Phénotypes cliniques et pronostic du syndrome des antisynthétases

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Mise au point

Phénotypes cliniques et pronostic du syndrome des antisynthétases Clinical phenotypes and prognosis of antisynthetase syndrome B. Hervier a,∗ , O. Benveniste b a Service de médecine interne 2, Centre national de référence pour le lupus et le syndrome des antiphospholipides, hôpital Pitié Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France b Service de médecine interne 1, Centre national de référence des maladies musculaires, hôpital Pitié Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Myopathie inflammatoire Myosite Antisynthétase Anti-Jo1 Pneumopathie infiltrante diffuse

r é s u m é Le syndrome des antisynthétases (SAS) a été initialement décrit en 1989, comme l’association d’une myopathie inflammatoire avec la présence d’auto-anticorps spécifiques : les anti-aminoacyl-ARNtsynthétases (AAS). Actuellement, la famille des AAS comprend huit auto-anticorps différents, parmi lesquels le plus fréquent est l’anti-hystidyl-ARNt-synthétase (anti-Jo 1). Associées à la myosite, de nombreuses caractéristiques cliniques ont été décrites, parmi lesquelles figurent pneumopathie infiltrante diffuse, phénomène de Raynaud, polyarthrite, fièvre et mains de mécaniciens. La distribution de ces symptômes et leur sévérité est très variable d’un patient à un autre ou au long de l’évolution de la maladie. L’hétérogénéité de cette connectivite auto-immune rend difficile l’identification précoce des patients avec pronostic réservé (ceux qui nécessitent les traitements intensifs). De plus, très peu d’essais prospectifs ont à ce jour comparé l’efficacité des différents traitements immunosuppresseurs entre eux et il n’y a pas de données fiables permettant d’adapter les stratégies thérapeutiques à chaque situation clinique. Nous examinerons les différentes caractéristiques du SAS (paramètres cliniques, biologiques, fonctionnels et morphologiques) dont leur corrélation avec l’évolutivité des patients a récemment été démontrée. L’objectif étant de discuter de l’intérêt d’une stratification des patients atteints de SAS pour élaborer dans le futur des essais thérapeutiques ciblés. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Inflammatory myopathy Myositis Myositis-specific antibodies Antisynthetase Anti-Jo1 Interstitial lung disease

Antisynthetase syndrome (ASS) was first described in 1989 as an inflammatory myopathy associated with the presence of specific auto-antibodies, namely the anti-tRNA-synthetase antibodies (ASA). To date, the ASA family comprises eight different auto-antibodies, among which anti-hystidyl-tRNA-synthetase (anti-Jo1) is the most prevalent. In addition to myositis, a constellation of clinical features has also been described in ASS, including interstitial lung disease, Raynaud’s phenomenon, polyarthritis, fever and mechanic’s hands. Large variations in the distribution and the severity of each of these symptoms are reported from one patient to another, and also over the course of the disease. The heterogeneity of this autoimmune connective tissue disease has led to difficulties in the early identification of patients with a poor outcome (those who will require the most intensive treatments). Additionally, very few prospective trials have so far compared the efficacy of the different immunosuppressive drugs available, and evidence is lacking to help adapting therapeutic strategies to all of the different ASS clinical situations. We will review the different characteristics of ASS (namely biological, clinical, functional, and morphological ASS parameters) that have recently been shown to correlate with patients’ outcome, our aim being to discuss the usefulness of patient stratification for elaborating targeted therapeutic trials for ASS in the future. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction ∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (B. Hervier).

Le syndrome des antisynthétases (SAS) est une connectivite auto-immune hétérogène, initialement décrite comme une

0248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.003

Pour citer cet article : Hervier B, Benveniste O. Phénotypes cliniques et pronostic du syndrome des antisynthétases. Rev Med Interne (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.003

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2

Tableau 1 Les différents anticorps anti-ARNt synthétase identifiés et leur prévalence au sein des myosites.

a

Type d’anticorps anti-ARNt synthétase

Cible antigénique (ARNt-synthétase)

Prévalence au sein des myosites (%)

Jo-1a PL12a PL7a OJa EJa KS Zo YRS/Tyr/Ha

Histidyl Alanyl Thréonyl Isoleucyl Glycyl Asparaginyl Phénylalanyl Tyrosyl

25 5 5 <5 <5 <1 1 1

2. Manifestations cliniques, traitements et pronostic Depuis la description des premiers patients et jusqu’à maintenant, le SAS est apparu comme un syndrome très hétérogène. De ce fait, le diagnostic positif reste difficile, surtout en cas d’absence d’atteinte musculaire. Pour chaque patient, l’issue sous traitement est également difficile à prédire et un suivi régulier doit être instauré, afin de détecter au mieux l’aggravation, l’extension ou les complications possibles du SAS. En effet, de celles-ci dépend l’ajustement des thérapeutiques immunosuppressives. 2.1. Atteinte musculaire

Anticorps testables en routine par immunoblot.

