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Quel avenir pour le stent coronaire?
Available online at www.sciencedirect.com
Annales de
Q~OJ
cardiolo ie
o,,, ScnenceDnrect EI.SE'V~.R
MASSON
Annalesde Cardiologieet d'Ang~iologie56 (2007) $81~$84
et d'ang6iolo'-'gie
http://france.elsevier.com/direct/ANCAAN
Quel avenir pour le stent coronaire ? What is the future for coronary stents? B. Chevalier Centre Cardiologique du Nord, Saint-Denis, France
R6sum6 La futm'e place des endoproth~ses coronaires biologiquement actives ddpend de plusieurs factem's encore mdconnus. En premier, l'analyse des mdcanismes qui alt~rent lem" biocompatibilitd a progressd sans qu'un facteur essentiel se ddgage. La gestion du txaitement antiagrdgant rdv~le encore beaucoup de zones d'ombre notamment vis-a-vis de la durde optimale de txaitement chez un patient donnd. Ainsi, les stxatdgies actuelles limitent leur utilisation. La validation de leur utilisation dans les bonnes indications de la chfl'urgie de pontage est en cours. Enfin, de nombreuses voies existent pour amdliorer la toldrance biologique pm-mi lesquelles la bioabsorption des polym~res, le traitement de surface des stents et le ddveloppement de combinaison de drogues constituent des pistes privildgides. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous &'oits rdservds.
Abstract The futm'e role of drug eluting stent will depend on several factors. First, there is a need for a better understanding of different mechanisms favoring stent thrombosis. Consequently, the optimal antiplatelet therapy has to be defined, patient by patient, with many unclear answers, particularly regarding the duration of treatment and the strategy for patient who are candidate to any general sm'gery. The validation of DES use in good CABG candidates is ongoing. Lastly, the development of new generation DES is crucial with many possible ways among which biobabsorbable coating, surface treatment and combination drugs are important approaches. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous &'oits rdservds. Mots cl~s : Angioplastie ; Stent ; Pontage ; Rest~nose ; Thrombose Keywords: Angioplasty;Stent; Bypass; Restenosis;Thrombosis
Introduction L'endoproth~se coronaire biologiquement active (ECBA), c'est-~-dire interagissant avec la r6action ~ corps 6tranger que produit l'endoproth~se simplement m6tallique, vit actuellement une crise d'adolescence. Cette technique apparue en 2000 est d e v e n u e i n c o n t o u r n a b l e sans &re d ' u s a g e syst6matique. Not6es d~s sa gen~se, r6cemment m6diatis6es ~ l'exc~s, les inqui6tudes sur sa biocompatibilit6, expliquent, outre des consid6rations r6glementaires et 6conomiques, un taux de p6n6tration tr~s variable d ' u n pays, d ' u n centre, d ' u n op6rateur ~ l'autre. Plusieurs d6fis sont ~ relever pour l'avenir : la compr6hension de la r6ponse biologique ~ l'implantation, l'optimisation des traitement antithrombotiques, la red6finition des © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits r6serv6s.
indications de l'angioplastie coronaire, l'am61ioration technologique, l'6valuation clinique des ECBA avant et apr~s leur raise sur le march6. Ils s'adressent donc autant aux m6decins qu'~ l'industrie.
