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Síndrome de Sweet en la infancia
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REVISIÓN
Síndrome de Sweet en la infancia Elena González-Guerra, Rosario Haro Ramos, M. Carmen Fariña Sabaris, Lucía Martín Moreno y Luis Requena Caballero Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Madrid. España.
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Es difícil reconocer las enfermedades típicas de los adultos cuando aparecen en la infancia. Sus características clínicas pueden ser distintas en los pacientes pediátricos y su manejo también puede ser diferente. El síndrome de Sweet, descrito originalmente por Robert Douglas Sweet en 1964, también conocido como dermatosis neutrofílica febril aguda, es una entidad poco frecuente1. En el artículo original se describe a 8 mujeres de edad media con fiebre de inicio brusco y placas eritematosas asociadas a una infección inespecífica de las vías respiratorias o del tracto gastrointestinal. La dermatosis neutrofílica febril aguda se caracteriza por una constelación de síntomas que incluye: a) fiebre; b) neutrofilia; c) placas cutáneas eritematosas y dolorosas; d) un denso infiltrado dérmico de neutrófilos maduros, y e) una rápida respuesta tras la administración de corticoides. En la actualidad, se considera que el síndrome de Sweet forma parte del mismo espectro patológico que otras dermatosis neutrofílicas por las siguientes razones: a) existen formas transicionales y solapadas entre las distintas enfermedades; b) presentan unas características histopatológicas similares consistentes en un infiltrado de neutrófilos maduros; c) es posible la afección extracutánea, y d) es frecuente coincida con otras enfermedades sistémicas2. En los niños el síndrome de Sweet es una enfermedad extremadamente rara y generalmente se asocia a infecciones faríngeas. EPIDEMIOLOGÍA En la población general, el síndrome de Sweet tiene una distribución mundial sin ninguna predilección racial. Se han descrito en la literatura más de 500 pacientes con síndrome de Sweet, y se ha encontrado predominio en mujeres, de 4:1. La predisposición genética puede
Correspondencia: Dra. E. González-Guerra. Cabo Cañaveral, 12, bajo A. 28023 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2008;23(3):118-24
determinar variaciones geográficas en la incidencia de la enfermedad. Aproximadamente la mitad de los casos publicados se produjeron en japoneses. Se ha observado una asociación del síndrome de Sweet con HLA-BW54, que presenta una alta prevalencia entre los asiáticos (17,9%), en comparación con los caucásicos (0,6%) y los negros (0%)3. Sin embargo, en una serie de 44 pacientes caucásicos europeos, no se apreciaron diferencias de HLA4. La máxima incidencia se observa entre los 30 y los 60 años, aunque se han descrito casos en recién nacidos, niños y ancianos. El síndrome de Sweet se presenta, a grandes rasgos, en cinco formas clínicas: idiopática, secundaria a infecciones, inducida por fármacos, asociado al embarazo y asociado a enfermedades neoplásicas. La primera categoría corresponde a un 80-90% de los casos descritos5. Las mujeres en particular parecen tener un mayor riesgo de desarrollar las formas idiopática e inducida por fármacos6. Hasta el 20% de los casos se asocian a procesos malignos, y a diferencia de la forma idiopática, en este subgrupo no se observa una afección más frecuente en mujeres. El síndrome de Sweet es poco frecuente en la población general y es aún más raro en la infancia. Desde su descripción original en 1976 hasta la actualidad, se han descrito unos 70 casos en niños, lo que supone el 8% del total de los casos descritos. La edad de los pacientes pediátricos oscila entre los 10 días y los 12 años. La mayoría de ellos eran niños menores de 3 años. Parsapour et al7 describieron a los pacientes con síndrome de Sweet de menor edad publicados hasta el momento. Esos autores publicaron los casos de dos hermanos de 10 y 15 días de vida, hijos de los mismos padres biológicos, lo que parece indicar la existencia de una predisposición genética a la enfermedad.
PUNTOS CLAVE – El síndrome de Sweet se caracteriza por fiebre, neutrofilia, placas eritematosas y dolorosas, denso infiltrado dérmico de neutrófilos maduros y rápida respuesta tras la administración de corticoides. – En los niños es una enfermedad muy rara y generalmente se asocia a infecciones faríngeas. – Se estima que en el 20% hay neoplasias subyacentes en el momento del diagnóstico, una frecuencia similar a la de los adultos. – El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos e histopatológicos. La búsqueda de una neoplasia subyacente en ausencia de síntomas no es indicación para realizar procesos diagnósticos agresivos. – El tratamiento más eficaz son los corticoides sistémicos, que deben ser utilizados con precaución en los niños. – Dos terceras partes de los niños descritos con la enfermedad han tenido recurrencias y algunos han precisado largos períodos de tratamiento con corticoides para prevenirlas, por lo que parece ser que la enfermedad es más resistente a los corticoides en los niños que en los adultos.
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ETIOPATOGENIA La etiopatogenia del síndrome de Sweet es desconocida1. Se ha postulado que la dermatosis neutrofílica febril aguda representa un patrón de reacción de hipersensibilidad a antígenos bacterianos, virales o tumorales7, es el resultado de una secreción inapropiada de citocinas (como la interleucina [IL] 1 y/o el factor estimulador de colonias granulocíticas [G-CSF])8 o se debe a una alteración de la función neutrofílica9. Sin embargo, todas estas teorías patogénicas carecen de suficiente respaldo experimental. La asociación entre el G-CSF exógeno y el desarrollo del síndrome de Sweet señala la importancia de los neutrófilos y las citocinas en la patogenia de la enfermedad. Sin embargo, los estudios de inmunofluorescencia directa no han podido demostrar la presencia de inmunorreactantes en el endotelio vascular. El G-CSF suprime la apoptosis y prolonga la supervivencia de los neutrófilos. Se ha observado la elevación en sangre periférica de la concentración de G-CSF en los pacientes con enfermedad activa, por lo que algunos autores lo ha propuesto como marcador útil de la actividad de la enfermedad. Además se ha demostrado que las alteraciones estructurales en el brazo largo del cromosoma3, donde se encuentran los genes que regulan la granulopoyesis y la migración neutrofílica, se relacionan con el síndrome de Sweet10. Algunos estudios8 otorgan un papel importante en la patogenia del síndrome de Sweet al factor de necrosis tumoral y a una alteración de la activación de los linfocitos T helper Th1. Se ha descrito la presencia de ANCA en pacientes con síndrome de Sweet, pero en general, estos anticuerpos indican que hay otra enfermedad de base11. ENFERMEDADES ASOCIADAS Las principales enfermedades sistémicas asociadas con el síndrome de Sweet son enfermedades hematológicas malignas (leucemia mieloide aguda promielocítica), gastrointestinales (enfermedad inflamatoria intestinal) y reumáticas (artritis reumatoide). La mitad de los casos descritos en niños están precedidos por infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, tonsilitis, otitis media o síntomas gripales12. También se ha descrito la asociación del síndrome de Sweet infantil con otros procesos como la enfermedad granulomatosa13,14, enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)14, enfermedad cardiovascular15,16, enfermedad valvular cardíaca17, arteritis de Takayasu18, osteomielitis crónica estéril multifocal19, enfermedad de Behçet3, artritis reumatoide20, lupus eritematoso farmacológicamente inducido21,22, inmunodeficiencia primaria23, meningitis aséptica24, síndrome mielodisplásico25, anemia de Fanconi26, leucemia mieloide crónica27, como primera manifestación de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana28, vacunas (neumocócica29 y BCG30). También se ha descrito síndrome de Sweet secundario a la administración de algunos fármacos, entre ellos factores granulopoyéticos31, hidralazina21,22, trimetoprima-sulfametoxazol32, minociclina33, furosemida34 y ácido transretinoico35-37.
