- Email: [email protected]
Prevalencia y significado pronóstico de los marcadores mieloides en adultos con leucemia aguda linfoblástica de alto riesgo
ORIGINALES Prevalencia y significado pronóstico de los marcadores mieloides en adultos con leucemia aguda linfoblástica de alto riesgo
98.907
Esther Plensaa, Josep Maria Riberaa, Albert Oriola, Concepción Bethencourtb, Ricardo Parodyc, Jesús María Hernández Ribasd, María José Morenoe, Eloy del Potrof, Mar Tormog, Concepción Rivash, Joan Besalduchi, Miguel Ángel Sanzj, Jesús Ariask, Javier Fernández Calvol, José María Moraledam, Javier Buenon, Evarist Feliua y Juan José Ortegan, en representación del Grupo PETHEMA. a
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. bHospital Carlos Haya. Málaga. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. dHospital Clínico Universitario. Salamanca. e Hospital Virgen de la Victoria. Málaga. fHospital Clínico San Carlos. Madrid. g Hospital Clínico Universitario. Valencia. hHospital General. Alicante. i Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. jHospital Universitario La Fe. Valencia. k Hospital Xeral. Lugo. lHospital Clínico. Valladolid. mHospital Morales Meseguer. Murcia. n Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. España. c
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El valor pronóstico de los marcadores mieloides en la leucemia aguda linfoblástica (LAL) del adulto es controvertido. El objetivo de este estudio fue evaluar la frecuencia y el significado pronóstico de los marcadores mieloides en adultos con LAL de alto riesgo. PACIENTES Y MÉTODO: Entre junio de 1993 y julio de 2002, 222 pacientes adultos con LAL de alto riesgo se trataron según el protocolo PETHEMA LAL 93. Se analizó la frecuencia de los marcadores mieloides, su asociación con otras variables clínico-biológicas de la LAL y el significado pronóstico expresado como la probabilidad de obtención de la remisión completa (RC), supervivencia libre de evento (SLE) y supervivencia global (SG). RESULTADOS: La presencia de marcadores mieloides se constató en 96 de los 222 pacientes (43%). No se observó ninguna relación entre la presencia de marcadores mieloides y las principales características clínico-biológicas de la LAL. La rapidez de la respuesta al tratamiento fue menor en los pacientes con marcadores mieloides, pero no se hallaron diferencias en la tasa de obtención de la RC, la SLE y la SG. La probabilidad de SLE a los 10 años fue, respectivamente, del 35 y del 34% para las LAL con marcadores mieloides y sin ellos. La probabilidad de SG a los 10 años fue del 33% para las LAL con marcadores mieloides y del 30% para las que no los presentaban. Cuando se estudiaron de manera aislada los pacientes con respuesta lenta al tratamiento, tampoco se hallaron diferencias en términos de SLE y SG entre ambos tipos de LAL. CONCLUSIONES: En este estudio los marcadores mieloides no tuvieron significado pronóstico en los pacientes adultos con LAL de alto riesgo. Palabras clave: Leucemia aguda linfoblástica. Adultos. Marcadores mieloides. Pronóstico.
Prevalence and prognostic significance of myeloid markers in adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia BACKGROUND AND OBJECTIVE: The prognostic value of myeloid antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) is controversial. The objective of this study was to evaluate the frequency and prognostic significance of myeloid antigen expression in adults with high risk ALL. PATIENTS AND METHOD: Between June 1993 and July 2002, 222 adults patients with high-risk ALL were treated according to the PETHEMA LAL 93 protocol. The frequency of myeloid antigen expression, its association with other clinical and biologic variables and the prognostic significance in terms of complete remission (CR) rate, event free survival (EFS) and overall survival (OS) were analyzed. RESULTS: Myeloid antigen expression was present in 96 out of 222 patients (43%). No association was observed between myeloid antigen expression and the main clinical and biologic characteristics of ALL. Response to treatment was slower in patients expressing myeloid antigens, but no differences were found in CR achievement, EFS or OS. The probability of EFS at 10 years for ALL patients without and with myeloid antigen expression was 35% and 34%, respectively, while the probability of OS at 10 years was 30% and 33%, respectively. This absence of differences in EFS and OS probabilities was also observed when only slow responding patients were analyzed. CONCLUSIONS: In this study, myeloid antigen expression did not have prognostic influence in adult patients with high risk ALL. Key words: Acute lymphoblastic leukemia. Adults. Myeloid antigen expression. Prognosis.
Financiado en parte por la beca 97/1049 del Fondo de Investigaciones Sanitarias y FIJC P-EF/03, de la Fundación Internacional José Carreras para la lucha contra la leucemia. Correspondencia: Dr. J.M. Ribera. Servicio de Hematología Clínica. Institut Català d’Oncologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. Recibido el 29-11-2004; aceptado para su publicación el 18-2-2005. 11
La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es una enfermedad con una expresión immunofenotípica muy heterogénea. Los blastos característicos de la enfermedad expresan marcadores de superficie que se corresponden de forma más o menos precisa con los diferentes estadios de la diferenciación linfoide B o T1. Sin embargo, también se ha observado que las células blásticas de la LAL pueden expresar de forma aberrante antígenos de la línea mieloide. Se consideran LAL con marcadores mieloides (LAL My+) las que expresan marcadores mieloides y no son bifenotípicas (esto es, que presentan un fenotipo completo linfoide y mieloide)2 o bien bilineales (con dos poblaciones de blastos, una linfoide y una mieloide). Se ha especulado que la expresión de marcadores mieloides en la LAL podría reflejar una diferenciación anómala que comportaría una expresión antigénica aberrante, una transformación neoplásica de un progenitor de una línea celular linfoide y mieloide o una transformación leucémica de una célula hematopoyética pluripotente3. Los factores conocidos que confieren un mal pronóstico a la LAL del adulto son la edad avanzada, la existencia de determinadas alteraciones citogenéticas, la leucocitosis superior a 30 × 109/l en el diagnóstico y la respuesta lenta al tratamiento de inducción4. En los pacientes adultos con LAL tratados según el protocolo PETHEMA (Programa para el Estudio y el Tratamiento de las Hemopatías Malignas) LAL 93 se identificaron tres de estos factores (edad superior a 30 años, presencia del cromosoma Filadelfia5 y respuesta lenta al tratamiento)6. El significado clínico de la LAL My+ del adulto es controvertido. Algunos estudios han detectado un peor pronóstico de las LAL My+1,8-10, mientras que otros no han encontrado diferencias de pronóstico entre éstas y las que no expresan marcadores mieloides11-15. Dado que el valor pronóstico de los marcadores mieloides en Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
241
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
las LAL del adulto no está establecido de forma definitiva, el objetivo de este estudio ha sido conocer la frecuencia y el significado pronóstico de estos marcadores en una serie de pacientes con LAL de alto riesgo incluidos en el protocolo PETHEMA LAL 93.
TABLA 1 PETHEMA LAL 93: esquema de quimioterapia Fase y fármacos
Inducción Vincristina Daunorrubicina Prednisona
Pacientes y método Desde junio de 1993 hasta julio de 2002, en el protocolo PETHEMA LAL 93 se incluyeron 222 pacientes adultos (edad superior a 15 años) diagnosticados de LAL de alto riesgo en 32 hospitales españoles. El diagnóstico de LAL de alto riesgo se basó en la existencia de uno o más de los siguientes criterios: edad superior a 30 años, leucocitos > 25 × 109/l y presencia de t(9;22) (cromosoma Filadelfia), t(4;11) u otros reordenamientos de 11q23 o t(1;19). El diagnóstico de LAL se efectuó mediante criterios morfológicos (clasificación FAB), inmunológicos y citogenéticos. Los estudios de médula ósea y sangre periférica se realizaron mediante las tinciones de May-GrünwaldGiemsa, mieloperoxidasa, alfa-naftil acetato esterasa y fosfatasa ácida. El estudio cromosómico consistió en cultivo corto de 24 h y análisis de bandas G. Dicho estudio se realizó en los centros de origen y se revisó de manera centralizada. Se requirió un mínimo de 20 metafases normales para determinar que un cariotipo no presentaba alteraciones. Se emplearon los criterios de el Sistema Internacional de Nomenclatura en Citogenética Humana (ISHCN) para describir un clon citogenético y para la descripción del cariotipo16.
Semana
L-asparaginasa Ciclofosfamida
5
i.v.
1, 4, 7, 11, 15, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45
i.t.
15 mg
Ídem Ídem
i.t. i.t.
30 mg 20 mg
Citarabina Hidrocortisona Intensificación temprana-1 Vincristina Dexametasona
Metotrexato Citarabina L-asparaginasa Mercaptopurina Intensificación temprana-2 Vincristina Dexametasona
7-8 7-8
7 7 7 7 11-12 11-12
Estudio immunofenotípico Metotrexato Ciclofosfamida L-asparaginasa Mitoxantrona Intensificación temprana-3 Dexametasona
Citarabina Tenipósido L-asparaginasa
1. PreB temprana (ProB): CD19+, CD10–, cadenas μ intracitoplasmáticas–. 2. Común: CD19+, CD 20+/–, CD10+, cadenas μ intracitoplasmáticas–. 3. Pre-B: CD19+, CD20+/–, CD10+/–, cadenas μ intracitoplasmáticas+. 4. LAL T: CD7+, cCD3+, CD52+/–, CD2+/–, CD12+/–.
Intensificación tardía-1a Vincristina Dexametasona
Metotrexato Citarabina L-asparaginasa Mercaptopurina
Se consideró que la LAL era My+ si se hallaba positividad para CD13, CD14, CD15 o CD33 coexpresados con antígenos de la línea B o T en las células blásticas. Se excluyeron los pacientes que cumplían criterios de LA bifenotípica (según los criterios del grupo EGIL)2 y los pacientes en los que los blastos de la LAL expresaban mieloperoxidasa.