myosite associée à certains auto-anticorps : les anticorps antiaminoacyl-ARNt-synthétases (AAS) [1]. Ceux-ci ont pour cible antigénique des enzymes ubiquitaires : les « aminoacyl-ARNtsynthétases », qui catalysent l’attachement d’un acide aminé à leur ARN de transfert correspondant. Le premier de ces auto-anticorps à avoir été décrit est l’anti-histidyl-ARNt synthétase (anti-Jo1), retrouvé en 1976 chez un patient prénommé John [2]. L’anti-Jo1 est le plus fréquent des AAS (> 60 % des AAS) et est retrouvé dans environ 25 % des myosites [3]. D’autres AAS ont été décrits (Tableau 1), parmi lesquels 5 sont testés en routine par immuno-blot linéaire (Euro-Immun AG, Lübeck, Allemagne) [4]. Leur fréquence est moindre et ils sont retrouvés dans moins de 5 % des myosites. Si les AAS peuvent s’associer à d’autres auto-anticorps, il est admis qu’ils sont mutuellement exclusifs entre eux. Le SAS débute généralement à l’âge adulte (cinquième décade principalement) et atteint majoritairement les femmes (Tableau 1). Le spectre clinique du SAS est large et inclus dans la grande majorité des cas une myosite ou une pneumopathie infiltrante diffuse (PID). Peuvent s’y associer d’autres manifestations cliniques, telles qu’une fièvre, une polyarthrite, des « mains de mécaniciens » et un phénomène de Raynaud [1,5]. Plus rarement, on rapporte aussi une atteinte cardiaque (péricardite, myocardite) ou digestive (reflux gastro-œsophagien, dysphagie) [6,7]. De plus, des signes de chevauchement avec le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) ou la sclérodermie systémique (SS) ont été rapportés [1,5]. La prévalence de ces différentes manifestations chroniques varie selon les patients, et leur survenue, pour un même patient, peut être échelonnée dans le temps. Le pronostic du SAS dépend des différentes formes cliniques mais la mortalité est surtout corrélée avec la présence d’une PID [8,9]. Bien que certains mécanismes immunologiques de la maladie soient aujourd’hui mieux compris [10,11], leur implication clinique ou thérapeutique reste encore limitée. De ce fait, cette mise au point se focalisera surtout sur les données cliniques et thérapeutiques récentes, dans le but de préciser les facteurs pronostiques de ce syndrome hétérogène.

2.1.1. Différentes atteintes musculaires D’après les données les plus récentes, la prévalence de l’atteinte musculaire varie entre 44 % et 100 % (Tableau 2) [1,5,6]. La sévérité de cette manifestation est variable selon les patients atteints de SAS. Lorsqu’elle est présente, celle-ci peut revêtir différentes formes, allant de l’augmentation asymptomatique des créatine–phosphokinases, aux myalgies isolées voire à la myosite sévère avec déficit musculaire (parfois entraînant une perte de déambulation). De fac¸on importante, ces différentes formes peuvent se rencontrer chez un même patient, à différents moments de l’évolution du SAS. Chez les patients les moins sévères ou asymptomatiques, l’électromyogramme et l’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) peuvent aider au diagnostic de l’atteinte musculaire. Toutefois, aucune étude n’a à ce jour évalué l’impact de ces explorations en termes de pronostic et de réponse thérapeutique à long terme. 2.1.2. Histologie musculaire Bien que la réalisation de biopsies musculaires soit fréquente dans le contexte de SAS, très peu d’études ont décrit les caractéristiques histologiques de la myosite du SAS. Néanmoins, il semble que celles-ci répondent plus souvent aux critères de dermatomyosite (incluant une atrophie péri-fasciculaire) qu’à ceux de polymyosite (comme l’invasion des fibres musculaires) [12]. Un aspect particulier a été décrit (mais sur un faible effectif : n = 11) et concernerait la fragmentation et l’infiltration inflammatoire du tissu conjonctif périmysial [13]. Il serait ainsi intéressant de préciser et corréler l’aspect histologique avec la sévérité initiale de la myosite et son pronostic à long terme. 2.1.3. Évolution de l’atteinte musculaire sous traitement Concernant le traitement de la myosite au cours du SAS, il n’existe pas — à notre connaissance — d’étude prospective ayant comparé l’efficacité de tel ou tel traitement immunosuppresseur contre placebo. Lorsqu’un traitement est guidé par l’atteinte musculaire, son choix est donc empirique et similaire aux autres myosites. L’efficacité initiale rapportée pour les corticoïdes, en bolus intraveineux ou par voie orale, en fait le traitement de première intention. On peut leur associer, d’emblée ou selon

Tableau 2 Prévalence des différents signes cliniques au cours des différents syndromes des antisynthétases selon le sous type d’anticorps anti-aminoacyl-ARNt synthétase (AAS) : données moyennées à partir des séries les plus larges ou les plus récentes. Nombre de séries

6

2

5

1

1

Références Nombre de patients Sous-type d’AAS Femmes/Hommes Fièvre (%) Phénomène de Raynaud (%) Myosite (%) Atteinte articulaire (%) Pneumopathie infiltrante diffuse (%) Mains de mécaniciens (%)