1. Une meilleure comprehension de la cicatrisation art~rielle apr~s implantation d 9ECBA Le concept actuel de I'ECBA repose sur une trilogie : la plateforme m6tallique, la drogue ~ activit6 biologique (le plus souvent antiprolif6rative, le syst&ne de r6tention et de relargage de la drogue) le plus souvent un polym&e. Cette trilogie interagit avec un quatri~me 616ment : la paroi art6rielle et sa plaque ath6romateuse. Ceci explique les limites
$82
B. Chevalier/Annales de Cardiologie et d'Ang~iologie 56 (2007) $81-$84
des 6tudes animales sur mere saine. Un bon modele animal manque cruellement. Quatre facteurs sont impliqu6s dans l'insuffisance de biocompatibilit6 des ECBA actuellement utilis6es : - le retard d'endoth61ialisation associ6 aux cas autopsi6s de thrombose par rapport aux patients porteur d'ECBA non thrombos6es. Cette diff6rence est nette ~ six mois persiste sur quelques cas isol6s ayant un contr61e autopsique plus tardif, jusqu'h 18 mois ; - la survenue de r6actions d'hypersensibilit6 tardive dans lesquelles les polymeres ont 6t6 incrimin6s ; - la pr6sence dans 5 ~ 10 % des cas d'un remodelage art6riel cr6ant ~ long terme un espace mort derriere les mailles du stent, qui lorsqu'il est 6tendu pourrait etre un facteur de thrombose entre la premiere et la troisieme ann6e. L'action antiprolif6rative limite la colonisation secondaire par l'hyperplasie intimale. Ceci est plus fr6quent en cas d'implantation sur occlusion chronique et la phase aigue de I'IDM. Certains cas (moins de 2 %) 6voluent vers la constitution de v6ritables an6vrysmes ; - l'aggravation de la dysfonction endoth61iale apres implantation d'ECBA par rapport ~ u n simple stent m6tallique. A l'oppos6, l'inhibition de l'hyperplasie n'est pas stable dans le temps. Elle augmente entre la premiere et la deuxieme ann6e tant ~ l'angiographie qu'h l'6chographie endocoronaire. Les premiers patients trait6s avec l'endoprothese Cypher ont 6t6 contr616s par 6chographie endocoronaire ~ 2 et 4 ans. A c e terme, l'hyperplasie est stable et l'6tude de la densit6 de la plaque pr6sente des signes indirects de cicatrisation art6rielle. Ainsi, le terme exact de la cicatrisation d6finitive d'une artere coronaire trait6e avec les ECBA actuelles est inconnu mais n'est certainement pas inf6rieur ~ quatre ans. La r6alisation d'6tudes 6chographiques ~ long terme et surtout le lancement imminent d'un large programme d'autopsie de patients d6c6d6s porteurs d'ECBA devraient permettre de progresser darts ce domaine.
2. L ' o p t i m i s a t i o n d e s t r a i t e m e n t s a n t i t h r o m b o t i q u e s
L ' E C B A n'a pas fait diminuer le risque de thrombose subaigu~. Son niveau reste une limite dans les situations haut risque (tronc commun, artere restante .... ). Elle l'a prolong6 dans le temps conduisant ~ un risque 16gerement accru de thrombose tardive. Pour autant, est-il n6cessaire de poursuivre une double th6rapie antiplaquettaire tout au long de la cicatrisation ? Le manque cruel de donn6es randomis6es ne permet pas d'apporter de r6ponse bas6e sur la m6decine par les preuves. Pour m6moire, la dur6e recommand6e dans les instructions d'usage est celle choisie arbitrairement dans les essais cliniques et va de deux ~ six mois suivant les modeles. Cette dur6e n'a jamais 6t6 valid6e par des donn6es cliniques ou
prOzliniques. De plus, la dur6e r6elle de traitement dans les essais a souvent 6t6 plus longue que celle prOzonis6e par le protocole. Seules des donn6es concordantes issues de registres permettent de dire qu'une interruption de la bith6rapie avant six mois augmente le risque de thrombose. Entre 6 et 12 mois, ces m~mes registres donnent des r6sultats contradictoires. Au-del~ de 12 tools, c'est l'inconnu. La d6cision repose donc sur une r6flexion b6n6fice/risque cas par cas, prenant en compte l'6valuation du risque h6morragique, m~me en dehors de tout acte chirurgical. Plusieurs projets d'6tudes randomis6es comparant diff6rentes dur6es de bith6rapie existent. Le volume n6cessaire (proche de 10 000 pts), la dur6e du suivi font que leurs r6ponses n'arriveront au mieux que dans quatre ~ cinq ans. A c e moment 1~, les ECBA auront certainement chang6 de g6n6ration. Enfin, ces 6tudes ayant un critere de jugement clinique, il sera d61icat d'identifier le b6n6fice revenant ~ la pr6vention de la thrombose de stent de celui li6 ~ la simple pr6vention secondaire du coronarien connu : il est probable que le premier b6n6fice se r6duit progressivement au fur et mesure que l'autre augmente. C'est la d6termination de ce croisement des courbes qui devrait permettre de savoir quand le risque d'une fen~tre th6rapeutique, pour chirurgie par exemple, est limit6. Malgr6 ces limites, une telle 6tude est essentielle et sa r6alisation n6cessitera une implication majeure de l'industrie des antiplaquettaires, jusqu'ici remarquablement absente de ce domaine d'6valuation clinique.