Intensificación tardía-2 a Vincristina Dexametasona
11 11 11 11 15-16
15 15 11 19-20 19-20
19 19 19 19 23-24 23-24
Tratamiento y criterios de respuesta El esquema de tratamiento del protocolo PETHEMA LAL 93 figura en la tabla 16. El tratamiento de inducción a la remisión consistió en 5 semanas de quimioterapia convencional con vincristina, prednisona, L-asparaginasa, daunorrubicina y ciclofosfamida. Los pacientes que no alcanzaron la remisión completa (RC) recibieron el primer ciclo de consolidación temprana y, si no obtuvieron la RC, se excluyeron del protocolo. En todos los pacientes que alcanzaron la RC se realizó una tipificación HLA. Después de la RC los pacientes recibieron 3 ciclos de consolidación temprana (uno cada mes). La profilaxis de la leucemia en el sistema nervioso central (SNC) consistió en la aplicación de quimioterapia intratecal con metotrexato, arabinósido de citosina e hidrocortisona, que se administraron antes de iniciar la inducción y 12 veces durante el primer año de tratamiento.
242
Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
Dosis
1-4 1-4 1-4 5 5-6 3,4
Profilaxis del sistema nervioso central Metotrexato
El estudio immunofenotípico se realizó en cada uno de los centros participantes mediante citometría de flujo, mediante el uso de un panel de anticuerpos monoclonales conjugados con isotiocianato de fluoresceína o ficoeritrina. Se estudiaron los antígenos de línea B (CD10, CD19, CD22, IgS e IgC), los de línea T (CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8), los mieloides (CD13, CD14, CD33, mieloperoxidasa) y los asociados con los precursores hematopoyéticos (TdT, HLA-DR y CD34). Se consideró un marcador positivo cuando se expresaba en más de un 20% de la población blástica. Los criterios para la clasificación immunofenotípica de la LAL fueron los siguientes:
Vía
Metotrexato Ciclofosfamida L-asparaginasa Mitoxantrona Intensificación tardía-3 a Dexametasona
Citarabina Tenipósido L-asparaginasa Mantenimiento a Mercaptopurina Metotrexato
23 23 23 23 27-28
27 27 27 31-104 31-104
i.v. i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v.
2 mg 30 mg/m2 60 mg/m2 30 mg/m2 15 mg/m2 10 U/m2 1 mg/m2
Días
1, 8, 15, 22 1, 8, 15, 22 1-28 29-33 34-38 16-20, 23-27 36
1, 28, 49, 77, 105, 175, 203, 231, 259, 287, 315 Ídem Ídem
i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m. v.o.
2 mg 20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 3 g/m2 2 g/m2/12 h 25 U/m2 100 mg/m2
1, 8 1-5 6 7 8 1 5 5 1-5
i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m. i.v.
2 mg 20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 3 g/m2 150 mg/m2 25 U/m2 12 mg/m2
1, 8 1-5 6 7 8 1 1-5 5 5
i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m.
20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 2 g/m2/12 h 150 mg/m2 25 U/m2
1-5 6 7 8 1-2 3-4 5
i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m. v.o.
2 mg 20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 3 g/m2 2 g/m2/12 h 25 U/m2 100 mg/m2
1, 8 1-5 6 7 8 1 5 5 1-5
i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m. i.v.
2 mg 20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 3 g/m2 150 mg/m2 25 U/m2 12 mg/m2
1,8 1-5 6 7 8 1 1-5 5 5
i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m.
20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2.5 mg/m2 2 g/m2/12 h 150 mg/m2 25 U/m2
1-5 6 7 8 1-2 3-4 5
v.o. IM
60 mg/m2 15 mg/m2
diario semanal
a
Sólo en los pacientes aleatorizados a recibir quimioterapia.
12
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
A los pacientes con un hermano HLA idéntico se les asignó al grupo de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (AloTPH), mientras que los pacientes restantes se asignaron de forma aleatoria al grupo de trasplante autogénico de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o a recibir 3 ciclos más de quimioterapia idénticos a los administrados durante la consolidación temprana, seguidos del tratamiento de mantenimiento (mercaptopurina oral diaria y metotrexato intramuscular semanal) hasta los 2 años tras alcanzar la RC. No se administró tratamiento citotóxico o inmunomodulador adicional a los pacientes que recibieron un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Se consideró muerte temprana como la ocurrida antes de que se pudiera evaluar la respuesta al tratamiento. Se definió la RC cuando desapareció todo signo de enfermedad extramedular, la cifra de neutrófilos era superior a 1,5 × 109/l, la cifra de plaquetas superior a 100 × 109/l y la celularidad medular era normal (> 25%) con hematopoyesis de las 3 líneas celulares y menos de un 5% de blastos. Se consideraron 2 patrones de respuesta: a) lenta, definida como la presencia de blastos en sangre periférica en el día 8 de tratamiento o más de un 10% de blastos en el aspirado de médula ósea (AMO) del día +14, y b) estándar, definida como la ausencia de blastos en sangre periférica en el día +8 de tratamiento o la presencia de menos de un 10% de blastos en el AMO del día +14. Se definió la recaída como la reaparición de más de un 5% de células leucémicas en el AMO o la presencia de enfermedad extramedular en pacientes que ya habían alcanzado la RC. La supervivencia libre de evento (SLE) se definió como el tiempo entre el diagnóstico y el fracaso del tratamiento, la recaída, la muerte por cualquier causa o el último control del paciente en primera RC. Como eventos se consideraron la muerte temprana, la resistencia al tratamiento, la recaída y la muerte. La supervivencia global (SG) se calculó desde el momento en que el paciente entró en el protocolo hasta la muerte o el último control. Análisis estadístico Se realizó un estudio descriptivo de las principales características clínicas y variables hematológicas de todos los pacientes. Para la comparación de variables continuas entre grupos de pacientes se ha empleado el test de Wilcoxon y para las variables dicotómicas se ha utilizado el test de la χ2 de Pearson o el test de Fisher. Las curvas de SLE y SG se han realizado con el método de Kaplan Meier y se han comparado con el test de rangos logarítmicos. Se ha calculado el intervalo de confianza (IC) del 95% para las probabilidades de SLE y para las medianas de supervivencia. El nivel de significación estadística se ha fijado en un valor de p = 0,05. El análisis estadístico se ha realizado mediante el programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versión 11.0 para Windows.
Resultados Del total de 222 pacientes adultos con LAL, 91 eran mujeres (41%) y 131 varones (59%) con una edad media (desviación estándar) de 29 (10) años. La cifra media de hemoglobina en el momento del diagnóstico fue de 97 (2,85) g/l, de plaquetas de 66 (65,38) × 109/l y de leucocitos de 59,8 (98,31) × 109/l. En el momento del diagnóstico 74 pacientes (33%) presentaban hepatomegalia, 88 (40%) esplenomegalia, 97 (44%) adenopatías y 29 (13%) una masa mediastínica. Sólo 1 paciente tenía afección testicular y 7 del SNC. Diez pacientes (4,5%) tenían una coagulopatía asociada en el momento del diagnóstico, 8 (3,6%) una insuficiencia renal y 52 (23%) una alteración de las pruebas de función hepática. Dado que hasta el momento no se han observado diferencias estadísticamente significativas en la SLE y la SG en función de la opción 13
terapéutica (AloTPH, TAPH y quimioterapia), el valor pronóstico de la expresión de marcadores mieloides se evaluó en los 222 pacientes de la serie global. En 96 de los 222 pacientes (43%) la LAL expresaba antígenos mieloides. Los pacientes con marcadores mieloides quedaron bien balanceados entre las 3 opciones de tratamiento de consolidación, tanto en lo que respecta a la disponibilidad de donante (38 de 99 pacientes sin donante My+ frente a 41 de 84 con donante; p = 0,156) como al grupo de aleatorización (20 de 50 pacientes My+ en el grupo asignado a trasplante autogénico y 18 de 48 asignados a quimioterapia; p = 0,38). Las principales características de los pacientes en función de la presencia de antígenos mieloides en los blastos se detallan en la tabla 2. No se observó ninguna relación entre la presencia de marcadores mieloides y la edad o los diferentes subtipos inmunofenotípicos; así, 23 de los 43 (53%) pacientes con LAL B inmadura, 47 de los 107 (44%) con LAL común, 2 de los 6 (33%) con LAL pre-B y 22 de los 66 (33%) con LAL T tenían marcadores mieloides. Hubo una mayor frecuencia de marcadores mieloides en la LAL B que en la LALT; así, 44 de las 126 (35%) LAL sin marcadores mieloides eran de línea T frente a las 22 de las 96 (23%) LAL con marcadores mieloides (p = 0,053) (tabla 2). La presencia de marcadores mieloides no se asoció con ninguno de los factores de mal pronóstico en el momento del diag-
nóstico conocidos en la LAL: edad avanzada (odds ratio [OR] para una edad superior a 30 años = 0,86; IC del 95%, 0,51,46), leucocitosis (OR para leucocitos superiores a 50x109/l: 0,66; IC del 95%, 0,36-1,22) o presencia de cromosoma Filadelfia (OR = 1,7; IC del 95%, 0,813,57). En cambio, la LAL My+ presentó una respuesta más lenta al tratamiento de inducción. Así, había blastos en sangre periférica el día +8 en 16 de las 119 LAL sin marcadores mieloides (LAL My–) frente a 21 de las 88 LAL My+ (p = 0,05); del mismo modo, había más de un 10% de blastos en la médula ósea el día +14 en 42 de las 123 LAL My– frente a 45 de las 93 LAL My+ (OR = 1,81; IC del 95%, 1,04-3,14; p = 0,035). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en la tasa global de RC entre ambos grupos, ya que en ambos se obtuvo la RC en el 82% de los pacientes (104 de 126 pacientes con LAL My– frente a 79 de 96 pacientes con LAL My+). Tras excluir del análisis las LAL Ph’+, se obtuvieron resultados equiparables. Así, en el día +8, 9 de las 65 LAL Ph’– sin marcadores mieloides presentaban blastos en sangre periférica frente a 16 de las 51 LAL Ph– con marcadores mieloides (p = 0,023). En el día +14 se observaron más de un 10% de blastos en la médula ósea en 23 de las 68 LAL My– y en 28 de las 54 LAL My+ (p = 0,045), sin diferencias en la tasa global de RC (el 87% en LAL Ph’– y My– frente al 83% en LAL Ph’– y My+).