[5,7,20,22,53,56] 435 Jo-1 2,4 31 44 81 72 75 27

[5,31] 79 PL12 2,8 41 54 44 51 89 11

[5,6,60–62] 71 PL7 2,1 43 44 75 51 80 26

[58] 7 OJ 1,3 43 0 57 57 100 –

[57] 6 EJ 2 – 67 100 83 83 –

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l’évolution musculaire ultérieure, un immunosuppresseur comme le méthotrexate ou l’azathioprine [14]. Les immunoglobulines intraveineuses sont généralement réservées aux atteintes les plus sévères. Dans la majorité des cas, la faiblesse musculaire s’améliore sous traitement (deux tiers des cas) [15–17]. Néanmoins, cette évolution est difficile à prédire individuellement et certains patients peuvent évoluer vers une forme chronique ou présenter des rechutes [17]. Dans ces cas précis, le nombre de lignes thérapeutiques pour permettre une rémission durable peut être substantiel. Pour ces contextes difficiles, une étude prospective a récemment suggéré l’utilisation prometteuse des anticorps anti-CD20 [18]. Toutefois, cet essai incluait des patients atteints de différentes myopathies inflammatoires et le schéma de l’étude ne visait pas à comparer les anticorps anti-CD20 à d’autres options thérapeutiques. Dès lors, d’autres essais devront être proposés pour évaluer l’impact des différents traitements immunosuppresseurs pour ces cas réfractaires. Par ailleurs, à côté des traitements immunomodulateurs, une rééducation musculaire adaptée est essentielle pour limiter les séquelles musculaires sur le long terme [19]. 2.1.4. Pronostic à long terme Il a été récemment démontré que l’existence d’un déficit musculaire au diagnostic de SAS était un facteur corrélé positivement à la survie des patients [5]. Ceci confirme indirectement la sévérité des formes amyopathiques. Il a été suggéré que l’existence d’une myosite sévère au diagnostic de SAS permette une prise en charge plus précoce et plus active des patients, résultant en une meilleure réponse thérapeutique [5]. Par ailleurs, l’atteinte musculaire est responsable d’un handicap fonctionnel non négligeable, qui retentit sur la qualité de vie des patients. Ce paramètre qualitatif doit lui aussi être pris en considération dans les choix thérapeutiques proposés aux patients. 2.2. Pneumopathies infiltrantes diffuses Le spectre de la PID associé au SAS est cliniquement, radiologiquement et histologiquement hétérogène. Le début de la PID varie souvent d’un patient à un autre : dans la plupart des cas, la PID est responsable d’une dyspnée progressive, plus ou moins sévère et parfois associée à une toux réfractaire. Certains patients peuvent être asymptomatiques (le diagnostic de PID reposant alors sur les investigations complémentaires) quand d’autres présentent un syndrome de détresse respiratoire aigu. 2.2.1. Prévalence Les PID regroupent différentes entités traduisant une atteinte inflammatoire du parenchyme pulmonaire et résultant en une rétraction fibrosante de celui-ci et une altération des échanges gazeux. Les PID peuvent être primitives : fibrose pulmonaire idiopathique, provoquées par des facteurs de l’environnement toxiques, ou associées à des pathologies systémiques comme les granulomatoses ou les connectivites, telles que les myopathies inflammatoires. Au cours du SAS, bien que des formes amyopathiques aient été décrites, la survenue d’une PID est rarement isolée [20]. D’ailleurs, la prévalence des AAS au cours des PID idiopathiques est faible [21]. Parmi les patients atteints de myosite, la survenue d’une PID a été clairement corrélée avec la positivité des AAS, dont l’anti-Jo1 [9,22,23]. D’après des études récentes, pour lesquelles la recherche d’une PID était plus systématique qu’auparavant, la prévalence globale de la PID au cours du SAS est > 75 % (Tableau 2). Toutefois, celle-ci est variable et dépend à la fois de la définition de la PID ainsi que du moment dans le suivi où elle est évaluée (la PID peut apparaître dans le suivi, même après plusieurs années d’évolution).

