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P.361 Influence de la concentration plasmatique de PegIFNa2a et de la ribavirinémie sur la réponse virologique précoce au cours de l’hépatite virale C
GASTROENTEROL CLIN BIOL, 2009, 33
Influence de la concentration plasmatique de PegIFNa2a et de la ribavirinémie sur la réponse virologique précoce au cours de l’hépatite virale C
L Alric (1), F Nicot (1), K Barange (1), S Métivier (1), JM Dramard (2), JM Combis (1), JL Payen (3), H Desmorat (1), JM Peron (1), S Thebault (1), T Morin (4), C Renou (5), K Saune (1), E Chatelut (1), J Izopet (1) (1) Toulouse ; (2) Foix ; (3) Montauban ; (4) Tarbes ; (5) Hyères.
Introduction : Les paramètres pharmacologiques peuvent influencer la réponse virologique au cours de l’hépatite virale C (HVC). Le but de cette étude prospective était d’évaluer l’influence de la concentration plasmatique de Peginterferon alpha 2a (PEG-IFNα 2a) et de la ribavirine (RBV) sur la réponse virologique précoce (RVP) chez les patients infectés par un génotype 1 ou 4. Patients et Méthodes : Les critères d’inclusions étaient : HCV génotype 1 ou 4 traités par PEG-IFNα 2a (180 µg/sem) and RBV (800-1 200 mg/j, ajusté au poids). La RVP était définie par une diminution de l’ARN ≥ 2 log IU/mL ou < 15 IU/mL à la semaine 12. Les échantillons étaient traités dans les 2 heures et gardés à -80 °C. Les concentrations sériques de RBV était mesurée par HPLC avec détection UV et celles de PEG-IFNα 2a par une méthode biologique validée. Résultats : 106 patients (58 % hommes, âge moyen de 52 ans) ont été inclus. 24 % étaient coinfectés par le VIH et 21 étaient sous traitement antirétroviral. Le METAVIR était F0 (n = 5), F1 (n = 12), F2 (n = 37), F3 (n = 15), F4 (n = 28). L’ARN était à 6,30 ± 0,06 log IU/mL, la distribution des génotypes était génotype 1 (n = 87, 82 %) et 4 (n = 19, 18 %). La RVP était observée chez 76 patients (72 %). A la semaine 12, la concentration plasmatique moyenne de PEG-IFNα2a était de 101 ± 11 ng/mL (extrêmes : 4-538) et celle de RBV était de 2 345 ± 91 ng/mL (extrêmes : 290-6 169). Aucune différence de concentrations plasmatiques de RBV et de PEGIFNα 2a était observée entre les monoinfectés HCV et les HIV-HCV coinfectés. Le taux moyen d’hémoglobine à la semaine 12 diminuait de 2,95 g/dL et était inversement proportionnel à la Ribavirinémie (r = -0,26, p < 0,05). La concentration plasmatique moyenne de PEG-IFNα 2a était similaire chez les répondeurs (107 ± 14 ng/mL) et les nonrépondeurs (85 ± 12 ng/mL) (p = 0,96). Inversement, la Ribavirinémie était plus haute chez les répondeurs (2 417 ± 98 ng/mL) que chez les nonrépondeurs (2 148 ± 212 ng/mL) (p = 0,03). Les courbes ROC montraient que le seuil de Ribavirinémie de 2 200 ng/mL donnait la meilleure sensibilité et spécificité avec une sensibilté de 62 % et une spécificité de 69 % (AUC = 0,65). Pour les patients avec une Ribavirinémie > 2 200 ng/mL, la RVP était de 84 %. Conclusion : Nos resultats montrent que pour les patients avec HCV de génotype 1 ou 4, il existe une corrélation entre Ribavirinémie et RVP à la semaine 12 alors que les concentrations plasmatiques de PEG-IFNα 2a n’influençent pas la RVP. Le suivi de ces patients dans les prochains mois nous permettra de déterminer l’influence de ces paramètres sur l’éradication virale. Remerciements, financements, autres : Natalia Kharlova, Laboratoire Roche.
P.362
Dosages sanguins de ribavirine au cours du traitement de l’hépatite C chronique : quel intérêt ?
J Dumortier (1), F Parant (1), P Rojat (1), O Guillaud (1), E Ducos (1), O Boillot (1), MC Gagnieu (1) (1) Lyon.
