedad de Wilson. La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre consistente en la disminución de la incorporación del cobre a la ceruloplasmina y su excreción biliar, con acumulación a nivel hepático y neurológico; en la exploración destaca el anillo de Kayser-Fleischer, y entre los datos analíticos, la disminución del cobre total y de la ceruloplasmina y el aumento de la excreción renal de cobre. Esfingolipidosis. Las esfingolipidosis se producen por alteración en la función de alguna enzima en la vía metabólica de los esfingolípidos. Son enfermedades poco frecuentes, de transmisión genética autosómica recesiva, salvo la enfermedad de Fabry, que está ligada al cromosoma X. En el momento actual sólo se dispone de tratamiento con sustitución enzimática para la enfermedad de Gaucher y Fabry. Mucopolisacaridosis. Las mucopolisacaridosis (MPS) son enfermedades por depósito de glucosaminoglucanos en los lisosomas que originan organomegalias, afectación facial, corneal, neurológica, ósea, respiratoria y cardiaca en la mayoría de los casos. Su herencia es autosómica recesiva, salvo el síndrome de Hunter, ligada al cromosoma X. Generalmente el tratamiento es sintomático. La terapia de remplazamiento enzimático se realiza en las MPS I, II y VI y el trasplante de progenitores hematopoyéticos en las tipo I, VI y VII. La terapia de deprivación de sustrato será la alternativa en el futuro para los pacientes con MPS III.
en establecer su localización3, si bien la opinión general lo establece en el aparato de Golgi. Esta enfermedad presenta una elevada heterogeneidad y polimorfismos genéticos, habiendo sido descritas hasta 200 mutaciones en el gen ATP7B4.
Fisiopatología El cobre es un oligoelemento esencial para el organismo, ya que participa de acciones de la vida celular, como generar energía mitocondrial, regular el transporte tisular del hierro, formar melanina, eliminar radicales libres de oxígeno y madurar el tejido conectivo a través de sus acMedicine. 2008;10(19):1263-71
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ciones como coenzima5. La absorción del cobre desde la dieta en el intestino delgado proximal genera unos depósitos en el organismo de contenido variable, entre 30 y 100 mg, los cuales unidos a la albúmina mediante unión débil, circulan por el torrente hasta su llegada a los tejidos; su incorporación a los hepatocitos se realiza a través de un trasportador de la superficie celular denominado hCTR1 (high Cooper Transport Protein). En el interior del hepatocito y de las células el cobre se puede encontrar unido a ligandos de bajo peso molecular o a chaperones (ATOX1), que se comportan como medios de transferencia o almacenamiento del cobre. La ceruloplasmina es una proteína transportadora del 95% del cobre sérico total, sintetizada en el hígado inicialmente como apoceruloplasmina, a la que se une el cobre en el interior de la célula a través de la ATP7B, siendo vertida al torrente sanguíneo con el cobre unido como holoceruloplasmina; por tanto, las acciones de la ATP7B están implicadas en una adecuada incorporación del cobre a la ceruloplasmina, así como en su excreción biliar. Hasta un 5-15% de los pacientes pueden presentar niveles normales de ceruloplasmina, lo que hace pensar que este déficit no determina las manifestaciones de esta enfermedad6.
Clínica La EW agrupa síntomas y signos de presentación variable, si bien las manifestaciones hepáticas o neurológicas son las más frecuentes; su edad de presentación se estima desde la infancia (en torno a los 10 años) hasta la madurez (50 años), aunque lo más usual es que se presente desde la infancia tardía al inicio de la edad adulta. Manifestaciones hepáticas Están presentes en el 40% de los casos, con formas asintomáticas inicialmente (leve elevación de las enzimas hepáticas en los estadios más iniciales) y posible evolución a hepatopatía crónica establecida, cirrosis o fallo hepático fulminante, siendo infrecuente su presentación en forma de hepatocarcinoma. La edad típica de presentación suele ser en torno a los 10-15 años, precediendo a las formas neurológicas. La hepatopatía crónica es indistinguible de la originada por otras etiologías; el cobre a nivel hepático induce la fibrogénesis, infiltra los hepatocitos e induce la inflamación portal, conduciendo a la cirrosis y secundariamente a hipertensión portal establecida. El fallo hepático fulminante es más frecuente en mujeres y cursa con deterioro rápido de la función hepática; acompañado de una liberación masiva de cobre al torrente sanguíneo provoca una sobrecarga de los hematíes a este metal, que ocasiona una hemólisis intravascular con test de Coombs negativo. Manifestaciones neurológicas Generalmente asociadas a la segunda o tercera décadas de la vida y están presentes en torno al 30% de los casos. Los 1264
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síntomas descritos más frecuentemente son extrapiramidales y bulbares (temblor, rigidez, coreoatetosis, rigidez, disartria o disfagia) conservando las funciones superiores. Prácticamente en la totalidad de los casos (hasta el 95%) con clínica neurológica se observa el anillo de KayserFleischer. Éste se desarrolla por el depósito de cobre en la membrana de Descemet, inicialmente en los polos superiores e inferiores de la córnea y con posterioridad rodeando el iris; se explora mediante lámpara de hendidura y suele observarse su regresión tras el tratamiento; puede estar presente en otras patologías que cursan con colestasis, como la cirrosis biliar primaria y la hepatitis crónica activa. Manifestaciones psiquiátricas Su presentación es en torno a un 10-20% de los casos; suele acompañar a la clínica neurológica con alteraciones comportamentales, disminución del rendimiento y manifestaciones psicóticas o neuróticas, pudiendo ser causa también de demencia orgánica. Otras manifestaciones Están relacionadas con el depósito y acumulación del cobre a estos niveles, como son renales: síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal; hematológicas: anemia hemolítica no autoinmune, leucopenia y trombopenia; óseas: son de las manifestaciones menos frecuentes; suele observarse osteopenia y osteoporosis, artropatía con formación de quistes subcondrales y condrocalcinosis, así como roturas musculotendinosas y calcificaciones heterotópicas7; u otras: miocardiopatías y arritmias fatales, cataratas sunflower por depósito del metal en el cristalino, rabdomiólisis, acantosis nigricans, intolerancia a los hidratos de carbono, amenorrea, etc.
Diagnóstico Es clínico y analítico; las exploraciones complementarias a solicitar son6: Ceruloplasmina y cobre sérico Los niveles disminuidos de ceruloplasmina en plasma (< 20 mg/dl) suelen considerarse diagnósticos en caso de que estén acompañados de anillo de Kaiser-Fleischer, si bien no debe obviarse que una proporción de pacientes presentan niveles de ceruloplasmina normales o discretamente disminuidos. El cobre sérico a determinar es el libre que se obtiene de restar el cobre sérico total (en EW < 60 g/dl) al cobre unido a la ceruloplasmina (ceruloplasmina en mg/dl × 3,15 que es la cantidad de cobre en g/mg de ceruloplasmina), ya que en los casos que esté disminuida la ceruloplasmina la determinación de cobre puede estar falsamente disminuida en su determinación, debiendo ser en EW > 25 g/dl. Pruebas de función hepática y examen oftalmológico Anillo de Kayser-Fleischer.
OTRAS ENFERMEDADES METABÓLICAS. ENFERMEDAD DE WILSON. ENFERMEDADES DE LOS LISOSOMAS
Eliminación urinaria de cobre La determinación en orina de 24 horas está aumentada, siendo diagnóstico de EW > 100-1.000 g: Resonancia magnética cerebral Permite identificar depósitos de cobre a nivel del tálamo y ganglios basales, así como el grado de atrofia cortical. Biopsia hepática Nos permite identificar el grado de hepatopatía que se padece, esteatosis o fibrosis. La determinación de cobre hepático en las muestras de biopsia es útil incluso en pacientes que no han desarrollado sintomatología alguna, observándose niveles elevados por encima de 250 /g de su peso seco (normal < 50 g/g), si bien en casos de enfermedad fibrótica avanzada, biopsias no significativas o enfermos heterocigotos pueden presentar elevaciones moderadas o valores normales que hacen que este estudio no sea concluyente. Test genético El análisis con técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de ADN se han de solicitar siempre que exista sospecha alta o los estudios avalen esta enfermedad. También es importante el cribado de familiares de primer grado menores de 40 años.
nal; su uso es como alternativa a la D-penicilamina por sus menores efectos secundarios (menos empeoramiento de los síntomas neurológicos que con la D-penicilamina) o bien combinado con éste. Zinc Las sales de zinc aumentan los niveles de metalotioneínas, proteínas con gran afinidad por el cobre, aumentando su eliminación por heces. A menudo se emplea durante las formas asintomáticas de la enfermedad y el embarazo. Presenta buena tolerancia. Tetratiomolibdato de amonio Bloquea la absorción intestinal del cobre dietético y favorece la unión del cobre a la albúmina, bloqueando la entrada al interior de la célula y evitando por tanto su toxicidad. Un estudio controlado que lo comparaba con trientine sugiere que puede reducir la afectación neurológica9. Está pendiente de aceptación por la Food and Drug Administration. Trasplante hepático Su indicación es en pacientes que han desarrollado insuficiencia hepática fulminante o cirrosis en estadio final con las complicaciones derivadas de la hipertensión portal y sin respuesta al tratamiento quelante (controvertido en pacientes con clínica neurológica aislada). No hay evidencia de recidiva tras el trasplante.