TABLA 2 Características de los 222 pacientes incluidos en el protocolo PETHEMA LAL 93 en función de la presencia de marcadores mieloides
Sexo (V/M) Edad (años) (< 30/> 30) Subtipo (L1/L2) Immunofenotipo B inmaduro Común Pre-B T Citogenética Normal Ph+ t(4;11) y otros reordenamientos 11q23 –7 +8 > 50 cromosomas t(1;19) o t(11;19) Miscelánea Leucocitos (× 109/l) (< 50/> 50) Hepatomegalia Esplenomegalia Adenopatías Masa mediastínica Infiltración testicular Infiltración del SNC Coagulopatía Hepatopatía Insuficiencia renal
Sin marcadores mieloides (n = 126)
Con marcadores mieloides (n = 96)
Total (n = 222)
p
78/48 66/60 36/90
53/43 54/42 32/64
131/91 120/102 68/154
NS NS NS
20 (16%) 60 (48%) 2 (2%) 44 (35%)
23 (24%) 47 (49%) 4 (4%) 22 (23%)
43 (19%) 107 (48%) 6 (3%) 66 (30%)
NS
38 (30%) 16 (13%)
29 (30%) 21 (22%)
67 (30%) 37 (17%)
NS
2 3 2 5 2 18 87/39 45 (36%) 51 (40%) 52 (41%) 19 (15%) 0 5 (4%) 7 (6%) 35 (28%) 6 (5%)
4 3 0 2 0 16 74/22 27 (28%) 36 (37%) 44 (46%) 10 (10%) 1 (1%) 2 (2%) 3 (3%) 17 (18%) 2 (2%)
6 6 2 7 2 34 161/61 72 (32%) 87 (39%) 96 (43%) 29 (13%) 1 (0,4%) 7 (3%) 10 (5%) 52 (23%) 8 (4%)
NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS
V: varón; M: mujer; SNC: sistema nervioso central; NS: no significativa.
Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
243
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
1,0
1,0 p = ns
Proporción de uluos en RC 1
Proporción de uluos en RC 1
p = ns
My+
0,5
Mediana 21 meses (IC del 95%: 14-28)
My–
Mediana 15 meses (IC del 95%: 2-28)
My+
0,5
Mediana 24 meses (IC del 95%: 17-32)
My– Mediana 19 meses (IC del 95%: 9-28)
0,0
0,0 0
24
48 72 Meses desde RC 1
96
120
Fig. 1. Supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 222 pacientes con leucemia aguda linfoblástica tratados según el protocolo PETHEMA LAL 93, en función de la presencia (My+) o ausencia (My–) de marcadores mieloides. LA SLE de los pacientes My– (n = 108) fue del 56% a 1 año (intervalo de confianza [IC] del 95%, 49-61), el 35% a los 5 años (IC del 95%, 25-43) y el 33% a los 10 años (IC del 95%, 24-41). La SLE de los pacientes My+ (n = 80) fue del 67% a 1 año (IC del 95%, 58-75), y el 35% a los 5 y 10 años (IC del 95%, 27-42). Las diferencias no fueron significativas (prueba de rangos logarítmicos, 0,27; p = 0,6).
No se observaron diferencias significativas entre las LAL My– y My+ en la SLE (mediana de 15 frente a 21 meses) ni en la SG (mediana de 19 frente a 24 meses). La probabilidad de SLE a los 10 años fue del 34% (IC del 95%, 26-42) para las LAL My– y del 35% (IC del 95%, 26-44) para las LAL My+ (fig. 1). La probabilidad de SG a los 10 años fue del 30% (IC del 95%, 22-38) para las LAL My– y del 33% (IC del 95%, 25-41) para las LAL My+ (fig. 2). Tras estudiar aisladamente a los pacientes con respuesta lenta al tratamiento de inducción, tampoco se hallaron diferencias entre las LAL My– y My+ en términos de SLE (mediana de 9 frente a 16 meses) y SG (mediana de 15 frente a 24 meses) (figs. 3 y 4). Discusión En el presente estudio se analizó la frecuencia y el significado pronóstico de la presencia de marcadores mieloides en adultos con LAL de alto riesgo. Dicho análisis se realizó en un grupo amplio y homogéneo de pacientes (LAL de alto riesgo) tratados de manera uniforme (protocolo PETHEMA LAL 93) y con un seguimiento prolongado, lo que permitió analizar la verdadera influencia de la presencia de marcadores mieloides en el pronóstico de estos pacientes. Con todo,
244
Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
0
24
48 72 96 Meses desde el diagnóstico
120
Fig. 2. Supervivencia global (SG) de 222 pacientes con leucemia aguda linfoblástica tratados según el protocolo PETHEMA LAL 93 en función de la presencia (My+) o ausencia (My–) de marcadores mieloides. LA SG de los pacientes My– (n = 126) fue del 62% a 1 año (intervalo de confianza [IC] del 95%, 56-69), el 33% a los 5 años (IC del 95%, 27-40) y el 29% a los 10 años (IC del 95%, 2137). La SG de los pacientes My+ (n = 96) fue del 71% a 1 año (IC del 95%, 6577) y el 33% a los 5 y 10 años (IC del 95%, 27-39). Las diferencias no fueron significativas (prueba de rangos logarítmicos, 0,22; p = 0,63).
cabe destacar que estos resultados son aplicables únicamente a las LAL de alto riesgo, ya que no se han incluido los pacientes adultos con LAL de riesgo estándar (que representan el 25-30% de los adultos con LAL), quienes se trataron con otro protocolo (PETHEMA LAL 96). La frecuencia de LAL My+ hallada en este estudio (43%) es similar a la observada en otros estudios de LAL del adulto1,7-16. En esta serie se ha observado que la presencia de marcadores mieloides per se no comporta un mal pronóstico. Al revisar la bibliografía aparecen datos contrapuestos. Yenerel et al16, en un estudio con 81 pacientes adultos (21 con LAL My+) tratados de manera uniforme, encontraron diferencias estadísticamente significativas en términos de SG a favor de los pacientes con LAL My+ y concluyeron que la presencia de marcadores mieloides constituía un factor pronóstico favorable. Sin embargo, no encontraron diferencias en la obtención de RC, la tasa de recidivas, la de muerte temprana o la probabilidad de SLE. A diferencia del presente estudio, se incluyeron pacientes pertenecientes a diferentes grupos de riesgo. Preti et al8 analizaron a 162 pacientes adultos (64 con LAL My+) tratados con vincristina, doxorrubicina y dexametasona. Al igual que en el presente estudio, estos autores no encontraron di-
ferencias en la obtención de la RC ni en su duración, así como en la SLE y la SG, y concluyeron que la presencia de antígenos mieloides no confiere un peor pronóstico a las LAL del adulto. Lauria et al1 tampoco encontraron diferencias significativas en la obtención de la RC, la SLE y la SG en una serie corta de 37 pacientes, 20 de ellos tenían LAL My+, sin especificar si todos recibieron el mismo tipo de tratamiento. Boldt et al11 analizaron a 113 pacientes adultos con LAL, 31 con marcadores mieloides, tratados de forma homogénea. No encontraron diferencias significativas en la tasa de RC, pero la SG fue significativamente más corta en los pacientes con LAL My+. En este grupo se halló una asociación significativa entre las LAL Ph+ y una mayor frecuencia de marcadores mieloides, lo que podría explicar las diferencias encontradas en la SG. Khalidi et al18, en una serie de 210 pacientes (niños y adultos), encontraron una asociación entre la LAL Ph+ y la presencia de marcadores mieloides, de modo que la expresión de marcadores mieloides estaba presente en un 70,8% de los casos de LAL Ph+. En un estudio realizado en 1987, Sobol et al15 hallaron diferencias significativas en términos de una menor probabilidad de RC y de SG en una serie de 76 pacientes con LAL B (25 con LAL My+) que recibieron 3 pautas 14
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
1,0
1,0 p = ns
Proporción de uluos en RC 1
Proporción de uluos en RC 1
p = ns
My+ 0,5
Mediana 16 meses (IC del 95%: 11-21)
My+
0,5 Mediana 24 meses (IC del 95%: 13-35)
My– My–
Mediana 15 meses (IC del 95%: 8-21)
Mediana 9 meses (IC del 95%: 4-14) 0,0
0,0 0
24
48 52 60 Meses desde el diagnóstico
120
Fig. 3. Supervivencia libre de enfermedad (SLE) de los 108 pacientes con respuesta lenta al tratamiento incluidos en el protocolo PETHEMA LAL 93 en función de la presencia (My+) o ausencia (My–) de marcadores mieloides. LA SLE de los pacientes My– (n = 35) fue del 40% a 1 año (intervalo de confianza [IC] del 95%, 26-54), el 22% a los 5 años (IC del 95%, 2-40) y el 18% a los 10 años (IC del 95%, 1-36). La SLE de los pacientes My+ (n = 34) fue del 66% a 1 año (IC del 95%, 50-81), y el 19% a los 5 y 10 años (IC del 95%, 7-32). Las diferencias no fueron significativas (prueba de rangos logarítmicos, 0,56; p = 0,45).