En los adultos, la asociación de neoplasias malignas y síndrome de Sweet es del 20% de los casos9,28. Las neoplasias que se han descrito con mayor frecuencia son fundamentalmente hematológicas y, con menor frecuencia, los tumores sólidos. La leucemia mieloide aguda es la más común de los tumores del primer grupo. En cuanto a los tumores sólidos, 2/3 casos descritos eran por tumores del tracto genitourinario, aunque también existen casos asociados a carcinoma de mama, endometrio, ovario, vagina, cérvix, testículo, riñón, estómago, recto y melanoma38. También se ha descrito el desarrollo de síndrome de Sweet tras el empleo de agentes quimioterápicos y radioterapia39-41. En la población infantil, aún no está bien establecida la frecuencia real de la relación entre síndrome de Sweet y la de neoplasias, pero se estima que es del 20%, por lo tanto, una frecuencia similar a la de los adultos. Se ha descrito a 10 niños con neoplasias hematológicas38,42 y 3 casos asociados con la administración de G-CSF8,43. En la población pediátrica, como en los adultos, el diagnóstico de síndrome de Sweet debe ir seguido de una completa evaluación de las posibles enfermedades sistémicas asociadas, para descartar la posibilidad de neoplasias subyacentes, aunque en la práctica la causa más frecuente de síndrome de Sweet pediátrico es las infecciones respiratorias. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes con dermatosis neutrofílica febril aguda suelen presentar signos de enfermedad sistémica aguda, tales como fiebre, leucocitosis con neutrofilia, artralgias, poliartritis, mialgias, proteinuria, hepatomegalia, conjuntivitis, epiescleritis, afección de las mucosas e incluso afección pulmonar44. Su et al45 en 1986 propusieron dos criterios mayores y cuatro menores para el diagnóstico de síndrome de Sweet, que se aplican por igual en niños y adultos. En 1994, Von den Driesch46 revisó estos criterios y añadió la elevación de la velocidad de sedimentación globular como un criterio menor (tabla I). Para establecer el diagnóstico de la enfermedad se requieren los dos criterios mayores y al menos dos de los menores. En nuestra revisión de la literatura no hemos encontrado diferencias clínicas entre el síndrome de Sweet en adultos y en niños. Las primeras manifestaciones clínicas suelen aparecer entre la primera y la tercera semana tras la infección, generalmente respiratoria. La enfermedad tiene un comienzo brusco con fiebre, leucocitosis con neutrofilia y aparición de una erupción progresiva, asimétrica de placas y nódulos, dolorosos, calientes, elevados, bien delimitados y de coloración rojo brillante que pueden progresar a vesículas o ampollas. Debido al intenso edema, en ocasiones las lesiones pueden asentar una coloración amarillenta central que les da un aspecto de diana. También se ha descrito una erupción facial similar a la erisipela. Las lesiones cutáneas pueden aparecer en cualquier localización, pero predominan en la parte alta del cuerpo incluyendo la cara, las extremidades superiores y el tercio superior del tronco. TamPiel. 2008;23(3):118-24
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TABLA I. Criterios del síndrome de Sweet Síndrome de Sweet clásico Criterios mayores Comienzo agudo de pápulas o nódulos dolorosos, eritematosos o violáceos Infiltrado predominantemente neutrofílico en la dermis sin vasculitis leucocitoclástica en el estudio histopatológico Criterios menores Asociación con una enfermedad hemática subyacente o neoplasia de órgano sólido, enfermedad inflamatoria, embarazo, infección de vías respiratorias superiores o del tracto gastrointestinal o vacunación Fiebre > 38 °C Valores de laboratorio anormales: proteína C reactiva positiva, leucocitosis > 8.000/μl, > 70% neutrófilos, VSG > 20 mm/h (3 o 4 de estos valores son necesarios) Rápida respuesta a corticoides sistémicos Síndrome de Sweet inducido por fármacos A: comienzo agudo de pápulas o nódulos eritematosos y dolorosos B: evidencia histopatológica de un denso infiltrado neutrofílico sin evidencia de vasculitis leucocitoclástica C: fiebre > 38 °C D: relación temporal entre la ingestión del fármaco y la aparición del cuadro o recurrencia tras la ingestión E: resolución de las lesiones tras la suspensión del fármaco
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bién pueden desencadenarse en zonas de traumatismos. Las pápulas y nódulos localizados en las piernas pueden parecerse a los del eritema nudoso, y en realidad un pequeño número de pacientes presenta un eritema nudoso concomitante. Las lesiones orales son poco frecuentes, excepto en pacientes que tienen neoplasias hematológicas asociadas. Suelen presentar un aspecto seudopustuloso y posteriormente se ulceran y aparecen como aftas. Las lesiones cutáneas del síndrome de Sweet suelen resolverse espontáneamente en 5-12 semanas, pero recidivan hasta en el 30% de los pacientes. Se puede producir hiperpigmentación postinflamatoria, y el desarrollo de cicatrices es raro. En el grupo de edad de los más pequeños, pueden aparecer lesiones de tipo cutis laxa en los sitios previamente afectados debido a que la intensa inflamación destruye las fibras elásticas. Una rara enfermedad pediátrica es el síndrome de Marshall, que consiste en la asociación de un déficit de alfa-1-antitripsina y síndrome de Sweet seguido por la pérdida de tejido elástico de la dermis, que da lugar a cutis laxa adquirido47,48. La vasculitis pustulosa de las manos es un cuadro controvertido, ya que para unos autores es una entidad propia, mientras que para otros es una variante localizada del síndrome de Sweet con vasculitis sobreañadida, ya que los hallazgos de laboratorio, los datos histopatológicos y la respuesta al tratamiento corticoideo son similares a los del síndrome de Sweet. En nuestra revisión de la literatura no hemos encontrado ningún caso descrito de vasculitis pustulosa de las manos en la población infantil. Las manifestaciones extracutáneas del síndrome de Sweet son relativamente frecuentes e incluyen la infiltración neutrofílica esteril en otros órganos además de la piel. La fiebre y la leucocitosis con neutrofilia son prácticamente constantes. Menos frecuentes (un 20-50% de los pacientes) son artralgias, artritis, mialgias y alteraciones oculares (conjuntivitis, epiescleritis, nódulos limbales e iridociclitis), seguidas de la alveolitis neutrofílica, tos, disnea y pleuritis, osteomielitis estéril multifocal, afección renal (hematuria, proteinuria, insuficiencia renal, glomerulonefritis mesangial e insuficiencia Piel. 2008;23(3):118-24