Tratamiento El objetivo del tratamiento es intentar disminuir la sintomatología y evitar la progresión hepática y neurológica, especialmente disminuyendo la acumulación de cobre. Medidas higiénico-dietéticas Evitar agua y alimentos ricos en cobre como son vísceras de animales, chocolate, cacao, frutos secos, marisco, soja, gelatinas y setas. Nunca será una medida aislada. D-penicilamina La unión del cobre a la penicilamina forma complejos que son eliminados por la orina, actuando por tanto de quelante del cobre6. Es necesario añadir piridoxina (vitamina B6) diaria, ya que este fármaco puede inducir su deficiencia8. En el 30% de los pacientes se pueden ver reacciones de hipersensibilidad en el primer mes de tratamiento que obliga a la suspensión del mismo; otros efectos secundarios inmunomediados, tras meses o años de tratamiento, pueden ser reacciones lupus-like, proteinuria en rango nefrótico, síndrome de Goodpasture o cuadros de toxicidad medular como anemia aplásica (que no mejora tras la suspensión del tratamiento). Hasta en el 50% de los casos, instaurado el tratamiento se produce un empeoramiento de la clínica neurológica, lo que obligará a disminuir la dosis y al incremento secuencial. Trientine Su mecanismo es doble, al favorecer la eliminación del cobre por la orina y bloquear su absorción a nivel intesti-
Enfermedades por depósito lisosomal Bajo esta entidad quedan agrupados un conjunto de procesos clínicos con manifestaciones heterogéneas y transmisión genética originadas por déficits enzimáticos lisosomales que ocasionan acumulación de macromoléculas, causando, según el sustrato, lipidosis, mucopolisacaridosis, etc. Las manifestaciones clínicas suelen acontecer en la primera infancia, si bien pueden hacerlo incluso intraútero. El diagnóstico definitivo estriba en la demostración del déficit enzimático específico, bien por fluorometría, bien por aislamiento en cultivos de leucocitos y fibroblastos de piel; en la actualidad el diagnóstico puede ser realizado por técnicas de secuenciación génica de ADN, o incluso hay técnicas de diagnóstico intraútero a través de cultivo de leucocitos o fibroblastos de líquido amniótico y corión10.
Esfingolipidosis Los esfingolípidos son componentes de las membranas celulares cuya función es fundamentalmente estructural. Se encuentran de forma abundante en el tejido nervioso y cerebral, siendo el principal componente de la mielina que rodea los axones. Los principales grupos son las esfingomielinas y los glucoesfingolípidos, y estos últimos podemos dividirlos en cerebrósidos, sulfátidos, globósidos y gangliósidos. Medicine. 2008;10(19):1263-71
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Una alteración en la vía metabólica de estas sustancias (fig. 1) produce el cúmulo de la sustancia precursora en los lisosomas, dando lugar a una serie de enfermedades de depósito denominadas esfingolipidosis. A continuación describiremos las entidades más importantes de este grupo de enfermedades, pudiendo observarse el resto en la tabla 1.
Gangliósidos GM1
GM2
Gangliosidosis tipo I Globósidos
Gangliosidosis Dentro de este nombre se describen dos entidades diferentes:
GB2
Tipo I GM1. Se debe al mal funcionamiento de la enzima beta-galactosidasa, enzima codificada en el gen 3p21 y cuya transmisión es autosómica recesiva. Se diferencian tres formas clínicas según la edad de comienzo: 1. Infantil: desde el nacimiento a los 6 meses de edad hasta los 2 años. Presenta hepatoesplenomegalia, gargolismo y un rápido deterioro neurológico; la causa de muerte más frecuente son las infecciones asociadas. 2. Juvenil: su presentación se produce entre el primer y segundo año de edad. Cursa con un retraso psicomotor y visceromegalia, pudiendo alcanzar la segunda década de la vida. 3. Adulto: se inicia en la adolescencia y progresa lentamente a la demencia, epilepsia y pérdida de visión. No existe en la actualidad un tratamiento efectivo. El trasplante de progenitores hematopoyéticos no parece condicionar ningún beneficio.
Leucodistrofia metacromática
GB3
GM3
Glucocerebrósido Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Tay Sachs. El fallo se encuentra en la subunidad alfa. El gen afectado lo podemos encontrar en el locus 15q23. Enfermedad de Sandhoff. El déficit enzimático se encuentra en este caso en la subunidad beta, cuyo gen se encuentra en el locus 5q13. Clínicamente ambas entidades presentan síntomas similares, pudiéndose dividir en forma infantil o temprana: retraso en el desarrollo psicomotor, parálisis, demencia y ceguera, con una mancha rojo cereza alrededor de la mácula. La mayoría de los pacientes mueren en torno a los 2-4 años; forma tardía (juvenil o del adulto): la progresión es más lenta pudiendo alcanzar los 15 años o incluso la edad adulta. Presentan espasticidad, atrofia óptica, retinitis pigmentaria, atrofia cerebral en el 50% de la forma juvenil, distonías progresivas, degeneración espinocerebelosa parecida a la enfermedad de Friedreich. No hay tratamiento específico para ambos cuadros; se está empezando a experimentar con una terapia de mejora enzimática mediante chaperones, siendo los resultados prometedores11. Enfermedad de Gaucher La causa subyacente de esta enfermedad es un déficit de la enzima glucocerebrosidasa (beta-glucosidasa ácida), 1266
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Enfermedad de Gaucher Glucosa
Galactosilceramida
Tipo II GM2. Se debe a un fallo en una enzima hexosaminidasa, compuesta de dos cadenas (alfa y beta):
Lactosilceramida
Enfermedad Tay Sachs
Ceramida Enfermedad de Krabbe
3-Sulfogalactosilceramida
Enfermedad de Farber Esfingosina
Fig. 1. Metabolismo de los esfingolípidos y enfermedades resultantes según el nivel de bloqueo enzimático.
una hidrolasa lisosomal relacionada con la degradación secuencial de los glucoesfingolípidos complejos. La forma de trasmisión de esta enfermedad es autosómica recesiva. Las mutaciones del gen que codifica en esta enzima presentan una variedad de mutaciones de cambio de sentido (producen enzimas con pequeña actividad residual). Epidemiología. En Europa la incidencia de la enfermedad de Gaucher (EG) sintomática es de 1:57.000 y 1:111.000, pero ciertas poblaciones presentan una mayor tasa de prevalencia, como los judíos Ashkenazí ,entre los que se estimó la prevalencia de 1:400-1:2.500. Fisiopatología. La EG se debe a la ausencia o malfuncionamiento de la enzima glucocerebrosidasa, presente en los lisosomas de todos los tejidos. La enzima degrada el glucocerebrósido, dando lugar a glucosa y ceramida. Cuando se mueren los eritrocitos y los leucocitos se debe metabolizar la membrana celular, proceso que se lleva a cabo en los lisosomas de las células de la estirpe de los macrófagos12. Esta degradación, al ser insuficiente, produce una acumulación del precursor en los lisosomas, principalmente en los macrófagos de los tejidos del sistema reticuloendotelial. No se conoce bien la fisiopatología de la afectación del sistema nervioso central en las formas neuropáticas; se ha especulado con la posibilidad de que el glucocerebrósido se almacene en el cerebro, o que esté en relación con la glucosilesfingosina, un análogo de la glucosilceramida, que aunque se encuentra presente en concentraciones mucho menores es una potente neurotoxina13. Clínica. En 2001 el European Working Group on Gaucher disease divide la enfermedad en tipo 1 o no neuropática, tipo 2 o neuropática aguda y tipo 3 o neuropática crónica. De estos dos últimos, se define la enfermedad neuropática aguda como el inicio a una edad menor o igual a 1 año de una afectación bulbar progresiva (estridor, estrabismo y dificultar para deglutir); la forma crónica se re-
OTRAS ENFERMEDADES METABÓLICAS. ENFERMEDAD DE WILSON. ENFERMEDADES DE LOS LISOSOMAS TABLA 1
Otras esfingolipidosis Enfermedad Leucodistrofia metacromática
Déficit enzimático Herencia Arylsulfatasa A Autosómica recesiva (AR)
Sustrato acumulado Cerebrósido sulfato
Clínica Forma infantil: la más frecuente. Deterioro psicomotor, atrofia óptica, disartria, disfagia, incoordinación y rigidez Forma juvenil: labilidad emocional, problemas en el aprendizaje, arreflexia en miembros inferiores Forma del adulto: manifestaciones psiquiátricas y demencia
Leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe)
Beta-galactocerebrosidasa (AR)
Galactocerebrósido
Presencia de “células globoides” (macrófacos cargados de material PAS +)
Lipogranulomatosis de Farber
Ceramidasa (AR)
Ceramida
Retraso psicomotor, convulsiones, hipotonía, nódulos periarticulares e infiltrado articular
Enfermedad de Wolman
Lipasa ácida (AR)
Ésteres del colesterol y triglicéridos
Inicio de la clínica en las primeras semanas de vida
Forma infantil: retraso psicomotor, temblor, convulsiones y piramidalismo Forma juvenil y del adulto: demencia, atrofia óptica y piramidalismo
Vómitos, esteatorrea, distensión abdominal, deterioro mental progresivo, anemia y hepatoesplenomegalia Características las calcificaciones suprarrenales