3

2.2.2. Sévérité initiale, évolutivité et pronostic La PID est l’atteinte majeure du SAS et le facteur de morbimortalité principal [8,9]. Ainsi, après avoir posé le diagnostic de PID, l’objectif principal est d’en évaluer la sévérité et son pronostic à long terme. Trois évolutions sous traitement ont été rapportées : résolution, stabilité ou aggravation. Leurs proportions (respectivement 20 %, 60 % et 20 % environ) varient selon les critères et le moment des évaluations [15,24]. Cependant, du fait de la nature rétrospective des séries rapportées, mais également de l’hétérogénéité de la PID ainsi que celle des traitements immunosuppresseurs proposés aux patients, il est difficile d’analyser avec précision quels sont les facteurs pronostiques de la PID. Une analyse fine des paramètres cliniques, fonctionnels, radiologiques et histologiques est donc nécessaire pour repérer rapidement les patients les plus sévères : ceux pour lesquels les traitements devront être intensifs. 2.2.2.1. Mode de survenue et paramètres cliniques initiaux. Deux modes de survenue de la PID au cours du SAS ont été décrits : aigu ou progressif, et correspondent probablement à des types de PID distincts et déterminent des pronostics différents [20]. Ainsi, les patients, chez qui la PID débute de fac¸on aiguë, présentent volontiers une dyspnée sévère, associée avec une fièvre et des lésions correspondant souvent à un « dommage alvéolaire diffus ». Dans ce contexte, l’atteinte musculaire semble plus rare [20]. Ces formes pulmonaires nécessitent souvent une prise en charge en réanimation et ont le plus mauvais pronostic malgré une possible amélioration initiale [20]. Il a dans ce sens été démontré que la sévérité de la dyspnée au diagnostic (NYHA III ou IV) était un facteur indépendant corrélé à la mortalité des patients [5]. À côté du mode de survenue de la PID, il a été aussi suggéré que l’existence d’une atteinte des muscles respiratoires et la survenue de pneumopathie d’inhalation sont également des facteurs de mauvais pronostic à long terme [7]. 2.2.2.2. Explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) initiales. De même que le mode de survenue de la PID, il semble que les EFR initiales puissent dans une certaine mesure renseigner non seulement sur la sévérité de la PID mais également sur son pronostic à long terme. Il semble ainsi, que le paramètre le plus fiable soit la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) plutôt que la capacité vitale [5,7,16]. Le test de marche de 6 minutes, dont on a démontré tout l’intérêt dans bon nombre de maladies pulmonaires, n’a pas été validé au cours du SAS. En effet, l’atteinte musculaire affectant la marche, il est possible que ce test ne soit pas ici reproductible. 2.2.2.3. Paramètres radiologiques. L’analyse radiologique des PID renseigne sur le degré d’extension de l’infiltration et sur le type d’atteinte. Au cours de la SS, de larges études radiologiques ont pu démontrer que le degré d’extension de la PID était corrélé à la sévérité de celle-ci [25]. Toutefois, en matière de SAS peu de données de la sorte sont disponibles, concernant l’impact de l’extension et du degré de fibrose de la PID sur le pronostic à long terme. Trois principaux tableaux radiologiques ont été décrits au cours des PID chroniques [26] (Fig. 1) : • pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS), cellulaire ou plus ou moins fibrosante ; • pneumopathie interstitielle commune ; • pneumopathie organisée. Aucune de ces trois formes n’est spécifique du SAS et toutes peuvent se rencontrer au cours de ce syndrome. De fac¸on similaire à la SS, la PINS prédomine au cours du SAS, sa prévalence variant entre 59 et 77 % [5,15]. Les séries qui ont comparé la valeur pronostique de chaque aspect radiologique au cours du SAS divergent fréquemment. Toutefois, il semble que

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Fig. 1. Aspects scannographiques des deux principaux types d’atteinte pulmonaire interstitielle au cours du syndrome des antisynthétases. A. Pneumopathie interstitielle non spécifique débutante, non fibrosante (PINS) : aspect de verre dépoli limité, de localisation postérieure et basale. B. PINS fibrosante évoluée avec verre dépoli, opacités réticulaires et bronchectaises par tractions. C. Pneumopathie interstitielle commune (PIC) : aspect en rayon de miel de localisation sous-pleurale, prédominant à gauche. D. Évolution sévère d’une atteinte en rayon de miel « macrokystique » diffuse.

la pneumopathie interstitielle commune (qui correspond à des images destructrices en rayon de miel) soit associée avec un plus mauvais pronostic que les deux autres formes de PID [5,15]. 2.2.2.4. Données histologiques. Mis à part le lavage bronchoalvéolaire, une caractérisation histologique de la PID est rarement effectuée au cours du SAS. La proportion de polynucléaires neutrophiles dans le lavage broncho-alvéolaire pourrait toutefois être corrélée avec un mauvais pronostic [20]. Néanmoins, la réalisation du lavage broncho-alvéolaire dans le contexte de SAS vise surtout à éliminer des diagnostics différentiels, infectieux notamment. La décision de réaliser une biopsie pulmonaire (trans-bronchique ou à ciel ouvert) est quant à elle prise au cas par cas. En effet, ce geste n’est pas sans risque, surtout au cours des PID sévères et de plus il existe une bonne corrélation entre les aspects radiologiques et les lésions histologiques. Toutefois, les quelques séries dédiées ont rapporté différentes prévalences de PID histologiques au cours du SAS comparées aux séries radiologiques. Ainsi la pneumopathie interstitielle commune serait plus fréquente et plus sévère [7]. Néanmoins, ces données sont à interpréter avec prudence, puisque des biais sont possibles. En effet ces séries sont souvent autopsiques ou réalisées chez les patients les plus sévères [27]. 2.2.3. Évaluation de la progression de la pneumopathie infiltrante diffuse Bien que l’évaluation initiale de la PID renseigne quelque peu sur son évolution ultérieure, surtout dans les formes les plus sévères, des paramètres complémentaires sont nécessaires pour prédire au mieux la détérioration possible de la PID, tout au long du suivi ultérieur des patients. En effet, l’évolution à long terme de la PID reste difficilement prévisible. Ainsi, certains patients parmi les plus sévères peuvent s’améliorer ou récupérer, tandis que d’autres patients moins sévèrement atteints peuvent subitement s’aggraver, même après une longue période de stabilité. Cela justifie donc un suivi régulier, prolongé et répété des patients atteints de SAS, afin de suivre de près l’évolution de la PID.