renal aguda) y aún más raras son la hepatitis, miositis aguda, meningitis aséptica, pancreatitis, linfadenopatía, esplenomegalia y afección del sistema cardiovascular. La dermatosis neutrofílica febril aguda puede asociarse a otras dermatosis neutrofílicas y vasculíticas, como pioderma gangrenoso, vasculitis pustulosa, eritema elevatum diutinum y vasculitis leucocitoclásticas. Su et al49 describieron el caso de una niña de 7 años con glomerulonefritis que durante el curso de la enfermedad desarrolló lesiones de síndrome de Sweet, eritema elevatum diutinum y pioderma gangrenoso, tres variantes diferentes de dermatosis neutrofílica. La presencia de ampollas hemorrágicas se ha descrito en el síndrome de Sweet atípico y en el pioderma gangrenoso atípico (figs. 1 y 2). Estas ampollas pueden ser intraepidérmicas o subepidérmicas y se producen por una destrucción de las estructuras cutáneas debido a un infiltrado masivo de neutrófilos dérmicos. Es frecuente encontrar un solapamiento de estas dos entidades en pacientes con patergia (desarrollo de pústulas estériles en el sitio de venopunción), rasgo típico del pioderma gangrenoso y de la enfermedad de Behçet, y también cuando el síndrome de Sweet se asocia a trastornos mieloproliferativos subyacentes38. Se ha propuesto la denominación de dermatosis neutrofílica afebril recurrente para los casos de síndrome de Sweet que cursan de forma insidiosa siguiendo un curso afebril y recurrente a lo largo de años y sin acompañarse de leucocitosis, neutrofilia periférica ni alteraciones del estado general. Las lesiones cutáneas adoptan con frecuencia una configuración anular con un borde activo de extensión centrífuga. Esta variante del síndrome de Sweet rara vez se asocia a enfermedades sistémicas. Recientemente también se incluye en el síndrome de Sweet la denominada paniculitis neutrofílica lobulillar2, que algunos autores consideran síndrome de Sweet subcutáneo. Las lesiones consisten en nódulos eritematosos, de consistencia firme, localizados en cualquier área de la superficie corporal y sin tendencia a fistulizar. En algunos pacientes con paniculitis neutrofílica lobulillar, artritis reumatoide o leucemia mieloide como enfermedad asociada.
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Figura 1. Pápulas y nódulos que evolucionan a ampollas localizados en las piernas.
DIAGNÓSTICO Cuando el síndrome de Sweet se desarrolla en la infancia, se puede confundir con una infección cutánea, lo que lleva a la instauración de un tratamiento antibiótico o antiviral. Por eso, la realización de un correcto diagnóstico es fundamental para lograr un buen manejo de la enfermedad. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos e histopatológicos. Los estudios complementarios iniciales, tras la realización de una biopsia, incluyen radiografía de tórax, hemograma, bioquímica, inmunofijación y electroforesis de proteínas, estudio de la función hepática y renal y un examen oftalmológico. La indicación de la búsqueda de una neoplasia subyacente depende de la edad del paciente y de los síntomas. En ausencia de síntomas, no existe indicación para llevar a cabo procesos diagnósticos agresivos2. Se debe repetir la analítica tras la resolución del cuadro para confirmar que la leucocitosis ha remitido. La presencia de anemia o alteraciones hematológicas tales como un recuento anormal de plaquetas, la ausencia de neutrofilia, presencia de células inmaduras en sangre periférica, lesiones cutáneas ulcerosas o vesiculoampollosas de predominio acral o la alteración mucosa deben hacer sospechar una neoplasia subyacente, frecuentemente hematológica. En un estudio, el 16% de los pacientes que no tenían evidencia de neoplasia en el momento de la presentación la desarrollaron en el curso de 1 año, por lo que es importante no sólo el diagnóstico de la enfermedad, sino también un correcto seguimiento de los pacientes50. HISTOPATOLOGÍA El síndrome de Sweet se incluye entre las dermatosis neutrofílicas. Los hallazgos histopatológicos característicos consisten en un intenso edema de la dermis papilar, que puede producir vesiculación subepidérmica y un denso infiltrado en banda y perivascular, compuesto principalmente por neutrófilos maduros, leucocitoclastia en la dermis superficial y media, sin hallazgos de vasculitis (figs. 3 y 4). En raras ocasiones, sin embargo, las lesiones típicas de síndrome de Sweet pueden mostrar cambios histopatológicos de vasculitis leucocitoclásti-
Figura 2. Detalle de una de las ampollas rodeadas por un halo eritemato-edematoso.
121 Figura 3. Intenso edema de la dermis papilar y un denso infiltrado en banda, compuesto principalmente por neutrófilos maduros, leucocitoclastia en la dermis superficial y media, sin hallazgos de vasculitis.
Figura 4. Detalle del infiltrado neutrofílico, leucocitoclastia, hematíes extravasados y algunos eosinófilos localizado en la dermis.