fiere a todos los pacientes con esta enfermedad que si bien presentan síntomas neurológicos no cumplen los criterios de la enfermedad neuropática aguda. El espectro de los síntomas es muy amplio, pudiendo ser esqueléticas (osteopenia, alteraciones del remodelado, osteonecrosis y fracturas óseas espontáneas), viscerales (hepato-esplenomegalia, colelitiasis y dolor abdominal), hematológicas (anemia, trombocitopenia, alteración de la función plaquetaria y leucopenia), pulmonares (disnea de esfuerzo, hipertensión pulmonar y síndrome hepatopulmonar), piel (decoloración y hematomas), corazón (miocardiopatía hipertrófica), metabolismo (dificultad para ganar peso y retraso puberal), trastornos malignos (riesgo aumentado de enfermedad neoplásica) y síntomas nerviosos que son los que clasifican la enfermedad. Tratamiento. Consiste en la sustitución enzimática; inicialmente se empleó una enzima purificada de placenta humana (alglucerase)12 y en la actualidad se utiliza una enzima recombinante producida en células de ovario de hámster chino (imiglucerase). Se han obtenido resultados satisfactorios con el trasplante de precursores hematológicos, sobre todo en el tipo 314 en aquellos en los que tras sustitución enzimática continúa el deterioro neurológico, sin embargo esta terapia se desaconseja en el tipo 2. Enfermedad de Niemann-Pick Existe una deficiencia de esfingomielinasa, que se codifica en el cromosoma 11p15 o en la 16q11-12, siendo su transmisión autosómica recesiva. Manifestaciones clínicas. Existen 4 formas conocidas, los tipos A, B, C y D. El tipo A se caracteriza por iniciarse en los 6 primeros meses de vida con rápido deterioro neurológico, espasticidad, detención del crecimiento y hepatoesplenomegalia masiva. El tipo B comienza al final de la infancia o la adolescencia y presenta una evolución variable. Casi no presenta compromiso neurológico, si bien la hepatoespleno-
megalia evoluciona invariablemente a la cirrosis. El tipo C y el D presentan una clínica similar, con distonías, cataplejía, convulsiones, parálisis supranuclear vertical, ictericia y hepatoesplenomegalia. Tratamiento. No existe tratamiento específico, limitándose éste a paliar los síntomas. Enfermedad de Fabry Es una enfermedad ligada al cromosoma X, en la región Xq22 por una actividad deficiente de la alfa-galactosidasa A y la acumulación de glucoesfingolípidos que conlleva. Clínica. No existe un orden establecido de afectación orgánica ni de progresión de la enfermedad. Las más importantes serían: 1. Afectación renal: principal causa de muerte prematura en el fenotipo clásico. Cursa con alteraciones en la filtración glomerular, proteinuria y trastornos tubulares15. 2. Afectación cardiaca: hipertrofia concéntrica de ventrículo izquierdo, acortamiento del intervalo PR, insuficiencia valvular y disfunción diastólica. La afectación del lecho vascular coronario puede causar angina e incluso infarto. 3. Afectación neurológica: inicialmente está afectado el sistema nervioso periférico y autónomo, y con posterioridad se producen complicaciones vasculares. 4. Manifestaciones gastrointestinales: dolor abdominal posprandial, meteorismo, náuseas, vómitos y saciedad precoz16, con dificultad para ganar peso. 5. Otras, como son manifestaciones pulmonares: tos crónica, disnea de esfuerzo; manifestaciones dérmicas: anhidrosis y lesiones vasculares cutáneas; manifestaciones oculares: la córnea verticillata es el signo ocular más conocido, y manifestaciones óseas: osteopenia u osteoporosis, que se observa en el 88% de los pacientes17. Tratamiento. En 2001 se inició en Europa el tratamiento enzimático sustitutivo (2003 en EE.UU.) con alfa-gaMedicine. 2008;10(19):1263-71
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lactosidasa, lo que ha permitido un cambio muy significativo en las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. Se han realizado estudios en los que se ha visto incluso una regresión en la miocardiopatía hipertrófica18. Se han descrito complicaciones graves tras el inicio de este tratamiento (dos casos de arritmias cardiacas graves en pacientes sin hipertrofia del ventrículo izquierdo) por lo que todavía debe vigilarse a estos pacientes ante posibles efectos adversos19.
Mucopolisacaridosis (MPS) Se producen por el depósito de glucosaminoglicanos (GAG) (o mucopolisacáridos) por el déficit de las enzimas requeridas en su degradación. Son enfermedades raras, con una incidencia total de aproximadamente 1 por cada 10.000 nacimientos20 y de herencia autosómica recesiva, excepto la enfermedad de Hunter, que está ligada al cromosoma X. Los GAG resultan de la polimerización de unidades de disacáridos elementales. Se pueden clasificar en estructurales, que forman parte de la sustancia fundamental del tejido conjuntivo (ácido hialurónico, condroitina-4 sulfato, condroitina-6 sulfato, dermatán sulfato y queratán sulfato, entre otros) y de secreción como la heparina, que tiene propiedades anticoagulantes y provoca la liberación de la lipoproteín lipasa del endotelio vascular y los mucoitín sulfatos, que forman parte de los mucus segregados por las glándulas del tracto digestivo y respiratorio, necesarios en la protección de los epitelios21. Clasificación Se agrupan en 4 categorías según los aspectos clínicos predominantes: 1. Almacén en tejidos blandos y enfermedad ósea con/sin enfermedad cerebral (MPS I, II, VII). 2. Afectación de tejidos blandos y enfermedad ósea (MPS VI). 3. Enfermedad ósea predominantemente (MPS IVA, IVB). 4. Enfermedad del sistema nervioso central (MPS III A-D). A continuación se describen los aspectos más importantes (tabla 2). MPS I. Se produce por el déficit de la enzima lisosomal ␣-L-iduronidasa, necesaria en la degradación del heparán sulfato y el dermatán sulfato. El gen responsable se encuentra en el cromosoma 4p16.3. En función de si la expresión de la enfermedad es grave, moderada o leve se denomina síndrome de Hurler (MPS I H), Hurler-Scheie (MPS I H/ S) y Scheie (MPS I S) respectivamente22. La incidencia aproximada es 1 por cada 100.000 nacimientos23. Síndrome de Hurler (MPS I H). Es la más frecuente de las MPS20 y la forma grave de las MPS I. En el momento del nacimiento la apariencia es normal. Durante el 1268
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primer año aparece la típica facies tosca, junto con hepatoesplenomegalia, hernias inguinales o umbilicales y alteraciones óseas características tales como las disóstosis múltiples, rigidez de articulaciones con mano en garra y síndrome del túnel del carpo. También aparece retraso del desarrollo psicomotor, enanismo, opacidad corneal24, cardiopatías (regurgitación valvular, estenosis coronarias y lesiones irregulares en la aorta) e infecciones pulmonares recurrentes que precisan ingreso hospitalario. Por afectación del cartílago traqueal puede haber obstrucción de la vía aérea y apnea obstructiva del sueño que conduce a hipertensión pulmonar y cor pulmonale. La displasia odontoidea y la subluxación anterior de C1-C2 ocurren con frecuencia y pueden causar muerte súbita. La edad media de muerte de estos pacientes se sitúa en torno a los 5 años y casi todos ellos fallecen antes de los 10 años23. Síndrome de Hurler-Scheie. Suele diagnosticarse a los 2-6 años de edad. Los síntomas son menos marcados que en el síndrome de Hurler e incluyen facies tosca, hepatoesplenomegalia, valvulopatía, espondilolistesis y cifoescoliosis y compresión de la médula espinal cervical (por engrosamiento meníngeo). La inteligencia suele conservarse. El fallecimiento ocurre alrededor de la veintena debido a fallo respiratorio o cardiaco. Síndrome de Scheie. La edad de diagnóstico es más tardía debido, en parte, a la escasa afectación de la cara. Suele aparecer rigidez articular, opacidad corneal, valvulopatías y afectación coronaria23. La inteligencia es normal y la mayoría fallece en la edad media de la vida. Tratamiento. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) se recomienda lo antes posible, preferiblemente antes de los 18-24 meses, y siempre con un cociente de desarrollo por encima de 7023; no corrige la afectación ósea. Con la terapia de remplazamiento enzimático (TRE), mediante la administración de ␣- L-iduronidasa recombinante humana (o laronidasa) a dosis de 10 U/kg semanales se ha observado una reducción de los síntomas y de la excreción urinaria de GAG. Al no atravesar la barrera hematoencefálica no controla los síntomas neurológicos de las formas graves, pero sí mejora la calidad de vida de estos pacientes23,25-27. MPS tipo II o síndrome de Hunter. Se produce por el déficit de la enzima iduronato 2-sulfatasa que origina la acumulación de heparán y dermatán sulfato. Por su tipo de herencia afecta a varones (aunque se han descrito algunos casos en mujeres)28. Hay una forma grave y otra benigna29,30. La forma grave recuerda al síndrome de Hurler e incluye facies anormal, hepatoesplenomegalia, enanismo, disóstosis múltiples, cariopatías, retraso mental y sordera. Se diferencia del síndrome de Hurler en que no hay opacidad corneal23,30, aunque sí degeneración retiniana. Suelen vivir hasta los 15 o 20 años.