Pour évaluer l’intérêt des paramètres de suivi sur le long terme, des études prospectives sont requises. À l’instar de ce qui a été proposé dans le cadre des PID associées à d’autres myopathies inflammatoires [28], ces études devront coupler évaluations cliniques, fonctionnelles et radiologiques rigoureuses et systématiques. Une meilleure prédiction de l’évolutivité de la PID pourrait ainsi permettre une meilleure adaptation individuelle des traitements immunosuppresseurs. Parallèlement, la réalisation régulière d’échocardiographies paraît importante pour les patients atteints de SAS, puisqu’il a été démontré que la survenue d’une hypertension pulmonaire (lié à la PID [29]) était un facteur indépendant de mortalité [30]. 2.2.4. Traitement et pronostic de la pneumopathie infiltrante diffuse Puisque la survenue d’une PID est le principal facteur de mortalité et de morbidité au cours du SAS, elle doit être la cible principale des traitements. Ainsi, mises à part les situations où les atteintes musculaires ou articulaires sont réfractaires, les traitements sont souvent guidés par la sévérité ou la réponse initiale de la PID. Toutefois aucun essai thérapeutique prospectif comparatif n’est disponible pour guider le choix des traitements immunosuppresseurs. Malgré l’utilisation large des corticoïdes et de leur efficacité initiale dans la plupart des cas, l’adjonction d’un immunosuppresseur est nécessaire au long cours chez deux tiers des patients. Cela est dû au développement d’une cortico-résistance ou d’une cortico-dépendance [5,16,31]. Toutefois, cette approche empirique n’est validée par aucun essai thérapeutique prospectif, et il est délicat de savoir quel immunosuppresseur proposer, quand le débuter ou le modifier. Ces questions devraient motiver la réalisation d’essais thérapeutiques randomisés. Actuellement, les immunosuppresseurs les plus souvent prescrits sont le cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil, la ciclosporine ou le tacrolimus [14,32–34]. Dans un nombre limité de cas réfractaires, il a été proposé d’utiliser les anticorps anti-CD20, avec des résultats prometteurs [35,36].

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De plus, ces traitements immunomodulateurs sont indissociables d’une prise en charge pulmonaire globale, avec réhabilitation pulmonaire et prévention des infections. Malgré cette prise en charge thérapeutique, la PID, les complications aiguës ou chroniques qu’elle engendre (hypertension pulmonaire, pneumothorax, pneumomédiastin ou insuffisance respiratoire chronique) reste la principale cause de mortalité au cours du SAS. Celle-ci est supérieure à celle attendue dans la population générale de même âge et sexe [5]. Des études ont suggéré que la PID majore de 40 % la mortalité au cours du SAS [22]. Ainsi, en sus d’adapter au mieux les traitements existants à chaque situation, il apparaît important de développer de nouvelles thérapeutiques innovantes. Certaines biothérapies, en accord avec des données immunologiques récentes, pourraient être testées, comme les antiinterféron-␣ ou anti-BlyS [10,11]. En revanche, l’utilisation des anti-TNF␣ n’est pas recommandée, puisque possiblement délétère [37]. 2.3. Manifestations rhumatologiques 2.3.1. Prévalence et spectre clinique La fréquence des manifestations rhumatologiques au cours du SAS varie entre 16–94 % [20,38]. Ces manifestations sont également hétérogènes et regroupent polyarthralgies inflammatoires (habituellement localisées aux petites articulations), polyarthrites non déformantes le plus souvent, mais parfois également érosives. Si les polyarthralgies sont peu sévères, elles sont les plus fréquentes (> 51 %), tandis que la polyarthrite érosive est plus rare (16 % des cas environ [22,38]) mais de pronostic fonctionnel plus réservé [39]. De ce fait, une évaluation rigoureuse est importante et doit comporter la recherche de facteurs rhumatoïdes et d’anticorps antipeptide-citrulliné. En effet, il a été démontré au cours du SAS que ces anticorps pouvaient être positifs définissant ainsi une entité mixte, chevauchant avec la polyarthrite rhumatoïde [40,41]. Dans ce contexte précis, ou devant des symptômes rhumatologiques réfractaires au traitement, une échographie et/ou une IRM articulaire peuvent avoir un intérêt diagnostique et de suivi. Toutefois, en l’absence de série dédiée, la sévérité de ces formes articulaires est difficile à prédire et à prendre en charge spécifiquement. Par ailleurs, comme décrit au cours d’autres connectivites telles que la SS, des calcifications périarticulaires sont rapportées au cours du SAS, dans des proportions variant de 14 à 24 % [1,38,42]. Ces dernières, ajoutées aux autres manifestations rhumatologiques, peuvent aggraver le handicap fonctionnel. 2.3.2. Traitements À nouveau, le caractère hétérogène des manifestations cliniques du SAS rend difficile le choix de tel ou tel immunosuppresseur. Toutefois, il est rare que ce choix soit imposé par l’atteinte rhumatologique, plutôt que par l’atteinte pulmonaire. Parmi les différents traitements disponibles, les corticoïdes et le méthotrexate restent des thérapeutiques de choix [17], tandis que les anti-TNF␣ ne sont quant à eux pas recommandés [37]. Ces thérapeutiques permettent dans la plupart des cas, une rémission, au moins partielle. 2.4. Phénomène de Raynaud Bien qu’aspécifique, le phénomène de Raynaud a été clairement associé au SAS, avec une fréquence habituellement supérieure à 44 % des cas [15,22,38]. La fréquence de cette vasculopathie peut être expliquée au plan physiopathologique par une activation des cellules endothéliales par les anti-Jo1 [43]. La sévérité du phénomène de Raynaud varie selon les cas, et peut parfois engendrer des ulcères digitaux [44]. Lorsqu’elle est réalisée, la capillaroscopie peut révéler une atteinte microvasculaire de type sclérodermique [45]. Bien que certaines études aient analysé la valeur pronostique de