Introduction : Le traitement de l’hépatite C repose sur l’interféron alpha et la ribavirine. Ses résultats restent décevants malgré des progrès récents, puisque l’infection ne peut être éradiquée que chez seulement la moitié des malades. De plus, l’anémie induite par la ribavirine peut conduire à une réduction de dose, voire un arrêt du traitement, en particulier dans des populations à risque comme les malades transplantés ou en hémodialyse. Le but de cette étude était d’évaluer l’intérêt du dosage sanguin de la ribavirine, chez des patients en cours de traitement par ribavirine et interféron pégylé alpha 2a ou 2b. Patients et Méthodes : De mars 2003 à mars 2006, 65 malades ont été étudiés (16 femmes et 49 hommes, d’âge moyen 48 ans (20-76), 18 transplantés hépatiques). Il s’agissait dans 77 % des cas (50/65) d’une infection par le VHC de génotype 1. Les dosages sanguins de ribavirine par HPLC ont été réalisés après 1 mois de traitement. La posologie initiale de ribavirine était adaptée à la fonction rénale et au taux d’hémoglobine. La posologie médiane était de 5,49 mg/kg/j chez les malades transplantés et de 12,82 mg/kg/j chez les autres. La surveillance biologique comportait une NFP et une mesure de la charge virale et un dosage de ribavirine tous les 3 mois. Résultats : Il existait une corrélation significative entre posologie et concentration plasmatique de ribavirine (r = 0,586 et p < 0,001, test de Spearman) et cette corrélation était meilleure (r = 0,660 et p < 0,001) en cas de clairance de la créatinine normale (> 80 mL/min). Il n’existait pas de corrélation entre posologie et concentration intra-érythrocytaire en ribavirine. Il existait une corrélation entre la baisse de la concentration d’hémoglobine et la concentration plasmatique (r = -0,478, p = 0,01) ou intra-érythrocytaire de ribavirine (r = -0,393, p = 0,04). Pour ce qui concerne l’efficacité du traitement antiviral, les malades ont été classés en répondeurs (= R) selon la réponse virologique précoce (avant 3 mois : si PCR négative ou baisse de la charge virale de plus de 2Log) ou non répondeurs (= NR). Il existait un taux plasmatique de ribavirine significativement plus élevé chez les R que chez les NR (2,64 mg/L vs 1,34 mg/L, p = 0,002, test de Mann et Whitney). Il existait également un taux intraérythrocytaire de ribavirine significativement plus élevé chez les R que chez les NR (0,981 mg/L vs 0,501 mg/L, p = 0,001). Conclusion : Nos résultats confirment l’intérêt des dosages sanguins de ribavirine pour l’évaluation de la toxicité et de l’efficacité du traitement de l’hépatite C. L’augmentation des doses de ribavirine, chez les patients non répondeurs à un traitement par ribavirine et interféron pégylé alpha, pourrait en améliorer l’efficacité.
VENDREDI 20 MARS 2009
P.361
A229
Influence de la concentration plasmatique de PegIFNa2a et de la ribavirinémie sur la réponse virologique précoce au cours de l’hépatite virale C
L Alric (1), F Nicot (1), K Barange (1), S Métivier (1), JM Dramard (2), JM Combis (1), JL Payen (3), H Desmorat (1), JM Peron (1), S Thebault (1), T Morin (4), C Renou (5), K Saune (1), E Chatelut (1), J Izopet (1) (1) Toulouse ; (2) Foix ; (3) Montauban ; (4) Tarbes ; (5) Hyères.
Introduction : Les paramètres pharmacologiques peuvent influencer la réponse virologique au cours de l’hépatite virale C (HVC). Le but de cette étude prospective était d’évaluer l’influence de la concentration plasmatique de Peginterferon alpha 2a (PEG-IFNα 2a) et de la ribavirine (RBV) sur la réponse virologique précoce (RVP) chez les patients infectés par un génotype 1 ou 4. Patients et Méthodes : Les critères d’inclusions étaient : HCV génotype 1 ou 4 traités par PEG-IFNα 2a (180 µg/sem) and RBV (800-1 200 mg/j, ajusté au poids). La RVP était définie par une diminution de l’ARN ≥ 2 log IU/mL ou < 15 IU/mL à la semaine 12. Les échantillons étaient traités dans les 2 heures et gardés à -80 °C. Les concentrations sériques de RBV était mesurée par HPLC avec détection UV et celles de PEG-IFNα 2a par une méthode biologique validée. Résultats : 106 patients (58 % hommes, âge moyen de 52 ans) ont été inclus. 