OTRAS ENFERMEDADES METABÓLICAS. ENFERMEDAD DE WILSON. ENFERMEDADES DE LOS LISOSOMAS TABLA 2
Características principales de las mucopolisacaridosis Tipo MPS I
Déficit enzimático y herencia ␣-L-iduronidasa Autosómica recesiva
Sustrato acumulado Heparán sulfato y dermatán sulfato
Clínica
Tratamiento
Síndrome de Hurler: facies tosca hepatoesplenomegalia, disóstosis múltiples, retraso del desarrollo psicomotor, enanismo, opacidad corneal, cardiopatías, infecciones pulmonares. Muerte: antes de los 10 años
Trasplante de progenitores hematopoyéticos. ␣-Liduronidasa recombinante humana (laronidasa)
Síndrome de Hurler-Scheie: menos severa que en el Hurler. La inteligencia suele conservarse. Muerte: en la veintena Síndrome de Scheie: escasa afectación de la cara. Inteligencia normal. Muerte: edad media de la vida MPS II
Iduronato 2- sulfatasa.
Heparán sulfato y dermatán sulfato
Ligada al X
Síndrome de Hunter:
Idursulfasa
Grave: similar al Hurler con lesiones papulosas cutáneas y sin opacidad corneal. Muerte: a los 15 o 20 años Benigno: similar al Scheie. Muerte: 60-70 años
MPS III
A: N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa
Heparán sulfato
Síndrome de Sanfilippo: Retraso del desarrollo y alteraciones del comportamiento (hiperactividad y agresividad). Puede haber focalidad neurológica por destrucción neuronal. Muerte: a los 10 años (puede llegar a la edad adulta)
Sintomático
Síndrome de Morquio: hiperlaxitud articular y displasia odontoidea con inestabilidad y subluxación de C1-C2 (compresión medular cervical y problemas respiratorios). El tipo B suele ser menos severo
Sintomático
Dermatán sulfato y condroitín -4-sulfato
Síndrome de Maroteaux-Lamy: Severa: similar a Hurler pero con intelecto preservado. Puede haber retraso del desarrollo por alteración ocular y auditiva. Muerte: segunda o tercera década Intermedia: a caballo entre la forma severa y la benigna Benigna: similar al síndrome de Scheie, excepto que los pacientes son de estatura baja. La progresión es más lenta
Arilsulfatasa B recombinante humana Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Heparán sulfato, condroitín -4-sulfato y condroitín-6-sulfato
Síndrome de Sly: Formas graves: recuerdan al síndrome de Hurler Formas benignas: similares al de Hurler-Scheie. Hydrops fetalis
Transplante de progenitores hematopoyéticos (si hay buena situación clínica y neuropsicológica)
B: ␣-N-acetilglucosaminidasa C: heparán ␣-glucosamínido acetiltransferasa D: N-acetilglucosamina-6-sulfatasa Autosómica recesiva MPS IV
Tipo A: galactosamina-6-sulfatasa Queratán sulfato y condroitín 6-sulfato Tipo B: -galactosidasa
Autosómica recesiva MPS VI Arilsulfatasa B (o N-acetilgalactosamina-4sulfatasa) Autosómica recesiva
MPS VII -glucuronidasa. Autosómica recesiva MPS: mucopolisacaridosis.
La forma benigna es similar al síndrome de Scheie. Tienen una inteligencia normal, aunque están incapacitados por la artropatía, el síndrome de atrapamiento nervioso y el glaucoma. Supervivencia hasta los 60-70 años. Tratamiento. Se utiliza la TRE mediante la administración de idursulfasa a dosis de 0,5 mg/kg semanalmente25,29,30. También el TPH mejora las manifestaciones clínicas en los casos leves, pero no evita la afectación del sistema nervioso central y no se recomienda en la forma severa27. MPS tipo III o síndrome de Sanfilippo. Se diferencian 4 formas (A, B, C y D) causadas por diferentes déficits enzimáticos que derivan en la acumulación de heparán sulfato; se caracteriza por afectación del sistema nervioso especialmente. Son31: 1. MPS III A: déficit de N- sulfoglucosamina sulfohidrolasa, por afectación del gen del cromosoma 17q25.3. 2. MPS III B: déficit de ␣-N-acetilglucosaminidasa, por afectación del gen 17q21. 3. MPS III C: déficit de heparán ␣-glucosamínido acetiltransferasa por afectación del cromosoma 14 ó 21.
4. MPS III D: déficit de N-acetilglucosamina-6-sulfatasa. El gen se localiza en el cromosoma 12q14. La clínica suele aparecer a los 2-6 años de edad con retraso del desarrollo y alteraciones del comportamiento, incluyendo hiperactividad y agresividad. También aparece hepatoesplenomegalia, cardiopatía, disóstosis múltiples y artropatía moderadas. Puede haber focalidad neurológica por destrucción neuronal. El diagnóstico se retrasa debido al inicio sutil de la afectación ósea y facial, y a que otras muchas enfermedades pueden afectar el comportamiento. Suelen fallecer a los 10 años, aunque es común que lleguen a la edad adulta. Tratamiento. Sintomático. La terapia de deprivación de sustrato será la alternativa en un futuro32. MPS IV o síndrome de Morquio. Se distinguen el tipo A, que resulta de la mutación del gen 16q24.3 que codifica la galactosamina-6-sulfatasa y el tipo B, debido al déficit de la -galactosidasa, cuyo gen se localiza en el cromosoma 3p21. Como resultado se produce la acumulación de queratán sulfato y condroitín-6-sulfato. Generalmente, en las formas graves la muerte se produce a los 30-40 años por fracaso respiratorio, y en las formas leves los pacientes pueden alcanzar la década de los 70. Se manifiesta al año Medicine. 2008;10(19):1263-71
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de edad y se caracteriza por la afectación ósea consistente en estatura baja, genu valgo y pectus carinatum. También hay hiperlaxitud articular y displasia odontoidea con inestabilidad y subluxación de C1-C2, que puede resultar en compresión medular cervical y componente restrictivo pulmonar (por deformidad de la caja torácica)33,34. La opacidad corneal, hepatoesplenomegalia25 y valvulopatías también pueden aparecer. El tipo B suele ser menos grave. Tratamiento. No hay terapia específica; el tratamiento es sintomático. MPS VI o síndrome de Maroteaux-Lamy. Se produce por la mutación del gen localizado en el cromosoma 5q13-14 que codifica la arilsulfatasa B (o N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa). Esto deriva en la acumulación de dermatán sulfato y condroitín-4-sulfato. Presenta afectación predominante en los tejidos blandos y el hueso. Hay tres formas35: 1. Grave: es similar al síndrome de Hurler, aunque el intelecto está preservado24. La edad de inicio suele ser de 1 a 6 años con facies tosca, disóstosis múltiples, hepatoesplenomegalia, opacidad corneal, afectación respiratoria, cardiaca y compresión medular. La muerte ocurre en la segunda o tercera década de la vida. 2. Intermedia: manifestaciones entre la forma grave y la benigna. 3. Benigna: es similar al síndrome de Scheie, excepto que los pacientes son de estatura baja. La progresión es más lenta. Tratamiento. Hay estudios que demuestran que el tratamiento con arilsulfatasa B recombinante humana mejora los síntomas. Dado que en este tipo de MPS no hay afectación cerebral, probablemente el TPH será sustituido por la TRE25. MPS VII o síndrome de Sly. Se produce por la mutación del gen localizado en el cromosoma 7q21.11 que codifica la -glucuronidasa. Esto deriva en la acumulación de heparán sulfato, condroitín-4-sulfato y condroitín-6-sulfato. La clínica de presentación es muy variable. Las formas graves recuerdan al síndrome de Hurler, y las benignas al de Hurler-Scheie31. El hydrops fetalis es una forma de presentación36, por lo que muchos pacientes no son diagnosticados, puesto que fallecen antes de nacer. Tratamiento. Los pacientes pueden mejorar con TPH si la situación clínica y neuropsicológica es buena en el momento de la intervención25,37. MPS IX o deficiencia de hialuronidasa. Se produce por déficit de hialuronidasa que provoca la acumulación de hialuronán. El gen que codifica la enzima se localiza en el cromosoma 3p21.3-p21.2. Hay un caso descrito en la literatura con clínica de dismorfia facial, talla baja y masas blandas periarticulares38. Tratamiento. Sintomático. 1270
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Otras enfermedades metabólicas. Enfermedad de Wilson. Enfermedades de los lisosomas L. Mao Martín, R. del Río Ibáñez, M.C. Muñoz López de Rodas y E. Calvo Manuel Servicio de Medicina Interna I. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.
Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson (EW), también denominada degeneración hepatolenticular, es un transtorno hereditario caracterizado por alteraciones en el metabolismo del cobre por un déficit en el aclaramiento biliar, y secundariamente su acumulación en órganos diana. En 1912 Samuel Alexander Kinnier Wilson describió un conjunto de trastornos a nivel del sistema nervioso con degeneración lenticular progresiva y manifestaciones digestivas de presentación familiar1; es en 1948 cuando, por primera vez, se relaciona el cobre con esta enfermedad2. Su incidencia se estima en 1 caso por 30.000 nacidos vivos y la prevalencia de la enfermedad se estima en 10 a 30 casos por millón de habitantes.