Fig. 2. Lésions dermatologiques au cours du syndrome des antisynthétases : mains de mécaniciens (ou hyperkératose fissuraire des doigts).

tels changements microvasculaires au cours des dermatomyosites [46], il existe peu de données concernant le SAS en particulier. Si de telles études étaient conduites, elles permettraient éventuellement d’évaluer l’intérêt de traitements spécifiques tels que le bosentan (en association avec les inhibiteurs calciques ou l’iloprost), dont on a démontré au cours de la SS l’effet préventif des récidives ulcéreuses [47]. 2.5. Manifestations dermatologiques Les mains de mécaniciens (Fig. 2), définies comme une hyperkératose érythémateuse et fissuraire de la face latérale des doigts, sont un signe « classique » du SAS. Il a pu être démontré que ces mains de mécaniciens étaient une des pierres angulaires du diagnostic de SAS. Il est donc important de savoir les reconnaître, puisque cela peut dans certains cas permettre le diagnostic positif de SAS, surtout en cas de forme amyopathique [48]. D’après les séries les plus récentes, la prévalence de cette manifestation est toutefois plus faible qu’antérieurement rapportée : 11 à 27 % des cas (Tableau 2). De plus la spécificité des mains de mécaniciens semble moindre, depuis que ces lésions ont été décrites aussi dans d’autres connectivites [49]. Une confirmation histologique n’est pas obligatoire. Les mains de mécaniciens évoluent parallèlement aux autres manifestations du SAS [50]. Bien qu’ils puissent être utiles dans certains cas, aucun traitement spécifique, incluant les topiques, n’est donc requis dans ce contexte. À côté de cette manifestation habituelle, d’autres lésions dermatologiques peuvent se rencontrer au cours du SAS : elles incluent des signes communs aux dermatomyosites (papulose de Gottron, érythème lilacé des paupières dans environ 20 % des cas) ou rencontrés au cours de la SS (sclérodactylie ou télangiectasies) [1,5,22]. 2.6. Autres manifestations cliniques 2.6.1. Manifestations cardiaques Bien qu’elles aient été rapportées dans des proportions variées (11–50 % des cas [6,38,51]), les manifestations cardiaques n’étaient pas décrites initialement au cours du SAS. Parmi ces manifestations, l’atteinte la plus sévère est une myocardite, mais sa prévalence est rare (< 3 % d’après nos données personnelles). La péricardite quant à elle est plus fréquente. Sa survenue pourrait être reliée