3. L a r e d 6 f i n i t i o n d e s i n d i c a t i o n s d e l ' a n g i o p l a s t i e
La litt6rature r6cente et le panel de la FDA a mis l'accent sur la question des indications ~ off-label ,> des ECBA. I1 s'agit d'une vision r6ductrice : pourquoi ? Les essais cliniques (BARI, ARTS entre autres) avaient permis de placer l'angioplastie par rapport ~ la chirurgie de pontage dans la revascularisation du pluritronculaire. L'arriv6e des ECBA, dont on a pu penser initialement qu'elles avaient 61imin6 la rest6nose, a conduit ~ un glissement des indications vers des situations ~ plus haut risque. Bien entendu, les registres d'ECBA ont alors des r6sultats moins bons que ceux obtenus dans les essais cliniques qui portent sur des angioplasties montronculaires. Aucune conclusion s6rieuse ne peut en etre tir6e dans l'attente des essais randomis6s versus pontage dont les r6sultats ne sont pas encore connus : SYNTAX, FREEDOM, COMBAT. D'i~i 1~, c'est bien d'indication ~ off-label ,> de l'angioplastie dont il est question. I1 n'y donc pas de raison profonde de modifer les strat6gies de revascularisation valid6es telles qu'elles sont d6crites dans les recommandations. Une fois l'angioplastie retenue au cas par cas, le choix de I'ECBA par rapport au stent m6tallique peut lots se faire sur les memes criteres que pour l'angioplastie monotronculaire
B. Chevalier/Annales de Cardiologie et d'Ang~iologie 56 (2007) $81-$84
4.
L ' a m ~ l i o r a t i o n
t e c h n o l o g i q u e
La notion d'ECBA de deuxi~me voire troisi~me g6n6ration, souvent 6voqu6e dans la communication de l'industrie, doit atre 6valu6e de fa~on critique. Elle se justifie lorsque la drogue ou le syst~me de fixation/relargage du principe actif sont r6ellement diff6rents de ce qui existe, ~ savoir : une substance antiprolif6rative diffus6e passivement par un polym~re non r6sorbable. La richesse actuelle des biotechnologies explique le d6veloppement de nombreuses options de d6veloppement qu'on peut scinder en deux cat6gories :
4.1. Le principe actif On peut lister diff6rents choix possibles : une substance pro-endoth61ialisante (~estradiol, anticorps anti-CD34) ; une substance anti-inflammatoire (st6roides) ; une substance ~ action mixte moins antiproliferative (tacrolimus, pimecrolimus). Mais ce sont les combinaisons de drogues qui offrent le plus de possibilit6s tout en posant de complexes probl~mes de technologie, notamment sur la maTtrise des cin6tiques de diffusion et des interactions in situ : - antiprolif6ratif ~ faible dose + anti-inflammatoire ; antiprolif6ratif + antiplaquettaire ; antiprolif6ratiflarge + antiprolif6ratifcibl6 notamment glitazone chez les diab6tiques. -
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4.2. Le systOme fixation/largage Le polym~re durable a 6t6 choisi initialement car cette technologie connue a l'avantage d'une capacit6 de fixation et de relargage modulable et reproductible, au moins sur module animal. La mise en cause du polym~re durable, responsable d'une inflammation chronique, parfois d'hypersensibilit6, dans la faible biocompatbilit6 des ECBA a conduit ~ chercher ~ s'en passer par une application directe du principe actif. Cette approche a donn6, jusqu'i~i, des r6sultas cliniques moins performants. Les options actuellement en cours d'6valuation sont : - le traitement poreux de la surface m6tallique (.micro ou nanoporeuse) pour capter la drogue ; la r6duction par un facteur 50 ~ 100 de la quantit6 totale de polym~re durable ; - le remplacement du polym~re durable par un polym~re r6sorbable. C'est cette technologie qui est la plus proche d'une utilisation clinique routini~re. -
$83
A plus long terme, la constitution d'ECBA totalement r6sorbable est une approche enthousiasmante pour 61iminer le probl~me de la biocompatibilit6 tardive. Le d6veloppementet l'6valuation clinique de cette technologie sont d6burants. Les premiers r6sultats sont encourageants mais de nombreux questions sont ~ r6gler (propri6t6s m6caniques aigues et chroniques d'un stent ~, plastique ,>, d6finition de la cin6tique id6ale de r6sorption, contr61e de l'inflammation, action sur le remodelage art6riel, dur6e du traitement antiplaquettaire)