Herencia La EW es de herencia autosómica recesiva; es el cromosoma 13 (alelo q14.3-q21) el que contiene el gen ATP7B que codifica una proteína ATPasa responsable de la excreción biliar de cobre y la unión del cobre a la ceruloplasmina, transportadora de cobre, con expresión de esta ATPasa en múltiples tejidos3; este gen es semejante al ATP7A, implicado en la enfermedad de Menkes (o síndrome del pelo ensortijado, trastorno de herencia ligado al cromosoma X que cursa con defecto de la absorción del cobre, originando un trastorno neurodegenerativo que es letal). La ATP7B es una proteína transmembrana con 8 segmentos y 6 zonas de unión al cobre; hay controversias
PUNTOS CLAVE Enfermedad de Wilson. La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre consistente en la disminución de la incorporación del cobre a la ceruloplasmina y su excreción biliar, con acumulación a nivel hepático y neurológico; en la exploración destaca el anillo de Kayser-Fleischer, y entre los datos analíticos, la disminución del cobre total y de la ceruloplasmina y el aumento de la excreción renal de cobre. Esfingolipidosis. Las esfingolipidosis se producen por alteración en la función de alguna enzima en la vía metabólica de los esfingolípidos. Son enfermedades poco frecuentes, de transmisión genética autosómica recesiva, salvo la enfermedad de Fabry, que está ligada al cromosoma X. En el momento actual sólo se dispone de tratamiento con sustitución enzimática para la enfermedad de Gaucher y Fabry. Mucopolisacaridosis. Las mucopolisacaridosis (MPS) son enfermedades por depósito de glucosaminoglucanos en los lisosomas que originan organomegalias, afectación facial, corneal, neurológica, ósea, respiratoria y cardiaca en la mayoría de los casos. Su herencia es autosómica recesiva, salvo el síndrome de Hunter, ligada al cromosoma X. Generalmente el tratamiento es sintomático. La terapia de remplazamiento enzimático se realiza en las MPS I, II y VI y el trasplante de progenitores hematopoyéticos en las tipo I, VI y VII. La terapia de deprivación de sustrato será la alternativa en el futuro para los pacientes con MPS III.
en establecer su localización3, si bien la opinión general lo establece en el aparato de Golgi. Esta enfermedad presenta una elevada heterogeneidad y polimorfismos genéticos, habiendo sido descritas hasta 200 mutaciones en el gen ATP7B4.
Fisiopatología El cobre es un oligoelemento esencial para el organismo, ya que participa de acciones de la vida celular, como generar energía mitocondrial, regular el transporte tisular del hierro, formar melanina, eliminar radicales libres de oxígeno y madurar el tejido conectivo a través de sus acMedicine. 2008;10(19):1263-71
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ciones como coenzima5. La absorción del cobre desde la dieta en el intestino delgado proximal genera unos depósitos en el organismo de contenido variable, entre 30 y 100 mg, los cuales unidos a la albúmina mediante unión débil, circulan por el torrente hasta su llegada a los tejidos; su incorporación a los hepatocitos se realiza a través de un trasportador de la superficie celular denominado hCTR1 (high Cooper Transport Protein). En el interior del hepatocito y de las células el cobre se puede encontrar unido a ligandos de bajo peso molecular o a chaperones (ATOX1), que se comportan como medios de transferencia o almacenamiento del cobre. La ceruloplasmina es una proteína transportadora del 95% del cobre sérico total, sintetizada en el hígado inicialmente como apoceruloplasmina, a la que se une el cobre en el interior de la célula a través de la ATP7B, siendo vertida al torrente sanguíneo con el cobre unido como holoceruloplasmina; por tanto, las acciones de la ATP7B están implicadas en una adecuada incorporación del cobre a la ceruloplasmina, así como en su excreción biliar. Hasta un 5-15% de los pacientes pueden presentar niveles normales de ceruloplasmina, lo que hace pensar que este déficit no determina las manifestaciones de esta enfermedad6.
Clínica La EW agrupa síntomas y signos de presentación variable, si bien las manifestaciones hepáticas o neurológicas son las más frecuentes; su edad de presentación se estima desde la infancia (en torno a los 10 años) hasta la madurez (50 años), aunque lo más usual es que se presente desde la infancia tardía al inicio de la edad adulta. Manifestaciones hepáticas Están presentes en el 40% de los casos, con formas asintomáticas inicialmente (leve elevación de las enzimas hepáticas en los estadios más iniciales) y posible evolución a hepatopatía crónica establecida, cirrosis o fallo hepático fulminante, siendo infrecuente su presentación en forma de hepatocarcinoma. La edad típica de presentación suele ser en torno a los 10-15 años, precediendo a las formas neurológicas. La hepatopatía crónica es indistinguible de la originada por otras etiologías; el cobre a nivel hepático induce la fibrogénesis, infiltra los hepatocitos e induce la inflamación portal, conduciendo a la cirrosis y secundariamente a hipertensión portal establecida. El fallo hepático fulminante es más frecuente en mujeres y cursa con deterioro rápido de la función hepática; acompañado de una liberación masiva de cobre al torrente sanguíneo provoca una sobrecarga de los hematíes a este metal, que ocasiona una hemólisis intravascular con test de Coombs negativo. Manifestaciones neurológicas Generalmente asociadas a la segunda o tercera décadas de la vida y están presentes en torno al 30% de los casos. Los 1264
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síntomas descritos más frecuentemente son extrapiramidales y bulbares (temblor, rigidez, coreoatetosis, rigidez, disartria o disfagia) conservando las funciones superiores. Prácticamente en la totalidad de los casos (hasta el 95%) con clínica neurológica se observa el anillo de KayserFleischer. Éste se desarrolla por el depósito de cobre en la membrana de Descemet, inicialmente en los polos superiores e inferiores de la córnea y con posterioridad rodeando el iris; se explora mediante lámpara de hendidura y suele observarse su regresión tras el tratamiento; puede estar presente en otras patologías que cursan con colestasis, como la cirrosis biliar primaria y la hepatitis crónica activa. Manifestaciones psiquiátricas Su presentación es en torno a un 10-20% de los casos; suele acompañar a la clínica neurológica con alteraciones comportamentales, disminución del rendimiento y manifestaciones psicóticas o neuróticas, pudiendo ser causa también de demencia orgánica. Otras manifestaciones Están relacionadas con el depósito y acumulación del cobre a estos niveles, como son renales: síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal; hematológicas: anemia hemolítica no autoinmune, leucopenia y trombopenia; óseas: son de las manifestaciones menos frecuentes; suele observarse osteopenia y osteoporosis, artropatía con formación de quistes subcondrales y condrocalcinosis, así como roturas musculotendinosas y calcificaciones heterotópicas7; u otras: miocardiopatías y arritmias fatales, cataratas sunflower por depósito del metal en el cristalino, rabdomiólisis, acantosis nigricans, intolerancia a los hidratos de carbono, amenorrea, etc.
Diagnóstico Es clínico y analítico; las exploraciones complementarias a solicitar son6: Ceruloplasmina y cobre sérico Los niveles disminuidos de ceruloplasmina en plasma (< 20 mg/dl) suelen considerarse diagnósticos en caso de que estén acompañados de anillo de Kaiser-Fleischer, si bien no debe obviarse que una proporción de pacientes presentan niveles de ceruloplasmina normales o discretamente disminuidos. El cobre sérico a determinar es el libre que se obtiene de restar el cobre sérico total (en EW < 60 g/dl) al cobre unido a la ceruloplasmina (ceruloplasmina en mg/dl × 3,15 que es la cantidad de cobre en g/mg de ceruloplasmina), ya que en los casos que esté disminuida la ceruloplasmina la determinación de cobre puede estar falsamente disminuida en su determinación, debiendo ser en EW > 25 g/dl. Pruebas de función hepática y examen oftalmológico Anillo de Kayser-Fleischer.
OTRAS ENFERMEDADES METABÓLICAS. ENFERMEDAD DE WILSON. ENFERMEDADES DE LOS LISOSOMAS
Eliminación urinaria de cobre La determinación en orina de 24 horas está aumentada, siendo diagnóstico de EW > 100-1.000 g: Resonancia magnética cerebral Permite identificar depósitos de cobre a nivel del tálamo y ganglios basales, así como el grado de atrofia cortical. Biopsia hepática Nos permite identificar el grado de hepatopatía que se padece, esteatosis o fibrosis. La determinación de cobre hepático en las muestras de biopsia es útil incluso en pacientes que no han desarrollado sintomatología alguna, observándose niveles elevados por encima de 250 /g de su peso seco (normal < 50 g/g), si bien en casos de enfermedad fibrótica avanzada, biopsias no significativas o enfermos heterocigotos pueden presentar elevaciones moderadas o valores normales que hacen que este estudio no sea concluyente. Test genético El análisis con técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de ADN se han de solicitar siempre que exista sospecha alta o los estudios avalen esta enfermedad. También es importante el cribado de familiares de primer grado menores de 40 años.
nal; su uso es como alternativa a la D-penicilamina por sus menores efectos secundarios (menos empeoramiento de los síntomas neurológicos que con la D-penicilamina) o bien combinado con éste. Zinc Las sales de zinc aumentan los niveles de metalotioneínas, proteínas con gran afinidad por el cobre, aumentando su eliminación por heces. A menudo se emplea durante las formas asintomáticas de la enfermedad y el embarazo. Presenta buena tolerancia. Tetratiomolibdato de amonio Bloquea la absorción intestinal del cobre dietético y favorece la unión del cobre a la albúmina, bloqueando la entrada al interior de la célula y evitando por tanto su toxicidad. Un estudio controlado que lo comparaba con trientine sugiere que puede reducir la afectación neurológica9. Está pendiente de aceptación por la Food and Drug Administration. Trasplante hepático Su indicación es en pacientes que han desarrollado insuficiencia hepática fulminante o cirrosis en estadio final con las complicaciones derivadas de la hipertensión portal y sin respuesta al tratamiento quelante (controvertido en pacientes con clínica neurológica aislada). No hay evidencia de recidiva tras el trasplante.