distintas de quimioterapia. Urbano-Ispizua et al19, en una serie de 89 pacientes con LAL (62 adultos y 27 niños), observaron la presencia de marcadores mieloides en 11 (8 adultos y 3 niños). Las LAL My+ tuvieron una menor probabilidad de obtención de la RC y una SG más corta, independientemente de otros factores de mal pronóstico (edad y leucocitosis). En un estudio más reciente sobre el tema, Vitale et al20, en 377 pacientes adultos con LAL de alto riesgo y tratados de una manera uniforme según el protocolo GIMEMA LAL0496, analizaron el efecto de la presencia de marcadores mieloides en la obtención de RC, la probabilidad de recidiva y la probabilidad de SLE y SG. Al igual que en el presente estudio, estos autores no encontraron diferencias significativas entre las LAL My– y My+ en ninguno de los anteriores parámetros. En definitiva, en estudios amplios y recientes de pacientes tratados homogéneamente con protocolos adaptados al riesgo, la presencia de marcadores mieloides no parece comportar un pronóstico más desfavorable en los adultos con LAL. Posiblemente, aunque la presencia de marcadores mieloides per se no confiera un peor pronóstico, ésta se asocie con otros factores de pronóstico desfavorable. Sin embargo, en el presente estudio no hemos encontrado ninguna asociación 15
0
24
48 72 96 Meses desde el diagnóstico
120
Fig. 4. Supervivencia global (SG) de los 108 pacientes con respuesta lenta al tratamiento incluidos en el protocolo PETHEMA LAL 93 en función de la presencia (My+) o ausencia (My–) de marcadores mieloides. LA SG de los pacientes My– (n = 35) fue del 58% a 1 año (intervalo de confianza [IC] del 95%, 43-74), el 24% a los 5 años (IC del 95%, 3-43) y el 19% a los 10 años (IC del 95%, 1-36). La SG de los pacientes My+ (n = 34) fue del 80% a 1 año (IC del 95%, 69-92) y el 23% a los 5 y 10 años (IC del 95%, 11-35). Las diferencias no fueron significativas (prueba de rangos logarítmicos, 0,36; p = 0,55).
entre la presencia de antígenos mieloides y otros factores de mal pronóstico bien reconocidos, como la edad y la presencia del cromosoma Filadelfia. En cambio, hemos observado una asociación entre la presencia de marcadores mieloides y la respuesta lenta al tratamiento de inducción, pero no se ha podido demostrar que ello tuviera repercusión sobre la probabilidad de obtención de la RC, la SLE o la SG. Este hecho podría explicarse por una cinética de respuesta a la quimioterapia distinta en las LAL My+. Den Boer et al21 describieron una mayor resistencia in vitro a daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, vincristina, 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, tenipósido, etopósido e ifosfamida en las LAL My+ frente a las LAL My–. En cambio, la sensibilidad a prednisona, dexametasona, L-asparaginasa y citarabina parece ser la misma en ambos tipos de LAL. El hecho de que con los tratamientos actuales, como el empleado en el presente estudio, se incorporan múltiples combinaciones de fármacos que incluyen citostáticos a los que los blastos de las LAL My+ y My– son igualmente sensibles podría explicar esta falta de impacto en el pronóstico. Por otra parte, el empleo de altas dosis de quimioterapia también podría contribuir a vencer la resistencia al tratamiento, y podría explicar que la distinta
cinética de respuesta entre las LAL My+ y My– no implique un peor pronóstico. En definitiva, los resultados de este estudio indican que la presencia de marcadores mieloides en adultos con LAL de alto riesgo tratados de forma homogénea no confiere un peor pronóstico. A su vez, las LAL My+ no se asocian a otros parámetros de reconocido valor pronóstico, como la edad o la presencia del cromosoma Filadelfia. Aunque la respuesta al tratamiento de las LAL My+ fue más lenta, ello no tuvo repercusión en la obtención de la RC, la SLE o la SG. Por tanto, actualmente, la presencia de marcadores mieloides no debe considerarse un factor pronóstico adverso en la LAL de alto riesgo del adulto.
Agradecimientos Las siguientes instituciones y facultativos han participado en el estudio: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona): J.M. Ribera, A. Oriol, E. Feliu. Hospital Carlos Haya (Málaga): C. Bethencourt. Hospital Virgen del Rocío (Sevilla): R. Parody. Hospital Virgen de la Victoria (Málaga): M.J. Moreno, M.J. Queipo de Llano. Hospital Clínico Universitario (Salamanca): J.M. Hernández-Rivas. Hospital Clínico San Carlos (Madrid): E. del Potro. Hospital General (Alicante): C. Rivas, P. Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
245
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
Fernández-Abellán. Hospital Clínico Universitario (Valencia): M. Tormo, M.J. Terol. Hospital Son Dureta (Palma de Mallorca): J. Besalduch, A. Novo. Hospital Universitario La Fe (Valencia): M.A. Sanz, F. Moscardó. Hospital Xeral (Lugo): J. Arias. Hospital Morales Meseguer (Murcia): J.M. Moraleda, I. Heras. Hospital Vall d’Hebron (Barcelona): J. Bueno, J.J. Ortega. Hospital Clínico (Valladolid): J. Fernández-Calvo, D. Borrego. Hospital Puerta del Mar (Cádiz): V. Martín-Reina. Hospital Juan Canalejo (A Coruña): G. Deben. Hospital General (Valencia): F. Carbonell, M. Orts. Centro Médico Teknon (Barcelona): P. Vivancos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Lauria F, Raspadori D, Martinelli G, Rondelli D, Ventura MA, Farabegoli P, et al. Increased expression of myeloid antigen markers in adult acute lymphoblastic leukaemia patients: diagnostic and prognostic implications. Br J Haematol. 1994;87:286-92. 2. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9:1783-6. 3. Uckun FM, Sather HN, Gaynon PS, Arthur DC, Trigg ME, Tubergen DG, et al. Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. Blood. 1997;90:28-35. 4. Hoelzer D. Acute lymphoblastic leukemia in adults. En: Degos L, Linch DC, Löwenberg B, editors. Textbook of malignant haematology. London: Martin Dunitz; 1999. p. 539-62.
246
Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
5. Colomer D. Leucemia aguda linfoblástica: curación clínica molecular. Med Clin (Barc). 1999; 112:495-6. 6. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, Granada I, Hernández-Ribas JM, Parody R, et al. Prognostic value of karyotypic análisis in children and adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia included in the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica. 2002;87:154-66. 7. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press. 2001. 8. Preti HA, Huh YO, O’Brien SM, Andreeff M, Pierce ST, Keating M, et al. Myeloid markers in adult acute lymphocytic leukemia. Correlations with patient and disease characteristics and with prognosis. Cancer. 1995;76:1564-70. 9. Pui CH, Rubnitz JE, Hancock ML, Downing JR, Raimondi SC, Rivera GK, et al. Reappraisal of the clinical and biologic significance of myeloidassociated antigen expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1998;16:3768-73. 10. Ferrara F, De Rosa C, Fasarano A, Mele G, Finizio O, Schiavone EM, et al. Myeloid antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia: clinicohematological correlations and prognostic relevance. Hematol Pathol. 1990;4:93-8. 11. Boldt DH, Kopecky KJ, Head D, Gehly G, Radich JP, Appelbaum FR. Expression of myeloid antigens by blast cells in acute lymphoblastic leukemia of adults. The Southwest Oncology Group experience. Leukemia. 1994;8:2118-26. 12. Fink FM, Koller U, Mayer H, Haas OA, Panzer Grumayer ER, Urban C, et al. Prognostic significance of myeloid-associated antigen expression on blast cells in children with acute lymphoblastic leukemia. The Austrian Pediatric Oncology Group. Med Pediatr Oncol. 1993;21: 340-6.
13. Cantu-Rajnoldi A, Tutti C, Saitta M, Granchi D, Foa R, Schiro R, et al. Co-expression of myeloid antigens in childhood acute lymphoblastic leukaemia: relationship with the stage of differentiation and clinical significance. Br J Hematol. 1991;79:40-3. 14. Wiersma SR, Ortega J, Sobel E, Weinberg KI. Clinical importance of myeloid-antigen expression in acute lymphoblastic leukemia of childhood. N Engl J Med. 1991;234:800-8. 15. Sobol RE, Mick R, Royston I, Davey FR, Ellison RR, Newman R, et al. Clinical importance of myeloid antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1987;316:1111-7. 16. Yenerel MN, Atamer T, Yavuz AS, Kucukkaya R, Besisik S, Aktan M, et al. Myeloid antigen expression provides favorable outcome in patients with acute lymphoblastic leucemia: a single center study. Ann Hematol. 2002;81:498-503. 17. Mitelman F. ISCN: an International Sistem for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel, Switzerland: Karger; 1995. 18. Khalidi HS, Chang KL, Medeiros LJ, Brynes RK, Slovak ML, Murata-Collins JL, et al. Acute lymphoblastic leukemia. Survey of immunophenotype, French-American-British classification, frequency of myeloid antigen expression, and karyotypic abnormalities in 210 pediatric and adult cases. Am J Clin Pathol. 1999;111:467-76. 19. Urbano-Ispizua A, Matutes E, Villamor N, Ribera JM, Feliu E, Montserrat E, et al. Clinical significance of the presence of myeloid associated antigens in acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 1990;75:202-7. 20. Vitale AV, Guarini A, Ariola C, Paolini F, Vignetti M, Mandelli F, et al. Myeloid antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia: Impact on prognosis. The Hematol J. 2004;5:21S-2. 21. Den Boer ML, Kapaun P, Pieters R, Kazemier KM, Janka-Schaug GE, Veerman AJ. Myeloid antigen co-expression in childhood acute lymphoblastic leukaemia: relationship with in vitro drug resistance. Br J Haematol. 1999;105:876-82.