4.3. La validation clinique et rdglementaire des nouvelles ECBA C'est probablement le challenge le plus difficile : accumuler les donn6es prOxliniques et cliniques n6cessaires pour ne pas r6p6ter les erreurs d'apprOxiation commises avec les premieres ECBA sans retarder l'acc~s des patients ~ une technologie potentiellement plus performante que celle actuellement utilis6e. En l'absence de consensus connu on peut r6sumer cette probl6matique ~ quatre pr6-requis : la r6alisation d'un programme animal suffisamment large et prolong6 pour 61iminer les ECBA responsables d'inflammation prolong6e, d'hypersensibilit6 ou de retard important d'endoth61ialisation ; - la n6cessit6 d'une 6tude angiographique et 6chographique de petite taille (.car les crit~res de jugement sont tr~s puissants) permettant de confirmer l'effet inhibiteur de la prolif6ration. Cette 6tude pourrait s'associer ~ des 6tudes de dose de mani~re ~ d6finir la dose minimale efficace ; - une ou des 6tudes randomis6es de large taille confirmant l'efficacit6 par rapport ~ une ECBA de r6f6rence et ce clans une population moins s61ectionn6e que ne le furent les 6tudes r6alis6es jusque 1~ afin de pourvoir r6ellement extrapoler les performances du stent clans la vie r6elle ; la r6alisation de registres exhaustifs de post-commercialisation, de m6thodologie aussi rigoureuse que celle des essais cliniques (.monitoring des donn6es, audit des centres, analyse ind6pendante des 6v6nements et de la base de donn6es), afin de capturer le risque d'6v6nements rares mais graves qu'ils soient connus ou impr6-
-
VUS.
Le poids, la dur6e et le cofit de ces programmes de d6veloppement et de validation r~duiront n6cessairement le nombre et le d61ai de renouvellement des ECBA pouvant rejoindre ~ terme la situation actuelle des m6dicaments en termes de d6veloppement et de mise en march6.
Annales de
Q~OJ
cardiolo ie
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Quel avenir pour le stent coronaire ? What is the future for coronary stents? B. Chevalier Centre Cardiologique du Nord, Saint-Denis, France
R6sum6 La futm'e place des endoproth~ses coronaires biologiquement actives ddpend de plusieurs factem's encore mdconnus. En premier, l'analyse des mdcanismes qui alt~rent lem" biocompatibilitd a progressd sans qu'un facteur essentiel se ddgage. La gestion du txaitement antiagrdgant rdv~le encore beaucoup de zones d'ombre notamment vis-a-vis de la durde optimale de txaitement chez un patient donnd. Ainsi, les stxatdgies actuelles limitent leur utilisation. La validation de leur utilisation dans les bonnes indications de la chfl'urgie de pontage est en cours. Enfin, de nombreuses voies existent pour amdliorer la toldrance biologique pm-mi lesquelles la bioabsorption des polym~res, le traitement de surface des stents et le ddveloppement de combinaison de drogues constituent des pistes privildgides. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous &'oits rdservds.
Abstract The futm'e role of drug eluting stent will depend on several factors. First, there is a need for a better understanding of different mechanisms favoring stent thrombosis. Consequently, the optimal antiplatelet therapy has to be defined, patient by patient, with many unclear answers, particularly regarding the duration of treatment and the strategy for patient who are candidate to any general sm'gery. The validation of DES use in good CABG candidates is ongoing. Lastly, the development of new generation DES is crucial with many possible ways among which biobabsorbable coating, surface treatment and combination drugs are important approaches. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous &'oits rdservds. Mots cl~s : Angioplastie ; Stent ; Pontage ; Rest~nose ; Thrombose Keywords: Angioplasty;Stent; Bypass; Restenosis;Thrombosis
Introduction L'endoproth~se coronaire biologiquement active (ECBA), c'est-~-dire interagissant avec la r6action ~ corps 6tranger que produit l'endoproth~se simplement m6tallique, vit actuellement une crise d'adolescence. Cette technique apparue en 2000 est d e v e n u e i n c o n t o u r n a b l e sans &re d ' u s a g e syst6matique. Not6es d~s sa gen~se, r6cemment m6diatis6es ~ l'exc~s, les inqui6tudes sur sa biocompatibilit6, expliquent, outre des consid6rations r6glementaires et 6conomiques, un taux de p6n6tration tr~s variable d ' u n pays, d ' u n centre, d ' u n op6rateur ~ l'autre. Plusieurs d6fis sont ~ relever pour l'avenir : la compr6hension de la r6ponse biologique ~ l'implantation, l'optimisation des traitement antithrombotiques, la red6finition des © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits r6serv6s.