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avec certains AAS [6]. Toutefois, elle n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique et ces données devront être validées par de plus larges cohortes. La sévérité, l’évolution sous traitement ou la valeur pronostique des atteintes cardiaques au cours du SAS, n’a pas été évaluée à ce jour. 2.6.2. Manifestations gastroentérologiques Parmi les manifestations digestives, dont la prévalence est probablement sous-estimée, l’atteinte œsophagienne prédomine. Il peut s’agir de dysphagie ou, le plus souvent, d’un reflux gastro-œsophagien, plus ou moins rebelle aux traitements [7]. Ces manifestations méritent individuellement des explorations complémentaires. Leur impact en termes de complications (pulmonaires notamment), de qualité de vie et de pronostic à long terme devrait également être évalué avec plus de précisions. 2.6.3. Signes généraux D’autres manifestations telles que l’amaigrissement, l’asthénie et la fièvre ont été rapportées au cours du SAS. La fièvre est associée aux formes actives et sont rapportées chez 31 à 43 % des patients avec SAS. De fac¸on importante, la fièvre a d’ailleurs été associée aux PID aiguës [20], avec une prévalence pouvant aller jusqu’à 87 % dans certaines séries dédiées. 2.6.4. Signes de chevauchement avec d’autres connectivites Des signes de chevauchement avec le SGS et avec la SS ont été initialement décrits au cours du SAS (dans 59 % et 72 % des cas respectivement) [1]. Puis, jusqu’à récemment, la description de ces symptômes dans les séries qui suivirent est quelque peu tombée en désuétude. Si la prévalence de ces symptômes peut être importante, la confirmation sérologique par la présence d’auto-anticorps spécifiques est quant à elle moins fréquente (17 % et 5 %, respectivement) [5]. De plus, les patients présentant ce type de signes de chevauchement, remplissent rarement les critères de classification définissant le SGS primaire ou la SS. Mis à part les anticorps anti-SSA/Ro eux-mêmes [51–53], la signification pronostique des signes de SGS ou de SS a rarement été étudiée. Même s’ils ne semblent pas interférer sur la survie des patients, leur impact en terme de qualité de vie pourrait être significatif, et mériterait de faire l’objet d’études spécifiques. 2.6.5. Associations avec la survenue de cancers Par convention, une myosite est associée à un cancer, lorsque celui-ci survient à ± 3 années du diagnostic [17]. L’association des cancers avec le SAS reste actuellement controversée. En effet, des données ont corrélé soit positivement soit négativement la survenue de cancer avec les AAS [5,51,54]. Au maximum, la survenue de cancer peut concerner 19 % des patients atteints de SAS. Certains facteurs de risques ont été suggérés, comme la présence d’anticorps anti-SSA/Ro-52 kDA [55] ou même d’anticorps antiJo1 comparativement aux autres AAS [51]. Toutefois, dans une large série comparant la prévalence de cancer chez 233 patients atteints de SAS au taux d’incidence standardisé de la population générale de même âge et de même sexe, aucun risque supplémentaire de survenue de cancer n’a été retrouvé [5]. Ces résultats discordants sont probablement à mettre sur le compte du caractère rétrospectif des différentes études. Aussi, il serait intéressant d’entreprendre une large étude épidémiologique corrélant le risque de survenue globale de cancer avec le spectre du SAS. 3. Paramètres biologiques Des progrès récents ont été faits dans la compréhension des mécanismes immunologiques du SAS (rôles de certains médiateurs immuns ou inflammatoires [10,11,56]). Cependant, peu d’entre eux ont été corrélés à un phénotype ou un pronostic particulier, au

point de devenir un test sérologique de routine. Ainsi, c’est encore la recherche des différents AAS qui reste la plus informative. 3.1. Anticorps anti-aminoacyl-ARNt-synthétases 3.1.1. Anti-aminoacyl-ARNt-synthétases et phénotypes cliniques Il a été récemment démontré que l’hétérogénéité clinique du SAS pouvait au moins en partie être expliquée par la spécificité des différents AAS [5,15,31]. Par exemple, les anti-PL7 et antiPL12 sont corrélés avec la survenue d’une PID et définissent un SAS à spectre clinique plus étroit, volontiers restreint aux poumons (sans atteinte musculaire) [5]. La PID de ces patients pourraient également être plus sévère au diagnostic, comparativement aux anti-Jo1. Au contraire, le SAS associé aux anti-Jo1 semble volontiers plus complexe et plus étendu au plan clinique. De plus, la myosite serait plus fréquente, plus sévère et plus résistante aux traitements en cas de positivité des anti-Jo1 [15]. Récemment, certains ont associé la survenue d’une péricardite avec la présence d’anticorps anti-PL7 [6]. Concernant les autres AAS, on ne dispose pas assez de cas pour caractériser leur phénotype avec précision [57,58]. 3.1.2. Anti-aminoacyl-ARNt-synthétases et pronostic Nous avons démontré récemment, par analyse de cluster hiérarchique, que les patients avec anticorps anti-Jo1 ou antiPL7/12 pouvaient être distingués par différentes prévalences de PID, myosite ou phénomène de Raynaud [5]. Néanmoins, il n’a pas pu être démontré que l’appartenance à un cluster (défini notamment par les différents symptômes cliniques du SAS) était corrélée avec la survie des patients. La présence d’anti-PL7/12 ou plus généralement d’AAS non-Jo1 était par contre associée avec une moindre survie des patients [5]. Cependant, l’AAS ne serait pas une variable indépendante pour prédire la mortalité des patients avec SAS, et le pronostic global serait multifactoriel. L’AAS n’explique donc pas à lui seul le phénotype clinique et le pronostic du SAS. En effet, certains ont montré au cours des myosites, dont le SAS, que la susceptibilité HLA des patients joue un rôle non négligeable en la matière [59]. 3.2. SAS et autres auto-anticorps 3.2.1. Anti-SSA/Ro Bien que les deux types d’anticorps anti-SSA (60 et 52 kDA) soient préférentiellement associés du SGS, ils peuvent aussi se rencontrer au cours d’autres maladies auto-immunes, comme le lupus systémique ou même le SAS [16,51–53]. Indépendamment des symptômes cliniques du SGS, la présence de ces anticorps au cours du SAS pourrait impacter le pronostic : il a en effet été suggéré que la PID soit plus sévère dans ce contexte de double positivité AAS et anti-SSA (en termes de scores radiologiques, données des EFR ou réponse aux traitements immunosuppresseurs) [16,52,53]. Cependant ces données n’ont pas été confirmées dans deux études récentes, s’intéressant aux anti-SSA-52 kDA seulement [5,51]. En revanche, il était suggéré dans cette dernière étude, que la présence des anti-SSA-52 kDA affectait le pronostic des patients, du fait d’une plus grande fréquence d’atteinte articulaire, musculaire ou même de cancers [51]. Ces données controversées sont probablement à mettre en rapport avec la nature rétrospective de ces séries, et de plus larges études épidémiologiques devraient être envisagées. 3.2.2. Association avec d’autres auto-anticorps Rarement, d’autres auto-anticorps peuvent se rencontrer au cours du SAS. Dans la constellation clinique du SAS, la signification de ces anticorps additionnels n’est pas univoque. Les anti-RNP ou les anti-DNA natifs, caractérisant les connectivites mixtes et le lupus systémique, pourraient être associés avec une plus grande prévalence de phénomène de Raynaud ou de signes cutanés de