16
98.907
Esther Plensaa, Josep Maria Riberaa, Albert Oriola, Concepción Bethencourtb, Ricardo Parodyc, Jesús María Hernández Ribasd, María José Morenoe, Eloy del Potrof, Mar Tormog, Concepción Rivash, Joan Besalduchi, Miguel Ángel Sanzj, Jesús Ariask, Javier Fernández Calvol, José María Moraledam, Javier Buenon, Evarist Feliua y Juan José Ortegan, en representación del Grupo PETHEMA. a
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. bHospital Carlos Haya. Málaga. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. dHospital Clínico Universitario. Salamanca. e Hospital Virgen de la Victoria. Málaga. fHospital Clínico San Carlos. Madrid. g Hospital Clínico Universitario. Valencia. hHospital General. Alicante. i Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. jHospital Universitario La Fe. Valencia. k Hospital Xeral. Lugo. lHospital Clínico. Valladolid. mHospital Morales Meseguer. Murcia. n Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. España. c
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El valor pronóstico de los marcadores mieloides en la leucemia aguda linfoblástica (LAL) del adulto es controvertido. El objetivo de este estudio fue evaluar la frecuencia y el significado pronóstico de los marcadores mieloides en adultos con LAL de alto riesgo. PACIENTES Y MÉTODO: Entre junio de 1993 y julio de 2002, 222 pacientes adultos con LAL de alto riesgo se trataron según el protocolo PETHEMA LAL 93. Se analizó la frecuencia de los marcadores mieloides, su asociación con otras variables clínico-biológicas de la LAL y el significado pronóstico expresado como la probabilidad de obtención de la remisión completa (RC), supervivencia libre de evento (SLE) y supervivencia global (SG). RESULTADOS: La presencia de marcadores mieloides se constató en 96 de los 222 pacientes (43%). No se observó ninguna relación entre la presencia de marcadores mieloides y las principales características clínico-biológicas de la LAL. La rapidez de la respuesta al tratamiento fue menor en los pacientes con marcadores mieloides, pero no se hallaron diferencias en la tasa de obtención de la RC, la SLE y la SG. La probabilidad de SLE a los 10 años fue, respectivamente, del 35 y del 34% para las LAL con marcadores mieloides y sin ellos. La probabilidad de SG a los 10 años fue del 33% para las LAL con marcadores mieloides y del 30% para las que no los presentaban. Cuando se estudiaron de manera aislada los pacientes con respuesta lenta al tratamiento, tampoco se hallaron diferencias en términos de SLE y SG entre ambos tipos de LAL. CONCLUSIONES: En este estudio los marcadores mieloides no tuvieron significado pronóstico en los pacientes adultos con LAL de alto riesgo. Palabras clave: Leucemia aguda linfoblástica. Adultos. Marcadores mieloides. Pronóstico.
Prevalence and prognostic significance of myeloid markers in adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia BACKGROUND AND OBJECTIVE: The prognostic value of myeloid antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) is controversial. The objective of this study was to evaluate the frequency and prognostic significance of myeloid antigen expression in adults with high risk ALL. PATIENTS AND METHOD: Between June 1993 and July 2002, 222 adults patients with high-risk ALL were treated according to the PETHEMA LAL 93 protocol. The frequency of myeloid antigen expression, its association with other clinical and biologic variables and the prognostic significance in terms of complete remission (CR) rate, event free survival (EFS) and overall survival (OS) were analyzed. RESULTS: Myeloid antigen expression was present in 96 out of 222 patients (43%). No association was observed between myeloid antigen expression and the main clinical and biologic characteristics of ALL. Response to treatment was slower in patients expressing myeloid antigens, but no differences were found in CR achievement, EFS or OS. The probability of EFS at 10 years for ALL patients without and with myeloid antigen expression was 35% and 34%, respectively, while the probability of OS at 10 years was 30% and 33%, respectively. This absence of differences in EFS and OS probabilities was also observed when only slow responding patients were analyzed. CONCLUSIONS: In this study, myeloid antigen expression did not have prognostic influence in adult patients with high risk ALL. Key words: Acute lymphoblastic leukemia. Adults. Myeloid antigen expression. Prognosis.
Financiado en parte por la beca 97/1049 del Fondo de Investigaciones Sanitarias y FIJC P-EF/03, de la Fundación Internacional José Carreras para la lucha contra la leucemia. Correspondencia: Dr. J.M. Ribera. Servicio de Hematología Clínica. Institut Català d’Oncologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. Recibido el 29-11-2004; aceptado para su publicación el 18-2-2005. 11
La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es una enfermedad con una expresión immunofenotípica muy heterogénea. Los blastos característicos de la enfermedad expresan marcadores de superficie que se corresponden de forma más o menos precisa con los diferentes estadios de la diferenciación linfoide B o T1. Sin embargo, también se ha observado que las células blásticas de la LAL pueden expresar de forma aberrante antígenos de la línea mieloide. Se consideran LAL con marcadores mieloides (LAL My+) las que expresan marcadores mieloides y no son bifenotípicas (esto es, que presentan un fenotipo completo linfoide y mieloide)2 o bien bilineales (con dos poblaciones de blastos, una linfoide y una mieloide). Se ha especulado que la expresión de marcadores mieloides en la LAL podría reflejar una diferenciación anómala que comportaría una expresión antigénica aberrante, una transformación neoplásica de un progenitor de una línea celular linfoide y mieloide o una transformación leucémica de una célula hematopoyética pluripotente3. Los factores conocidos que confieren un mal pronóstico a la LAL del adulto son la edad avanzada, la existencia de determinadas alteraciones citogenéticas, la leucocitosis superior a 30 × 109/l en el diagnóstico y la respuesta lenta al tratamiento de inducción4. En los pacientes adultos con LAL tratados según el protocolo PETHEMA (Programa para el Estudio y el Tratamiento de las Hemopatías Malignas) LAL 93 se identificaron tres de estos factores (edad superior a 30 años, presencia del cromosoma Filadelfia5 y respuesta lenta al tratamiento)6. El significado clínico de la LAL My+ del adulto es controvertido. Algunos estudios han detectado un peor pronóstico de las LAL My+1,8-10, mientras que otros no han encontrado diferencias de pronóstico entre éstas y las que no expresan marcadores mieloides11-15. Dado que el valor pronóstico de los marcadores mieloides en Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
241
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
las LAL del adulto no está establecido de forma definitiva, el objetivo de este estudio ha sido conocer la frecuencia y el significado pronóstico de estos marcadores en una serie de pacientes con LAL de alto riesgo incluidos en el protocolo PETHEMA LAL 93.
TABLA 1 PETHEMA LAL 93: esquema de quimioterapia Fase y fármacos
Inducción Vincristina Daunorrubicina Prednisona
Pacientes y método Desde junio de 1993 hasta julio de 2002, en el protocolo PETHEMA LAL 93 se incluyeron 222 pacientes adultos (edad superior a 15 años) diagnosticados de LAL de alto riesgo en 32 hospitales españoles. El diagnóstico de LAL de alto riesgo se basó en la existencia de uno o más de los siguientes criterios: edad superior a 30 años, leucocitos > 25 × 109/l y presencia de t(9;22) (cromosoma Filadelfia), t(4;11) u otros reordenamientos de 11q23 o t(1;19). El diagnóstico de LAL se efectuó mediante criterios morfológicos (clasificación FAB), inmunológicos y citogenéticos. Los estudios de médula ósea y sangre periférica se realizaron mediante las tinciones de May-GrünwaldGiemsa, mieloperoxidasa, alfa-naftil acetato esterasa y fosfatasa ácida. El estudio cromosómico consistió en cultivo corto de 24 h y análisis de bandas G. Dicho estudio se realizó en los centros de origen y se revisó de manera centralizada. Se requirió un mínimo de 20 metafases normales para determinar que un cariotipo no presentaba alteraciones. Se emplearon los criterios de el Sistema Internacional de Nomenclatura en Citogenética Humana (ISHCN) para describir un clon citogenético y para la descripción del cariotipo16.
Semana
L-asparaginasa Ciclofosfamida
5
i.v.
1, 4, 7, 11, 15, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45
i.t.
15 mg
Ídem Ídem
i.t. i.t.
30 mg 20 mg
Citarabina Hidrocortisona Intensificación temprana-1 Vincristina Dexametasona
Metotrexato Citarabina L-asparaginasa Mercaptopurina Intensificación temprana-2 Vincristina Dexametasona
7-8 7-8
7 7 7 7 11-12 11-12
Estudio immunofenotípico Metotrexato Ciclofosfamida L-asparaginasa Mitoxantrona Intensificación temprana-3 Dexametasona
Citarabina Tenipósido L-asparaginasa
1. PreB temprana (ProB): CD19+, CD10–, cadenas μ intracitoplasmáticas–. 2. Común: CD19+, CD 20+/–, CD10+, cadenas μ intracitoplasmáticas–. 3. Pre-B: CD19+, CD20+/–, CD10+/–, cadenas μ intracitoplasmáticas+. 4. LAL T: CD7+, cCD3+, CD52+/–, CD2+/–, CD12+/–.
Intensificación tardía-1a Vincristina Dexametasona
Metotrexato Citarabina L-asparaginasa Mercaptopurina
Se consideró que la LAL era My+ si se hallaba positividad para CD13, CD14, CD15 o CD33 coexpresados con antígenos de la línea B o T en las células blásticas. Se excluyeron los pacientes que cumplían criterios de LA bifenotípica (según los criterios del grupo EGIL)2 y los pacientes en los que los blastos de la LAL expresaban mieloperoxidasa.