indications de l'angioplastie coronaire, l'am61ioration technologique, l'6valuation clinique des ECBA avant et apr~s leur raise sur le march6. Ils s'adressent donc autant aux m6decins qu'~ l'industrie.
1. Une meilleure comprehension de la cicatrisation art~rielle apr~s implantation d 9ECBA Le concept actuel de I'ECBA repose sur une trilogie : la plateforme m6tallique, la drogue ~ activit6 biologique (le plus souvent antiprolif6rative, le syst&ne de r6tention et de relargage de la drogue) le plus souvent un polym&e. Cette trilogie interagit avec un quatri~me 616ment : la paroi art6rielle et sa plaque ath6romateuse. Ceci explique les limites
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des 6tudes animales sur mere saine. Un bon modele animal manque cruellement. Quatre facteurs sont impliqu6s dans l'insuffisance de biocompatibilit6 des ECBA actuellement utilis6es : - le retard d'endoth61ialisation associ6 aux cas autopsi6s de thrombose par rapport aux patients porteur d'ECBA non thrombos6es. Cette diff6rence est nette ~ six mois persiste sur quelques cas isol6s ayant un contr61e autopsique plus tardif, jusqu'h 18 mois ; - la survenue de r6actions d'hypersensibilit6 tardive dans lesquelles les polymeres ont 6t6 incrimin6s ; - la pr6sence dans 5 ~ 10 % des cas d'un remodelage art6riel cr6ant ~ long terme un espace mort derriere les mailles du stent, qui lorsqu'il est 6tendu pourrait etre un facteur de thrombose entre la premiere et la troisieme ann6e. L'action antiprolif6rative limite la colonisation secondaire par l'hyperplasie intimale. Ceci est plus fr6quent en cas d'implantation sur occlusion chronique et la phase aigue de I'IDM. Certains cas (moins de 2 %) 6voluent vers la constitution de v6ritables an6vrysmes ; - l'aggravation de la dysfonction endoth61iale apres implantation d'ECBA par rapport ~ u n simple stent m6tallique. A l'oppos6, l'inhibition de l'hyperplasie n'est pas stable dans le temps. Elle augmente entre la premiere et la deuxieme ann6e tant ~ l'angiographie qu'h l'6chographie endocoronaire. Les premiers patients trait6s avec l'endoprothese Cypher ont 6t6 contr616s par 6chographie endocoronaire ~ 2 et 4 ans. A c e terme, l'hyperplasie est stable et l'6tude de la densit6 de la plaque pr6sente des signes indirects de cicatrisation art6rielle. Ainsi, le terme exact de la cicatrisation d6finitive d'une artere coronaire trait6e avec les ECBA actuelles est inconnu mais n'est certainement pas inf6rieur ~ quatre ans. La r6alisation d'6tudes 6chographiques ~ long terme et surtout le lancement imminent d'un large programme d'autopsie de patients d6c6d6s porteurs d'ECBA devraient permettre de progresser darts ce domaine.