Pour citer cet article : Hervier B, Benveniste O. Phénotypes cliniques et pronostic du syndrome des antisynthétases. Rev Med Interne (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.003

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dermatomyosite [5]. De même, la positivité des anti-peptidecitrullinés — spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde — au cours du SAS serait corrélé avec la survenue d’une polyarthrite déformante [40,41]. 4. Conclusions Plus de 20 ans après sa description initiale, le SAS reste une connectivite très hétérogène, atteignant de nombreux organes. La prévalence et la sévérité de ces atteintes varient d’un patient à un autre, ou pour un même patient au cours de son suivi. De ce fait, il reste difficile d’identifier les patients les plus sévères, ceux qui requièrent des traitements immunosuppresseurs agressifs. En effet, peu de séries rétrospectives sont disponibles pour guider la prise en charge de tels patients. Pour ces raisons, les études cliniques descriptives futures devront poursuivre la caractérisation de ce syndrome afin de définir des facteurs pronostiques plus robustes. À partir de ces données nouvelles, des essais thérapeutiques, stratifiant les patients selon des critères de gravité ou d’évolution objectifs pourront tenter de comparer des traitements immunomodulateurs conventionnels voire novateurs. Une attention toute particulière doit être donnée à la PID, puisqu’il s’agit du principal facteur de mortalité du SAS. L’évaluation de la PID nécessite des explorations cliniques, morphologiques et fonctionnelles systématiques et répétées tout au long du suivi des patients. Ce suivi a pour objectif une prise en charge thérapeutique adaptée, comportant éventuellement des changements thérapeutiques précoces, en cas de réponse jugée insuffisante. En plus d’avoir pour objectif une réduction de la mortalité, la prise en charge des patients atteints de SAS vise également à une diminution de la morbidité. En effet, le SAS est une pathologie chronique affectant la locomotion, l’image de soi et entraînant volontiers des douleurs chroniques, altérant ainsi la qualité de vie des patients. Des études complémentaires devront évaluer ces aspects du SAS, ainsi que les besoins spécifiques des patients, afin de construire des interventions éducatives et psycho-sociales spécifiques. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Marguerie C, Bunn CC, Beynon HL, Bernstein RM, Hughes JM, So AK, et al. Polymyositis, pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyl-tRNAsynthetase enzymes. Q J Med 1990;77:1019–38. [2] Wasicek CA, Reichlin M, Montes M, Raghu G. Polymyositis and interstitial lung disease in a patient with anti-Jo1 prototype. Am J Med 1984;76:538–44. [3] Gunawardena H, Betteridge ZE, McHugh NJ. Myositis-specific autoantibodies: their clinical and pathogenic significance in disease expression. Rheumatology (Oxford) 2009;48:607–12. [4] Rönnelid J, Barbasso Helmers S, Storfors H, Grip K, Rönnblom L, Franck-Larsson K, et al. Use of a commercial line blot assay as a screening test for autoantibodies in inflammatory myopathies. Autoimmun Rev 2009;9:58–61. [5] Hervier B, Devilliers H, Stanciu R, Meyer A, Uzunhan Y, Masseau A, et al. Hierarchical cluster and survival analyses of antisynthetase syndrome: phenotype and outcome are correlated with anti-tRNA-synthetase antibody specificity. Autoimmun Rev 2012;12:210–7. [6] Labirua-Iturburu A, Selva-O’Callaghan A, Vincze M, Dankó K, Vencovsky J, Fisher B, et al. Anti-PL-7 (anti-threonyl-tRNA-synthetase) antisynthetase syndrome: clinical manifestations in a series of patients from a European multicenter study (EUMYONET) and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2012;91:206–11. [7] Marie I, Josse S, Hatron PY, Dominique S, Hachulla E, Janvresse A, et al. Interstitial lung disease in anti-Jo1 patients with antisynthetase syndrome. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:800–8. [8] Marie I. Morbidity and mortality in adult polymyositis and dermatomyositis. Curr Rheumatol Rep 2012;14:275–85.

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