Intensificación tardía-2 a Vincristina Dexametasona
11 11 11 11 15-16
15 15 11 19-20 19-20
19 19 19 19 23-24 23-24
Tratamiento y criterios de respuesta El esquema de tratamiento del protocolo PETHEMA LAL 93 figura en la tabla 16. El tratamiento de inducción a la remisión consistió en 5 semanas de quimioterapia convencional con vincristina, prednisona, L-asparaginasa, daunorrubicina y ciclofosfamida. Los pacientes que no alcanzaron la remisión completa (RC) recibieron el primer ciclo de consolidación temprana y, si no obtuvieron la RC, se excluyeron del protocolo. En todos los pacientes que alcanzaron la RC se realizó una tipificación HLA. Después de la RC los pacientes recibieron 3 ciclos de consolidación temprana (uno cada mes). La profilaxis de la leucemia en el sistema nervioso central (SNC) consistió en la aplicación de quimioterapia intratecal con metotrexato, arabinósido de citosina e hidrocortisona, que se administraron antes de iniciar la inducción y 12 veces durante el primer año de tratamiento.
242
Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
Dosis
1-4 1-4 1-4 5 5-6 3,4
Profilaxis del sistema nervioso central Metotrexato
El estudio immunofenotípico se realizó en cada uno de los centros participantes mediante citometría de flujo, mediante el uso de un panel de anticuerpos monoclonales conjugados con isotiocianato de fluoresceína o ficoeritrina. Se estudiaron los antígenos de línea B (CD10, CD19, CD22, IgS e IgC), los de línea T (CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8), los mieloides (CD13, CD14, CD33, mieloperoxidasa) y los asociados con los precursores hematopoyéticos (TdT, HLA-DR y CD34). Se consideró un marcador positivo cuando se expresaba en más de un 20% de la población blástica. Los criterios para la clasificación immunofenotípica de la LAL fueron los siguientes:
Vía
Metotrexato Ciclofosfamida L-asparaginasa Mitoxantrona Intensificación tardía-3 a Dexametasona
Citarabina Tenipósido L-asparaginasa Mantenimiento a Mercaptopurina Metotrexato
23 23 23 23 27-28
27 27 27 31-104 31-104
i.v. i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v.
2 mg 30 mg/m2 60 mg/m2 30 mg/m2 15 mg/m2 10 U/m2 1 mg/m2
Días
1, 8, 15, 22 1, 8, 15, 22 1-28 29-33 34-38 16-20, 23-27 36
1, 28, 49, 77, 105, 175, 203, 231, 259, 287, 315 Ídem Ídem
i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m. v.o.
2 mg 20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 3 g/m2 2 g/m2/12 h 25 U/m2 100 mg/m2
1, 8 1-5 6 7 8 1 5 5 1-5
i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m. i.v.
2 mg 20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 3 g/m2 150 mg/m2 25 U/m2 12 mg/m2
1, 8 1-5 6 7 8 1 1-5 5 5
i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m.
20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 2 g/m2/12 h 150 mg/m2 25 U/m2
1-5 6 7 8 1-2 3-4 5
i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m. v.o.
2 mg 20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 3 g/m2 2 g/m2/12 h 25 U/m2 100 mg/m2
1, 8 1-5 6 7 8 1 5 5 1-5
i.v. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m. i.v.
2 mg 20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2,5 mg/m2 3 g/m2 150 mg/m2 25 U/m2 12 mg/m2
1,8 1-5 6 7 8 1 1-5 5 5
i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v./v.o. i.v. i.v. i.v./i.m.
20 mg/m2 10 mg/m2 5 mg/m2 2.5 mg/m2 2 g/m2/12 h 150 mg/m2 25 U/m2
1-5 6 7 8 1-2 3-4 5
v.o. IM
60 mg/m2 15 mg/m2
diario semanal
a
Sólo en los pacientes aleatorizados a recibir quimioterapia.
12
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
A los pacientes con un hermano HLA idéntico se les asignó al grupo de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (AloTPH), mientras que los pacientes restantes se asignaron de forma aleatoria al grupo de trasplante autogénico de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o a recibir 3 ciclos más de quimioterapia idénticos a los administrados durante la consolidación temprana, seguidos del tratamiento de mantenimiento (mercaptopurina oral diaria y metotrexato intramuscular semanal) hasta los 2 años tras alcanzar la RC. No se administró tratamiento citotóxico o inmunomodulador adicional a los pacientes que recibieron un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Se consideró muerte temprana como la ocurrida antes de que se pudiera evaluar la respuesta al tratamiento. Se definió la RC cuando desapareció todo signo de enfermedad extramedular, la cifra de neutrófilos era superior a 1,5 × 109/l, la cifra de plaquetas superior a 100 × 109/l y la celularidad medular era normal (> 25%) con hematopoyesis de las 3 líneas celulares y menos de un 5% de blastos. Se consideraron 2 patrones de respuesta: a) lenta, definida como la presencia de blastos en sangre periférica en el día 8 de tratamiento o más de un 10% de blastos en el aspirado de médula ósea (AMO) del día +14, y b) estándar, definida como la ausencia de blastos en sangre periférica en el día +8 de tratamiento o la presencia de menos de un 10% de blastos en el AMO del día +14. Se definió la recaída como la reaparición de más de un 5% de células leucémicas en el AMO o la presencia de enfermedad extramedular en pacientes que ya habían alcanzado la RC. La supervivencia libre de evento (SLE) se definió como el tiempo entre el diagnóstico y el fracaso del tratamiento, la recaída, la muerte por cualquier causa o el último control del paciente en primera RC. Como eventos se consideraron la muerte temprana, la resistencia al tratamiento, la recaída y la muerte. La supervivencia global (SG) se calculó desde el momento en que el paciente entró en el protocolo hasta la muerte o el último control. Análisis estadístico Se realizó un estudio descriptivo de las principales características clínicas y variables hematológicas de todos los pacientes. Para la comparación de variables continuas entre grupos de pacientes se ha empleado el test de Wilcoxon y para las variables dicotómicas se ha utilizado el test de la χ2 de Pearson o el test de Fisher. Las curvas de SLE y SG se han realizado con el método de Kaplan Meier y se han comparado con el test de rangos logarítmicos. Se ha calculado el intervalo de confianza (IC) del 95% para las probabilidades de SLE y para las medianas de supervivencia. El nivel de significación estadística se ha fijado en un valor de p = 0,05. El análisis estadístico se ha realizado mediante el programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versión 11.0 para Windows.
Resultados Del total de 222 pacientes adultos con LAL, 91 eran mujeres (41%) y 131 varones (59%) con una edad media (desviación estándar) de 29 (10) años. La cifra media de hemoglobina en el momento del diagnóstico fue de 97 (2,85) g/l, de plaquetas de 66 (65,38) × 109/l y de leucocitos de 59,8 (98,31) × 109/l. En el momento del diagnóstico 74 pacientes (33%) presentaban hepatomegalia, 88 (40%) esplenomegalia, 97 (44%) adenopatías y 29 (13%) una masa mediastínica. Sólo 1 paciente tenía afección testicular y 7 del SNC. Diez pacientes (4,5%) tenían una coagulopatía asociada en el momento del diagnóstico, 8 (3,6%) una insuficiencia renal y 52 (23%) una alteración de las pruebas de función hepática. Dado que hasta el momento no se han observado diferencias estadísticamente significativas en la SLE y la SG en función de la opción 13
terapéutica (AloTPH, TAPH y quimioterapia), el valor pronóstico de la expresión de marcadores mieloides se evaluó en los 222 pacientes de la serie global. En 96 de los 222 pacientes (43%) la LAL expresaba antígenos mieloides. Los pacientes con marcadores mieloides quedaron bien balanceados entre las 3 opciones de tratamiento de consolidación, tanto en lo que respecta a la disponibilidad de donante (38 de 99 pacientes sin donante My+ frente a 41 de 84 con donante; p = 0,156) como al grupo de aleatorización (20 de 50 pacientes My+ en el grupo asignado a trasplante autogénico y 18 de 48 asignados a quimioterapia; p = 0,38). Las principales características de los pacientes en función de la presencia de antígenos mieloides en los blastos se detallan en la tabla 2. No se observó ninguna relación entre la presencia de marcadores mieloides y la edad o los diferentes subtipos inmunofenotípicos; así, 23 de los 43 (53%) pacientes con LAL B inmadura, 47 de los 107 (44%) con LAL común, 2 de los 6 (33%) con LAL pre-B y 22 de los 66 (33%) con LAL T tenían marcadores mieloides. Hubo una mayor frecuencia de marcadores mieloides en la LAL B que en la LALT; así, 44 de las 126 (35%) LAL sin marcadores mieloides eran de línea T frente a las 22 de las 96 (23%) LAL con marcadores mieloides (p = 0,053) (tabla 2). La presencia de marcadores mieloides no se asoció con ninguno de los factores de mal pronóstico en el momento del diag-
nóstico conocidos en la LAL: edad avanzada (odds ratio [OR] para una edad superior a 30 años = 0,86; IC del 95%, 0,51,46), leucocitosis (OR para leucocitos superiores a 50x109/l: 0,66; IC del 95%, 0,36-1,22) o presencia de cromosoma Filadelfia (OR = 1,7; IC del 95%, 0,813,57). En cambio, la LAL My+ presentó una respuesta más lenta al tratamiento de inducción. Así, había blastos en sangre periférica el día +8 en 16 de las 119 LAL sin marcadores mieloides (LAL My–) frente a 21 de las 88 LAL My+ (p = 0,05); del mismo modo, había más de un 10% de blastos en la médula ósea el día +14 en 42 de las 123 LAL My– frente a 45 de las 93 LAL My+ (OR = 1,81; IC del 95%, 1,04-3,14; p = 0,035). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en la tasa global de RC entre ambos grupos, ya que en ambos se obtuvo la RC en el 82% de los pacientes (104 de 126 pacientes con LAL My– frente a 79 de 96 pacientes con LAL My+). Tras excluir del análisis las LAL Ph’+, se obtuvieron resultados equiparables. Así, en el día +8, 9 de las 65 LAL Ph’– sin marcadores mieloides presentaban blastos en sangre periférica frente a 16 de las 51 LAL Ph– con marcadores mieloides (p = 0,023). En el día +14 se observaron más de un 10% de blastos en la médula ósea en 23 de las 68 LAL My– y en 28 de las 54 LAL My+ (p = 0,045), sin diferencias en la tasa global de RC (el 87% en LAL Ph’– y My– frente al 83% en LAL Ph’– y My+).