Tratamiento El objetivo del tratamiento es intentar disminuir la sintomatología y evitar la progresión hepática y neurológica, especialmente disminuyendo la acumulación de cobre. Medidas higiénico-dietéticas Evitar agua y alimentos ricos en cobre como son vísceras de animales, chocolate, cacao, frutos secos, marisco, soja, gelatinas y setas. Nunca será una medida aislada. D-penicilamina La unión del cobre a la penicilamina forma complejos que son eliminados por la orina, actuando por tanto de quelante del cobre6. Es necesario añadir piridoxina (vitamina B6) diaria, ya que este fármaco puede inducir su deficiencia8. En el 30% de los pacientes se pueden ver reacciones de hipersensibilidad en el primer mes de tratamiento que obliga a la suspensión del mismo; otros efectos secundarios inmunomediados, tras meses o años de tratamiento, pueden ser reacciones lupus-like, proteinuria en rango nefrótico, síndrome de Goodpasture o cuadros de toxicidad medular como anemia aplásica (que no mejora tras la suspensión del tratamiento). Hasta en el 50% de los casos, instaurado el tratamiento se produce un empeoramiento de la clínica neurológica, lo que obligará a disminuir la dosis y al incremento secuencial. Trientine Su mecanismo es doble, al favorecer la eliminación del cobre por la orina y bloquear su absorción a nivel intesti-
Enfermedades por depósito lisosomal Bajo esta entidad quedan agrupados un conjunto de procesos clínicos con manifestaciones heterogéneas y transmisión genética originadas por déficits enzimáticos lisosomales que ocasionan acumulación de macromoléculas, causando, según el sustrato, lipidosis, mucopolisacaridosis, etc. Las manifestaciones clínicas suelen acontecer en la primera infancia, si bien pueden hacerlo incluso intraútero. El diagnóstico definitivo estriba en la demostración del déficit enzimático específico, bien por fluorometría, bien por aislamiento en cultivos de leucocitos y fibroblastos de piel; en la actualidad el diagnóstico puede ser realizado por técnicas de secuenciación génica de ADN, o incluso hay técnicas de diagnóstico intraútero a través de cultivo de leucocitos o fibroblastos de líquido amniótico y corión10.
Esfingolipidosis Los esfingolípidos son componentes de las membranas celulares cuya función es fundamentalmente estructural. Se encuentran de forma abundante en el tejido nervioso y cerebral, siendo el principal componente de la mielina que rodea los axones. Los principales grupos son las esfingomielinas y los glucoesfingolípidos, y estos últimos podemos dividirlos en cerebrósidos, sulfátidos, globósidos y gangliósidos. Medicine. 2008;10(19):1263-71
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Una alteración en la vía metabólica de estas sustancias (fig. 1) produce el cúmulo de la sustancia precursora en los lisosomas, dando lugar a una serie de enfermedades de depósito denominadas esfingolipidosis. A continuación describiremos las entidades más importantes de este grupo de enfermedades, pudiendo observarse el resto en la tabla 1.
Gangliósidos GM1
GM2
Gangliosidosis tipo I Globósidos
Gangliosidosis Dentro de este nombre se describen dos entidades diferentes:
GB2
Tipo I GM1. Se debe al mal funcionamiento de la enzima beta-galactosidasa, enzima codificada en el gen 3p21 y cuya transmisión es autosómica recesiva. Se diferencian tres formas clínicas según la edad de comienzo: 1. Infantil: desde el nacimiento a los 6 meses de edad hasta los 2 años. Presenta hepatoesplenomegalia, gargolismo y un rápido deterioro neurológico; la causa de muerte más frecuente son las infecciones asociadas. 2. Juvenil: su presentación se produce entre el primer y segundo año de edad. Cursa con un retraso psicomotor y visceromegalia, pudiendo alcanzar la segunda década de la vida. 3. Adulto: se inicia en la adolescencia y progresa lentamente a la demencia, epilepsia y pérdida de visión. No existe en la actualidad un tratamiento efectivo. El trasplante de progenitores hematopoyéticos no parece condicionar ningún beneficio.
Leucodistrofia metacromática
GB3
GM3
Glucocerebrósido Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Tay Sachs. El fallo se encuentra en la subunidad alfa. El gen afectado lo podemos encontrar en el locus 15q23. Enfermedad de Sandhoff. El déficit enzimático se encuentra en este caso en la subunidad beta, cuyo gen se encuentra en el locus 5q13. Clínicamente ambas entidades presentan síntomas similares, pudiéndose dividir en forma infantil o temprana: retraso en el desarrollo psicomotor, parálisis, demencia y ceguera, con una mancha rojo cereza alrededor de la mácula. La mayoría de los pacientes mueren en torno a los 2-4 años; forma tardía (juvenil o del adulto): la progresión es más lenta pudiendo alcanzar los 15 años o incluso la edad adulta. Presentan espasticidad, atrofia óptica, retinitis pigmentaria, atrofia cerebral en el 50% de la forma juvenil, distonías progresivas, degeneración espinocerebelosa parecida a la enfermedad de Friedreich. No hay tratamiento específico para ambos cuadros; se está empezando a experimentar con una terapia de mejora enzimática mediante chaperones, siendo los resultados prometedores11. Enfermedad de Gaucher La causa subyacente de esta enfermedad es un déficit de la enzima glucocerebrosidasa (beta-glucosidasa ácida), 1266
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Enfermedad de Gaucher Glucosa
Galactosilceramida
Tipo II GM2. Se debe a un fallo en una enzima hexosaminidasa, compuesta de dos cadenas (alfa y beta):
Lactosilceramida
Enfermedad Tay Sachs
Ceramida Enfermedad de Krabbe
3-Sulfogalactosilceramida
Enfermedad de Farber Esfingosina
Fig. 1. Metabolismo de los esfingolípidos y enfermedades resultantes según el nivel de bloqueo enzimático.