ca51,52, aunque ésta parece ser una vasculitis secundaria a la intensa infiltración neutrofílica y sin papel patogénico y su presencia, por tanto, no excluye el diagnóstico de síndrome de Sweet. En ocasiones existen acúmulos de neutrófilos intraepidérmicos, subcórneos y suprapapilares. Piel. 2008;23(3):118-24
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La afección hipodérmica en el síndrome de Sweet puede producirse como una extensión de la lesión superficial o como lesiones nodulares en las extremidades inferiores, de aspecto similar al eritema nudoso. En el estudio histopatológico de estas lesiones se pueden observar dos patrones histopatológicos. En unos casos las lesiones corresponden a un auténtico eritema nudoso y se observa una paniculitis septal con neutrófilos y granulomas de Miescher en los septos de tejido conectivo de la hipodermis. Se estima que en un 8% de los casos de síndrome de Sweet se presenta una paniculitis septal con un infiltrado mixto y presencia de granulomas de Miescher, característicos del eritema nudoso44. En otros casos se observa una paniculitis neutrofílica lobulillar, que ha sido considerada por algunos autores como expresión histopatológica de un síndrome de Sweet subcutáneo. Se han descrito algunas variantes histopatológicas caracterizadas por el predominio de eosinófilos, histiocitos o linfocitos. Requena et al53 describieron una serie de 41 casos de síndrome de Sweet entre los que había lesiones recientes que se caracterizaban histopatológicamente por un infiltrado compuesto en su mayoría por células mieloides inmaduras, que pueden ser mal interpretadas como histiocitos. Los autores denominaron a esta variante síndrome de Sweet histiocitoide, que no debe ser confundido con leucemia cutis u otras dermatosis inflamatorias caracterizadas histopatológicamente por la presencia de histiocitos intersticiales entre las fibras de colágeno de la dermis. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Numerosas dermatosis pueden confundirse con el síndrome de Sweet en la población infantil. Varias enfermedades pueden manifestarse clínicamente por una erupción progresiva, asimétrica de placas y nódulos, dolorosos, calientes, bien delimitados, que pueden progresar a vesículas o ampollas como pioderma gangrenoso superficial, eritema exudativo multiforme, urticaria vasculitis, vasculitis de pequeños vasos, halogenodermias, lupus eritematoso agudo, subagudo y neonatal, edema hemorrágico agudo de la infancia, enfermedad de Behçet, celulitis, forunculosis, vasculitis séptica y leishmaniasis, entre otras. El estudio histopatológico y microbiológico ayuda a diferenciar estas enfermedades. Por tanto, será la suma de las características clínicas e histopatológicas, e incluso microbiológicas en algunos casos, lo que nos permita realizar el diagnóstico correcto. TRATAMIENTO El síndrome de Sweet es una dermatosis benigna que, si no se trata, puede persistir durante semanas o meses. En cualquier caso las lesiones involucionan espontáneamente sin dejar cicatrices. Sin embargo, se producen recurrencias en más o menos el 30% de los casos (con o sin tratamiento) que son aún más frecuentes cuando el proceso se asocia a enfermedades hematológicas (aproximadamente el 50%). Piel. 2008;23(3):118-24
El tratamiento sistémico es uno de los pilares de la terapéutica dermatológica en la infancia. Las indicaciones deben estar bien definidas, debe prestarse atención a las contraindicaciones absolutas y relativas y deben ponderarse los beneficios esperados frente a los posibles efectos adversos. Si se identifica la causa subyacente debe ser tratada. Sweet incluyó entre las características de la enfermedad la rápida respuesta a los corticoides, que son la primera línea de tratamiento1,54. Los corticoides sistémicos han sido el tratamiento de elección en la mayoría de la series publicadas55. Generalmente la prednisona o prednisolona se administra en niños a dosis iniciales de 2 mg/ kg de peso durante 10 días, seguidas de una disminución lenta y progresiva48. Una buena respuesta puede anticipar la resolución del malestar en horas y de la fiebre en 2 días. Las lesiones cutáneas se resolverán en 1-4 semanas54,55. Sin embargo, la recurrencia es frecuente (25%)55. Dos tercios de los niños descritos con la enfermedad han tenido recurrencias, y algunos pacientes han requerido tratamiento con esteroides sistémicos durante largos períodos para prevenirlas55. Las recidivas son más frecuentes en el grupo de síndrome de Sweet asociado a malignidades que en el idiopático (el 70 y el 30%)12. Herron et al describieron a una niña de 9 meses de edad cuyas lesiones recidivaron al suspender el tratamiento con corticoides. Hazen et al56 presentaron dos casos de niños de 10 y 9 meses de edad con recurrencia tras la mejoría inicial cuando se intentó disminuir la dosis de prednisona. Boatman et al54 describieron otro caso con buena respuesta inicial y rápida recurrencia poco después de la suspensión de la terapia. Parsapour et al7 tuvieron dificultad para disminuir la dosis de prednisona en un recién nacido debido a la reaparición de las lesiones cutáneas y la fiebre con el descenso de la dosis. Todos estos casos apoyan la hipótesis de que en la infancia, el síndrome de Sweet parece ser más resistente a los corticoides sistémicos que en los adultos50. Los efectos secundarios a la utilización prolongada de corticoides más frecuentes en los niños son múltiples e incluyen alteración del estado de ánimo (euforia, inestabilidad emocional e insomnio), acné facial, aumento de peso, aparición de estrías, cataratas, glaucoma, hipertensión, diabetes, retraso o detención del crecimiento, insuficiencia cardíaca, miopatía y osteoporosis. La administración prolongada de corticoides también puede producir inmunodeficiencia y aumentar el riesgo de infecciones. Finalmente, cuando el tratamiento dura entre 1 semana y 1 mes, la supresión brusca de la medicación puede tener graves consecuencias. Los corticoides tópicos e intralesionales se han usado ocasionalmente como terapia única y pueden ser efectivos en casos leves50. Los tratamientos alternativos están menos contrastados que los corticoides e incluyen colchicina, sulfonas, ciclosporina, yoduro potásico, indometacina y clofazimina. La indometacina, un antiinflamatorio no esteroideo, se presenta como una alternativa a los corticoides sistémicos en el síndrome de Sweet. Su uso se describió por
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primera vez en 1977. En una serie reciente se encontró que 17 de 18 pacientes respondieron a la indometacina57. No hubo recurrencias en un tiempo medio de 20 meses. La fiebre y las artralgias se atenuaron en 48 h y la erupción se resolvió en 7-14 días. Algunos autores han propuesto que el yoduro potásico puede ser tan efectivo como los corticoides sistémicos y que los rebrotes pueden ser menos frecuentes. Algunos trabajos describen una buena respuesta al tratamiento58. Los síntomas mejoraban en las primeras 48 h y las lesiones cutáneas se resolvían en 1 semana, en la mayoría de los casos. La suspensión del fármaco al cabo de sólo 2 semanas no se siguió de recurrencias. En 2 casos los pacientes desarrollaron una vasculitis intensa que fue atribuida al tratamiento57. Se han descrito casos de respuesta rápida (menos de 1 semana) a la ciclosporina, aunque en algunos pacientes fue difícil disminuir la dosis60. Joshi et al61 publicaron 2 casos tratados con doxiciclina con buena respuesta. Las lesiones se resolvieron en 34 semanas. Algunos casos han respondido también a la adminstración de sulfona62, sin embargo otros no. La clofazimina se ha usado solamente en unos pocos casos con resultados variables. Se ha descrito respuesta en un niño con síndrome de Sweet asociado a inmunodeficiencia primaria que recibió tratamiento con inmunoglobulina intravenosa23. En pacientes con algunas enfermedades autoinmunitarias, produce una mejoría de la inflamación por un mecanismo de acción todavía no conocido. En general, es un tratamiento con un buen perfil de seguridad y es infrecuente que produzca efectos secundarios. Ninguno de los tratamientos enumerados ha mostrado tener una eficacia superior a la de los corticoides sistémicos. Muchos de estos fármacos actúan inhibiendo la quimiotaxis neutrofílica. Recientemente, se ha descrito también una buena respuesta tras la administración de infliximab63. BIBLIOGRAFÍA 1. Sweet RD. Acute febrile neutrophilic dermatosis. Br J Dermatol. 1964;76:349-56. 2. Wallach D, Vignon-Pennamen MD. From acute febrile neutrophilic dermatosis to neutrophilic disease: forty years of clinical research. J Am Acad Dermatol. 2006;55:1066-71. 3. Mizoguchi M, Chikakane K, Goh K, et al. Human leukocyte antigen in Sweet’s syndrome and its relationship to Behcet’s disease. Arch Dermatol. 1988; 124:1069-73. 4. Von den Driesch P, Simon M, Djawari D, et al. Analysis of HLA antigens in caucasian patients with acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome). J Am Acad Dermatol. 1997:37:276-8. 5. Chan HL, Lee YS, Kuo TT. Sweet’s syndrome: clinicopathologic study in eleven cases. Int J Dermatol. 1994;33:425-32. 6. Mahajan VK, Sharma NL, Sharma RC. Sweet’s syndrome from an indian perspectiva: a report of four cases and review of the literatura. Int J Dermatol. 2006;45:702-8. 7. Parsapour K, Reep MD, Gohar K, Shah V, Church A, Shwayder TA. Familiar Sweet’s syndrome in brothers, both seen in the first 2 weeks of life. J Am Acad Dermatol. 2003;49:132-8. 8. Garty BZ, Levy I, Nitzan M, et al. Sweet syndrome associated with G-CSF treatment in a child with glycogen storage disease type Ib. Pediatrics. 1996;97: 401-3. 9. Kemmet D, Harrison DJ, Hunter JAA. Antibodies to neutrophil cytoplasmic antigens: a serologic marker for Sweet’s syndrome? J Am Acad Dermatol. 1991;24:967-9. 10. Paydas S, Sahin B, Seyrek E, et al. Sweet’s syndrome associated with G-CSF. Br J Dermatol. 1993;85:191-2.