24 % étaient coinfectés par le VIH et 21 étaient sous traitement antirétroviral. Le METAVIR était F0 (n = 5), F1 (n = 12), F2 (n = 37), F3 (n = 15), F4 (n = 28). L’ARN était à 6,30 ± 0,06 log IU/mL, la distribution des génotypes était génotype 1 (n = 87, 82 %) et 4 (n = 19, 18 %). La RVP était observée chez 76 patients (72 %). A la semaine 12, la concentration plasmatique moyenne de PEG-IFNα2a était de 101 ± 11 ng/mL (extrêmes : 4-538) et celle de RBV était de 2 345 ± 91 ng/mL (extrêmes : 290-6 169). Aucune différence de concentrations plasmatiques de RBV et de PEGIFNα 2a était observée entre les monoinfectés HCV et les HIV-HCV coinfectés. Le taux moyen d’hémoglobine à la semaine 12 diminuait de 2,95 g/dL et était inversement proportionnel à la Ribavirinémie (r = -0,26, p < 0,05). La concentration plasmatique moyenne de PEG-IFNα 2a était similaire chez les répondeurs (107 ± 14 ng/mL) et les nonrépondeurs (85 ± 12 ng/mL) (p = 0,96). Inversement, la Ribavirinémie était plus haute chez les répondeurs (2 417 ± 98 ng/mL) que chez les nonrépondeurs (2 148 ± 212 ng/mL) (p = 0,03). Les courbes ROC montraient que le seuil de Ribavirinémie de 2 200 ng/mL donnait la meilleure sensibilité et spécificité avec une sensibilté de 62 % et une spécificité de 69 % (AUC = 0,65). Pour les patients avec une Ribavirinémie > 2 200 ng/mL, la RVP était de 84 %. Conclusion : Nos resultats montrent que pour les patients avec HCV de génotype 1 ou 4, il existe une corrélation entre Ribavirinémie et RVP à la semaine 12 alors que les concentrations plasmatiques de PEG-IFNα 2a n’influençent pas la RVP. Le suivi de ces patients dans les prochains mois nous permettra de déterminer l’influence de ces paramètres sur l’éradication virale. Remerciements, financements, autres : Natalia Kharlova, Laboratoire Roche.
P.362
Dosages sanguins de ribavirine au cours du traitement de l’hépatite C chronique : quel intérêt ?
J Dumortier (1), F Parant (1), P Rojat (1), O Guillaud (1), E Ducos (1), O Boillot (1), MC Gagnieu (1) (1) Lyon.
Introduction : Le traitement de l’hépatite C repose sur l’interféron alpha et la ribavirine. Ses résultats restent décevants malgré des progrès récents, puisque l’infection ne peut être éradiquée que chez seulement la moitié des malades. De plus, l’anémie induite par la ribavirine peut conduire à une réduction de dose, voire un arrêt du traitement, en particulier dans des populations à risque comme les malades transplantés ou en hémodialyse. Le but de cette étude était d’évaluer l’intérêt du dosage sanguin de la ribavirine, chez des patients en cours de traitement par ribavirine et interféron pégylé alpha 2a ou 2b. Patients et Méthodes : De mars 2003 à mars 2006, 65 malades ont été étudiés (16 femmes et 49 hommes, d’âge moyen 48 ans (20-76), 18 transplantés hépatiques). Il s’agissait dans 77 % des cas (50/65) d’une infection par le VHC de génotype 1. Les dosages sanguins de ribavirine par HPLC ont été réalisés après 1 mois de traitement. La posologie initiale de ribavirine était adaptée à la fonction rénale et au taux d’hémoglobine. La posologie médiane était de 5,49 mg/kg/j chez les malades transplantés et de 12,82 mg/kg/j chez les autres. La surveillance biologique comportait une NFP et une mesure de la charge virale et un dosage de ribavirine tous les 3 mois. Résultats : Il existait une corrélation significative entre posologie et concentration plasmatique de ribavirine (r = 0,586 et p < 0,001, test de Spearman) et cette corrélation était meilleure (r = 0,660 et p < 0,001) en cas de clairance de la créatinine normale (> 80 mL/min). Il n’existait pas de corrélation entre posologie et concentration intra-érythrocytaire en ribavirine. Il existait une corrélation entre la baisse de la concentration d’hémoglobine et la concentration plasmatique (r = -0,478, p = 0,01) ou intra-érythrocytaire de ribavirine (r = -0,393, p = 0,04). Pour ce qui concerne l’efficacité du traitement antiviral, les malades ont été classés en répondeurs (= R) selon la réponse virologique précoce (avant 3 mois : si PCR négative ou baisse de la charge virale de plus de 2Log) ou non répondeurs (= NR). Il existait un taux plasmatique de ribavirine significativement plus élevé chez les R que chez les NR (2,64 mg/L vs 1,34 mg/L, p = 0,002, test de Mann et Whitney). Il existait également un taux intraérythrocytaire de ribavirine significativement plus élevé chez les R que chez les NR (0,981 mg/L vs 0,501 mg/L, p = 0,001). Conclusion : Nos résultats confirment l’intérêt des dosages sanguins de ribavirine pour l’évaluation de la toxicité et de l’efficacité du traitement de l’hépatite C. L’augmentation des doses de ribavirine, chez les patients non répondeurs à un traitement par ribavirine et interféron pégylé alpha, pourrait en améliorer l’efficacité.
VENDREDI 20 MARS 2009
P.361
A229