TABLA 2 Características de los 222 pacientes incluidos en el protocolo PETHEMA LAL 93 en función de la presencia de marcadores mieloides
Sexo (V/M) Edad (años) (< 30/> 30) Subtipo (L1/L2) Immunofenotipo B inmaduro Común Pre-B T Citogenética Normal Ph+ t(4;11) y otros reordenamientos 11q23 –7 +8 > 50 cromosomas t(1;19) o t(11;19) Miscelánea Leucocitos (× 109/l) (< 50/> 50) Hepatomegalia Esplenomegalia Adenopatías Masa mediastínica Infiltración testicular Infiltración del SNC Coagulopatía Hepatopatía Insuficiencia renal
Sin marcadores mieloides (n = 126)
Con marcadores mieloides (n = 96)
Total (n = 222)
p
78/48 66/60 36/90
53/43 54/42 32/64
131/91 120/102 68/154
NS NS NS
20 (16%) 60 (48%) 2 (2%) 44 (35%)
23 (24%) 47 (49%) 4 (4%) 22 (23%)
43 (19%) 107 (48%) 6 (3%) 66 (30%)
NS
38 (30%) 16 (13%)
29 (30%) 21 (22%)
67 (30%) 37 (17%)
NS
2 3 2 5 2 18 87/39 45 (36%) 51 (40%) 52 (41%) 19 (15%) 0 5 (4%) 7 (6%) 35 (28%) 6 (5%)
4 3 0 2 0 16 74/22 27 (28%) 36 (37%) 44 (46%) 10 (10%) 1 (1%) 2 (2%) 3 (3%) 17 (18%) 2 (2%)
6 6 2 7 2 34 161/61 72 (32%) 87 (39%) 96 (43%) 29 (13%) 1 (0,4%) 7 (3%) 10 (5%) 52 (23%) 8 (4%)
NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS
V: varón; M: mujer; SNC: sistema nervioso central; NS: no significativa.
Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
243
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
1,0
1,0 p = ns
Proporción de uluos en RC 1
Proporción de uluos en RC 1
p = ns
My+
0,5
Mediana 21 meses (IC del 95%: 14-28)
My–
Mediana 15 meses (IC del 95%: 2-28)
My+
0,5
Mediana 24 meses (IC del 95%: 17-32)
My– Mediana 19 meses (IC del 95%: 9-28)
0,0
0,0 0
24
48 72 Meses desde RC 1
96
120
Fig. 1. Supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 222 pacientes con leucemia aguda linfoblástica tratados según el protocolo PETHEMA LAL 93, en función de la presencia (My+) o ausencia (My–) de marcadores mieloides. LA SLE de los pacientes My– (n = 108) fue del 56% a 1 año (intervalo de confianza [IC] del 95%, 49-61), el 35% a los 5 años (IC del 95%, 25-43) y el 33% a los 10 años (IC del 95%, 24-41). La SLE de los pacientes My+ (n = 80) fue del 67% a 1 año (IC del 95%, 58-75), y el 35% a los 5 y 10 años (IC del 95%, 27-42). Las diferencias no fueron significativas (prueba de rangos logarítmicos, 0,27; p = 0,6).
No se observaron diferencias significativas entre las LAL My– y My+ en la SLE (mediana de 15 frente a 21 meses) ni en la SG (mediana de 19 frente a 24 meses). La probabilidad de SLE a los 10 años fue del 34% (IC del 95%, 26-42) para las LAL My– y del 35% (IC del 95%, 26-44) para las LAL My+ (fig. 1). La probabilidad de SG a los 10 años fue del 30% (IC del 95%, 22-38) para las LAL My– y del 33% (IC del 95%, 25-41) para las LAL My+ (fig. 2). Tras estudiar aisladamente a los pacientes con respuesta lenta al tratamiento de inducción, tampoco se hallaron diferencias entre las LAL My– y My+ en términos de SLE (mediana de 9 frente a 16 meses) y SG (mediana de 15 frente a 24 meses) (figs. 3 y 4). Discusión En el presente estudio se analizó la frecuencia y el significado pronóstico de la presencia de marcadores mieloides en adultos con LAL de alto riesgo. Dicho análisis se realizó en un grupo amplio y homogéneo de pacientes (LAL de alto riesgo) tratados de manera uniforme (protocolo PETHEMA LAL 93) y con un seguimiento prolongado, lo que permitió analizar la verdadera influencia de la presencia de marcadores mieloides en el pronóstico de estos pacientes. Con todo,
244
Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
0
24
48 72 96 Meses desde el diagnóstico
120
Fig. 2. Supervivencia global (SG) de 222 pacientes con leucemia aguda linfoblástica tratados según el protocolo PETHEMA LAL 93 en función de la presencia (My+) o ausencia (My–) de marcadores mieloides. LA SG de los pacientes My– (n = 126) fue del 62% a 1 año (intervalo de confianza [IC] del 95%, 56-69), el 33% a los 5 años (IC del 95%, 27-40) y el 29% a los 10 años (IC del 95%, 2137). La SG de los pacientes My+ (n = 96) fue del 71% a 1 año (IC del 95%, 6577) y el 33% a los 5 y 10 años (IC del 95%, 27-39). Las diferencias no fueron significativas (prueba de rangos logarítmicos, 0,22; p = 0,63).
cabe destacar que estos resultados son aplicables únicamente a las LAL de alto riesgo, ya que no se han incluido los pacientes adultos con LAL de riesgo estándar (que representan el 25-30% de los adultos con LAL), quienes se trataron con otro protocolo (PETHEMA LAL 96). La frecuencia de LAL My+ hallada en este estudio (43%) es similar a la observada en otros estudios de LAL del adulto1,7-16. En esta serie se ha observado que la presencia de marcadores mieloides per se no comporta un mal pronóstico. Al revisar la bibliografía aparecen datos contrapuestos. Yenerel et al16, en un estudio con 81 pacientes adultos (21 con LAL My+) tratados de manera uniforme, encontraron diferencias estadísticamente significativas en términos de SG a favor de los pacientes con LAL My+ y concluyeron que la presencia de marcadores mieloides constituía un factor pronóstico favorable. Sin embargo, no encontraron diferencias en la obtención de RC, la tasa de recidivas, la de muerte temprana o la probabilidad de SLE. A diferencia del presente estudio, se incluyeron pacientes pertenecientes a diferentes grupos de riesgo. Preti et al8 analizaron a 162 pacientes adultos (64 con LAL My+) tratados con vincristina, doxorrubicina y dexametasona. Al igual que en el presente estudio, estos autores no encontraron di-
ferencias en la obtención de la RC ni en su duración, así como en la SLE y la SG, y concluyeron que la presencia de antígenos mieloides no confiere un peor pronóstico a las LAL del adulto. Lauria et al1 tampoco encontraron diferencias significativas en la obtención de la RC, la SLE y la SG en una serie corta de 37 pacientes, 20 de ellos tenían LAL My+, sin especificar si todos recibieron el mismo tipo de tratamiento. Boldt et al11 analizaron a 113 pacientes adultos con LAL, 31 con marcadores mieloides, tratados de forma homogénea. No encontraron diferencias significativas en la tasa de RC, pero la SG fue significativamente más corta en los pacientes con LAL My+. En este grupo se halló una asociación significativa entre las LAL Ph+ y una mayor frecuencia de marcadores mieloides, lo que podría explicar las diferencias encontradas en la SG. Khalidi et al18, en una serie de 210 pacientes (niños y adultos), encontraron una asociación entre la LAL Ph+ y la presencia de marcadores mieloides, de modo que la expresión de marcadores mieloides estaba presente en un 70,8% de los casos de LAL Ph+. En un estudio realizado en 1987, Sobol et al15 hallaron diferencias significativas en términos de una menor probabilidad de RC y de SG en una serie de 76 pacientes con LAL B (25 con LAL My+) que recibieron 3 pautas 14
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
1,0
1,0 p = ns
Proporción de uluos en RC 1
Proporción de uluos en RC 1
p = ns
My+ 0,5
Mediana 16 meses (IC del 95%: 11-21)
My+
0,5 Mediana 24 meses (IC del 95%: 13-35)
My– My–
Mediana 15 meses (IC del 95%: 8-21)
Mediana 9 meses (IC del 95%: 4-14) 0,0
0,0 0
24
48 52 60 Meses desde el diagnóstico
120
Fig. 3. Supervivencia libre de enfermedad (SLE) de los 108 pacientes con respuesta lenta al tratamiento incluidos en el protocolo PETHEMA LAL 93 en función de la presencia (My+) o ausencia (My–) de marcadores mieloides. LA SLE de los pacientes My– (n = 35) fue del 40% a 1 año (intervalo de confianza [IC] del 95%, 26-54), el 22% a los 5 años (IC del 95%, 2-40) y el 18% a los 10 años (IC del 95%, 1-36). La SLE de los pacientes My+ (n = 34) fue del 66% a 1 año (IC del 95%, 50-81), y el 19% a los 5 y 10 años (IC del 95%, 7-32). Las diferencias no fueron significativas (prueba de rangos logarítmicos, 0,56; p = 0,45).