una hidrolasa lisosomal relacionada con la degradación secuencial de los glucoesfingolípidos complejos. La forma de trasmisión de esta enfermedad es autosómica recesiva. Las mutaciones del gen que codifica en esta enzima presentan una variedad de mutaciones de cambio de sentido (producen enzimas con pequeña actividad residual). Epidemiología. En Europa la incidencia de la enfermedad de Gaucher (EG) sintomática es de 1:57.000 y 1:111.000, pero ciertas poblaciones presentan una mayor tasa de prevalencia, como los judíos Ashkenazí ,entre los que se estimó la prevalencia de 1:400-1:2.500. Fisiopatología. La EG se debe a la ausencia o malfuncionamiento de la enzima glucocerebrosidasa, presente en los lisosomas de todos los tejidos. La enzima degrada el glucocerebrósido, dando lugar a glucosa y ceramida. Cuando se mueren los eritrocitos y los leucocitos se debe metabolizar la membrana celular, proceso que se lleva a cabo en los lisosomas de las células de la estirpe de los macrófagos12. Esta degradación, al ser insuficiente, produce una acumulación del precursor en los lisosomas, principalmente en los macrófagos de los tejidos del sistema reticuloendotelial. No se conoce bien la fisiopatología de la afectación del sistema nervioso central en las formas neuropáticas; se ha especulado con la posibilidad de que el glucocerebrósido se almacene en el cerebro, o que esté en relación con la glucosilesfingosina, un análogo de la glucosilceramida, que aunque se encuentra presente en concentraciones mucho menores es una potente neurotoxina13. Clínica. En 2001 el European Working Group on Gaucher disease divide la enfermedad en tipo 1 o no neuropática, tipo 2 o neuropática aguda y tipo 3 o neuropática crónica. De estos dos últimos, se define la enfermedad neuropática aguda como el inicio a una edad menor o igual a 1 año de una afectación bulbar progresiva (estridor, estrabismo y dificultar para deglutir); la forma crónica se re-
OTRAS ENFERMEDADES METABÓLICAS. ENFERMEDAD DE WILSON. ENFERMEDADES DE LOS LISOSOMAS TABLA 1
Otras esfingolipidosis Enfermedad Leucodistrofia metacromática
Déficit enzimático Herencia Arylsulfatasa A Autosómica recesiva (AR)
Sustrato acumulado Cerebrósido sulfato
Clínica Forma infantil: la más frecuente. Deterioro psicomotor, atrofia óptica, disartria, disfagia, incoordinación y rigidez Forma juvenil: labilidad emocional, problemas en el aprendizaje, arreflexia en miembros inferiores Forma del adulto: manifestaciones psiquiátricas y demencia
Leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe)
Beta-galactocerebrosidasa (AR)
Galactocerebrósido
Presencia de “células globoides” (macrófacos cargados de material PAS +)
Lipogranulomatosis de Farber
Ceramidasa (AR)
Ceramida
Retraso psicomotor, convulsiones, hipotonía, nódulos periarticulares e infiltrado articular
Enfermedad de Wolman
Lipasa ácida (AR)
Ésteres del colesterol y triglicéridos
Inicio de la clínica en las primeras semanas de vida
Forma infantil: retraso psicomotor, temblor, convulsiones y piramidalismo Forma juvenil y del adulto: demencia, atrofia óptica y piramidalismo
Vómitos, esteatorrea, distensión abdominal, deterioro mental progresivo, anemia y hepatoesplenomegalia Características las calcificaciones suprarrenales
fiere a todos los pacientes con esta enfermedad que si bien presentan síntomas neurológicos no cumplen los criterios de la enfermedad neuropática aguda. El espectro de los síntomas es muy amplio, pudiendo ser esqueléticas (osteopenia, alteraciones del remodelado, osteonecrosis y fracturas óseas espontáneas), viscerales (hepato-esplenomegalia, colelitiasis y dolor abdominal), hematológicas (anemia, trombocitopenia, alteración de la función plaquetaria y leucopenia), pulmonares (disnea de esfuerzo, hipertensión pulmonar y síndrome hepatopulmonar), piel (decoloración y hematomas), corazón (miocardiopatía hipertrófica), metabolismo (dificultad para ganar peso y retraso puberal), trastornos malignos (riesgo aumentado de enfermedad neoplásica) y síntomas nerviosos que son los que clasifican la enfermedad. Tratamiento. Consiste en la sustitución enzimática; inicialmente se empleó una enzima purificada de placenta humana (alglucerase)12 y en la actualidad se utiliza una enzima recombinante producida en células de ovario de hámster chino (imiglucerase). Se han obtenido resultados satisfactorios con el trasplante de precursores hematológicos, sobre todo en el tipo 314 en aquellos en los que tras sustitución enzimática continúa el deterioro neurológico, sin embargo esta terapia se desaconseja en el tipo 2. Enfermedad de Niemann-Pick Existe una deficiencia de esfingomielinasa, que se codifica en el cromosoma 11p15 o en la 16q11-12, siendo su transmisión autosómica recesiva. Manifestaciones clínicas. Existen 4 formas conocidas, los tipos A, B, C y D. El tipo A se caracteriza por iniciarse en los 6 primeros meses de vida con rápido deterioro neurológico, espasticidad, detención del crecimiento y hepatoesplenomegalia masiva. El tipo B comienza al final de la infancia o la adolescencia y presenta una evolución variable. Casi no presenta compromiso neurológico, si bien la hepatoespleno-
megalia evoluciona invariablemente a la cirrosis. El tipo C y el D presentan una clínica similar, con distonías, cataplejía, convulsiones, parálisis supranuclear vertical, ictericia y hepatoesplenomegalia. Tratamiento. No existe tratamiento específico, limitándose éste a paliar los síntomas. Enfermedad de Fabry Es una enfermedad ligada al cromosoma X, en la región Xq22 por una actividad deficiente de la alfa-galactosidasa A y la acumulación de glucoesfingolípidos que conlleva. Clínica. No existe un orden establecido de afectación orgánica ni de progresión de la enfermedad. Las más importantes serían: 1. Afectación renal: principal causa de muerte prematura en el fenotipo clásico. Cursa con alteraciones en la filtración glomerular, proteinuria y trastornos tubulares15. 2. Afectación cardiaca: hipertrofia concéntrica de ventrículo izquierdo, acortamiento del intervalo PR, insuficiencia valvular y disfunción diastólica. La afectación del lecho vascular coronario puede causar angina e incluso infarto. 3. Afectación neurológica: inicialmente está afectado el sistema nervioso periférico y autónomo, y con posterioridad se producen complicaciones vasculares. 4. Manifestaciones gastrointestinales: dolor abdominal posprandial, meteorismo, náuseas, vómitos y saciedad precoz16, con dificultad para ganar peso. 5. Otras, como son manifestaciones pulmonares: tos crónica, disnea de esfuerzo; manifestaciones dérmicas: anhidrosis y lesiones vasculares cutáneas; manifestaciones oculares: la córnea verticillata es el signo ocular más conocido, y manifestaciones óseas: osteopenia u osteoporosis, que se observa en el 88% de los pacientes17. Tratamiento. En 2001 se inició en Europa el tratamiento enzimático sustitutivo (2003 en EE.UU.) con alfa-gaMedicine. 2008;10(19):1263-71
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)
lactosidasa, lo que ha permitido un cambio muy significativo en las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. Se han realizado estudios en los que se ha visto incluso una regresión en la miocardiopatía hipertrófica18. Se han descrito complicaciones graves tras el inicio de este tratamiento (dos casos de arritmias cardiacas graves en pacientes sin hipertrofia del ventrículo izquierdo) por lo que todavía debe vigilarse a estos pacientes ante posibles efectos adversos19.
Mucopolisacaridosis (MPS) Se producen por el depósito de glucosaminoglicanos (GAG) (o mucopolisacáridos) por el déficit de las enzimas requeridas en su degradación. Son enfermedades raras, con una incidencia total de aproximadamente 1 por cada 10.000 nacimientos20 y de herencia autosómica recesiva, excepto la enfermedad de Hunter, que está ligada al cromosoma X. Los GAG resultan de la polimerización de unidades de disacáridos elementales. Se pueden clasificar en estructurales, que forman parte de la sustancia fundamental del tejido conjuntivo (ácido hialurónico, condroitina-4 sulfato, condroitina-6 sulfato, dermatán sulfato y queratán sulfato, entre otros) y de secreción como la heparina, que tiene propiedades anticoagulantes y provoca la liberación de la lipoproteín lipasa del endotelio vascular y los mucoitín sulfatos, que forman parte de los mucus segregados por las glándulas del tracto digestivo y respiratorio, necesarios en la protección de los epitelios21. Clasificación Se agrupan en 4 categorías según los aspectos clínicos predominantes: 1. Almacén en tejidos blandos y enfermedad ósea con/sin enfermedad cerebral (MPS I, II, VII). 2. Afectación de tejidos blandos y enfermedad ósea (MPS VI). 3. Enfermedad ósea predominantemente (MPS IVA, IVB). 4. Enfermedad del sistema nervioso central (MPS III A-D). A continuación se describen los aspectos más importantes (tabla 2). MPS I. Se produce por el déficit de la enzima lisosomal ␣-L-iduronidasa, necesaria en la degradación del heparán sulfato y el dermatán sulfato. El gen responsable se encuentra en el cromosoma 4p16.3. En función de si la expresión de la enfermedad es grave, moderada o leve se denomina síndrome de Hurler (MPS I H), Hurler-Scheie (MPS I H/ S) y Scheie (MPS I S) respectivamente22. La incidencia aproximada es 1 por cada 100.000 nacimientos23. Síndrome de Hurler (MPS I H). Es la más frecuente de las MPS20 y la forma grave de las MPS I. En el momento del nacimiento la apariencia es normal. Durante el 1268
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primer año aparece la típica facies tosca, junto con hepatoesplenomegalia, hernias inguinales o umbilicales y alteraciones óseas características tales como las disóstosis múltiples, rigidez de articulaciones con mano en garra y síndrome del túnel del carpo. También aparece retraso del desarrollo psicomotor, enanismo, opacidad corneal24, cardiopatías (regurgitación valvular, estenosis coronarias y lesiones irregulares en la aorta) e infecciones pulmonares recurrentes que precisan ingreso hospitalario. Por afectación del cartílago traqueal puede haber obstrucción de la vía aérea y apnea obstructiva del sueño que conduce a hipertensión pulmonar y cor pulmonale. La displasia odontoidea y la subluxación anterior de C1-C2 ocurren con frecuencia y pueden causar muerte súbita. La edad media de muerte de estos pacientes se sitúa en torno a los 5 años y casi todos ellos fallecen antes de los 10 años23. Síndrome de Hurler-Scheie. Suele diagnosticarse a los 2-6 años de edad. Los síntomas son menos marcados que en el síndrome de Hurler e incluyen facies tosca, hepatoesplenomegalia, valvulopatía, espondilolistesis y cifoescoliosis y compresión de la médula espinal cervical (por engrosamiento meníngeo). La inteligencia suele conservarse. El fallecimiento ocurre alrededor de la veintena debido a fallo respiratorio o cardiaco. Síndrome de Scheie. La edad de diagnóstico es más tardía debido, en parte, a la escasa afectación de la cara. Suele aparecer rigidez articular, opacidad corneal, valvulopatías y afectación coronaria23. La inteligencia es normal y la mayoría fallece en la edad media de la vida. Tratamiento. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) se recomienda lo antes posible, preferiblemente antes de los 18-24 meses, y siempre con un cociente de desarrollo por encima de 7023; no corrige la afectación ósea. Con la terapia de remplazamiento enzimático (TRE), mediante la administración de ␣- L-iduronidasa recombinante humana (o laronidasa) a dosis de 10 U/kg semanales se ha observado una reducción de los síntomas y de la excreción urinaria de GAG. Al no atravesar la barrera hematoencefálica no controla los síntomas neurológicos de las formas graves, pero sí mejora la calidad de vida de estos pacientes23,25-27. MPS tipo II o síndrome de Hunter. Se produce por el déficit de la enzima iduronato 2-sulfatasa que origina la acumulación de heparán y dermatán sulfato. Por su tipo de herencia afecta a varones (aunque se han descrito algunos casos en mujeres)28. Hay una forma grave y otra benigna29,30. La forma grave recuerda al síndrome de Hurler e incluye facies anormal, hepatoesplenomegalia, enanismo, disóstosis múltiples, cariopatías, retraso mental y sordera. Se diferencia del síndrome de Hurler en que no hay opacidad corneal23,30, aunque sí degeneración retiniana. Suelen vivir hasta los 15 o 20 años.