2. L ' o p t i m i s a t i o n d e s t r a i t e m e n t s a n t i t h r o m b o t i q u e s
L ' E C B A n'a pas fait diminuer le risque de thrombose subaigu~. Son niveau reste une limite dans les situations haut risque (tronc commun, artere restante .... ). Elle l'a prolong6 dans le temps conduisant ~ un risque 16gerement accru de thrombose tardive. Pour autant, est-il n6cessaire de poursuivre une double th6rapie antiplaquettaire tout au long de la cicatrisation ? Le manque cruel de donn6es randomis6es ne permet pas d'apporter de r6ponse bas6e sur la m6decine par les preuves. Pour m6moire, la dur6e recommand6e dans les instructions d'usage est celle choisie arbitrairement dans les essais cliniques et va de deux ~ six mois suivant les modeles. Cette dur6e n'a jamais 6t6 valid6e par des donn6es cliniques ou
prOzliniques. De plus, la dur6e r6elle de traitement dans les essais a souvent 6t6 plus longue que celle prOzonis6e par le protocole. Seules des donn6es concordantes issues de registres permettent de dire qu'une interruption de la bith6rapie avant six mois augmente le risque de thrombose. Entre 6 et 12 mois, ces m~mes registres donnent des r6sultats contradictoires. Au-del~ de 12 tools, c'est l'inconnu. La d6cision repose donc sur une r6flexion b6n6fice/risque cas par cas, prenant en compte l'6valuation du risque h6morragique, m~me en dehors de tout acte chirurgical. Plusieurs projets d'6tudes randomis6es comparant diff6rentes dur6es de bith6rapie existent. Le volume n6cessaire (proche de 10 000 pts), la dur6e du suivi font que leurs r6ponses n'arriveront au mieux que dans quatre ~ cinq ans. A c e moment 1~, les ECBA auront certainement chang6 de g6n6ration. Enfin, ces 6tudes ayant un critere de jugement clinique, il sera d61icat d'identifier le b6n6fice revenant ~ la pr6vention de la thrombose de stent de celui li6 ~ la simple pr6vention secondaire du coronarien connu : il est probable que le premier b6n6fice se r6duit progressivement au fur et mesure que l'autre augmente. C'est la d6termination de ce croisement des courbes qui devrait permettre de savoir quand le risque d'une fen~tre th6rapeutique, pour chirurgie par exemple, est limit6. Malgr6 ces limites, une telle 6tude est essentielle et sa r6alisation n6cessitera une implication majeure de l'industrie des antiplaquettaires, jusqu'ici remarquablement absente de ce domaine d'6valuation clinique.
3. L a r e d 6 f i n i t i o n d e s i n d i c a t i o n s d e l ' a n g i o p l a s t i e
La litt6rature r6cente et le panel de la FDA a mis l'accent sur la question des indications ~ off-label ,> des ECBA. I1 s'agit d'une vision r6ductrice : pourquoi ? Les essais cliniques (BARI, ARTS entre autres) avaient permis de placer l'angioplastie par rapport ~ la chirurgie de pontage dans la revascularisation du pluritronculaire. L'arriv6e des ECBA, dont on a pu penser initialement qu'elles avaient 61imin6 la rest6nose, a conduit ~ un glissement des indications vers des situations ~ plus haut risque. Bien entendu, les registres d'ECBA ont alors des r6sultats moins bons que ceux obtenus dans les essais cliniques qui portent sur des angioplasties montronculaires. Aucune conclusion s6rieuse ne peut en etre tir6e dans l'attente des essais randomis6s versus pontage dont les r6sultats ne sont pas encore connus : SYNTAX, FREEDOM, COMBAT. D'i~i 1~, c'est bien d'indication ~ off-label ,> de l'angioplastie dont il est question. I1 n'y donc pas de raison profonde de modifer les strat6gies de revascularisation valid6es telles qu'elles sont d6crites dans les recommandations. Une fois l'angioplastie retenue au cas par cas, le choix de I'ECBA par rapport au stent m6tallique peut lots se faire sur les memes criteres que pour l'angioplastie monotronculaire
B. Chevalier/Annales de Cardiologie et d'Ang~iologie 56 (2007) $81-$84
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L ' a m ~ l i o r a t i o n
t e c h n o l o g i q u e
La notion d'ECBA de deuxi~me voire troisi~me g6n6ration, souvent 6voqu6e dans la communication de l'industrie, doit atre 6valu6e de fa~on critique. Elle se justifie lorsque la drogue ou le syst~me de fixation/relargage du principe actif sont r6ellement diff6rents de ce qui existe, ~ savoir : une substance antiprolif6rative diffus6e passivement par un polym~re non r6sorbable. La richesse actuelle des biotechnologies explique le d6veloppement de nombreuses options de d6veloppement qu'on peut scinder en deux cat6gories :