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REVISIÓN
Síndrome de Sweet en la infancia Elena González-Guerra, Rosario Haro Ramos, M. Carmen Fariña Sabaris, Lucía Martín Moreno y Luis Requena Caballero Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Madrid. España.
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Es difícil reconocer las enfermedades típicas de los adultos cuando aparecen en la infancia. Sus características clínicas pueden ser distintas en los pacientes pediátricos y su manejo también puede ser diferente. El síndrome de Sweet, descrito originalmente por Robert Douglas Sweet en 1964, también conocido como dermatosis neutrofílica febril aguda, es una entidad poco frecuente1. En el artículo original se describe a 8 mujeres de edad media con fiebre de inicio brusco y placas eritematosas asociadas a una infección inespecífica de las vías respiratorias o del tracto gastrointestinal. La dermatosis neutrofílica febril aguda se caracteriza por una constelación de síntomas que incluye: a) fiebre; b) neutrofilia; c) placas cutáneas eritematosas y dolorosas; d) un denso infiltrado dérmico de neutrófilos maduros, y e) una rápida respuesta tras la administración de corticoides. En la actualidad, se considera que el síndrome de Sweet forma parte del mismo espectro patológico que otras dermatosis neutrofílicas por las siguientes razones: a) existen formas transicionales y solapadas entre las distintas enfermedades; b) presentan unas características histopatológicas similares consistentes en un infiltrado de neutrófilos maduros; c) es posible la afección extracutánea, y d) es frecuente coincida con otras enfermedades sistémicas2. En los niños el síndrome de Sweet es una enfermedad extremadamente rara y generalmente se asocia a infecciones faríngeas. EPIDEMIOLOGÍA En la población general, el síndrome de Sweet tiene una distribución mundial sin ninguna predilección racial. Se han descrito en la literatura más de 500 pacientes con síndrome de Sweet, y se ha encontrado predominio en mujeres, de 4:1. La predisposición genética puede
Correspondencia: Dra. E. González-Guerra. Cabo Cañaveral, 12, bajo A. 28023 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2008;23(3):118-24
determinar variaciones geográficas en la incidencia de la enfermedad. Aproximadamente la mitad de los casos publicados se produjeron en japoneses. Se ha observado una asociación del síndrome de Sweet con HLA-BW54, que presenta una alta prevalencia entre los asiáticos (17,9%), en comparación con los caucásicos (0,6%) y los negros (0%)3. Sin embargo, en una serie de 44 pacientes caucásicos europeos, no se apreciaron diferencias de HLA4. La máxima incidencia se observa entre los 30 y los 60 años, aunque se han descrito casos en recién nacidos, niños y ancianos. El síndrome de Sweet se presenta, a grandes rasgos, en cinco formas clínicas: idiopática, secundaria a infecciones, inducida por fármacos, asociado al embarazo y asociado a enfermedades neoplásicas. La primera categoría corresponde a un 80-90% de los casos descritos5. Las mujeres en particular parecen tener un mayor riesgo de desarrollar las formas idiopática e inducida por fármacos6. Hasta el 20% de los casos se asocian a procesos malignos, y a diferencia de la forma idiopática, en este subgrupo no se observa una afección más frecuente en mujeres. El síndrome de Sweet es poco frecuente en la población general y es aún más raro en la infancia. Desde su descripción original en 1976 hasta la actualidad, se han descrito unos 70 casos en niños, lo que supone el 8% del total de los casos descritos. La edad de los pacientes pediátricos oscila entre los 10 días y los 12 años. La mayoría de ellos eran niños menores de 3 años. Parsapour et al7 describieron a los pacientes con síndrome de Sweet de menor edad publicados hasta el momento. Esos autores publicaron los casos de dos hermanos de 10 y 15 días de vida, hijos de los mismos padres biológicos, lo que parece indicar la existencia de una predisposición genética a la enfermedad.
PUNTOS CLAVE – El síndrome de Sweet se caracteriza por fiebre, neutrofilia, placas eritematosas y dolorosas, denso infiltrado dérmico de neutrófilos maduros y rápida respuesta tras la administración de corticoides. – En los niños es una enfermedad muy rara y generalmente se asocia a infecciones faríngeas. – Se estima que en el 20% hay neoplasias subyacentes en el momento del diagnóstico, una frecuencia similar a la de los adultos. – El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos e histopatológicos. La búsqueda de una neoplasia subyacente en ausencia de síntomas no es indicación para realizar procesos diagnósticos agresivos. – El tratamiento más eficaz son los corticoides sistémicos, que deben ser utilizados con precaución en los niños. – Dos terceras partes de los niños descritos con la enfermedad han tenido recurrencias y algunos han precisado largos períodos de tratamiento con corticoides para prevenirlas, por lo que parece ser que la enfermedad es más resistente a los corticoides en los niños que en los adultos.