distintas de quimioterapia. Urbano-Ispizua et al19, en una serie de 89 pacientes con LAL (62 adultos y 27 niños), observaron la presencia de marcadores mieloides en 11 (8 adultos y 3 niños). Las LAL My+ tuvieron una menor probabilidad de obtención de la RC y una SG más corta, independientemente de otros factores de mal pronóstico (edad y leucocitosis). En un estudio más reciente sobre el tema, Vitale et al20, en 377 pacientes adultos con LAL de alto riesgo y tratados de una manera uniforme según el protocolo GIMEMA LAL0496, analizaron el efecto de la presencia de marcadores mieloides en la obtención de RC, la probabilidad de recidiva y la probabilidad de SLE y SG. Al igual que en el presente estudio, estos autores no encontraron diferencias significativas entre las LAL My– y My+ en ninguno de los anteriores parámetros. En definitiva, en estudios amplios y recientes de pacientes tratados homogéneamente con protocolos adaptados al riesgo, la presencia de marcadores mieloides no parece comportar un pronóstico más desfavorable en los adultos con LAL. Posiblemente, aunque la presencia de marcadores mieloides per se no confiera un peor pronóstico, ésta se asocie con otros factores de pronóstico desfavorable. Sin embargo, en el presente estudio no hemos encontrado ninguna asociación 15
0
24
48 72 96 Meses desde el diagnóstico
120
Fig. 4. Supervivencia global (SG) de los 108 pacientes con respuesta lenta al tratamiento incluidos en el protocolo PETHEMA LAL 93 en función de la presencia (My+) o ausencia (My–) de marcadores mieloides. LA SG de los pacientes My– (n = 35) fue del 58% a 1 año (intervalo de confianza [IC] del 95%, 43-74), el 24% a los 5 años (IC del 95%, 3-43) y el 19% a los 10 años (IC del 95%, 1-36). La SG de los pacientes My+ (n = 34) fue del 80% a 1 año (IC del 95%, 69-92) y el 23% a los 5 y 10 años (IC del 95%, 11-35). Las diferencias no fueron significativas (prueba de rangos logarítmicos, 0,36; p = 0,55).
entre la presencia de antígenos mieloides y otros factores de mal pronóstico bien reconocidos, como la edad y la presencia del cromosoma Filadelfia. En cambio, hemos observado una asociación entre la presencia de marcadores mieloides y la respuesta lenta al tratamiento de inducción, pero no se ha podido demostrar que ello tuviera repercusión sobre la probabilidad de obtención de la RC, la SLE o la SG. Este hecho podría explicarse por una cinética de respuesta a la quimioterapia distinta en las LAL My+. Den Boer et al21 describieron una mayor resistencia in vitro a daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, vincristina, 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, tenipósido, etopósido e ifosfamida en las LAL My+ frente a las LAL My–. En cambio, la sensibilidad a prednisona, dexametasona, L-asparaginasa y citarabina parece ser la misma en ambos tipos de LAL. El hecho de que con los tratamientos actuales, como el empleado en el presente estudio, se incorporan múltiples combinaciones de fármacos que incluyen citostáticos a los que los blastos de las LAL My+ y My– son igualmente sensibles podría explicar esta falta de impacto en el pronóstico. Por otra parte, el empleo de altas dosis de quimioterapia también podría contribuir a vencer la resistencia al tratamiento, y podría explicar que la distinta
cinética de respuesta entre las LAL My+ y My– no implique un peor pronóstico. En definitiva, los resultados de este estudio indican que la presencia de marcadores mieloides en adultos con LAL de alto riesgo tratados de forma homogénea no confiere un peor pronóstico. A su vez, las LAL My+ no se asocian a otros parámetros de reconocido valor pronóstico, como la edad o la presencia del cromosoma Filadelfia. Aunque la respuesta al tratamiento de las LAL My+ fue más lenta, ello no tuvo repercusión en la obtención de la RC, la SLE o la SG. Por tanto, actualmente, la presencia de marcadores mieloides no debe considerarse un factor pronóstico adverso en la LAL de alto riesgo del adulto.
Agradecimientos Las siguientes instituciones y facultativos han participado en el estudio: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona): J.M. Ribera, A. Oriol, E. Feliu. Hospital Carlos Haya (Málaga): C. Bethencourt. Hospital Virgen del Rocío (Sevilla): R. Parody. Hospital Virgen de la Victoria (Málaga): M.J. Moreno, M.J. Queipo de Llano. Hospital Clínico Universitario (Salamanca): J.M. Hernández-Rivas. Hospital Clínico San Carlos (Madrid): E. del Potro. Hospital General (Alicante): C. Rivas, P. Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
245
PLENSA E, ET AL. PREVALENCIA Y SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES MIELOIDES EN ADULTOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO
Fernández-Abellán. Hospital Clínico Universitario (Valencia): M. Tormo, M.J. Terol. Hospital Son Dureta (Palma de Mallorca): J. Besalduch, A. Novo. Hospital Universitario La Fe (Valencia): M.A. Sanz, F. Moscardó. Hospital Xeral (Lugo): J. Arias. Hospital Morales Meseguer (Murcia): J.M. Moraleda, I. Heras. Hospital Vall d’Hebron (Barcelona): J. Bueno, J.J. Ortega. Hospital Clínico (Valladolid): J. Fernández-Calvo, D. Borrego. Hospital Puerta del Mar (Cádiz): V. Martín-Reina. Hospital Juan Canalejo (A Coruña): G. Deben. Hospital General (Valencia): F. Carbonell, M. Orts. Centro Médico Teknon (Barcelona): P. Vivancos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Lauria F, Raspadori D, Martinelli G, Rondelli D, Ventura MA, Farabegoli P, et al. Increased expression of myeloid antigen markers in adult acute lymphoblastic leukaemia patients: diagnostic and prognostic implications. Br J Haematol. 1994;87:286-92. 2. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9:1783-6. 3. Uckun FM, Sather HN, Gaynon PS, Arthur DC, Trigg ME, Tubergen DG, et al. Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. Blood. 1997;90:28-35. 4. Hoelzer D. Acute lymphoblastic leukemia in adults. En: Degos L, Linch DC, Löwenberg B, editors. Textbook of malignant haematology. London: Martin Dunitz; 1999. p. 539-62.
246
Med Clin (Barc). 2005;125(7):241-6
5. Colomer D. Leucemia aguda linfoblástica: curación clínica molecular. Med Clin (Barc). 1999; 112:495-6. 6. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, Granada I, Hernández-Ribas JM, Parody R, et al. Prognostic value of karyotypic análisis in children and adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia included in the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica. 2002;87:154-66. 7. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press. 2001. 8. Preti HA, Huh YO, O’Brien SM, Andreeff M, Pierce ST, Keating M, et al. Myeloid markers in adult acute lymphocytic leukemia. Correlations with patient and disease characteristics and with prognosis. Cancer. 1995;76:1564-70. 9. Pui CH, Rubnitz JE, Hancock ML, Downing JR, Raimondi SC, Rivera GK, et al. Reappraisal of the clinical and biologic significance of myeloidassociated antigen expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1998;16:3768-73. 10. Ferrara F, De Rosa C, Fasarano A, Mele G, Finizio O, Schiavone EM, et al. Myeloid antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia: clinicohematological correlations and prognostic relevance. Hematol Pathol. 1990;4:93-8. 11. Boldt DH, Kopecky KJ, Head D, Gehly G, Radich JP, Appelbaum FR. Expression of myeloid antigens by blast cells in acute lymphoblastic leukemia of adults. The Southwest Oncology Group experience. Leukemia. 1994;8:2118-26. 12. Fink FM, Koller U, Mayer H, Haas OA, Panzer Grumayer ER, Urban C, et al. Prognostic significance of myeloid-associated antigen expression on blast cells in children with acute lymphoblastic leukemia. The Austrian Pediatric Oncology Group. Med Pediatr Oncol. 1993;21: 340-6.
13. Cantu-Rajnoldi A, Tutti C, Saitta M, Granchi D, Foa R, Schiro R, et al. Co-expression of myeloid antigens in childhood acute lymphoblastic leukaemia: relationship with the stage of differentiation and clinical significance. Br J Hematol. 1991;79:40-3. 14. Wiersma SR, Ortega J, Sobel E, Weinberg KI. Clinical importance of myeloid-antigen expression in acute lymphoblastic leukemia of childhood. N Engl J Med. 1991;234:800-8. 15. Sobol RE, Mick R, Royston I, Davey FR, Ellison RR, Newman R, et al. Clinical importance of myeloid antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1987;316:1111-7. 16. Yenerel MN, Atamer T, Yavuz AS, Kucukkaya R, Besisik S, Aktan M, et al. Myeloid antigen expression provides favorable outcome in patients with acute lymphoblastic leucemia: a single center study. Ann Hematol. 2002;81:498-503. 17. Mitelman F. ISCN: an International Sistem for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel, Switzerland: Karger; 1995. 18. Khalidi HS, Chang KL, Medeiros LJ, Brynes RK, Slovak ML, Murata-Collins JL, et al. Acute lymphoblastic leukemia. Survey of immunophenotype, French-American-British classification, frequency of myeloid antigen expression, and karyotypic abnormalities in 210 pediatric and adult cases. Am J Clin Pathol. 1999;111:467-76. 19. Urbano-Ispizua A, Matutes E, Villamor N, Ribera JM, Feliu E, Montserrat E, et al. Clinical significance of the presence of myeloid associated antigens in acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 1990;75:202-7. 20. Vitale AV, Guarini A, Ariola C, Paolini F, Vignetti M, Mandelli F, et al. Myeloid antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia: Impact on prognosis. The Hematol J. 2004;5:21S-2. 21. Den Boer ML, Kapaun P, Pieters R, Kazemier KM, Janka-Schaug GE, Veerman AJ. Myeloid antigen co-expression in childhood acute lymphoblastic leukaemia: relationship with in vitro drug resistance. Br J Haematol. 1999;105:876-82.
16