OTRAS ENFERMEDADES METABÓLICAS. ENFERMEDAD DE WILSON. ENFERMEDADES DE LOS LISOSOMAS TABLA 2
Características principales de las mucopolisacaridosis Tipo MPS I
Déficit enzimático y herencia ␣-L-iduronidasa Autosómica recesiva
Sustrato acumulado Heparán sulfato y dermatán sulfato
Clínica
Tratamiento
Síndrome de Hurler: facies tosca hepatoesplenomegalia, disóstosis múltiples, retraso del desarrollo psicomotor, enanismo, opacidad corneal, cardiopatías, infecciones pulmonares. Muerte: antes de los 10 años
Trasplante de progenitores hematopoyéticos. ␣-Liduronidasa recombinante humana (laronidasa)
Síndrome de Hurler-Scheie: menos severa que en el Hurler. La inteligencia suele conservarse. Muerte: en la veintena Síndrome de Scheie: escasa afectación de la cara. Inteligencia normal. Muerte: edad media de la vida MPS II
Iduronato 2- sulfatasa.
Heparán sulfato y dermatán sulfato
Ligada al X
Síndrome de Hunter:
Idursulfasa
Grave: similar al Hurler con lesiones papulosas cutáneas y sin opacidad corneal. Muerte: a los 15 o 20 años Benigno: similar al Scheie. Muerte: 60-70 años
MPS III
A: N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa
Heparán sulfato
Síndrome de Sanfilippo: Retraso del desarrollo y alteraciones del comportamiento (hiperactividad y agresividad). Puede haber focalidad neurológica por destrucción neuronal. Muerte: a los 10 años (puede llegar a la edad adulta)
Sintomático
Síndrome de Morquio: hiperlaxitud articular y displasia odontoidea con inestabilidad y subluxación de C1-C2 (compresión medular cervical y problemas respiratorios). El tipo B suele ser menos severo
Sintomático
Dermatán sulfato y condroitín -4-sulfato
Síndrome de Maroteaux-Lamy: Severa: similar a Hurler pero con intelecto preservado. Puede haber retraso del desarrollo por alteración ocular y auditiva. Muerte: segunda o tercera década Intermedia: a caballo entre la forma severa y la benigna Benigna: similar al síndrome de Scheie, excepto que los pacientes son de estatura baja. La progresión es más lenta
Arilsulfatasa B recombinante humana Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Heparán sulfato, condroitín -4-sulfato y condroitín-6-sulfato
Síndrome de Sly: Formas graves: recuerdan al síndrome de Hurler Formas benignas: similares al de Hurler-Scheie. Hydrops fetalis
Transplante de progenitores hematopoyéticos (si hay buena situación clínica y neuropsicológica)
B: ␣-N-acetilglucosaminidasa C: heparán ␣-glucosamínido acetiltransferasa D: N-acetilglucosamina-6-sulfatasa Autosómica recesiva MPS IV
Tipo A: galactosamina-6-sulfatasa Queratán sulfato y condroitín 6-sulfato Tipo B: -galactosidasa
Autosómica recesiva MPS VI Arilsulfatasa B (o N-acetilgalactosamina-4sulfatasa) Autosómica recesiva
MPS VII -glucuronidasa. Autosómica recesiva MPS: mucopolisacaridosis.
La forma benigna es similar al síndrome de Scheie. Tienen una inteligencia normal, aunque están incapacitados por la artropatía, el síndrome de atrapamiento nervioso y el glaucoma. Supervivencia hasta los 60-70 años. Tratamiento. Se utiliza la TRE mediante la administración de idursulfasa a dosis de 0,5 mg/kg semanalmente25,29,30. También el TPH mejora las manifestaciones clínicas en los casos leves, pero no evita la afectación del sistema nervioso central y no se recomienda en la forma severa27. MPS tipo III o síndrome de Sanfilippo. Se diferencian 4 formas (A, B, C y D) causadas por diferentes déficits enzimáticos que derivan en la acumulación de heparán sulfato; se caracteriza por afectación del sistema nervioso especialmente. Son31: 1. MPS III A: déficit de N- sulfoglucosamina sulfohidrolasa, por afectación del gen del cromosoma 17q25.3. 2. MPS III B: déficit de ␣-N-acetilglucosaminidasa, por afectación del gen 17q21. 3. MPS III C: déficit de heparán ␣-glucosamínido acetiltransferasa por afectación del cromosoma 14 ó 21.
4. MPS III D: déficit de N-acetilglucosamina-6-sulfatasa. El gen se localiza en el cromosoma 12q14. La clínica suele aparecer a los 2-6 años de edad con retraso del desarrollo y alteraciones del comportamiento, incluyendo hiperactividad y agresividad. También aparece hepatoesplenomegalia, cardiopatía, disóstosis múltiples y artropatía moderadas. Puede haber focalidad neurológica por destrucción neuronal. El diagnóstico se retrasa debido al inicio sutil de la afectación ósea y facial, y a que otras muchas enfermedades pueden afectar el comportamiento. Suelen fallecer a los 10 años, aunque es común que lleguen a la edad adulta. Tratamiento. Sintomático. La terapia de deprivación de sustrato será la alternativa en un futuro32. MPS IV o síndrome de Morquio. Se distinguen el tipo A, que resulta de la mutación del gen 16q24.3 que codifica la galactosamina-6-sulfatasa y el tipo B, debido al déficit de la -galactosidasa, cuyo gen se localiza en el cromosoma 3p21. Como resultado se produce la acumulación de queratán sulfato y condroitín-6-sulfato. Generalmente, en las formas graves la muerte se produce a los 30-40 años por fracaso respiratorio, y en las formas leves los pacientes pueden alcanzar la década de los 70. Se manifiesta al año Medicine. 2008;10(19):1263-71
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de edad y se caracteriza por la afectación ósea consistente en estatura baja, genu valgo y pectus carinatum. También hay hiperlaxitud articular y displasia odontoidea con inestabilidad y subluxación de C1-C2, que puede resultar en compresión medular cervical y componente restrictivo pulmonar (por deformidad de la caja torácica)33,34. La opacidad corneal, hepatoesplenomegalia25 y valvulopatías también pueden aparecer. El tipo B suele ser menos grave. Tratamiento. No hay terapia específica; el tratamiento es sintomático. MPS VI o síndrome de Maroteaux-Lamy. Se produce por la mutación del gen localizado en el cromosoma 5q13-14 que codifica la arilsulfatasa B (o N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa). Esto deriva en la acumulación de dermatán sulfato y condroitín-4-sulfato. Presenta afectación predominante en los tejidos blandos y el hueso. Hay tres formas35: 1. Grave: es similar al síndrome de Hurler, aunque el intelecto está preservado24. La edad de inicio suele ser de 1 a 6 años con facies tosca, disóstosis múltiples, hepatoesplenomegalia, opacidad corneal, afectación respiratoria, cardiaca y compresión medular. La muerte ocurre en la segunda o tercera década de la vida. 2. Intermedia: manifestaciones entre la forma grave y la benigna. 3. Benigna: es similar al síndrome de Scheie, excepto que los pacientes son de estatura baja. La progresión es más lenta. Tratamiento. Hay estudios que demuestran que el tratamiento con arilsulfatasa B recombinante humana mejora los síntomas. Dado que en este tipo de MPS no hay afectación cerebral, probablemente el TPH será sustituido por la TRE25. MPS VII o síndrome de Sly. Se produce por la mutación del gen localizado en el cromosoma 7q21.11 que codifica la -glucuronidasa. Esto deriva en la acumulación de heparán sulfato, condroitín-4-sulfato y condroitín-6-sulfato. La clínica de presentación es muy variable. Las formas graves recuerdan al síndrome de Hurler, y las benignas al de Hurler-Scheie31. El hydrops fetalis es una forma de presentación36, por lo que muchos pacientes no son diagnosticados, puesto que fallecen antes de nacer. Tratamiento. Los pacientes pueden mejorar con TPH si la situación clínica y neuropsicológica es buena en el momento de la intervención25,37. MPS IX o deficiencia de hialuronidasa. Se produce por déficit de hialuronidasa que provoca la acumulación de hialuronán. El gen que codifica la enzima se localiza en el cromosoma 3p21.3-p21.2. Hay un caso descrito en la literatura con clínica de dismorfia facial, talla baja y masas blandas periarticulares38. Tratamiento. Sintomático. 1270
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