González-Guerra E et al. Síndrome de Sweet en la infancia
ETIOPATOGENIA La etiopatogenia del síndrome de Sweet es desconocida1. Se ha postulado que la dermatosis neutrofílica febril aguda representa un patrón de reacción de hipersensibilidad a antígenos bacterianos, virales o tumorales7, es el resultado de una secreción inapropiada de citocinas (como la interleucina [IL] 1 y/o el factor estimulador de colonias granulocíticas [G-CSF])8 o se debe a una alteración de la función neutrofílica9. Sin embargo, todas estas teorías patogénicas carecen de suficiente respaldo experimental. La asociación entre el G-CSF exógeno y el desarrollo del síndrome de Sweet señala la importancia de los neutrófilos y las citocinas en la patogenia de la enfermedad. Sin embargo, los estudios de inmunofluorescencia directa no han podido demostrar la presencia de inmunorreactantes en el endotelio vascular. El G-CSF suprime la apoptosis y prolonga la supervivencia de los neutrófilos. Se ha observado la elevación en sangre periférica de la concentración de G-CSF en los pacientes con enfermedad activa, por lo que algunos autores lo ha propuesto como marcador útil de la actividad de la enfermedad. Además se ha demostrado que las alteraciones estructurales en el brazo largo del cromosoma3, donde se encuentran los genes que regulan la granulopoyesis y la migración neutrofílica, se relacionan con el síndrome de Sweet10. Algunos estudios8 otorgan un papel importante en la patogenia del síndrome de Sweet al factor de necrosis tumoral y a una alteración de la activación de los linfocitos T helper Th1. Se ha descrito la presencia de ANCA en pacientes con síndrome de Sweet, pero en general, estos anticuerpos indican que hay otra enfermedad de base11. ENFERMEDADES ASOCIADAS Las principales enfermedades sistémicas asociadas con el síndrome de Sweet son enfermedades hematológicas malignas (leucemia mieloide aguda promielocítica), gastrointestinales (enfermedad inflamatoria intestinal) y reumáticas (artritis reumatoide). La mitad de los casos descritos en niños están precedidos por infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, tonsilitis, otitis media o síntomas gripales12. También se ha descrito la asociación del síndrome de Sweet infantil con otros procesos como la enfermedad granulomatosa13,14, enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)14, enfermedad cardiovascular15,16, enfermedad valvular cardíaca17, arteritis de Takayasu18, osteomielitis crónica estéril multifocal19, enfermedad de Behçet3, artritis reumatoide20, lupus eritematoso farmacológicamente inducido21,22, inmunodeficiencia primaria23, meningitis aséptica24, síndrome mielodisplásico25, anemia de Fanconi26, leucemia mieloide crónica27, como primera manifestación de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana28, vacunas (neumocócica29 y BCG30). También se ha descrito síndrome de Sweet secundario a la administración de algunos fármacos, entre ellos factores granulopoyéticos31, hidralazina21,22, trimetoprima-sulfametoxazol32, minociclina33, furosemida34 y ácido transretinoico35-37.
En los adultos, la asociación de neoplasias malignas y síndrome de Sweet es del 20% de los casos9,28. Las neoplasias que se han descrito con mayor frecuencia son fundamentalmente hematológicas y, con menor frecuencia, los tumores sólidos. La leucemia mieloide aguda es la más común de los tumores del primer grupo. En cuanto a los tumores sólidos, 2/3 casos descritos eran por tumores del tracto genitourinario, aunque también existen casos asociados a carcinoma de mama, endometrio, ovario, vagina, cérvix, testículo, riñón, estómago, recto y melanoma38. También se ha descrito el desarrollo de síndrome de Sweet tras el empleo de agentes quimioterápicos y radioterapia39-41. En la población infantil, aún no está bien establecida la frecuencia real de la relación entre síndrome de Sweet y la de neoplasias, pero se estima que es del 20%, por lo tanto, una frecuencia similar a la de los adultos. Se ha descrito a 10 niños con neoplasias hematológicas38,42 y 3 casos asociados con la administración de G-CSF8,43. En la población pediátrica, como en los adultos, el diagnóstico de síndrome de Sweet debe ir seguido de una completa evaluación de las posibles enfermedades sistémicas asociadas, para descartar la posibilidad de neoplasias subyacentes, aunque en la práctica la causa más frecuente de síndrome de Sweet pediátrico es las infecciones respiratorias. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes con dermatosis neutrofílica febril aguda suelen presentar signos de enfermedad sistémica aguda, tales como fiebre, leucocitosis con neutrofilia, artralgias, poliartritis, mialgias, proteinuria, hepatomegalia, conjuntivitis, epiescleritis, afección de las mucosas e incluso afección pulmonar44. Su et al45 en 1986 propusieron dos criterios mayores y cuatro menores para el diagnóstico de síndrome de Sweet, que se aplican por igual en niños y adultos. En 1994, Von den Driesch46 revisó estos criterios y añadió la elevación de la velocidad de sedimentación globular como un criterio menor (tabla I). Para establecer el diagnóstico de la enfermedad se requieren los dos criterios mayores y al menos dos de los menores. En nuestra revisión de la literatura no hemos encontrado diferencias clínicas entre el síndrome de Sweet en adultos y en niños. Las primeras manifestaciones clínicas suelen aparecer entre la primera y la tercera semana tras la infección, generalmente respiratoria. La enfermedad tiene un comienzo brusco con fiebre, leucocitosis con neutrofilia y aparición de una erupción progresiva, asimétrica de placas y nódulos, dolorosos, calientes, elevados, bien delimitados y de coloración rojo brillante que pueden progresar a vesículas o ampollas. Debido al intenso edema, en ocasiones las lesiones pueden asentar una coloración amarillenta central que les da un aspecto de diana. También se ha descrito una erupción facial similar a la erisipela. Las lesiones cutáneas pueden aparecer en cualquier localización, pero predominan en la parte alta del cuerpo incluyendo la cara, las extremidades superiores y el tercio superior del tronco. TamPiel. 2008;23(3):118-24
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TABLA I. Criterios del síndrome de Sweet Síndrome de Sweet clásico Criterios mayores Comienzo agudo de pápulas o nódulos dolorosos, eritematosos o violáceos Infiltrado predominantemente neutrofílico en la dermis sin vasculitis leucocitoclástica en el estudio histopatológico Criterios menores Asociación con una enfermedad hemática subyacente o neoplasia de órgano sólido, enfermedad inflamatoria, embarazo, infección de vías respiratorias superiores o del tracto gastrointestinal o vacunación Fiebre > 38 °C Valores de laboratorio anormales: proteína C reactiva positiva, leucocitosis > 8.000/μl, > 70% neutrófilos, VSG > 20 mm/h (3 o 4 de estos valores son necesarios) Rápida respuesta a corticoides sistémicos Síndrome de Sweet inducido por fármacos A: comienzo agudo de pápulas o nódulos eritematosos y dolorosos B: evidencia histopatológica de un denso infiltrado neutrofílico sin evidencia de vasculitis leucocitoclástica C: fiebre > 38 °C D: relación temporal entre la ingestión del fármaco y la aparición del cuadro o recurrencia tras la ingestión E: resolución de las lesiones tras la suspensión del fármaco