4.1. Le principe actif On peut lister diff6rents choix possibles : une substance pro-endoth61ialisante (~estradiol, anticorps anti-CD34) ; une substance anti-inflammatoire (st6roides) ; une substance ~ action mixte moins antiproliferative (tacrolimus, pimecrolimus). Mais ce sont les combinaisons de drogues qui offrent le plus de possibilit6s tout en posant de complexes probl~mes de technologie, notamment sur la maTtrise des cin6tiques de diffusion et des interactions in situ : - antiprolif6ratif ~ faible dose + anti-inflammatoire ; antiprolif6ratif + antiplaquettaire ; antiprolif6ratiflarge + antiprolif6ratifcibl6 notamment glitazone chez les diab6tiques. -
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4.2. Le systOme fixation/largage Le polym~re durable a 6t6 choisi initialement car cette technologie connue a l'avantage d'une capacit6 de fixation et de relargage modulable et reproductible, au moins sur module animal. La mise en cause du polym~re durable, responsable d'une inflammation chronique, parfois d'hypersensibilit6, dans la faible biocompatbilit6 des ECBA a conduit ~ chercher ~ s'en passer par une application directe du principe actif. Cette approche a donn6, jusqu'i~i, des r6sultas cliniques moins performants. Les options actuellement en cours d'6valuation sont : - le traitement poreux de la surface m6tallique (.micro ou nanoporeuse) pour capter la drogue ; la r6duction par un facteur 50 ~ 100 de la quantit6 totale de polym~re durable ; - le remplacement du polym~re durable par un polym~re r6sorbable. C'est cette technologie qui est la plus proche d'une utilisation clinique routini~re. -
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A plus long terme, la constitution d'ECBA totalement r6sorbable est une approche enthousiasmante pour 61iminer le probl~me de la biocompatibilit6 tardive. Le d6veloppementet l'6valuation clinique de cette technologie sont d6burants. Les premiers r6sultats sont encourageants mais de nombreux questions sont ~ r6gler (propri6t6s m6caniques aigues et chroniques d'un stent ~, plastique ,>, d6finition de la cin6tique id6ale de r6sorption, contr61e de l'inflammation, action sur le remodelage art6riel, dur6e du traitement antiplaquettaire)
4.3. La validation clinique et rdglementaire des nouvelles ECBA C'est probablement le challenge le plus difficile : accumuler les donn6es prOxliniques et cliniques n6cessaires pour ne pas r6p6ter les erreurs d'apprOxiation commises avec les premieres ECBA sans retarder l'acc~s des patients ~ une technologie potentiellement plus performante que celle actuellement utilis6e. En l'absence de consensus connu on peut r6sumer cette probl6matique ~ quatre pr6-requis : la r6alisation d'un programme animal suffisamment large et prolong6 pour 61iminer les ECBA responsables d'inflammation prolong6e, d'hypersensibilit6 ou de retard important d'endoth61ialisation ; - la n6cessit6 d'une 6tude angiographique et 6chographique de petite taille (.car les crit~res de jugement sont tr~s puissants) permettant de confirmer l'effet inhibiteur de la prolif6ration. Cette 6tude pourrait s'associer ~ des 6tudes de dose de mani~re ~ d6finir la dose minimale efficace ; - une ou des 6tudes randomis6es de large taille confirmant l'efficacit6 par rapport ~ une ECBA de r6f6rence et ce clans une population moins s61ectionn6e que ne le furent les 6tudes r6alis6es jusque 1~ afin de pourvoir r6ellement extrapoler les performances du stent clans la vie r6elle ; la r6alisation de registres exhaustifs de post-commercialisation, de m6thodologie aussi rigoureuse que celle des essais cliniques (.monitoring des donn6es, audit des centres, analyse ind6pendante des 6v6nements et de la base de donn6es), afin de capturer le risque d'6v6nements rares mais graves qu'ils soient connus ou impr6-
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Le poids, la dur6e et le cofit de ces programmes de d6veloppement et de validation r~duiront n6cessairement le nombre et le d61ai de renouvellement des ECBA pouvant rejoindre ~ terme la situation actuelle des m6dicaments en termes de d6veloppement et de mise en march6.