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bién pueden desencadenarse en zonas de traumatismos. Las pápulas y nódulos localizados en las piernas pueden parecerse a los del eritema nudoso, y en realidad un pequeño número de pacientes presenta un eritema nudoso concomitante. Las lesiones orales son poco frecuentes, excepto en pacientes que tienen neoplasias hematológicas asociadas. Suelen presentar un aspecto seudopustuloso y posteriormente se ulceran y aparecen como aftas. Las lesiones cutáneas del síndrome de Sweet suelen resolverse espontáneamente en 5-12 semanas, pero recidivan hasta en el 30% de los pacientes. Se puede producir hiperpigmentación postinflamatoria, y el desarrollo de cicatrices es raro. En el grupo de edad de los más pequeños, pueden aparecer lesiones de tipo cutis laxa en los sitios previamente afectados debido a que la intensa inflamación destruye las fibras elásticas. Una rara enfermedad pediátrica es el síndrome de Marshall, que consiste en la asociación de un déficit de alfa-1-antitripsina y síndrome de Sweet seguido por la pérdida de tejido elástico de la dermis, que da lugar a cutis laxa adquirido47,48. La vasculitis pustulosa de las manos es un cuadro controvertido, ya que para unos autores es una entidad propia, mientras que para otros es una variante localizada del síndrome de Sweet con vasculitis sobreañadida, ya que los hallazgos de laboratorio, los datos histopatológicos y la respuesta al tratamiento corticoideo son similares a los del síndrome de Sweet. En nuestra revisión de la literatura no hemos encontrado ningún caso descrito de vasculitis pustulosa de las manos en la población infantil. Las manifestaciones extracutáneas del síndrome de Sweet son relativamente frecuentes e incluyen la infiltración neutrofílica esteril en otros órganos además de la piel. La fiebre y la leucocitosis con neutrofilia son prácticamente constantes. Menos frecuentes (un 20-50% de los pacientes) son artralgias, artritis, mialgias y alteraciones oculares (conjuntivitis, epiescleritis, nódulos limbales e iridociclitis), seguidas de la alveolitis neutrofílica, tos, disnea y pleuritis, osteomielitis estéril multifocal, afección renal (hematuria, proteinuria, insuficiencia renal, glomerulonefritis mesangial e insuficiencia Piel. 2008;23(3):118-24
renal aguda) y aún más raras son la hepatitis, miositis aguda, meningitis aséptica, pancreatitis, linfadenopatía, esplenomegalia y afección del sistema cardiovascular. La dermatosis neutrofílica febril aguda puede asociarse a otras dermatosis neutrofílicas y vasculíticas, como pioderma gangrenoso, vasculitis pustulosa, eritema elevatum diutinum y vasculitis leucocitoclásticas. Su et al49 describieron el caso de una niña de 7 años con glomerulonefritis que durante el curso de la enfermedad desarrolló lesiones de síndrome de Sweet, eritema elevatum diutinum y pioderma gangrenoso, tres variantes diferentes de dermatosis neutrofílica. La presencia de ampollas hemorrágicas se ha descrito en el síndrome de Sweet atípico y en el pioderma gangrenoso atípico (figs. 1 y 2). Estas ampollas pueden ser intraepidérmicas o subepidérmicas y se producen por una destrucción de las estructuras cutáneas debido a un infiltrado masivo de neutrófilos dérmicos. Es frecuente encontrar un solapamiento de estas dos entidades en pacientes con patergia (desarrollo de pústulas estériles en el sitio de venopunción), rasgo típico del pioderma gangrenoso y de la enfermedad de Behçet, y también cuando el síndrome de Sweet se asocia a trastornos mieloproliferativos subyacentes38. Se ha propuesto la denominación de dermatosis neutrofílica afebril recurrente para los casos de síndrome de Sweet que cursan de forma insidiosa siguiendo un curso afebril y recurrente a lo largo de años y sin acompañarse de leucocitosis, neutrofilia periférica ni alteraciones del estado general. Las lesiones cutáneas adoptan con frecuencia una configuración anular con un borde activo de extensión centrífuga. Esta variante del síndrome de Sweet rara vez se asocia a enfermedades sistémicas. Recientemente también se incluye en el síndrome de Sweet la denominada paniculitis neutrofílica lobulillar2, que algunos autores consideran síndrome de Sweet subcutáneo. Las lesiones consisten en nódulos eritematosos, de consistencia firme, localizados en cualquier área de la superficie corporal y sin tendencia a fistulizar. En algunos pacientes con paniculitis neutrofílica lobulillar, artritis reumatoide o leucemia mieloide como enfermedad asociada.
González-Guerra E et al. Síndrome de Sweet en la infancia
Figura 1. Pápulas y nódulos que evolucionan a ampollas localizados en las piernas.
DIAGNÓSTICO Cuando el síndrome de Sweet se desarrolla en la infancia, se puede confundir con una infección cutánea, lo que lleva a la instauración de un tratamiento antibiótico o antiviral. Por eso, la realización de un correcto diagnóstico es fundamental para lograr un buen manejo de la enfermedad. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos e histopatológicos. Los estudios complementarios iniciales, tras la realización de una biopsia, incluyen radiografía de tórax, hemograma, bioquímica, inmunofijación y electroforesis de proteínas, estudio de la función hepática y renal y un examen oftalmológico. La indicación de la búsqueda de una neoplasia subyacente depende de la edad del paciente y de los síntomas. En ausencia de síntomas, no existe indicación para llevar a cabo procesos diagnósticos agresivos2. Se debe repetir la analítica tras la resolución del cuadro para confirmar que la leucocitosis ha remitido. La presencia de anemia o alteraciones hematológicas tales como un recuento anormal de plaquetas, la ausencia de neutrofilia, presencia de células inmaduras en sangre periférica, lesiones cutáneas ulcerosas o vesiculoampollosas de predominio acral o la alteración mucosa deben hacer sospechar una neoplasia subyacente, frecuentemente hematológica. En un estudio, el 16% de los pacientes que no tenían evidencia de neoplasia en el momento de la presentación la desarrollaron en el curso de 1 año, por lo que es importante no sólo el diagnóstico de la enfermedad, sino también un correcto seguimiento de los pacientes50. HISTOPATOLOGÍA El síndrome de Sweet se incluye entre las dermatosis neutrofílicas. Los hallazgos histopatológicos característicos consisten en un intenso edema de la dermis papilar, que puede producir vesiculación subepidérmica y un denso infiltrado en banda y perivascular, compuesto principalmente por neutrófilos maduros, leucocitoclastia en la dermis superficial y media, sin hallazgos de vasculitis (figs. 3 y 4). En raras ocasiones, sin embargo, las lesiones típicas de síndrome de Sweet pueden mostrar cambios histopatológicos de vasculitis leucocitoclásti-
Figura 2. Detalle de una de las ampollas rodeadas por un halo eritemato-edematoso.
121 Figura 3. Intenso edema de la dermis papilar y un denso infiltrado en banda, compuesto principalmente por neutrófilos maduros, leucocitoclastia en la dermis superficial y media, sin hallazgos de vasculitis.
Figura 4. Detalle del infiltrado neutrofílico, leucocitoclastia, hematíes extravasados y algunos eosinófilos localizado en la dermis.
ca51,52, aunque ésta parece ser una vasculitis secundaria a la intensa infiltración neutrofílica y sin papel patogénico y su presencia, por tanto, no excluye el diagnóstico de síndrome de Sweet. En ocasiones existen acúmulos de neutrófilos intraepidérmicos, subcórneos y suprapapilares. Piel. 2008;23(3):118-24
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La afección hipodérmica en el síndrome de Sweet puede producirse como una extensión de la lesión superficial o como lesiones nodulares en las extremidades inferiores, de aspecto similar al eritema nudoso. En el estudio histopatológico de estas lesiones se pueden observar dos patrones histopatológicos. En unos casos las lesiones corresponden a un auténtico eritema nudoso y se observa una paniculitis septal con neutrófilos y granulomas de Miescher en los septos de tejido conectivo de la hipodermis. Se estima que en un 8% de los casos de síndrome de Sweet se presenta una paniculitis septal con un infiltrado mixto y presencia de granulomas de Miescher, característicos del eritema nudoso44. En otros casos se observa una paniculitis neutrofílica lobulillar, que ha sido considerada por algunos autores como expresión histopatológica de un síndrome de Sweet subcutáneo. Se han descrito algunas variantes histopatológicas caracterizadas por el predominio de eosinófilos, histiocitos o linfocitos. Requena et al53 describieron una serie de 41 casos de síndrome de Sweet entre los que había lesiones recientes que se caracterizaban histopatológicamente por un infiltrado compuesto en su mayoría por células mieloides inmaduras, que pueden ser mal interpretadas como histiocitos. Los autores denominaron a esta variante síndrome de Sweet histiocitoide, que no debe ser confundido con leucemia cutis u otras dermatosis inflamatorias caracterizadas histopatológicamente por la presencia de histiocitos intersticiales entre las fibras de colágeno de la dermis. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Numerosas dermatosis pueden confundirse con el síndrome de Sweet en la población infantil. Varias enfermedades pueden manifestarse clínicamente por una erupción progresiva, asimétrica de placas y nódulos, dolorosos, calientes, bien delimitados, que pueden progresar a vesículas o ampollas como pioderma gangrenoso superficial, eritema exudativo multiforme, urticaria vasculitis, vasculitis de pequeños vasos, halogenodermias, lupus eritematoso agudo, subagudo y neonatal, edema hemorrágico agudo de la infancia, enfermedad de Behçet, celulitis, forunculosis, vasculitis séptica y leishmaniasis, entre otras. El estudio histopatológico y microbiológico ayuda a diferenciar estas enfermedades. Por tanto, será la suma de las características clínicas e histopatológicas, e incluso microbiológicas en algunos casos, lo que nos permita realizar el diagnóstico correcto. TRATAMIENTO El síndrome de Sweet es una dermatosis benigna que, si no se trata, puede persistir durante semanas o meses. En cualquier caso las lesiones involucionan espontáneamente sin dejar cicatrices. Sin embargo, se producen recurrencias en más o menos el 30% de los casos (con o sin tratamiento) que son aún más frecuentes cuando el proceso se asocia a enfermedades hematológicas (aproximadamente el 50%). Piel. 2008;23(3):118-24
El tratamiento sistémico es uno de los pilares de la terapéutica dermatológica en la infancia. Las indicaciones deben estar bien definidas, debe prestarse atención a las contraindicaciones absolutas y relativas y deben ponderarse los beneficios esperados frente a los posibles efectos adversos. Si se identifica la causa subyacente debe ser tratada. Sweet incluyó entre las características de la enfermedad la rápida respuesta a los corticoides, que son la primera línea de tratamiento1,54. Los corticoides sistémicos han sido el tratamiento de elección en la mayoría de la series publicadas55. Generalmente la prednisona o prednisolona se administra en niños a dosis iniciales de 2 mg/ kg de peso durante 10 días, seguidas de una disminución lenta y progresiva48. Una buena respuesta puede anticipar la resolución del malestar en horas y de la fiebre en 2 días. Las lesiones cutáneas se resolverán en 1-4 semanas54,55. Sin embargo, la recurrencia es frecuente (25%)55. Dos tercios de los niños descritos con la enfermedad han tenido recurrencias, y algunos pacientes han requerido tratamiento con esteroides sistémicos durante largos períodos para prevenirlas55. Las recidivas son más frecuentes en el grupo de síndrome de Sweet asociado a malignidades que en el idiopático (el 70 y el 30%)12. Herron et al describieron a una niña de 9 meses de edad cuyas lesiones recidivaron al suspender el tratamiento con corticoides. Hazen et al56 presentaron dos casos de niños de 10 y 9 meses de edad con recurrencia tras la mejoría inicial cuando se intentó disminuir la dosis de prednisona. Boatman et al54 describieron otro caso con buena respuesta inicial y rápida recurrencia poco después de la suspensión de la terapia. Parsapour et al7 tuvieron dificultad para disminuir la dosis de prednisona en un recién nacido debido a la reaparición de las lesiones cutáneas y la fiebre con el descenso de la dosis. Todos estos casos apoyan la hipótesis de que en la infancia, el síndrome de Sweet parece ser más resistente a los corticoides sistémicos que en los adultos50. Los efectos secundarios a la utilización prolongada de corticoides más frecuentes en los niños son múltiples e incluyen alteración del estado de ánimo (euforia, inestabilidad emocional e insomnio), acné facial, aumento de peso, aparición de estrías, cataratas, glaucoma, hipertensión, diabetes, retraso o detención del crecimiento, insuficiencia cardíaca, miopatía y osteoporosis. La administración prolongada de corticoides también puede producir inmunodeficiencia y aumentar el riesgo de infecciones. Finalmente, cuando el tratamiento dura entre 1 semana y 1 mes, la supresión brusca de la medicación puede tener graves consecuencias. Los corticoides tópicos e intralesionales se han usado ocasionalmente como terapia única y pueden ser efectivos en casos leves50. Los tratamientos alternativos están menos contrastados que los corticoides e incluyen colchicina, sulfonas, ciclosporina, yoduro potásico, indometacina y clofazimina. La indometacina, un antiinflamatorio no esteroideo, se presenta como una alternativa a los corticoides sistémicos en el síndrome de Sweet. Su uso se describió por
González-Guerra E et al. Síndrome de Sweet en la infancia
primera vez en 1977. En una serie reciente se encontró que 17 de 18 pacientes respondieron a la indometacina57. No hubo recurrencias en un tiempo medio de 20 meses. La fiebre y las artralgias se atenuaron en 48 h y la erupción se resolvió en 7-14 días. Algunos autores han propuesto que el yoduro potásico puede ser tan efectivo como los corticoides sistémicos y que los rebrotes pueden ser menos frecuentes. Algunos trabajos describen una buena respuesta al tratamiento58. Los síntomas mejoraban en las primeras 48 h y las lesiones cutáneas se resolvían en 1 semana, en la mayoría de los casos. La suspensión del fármaco al cabo de sólo 2 semanas no se siguió de recurrencias. En 2 casos los pacientes desarrollaron una vasculitis intensa que fue atribuida al tratamiento57. Se han descrito casos de respuesta rápida (menos de 1 semana) a la ciclosporina, aunque en algunos pacientes fue difícil disminuir la dosis60. Joshi et al61 publicaron 2 casos tratados con doxiciclina con buena respuesta. Las lesiones se resolvieron en 34 semanas. Algunos casos han respondido también a la adminstración de sulfona62, sin embargo otros no. La clofazimina se ha usado solamente en unos pocos casos con resultados variables. Se ha descrito respuesta en un niño con síndrome de Sweet asociado a inmunodeficiencia primaria que recibió tratamiento con inmunoglobulina intravenosa23. En pacientes con algunas enfermedades autoinmunitarias, produce una mejoría de la inflamación por un mecanismo de acción todavía no conocido. En general, es un tratamiento con un buen perfil de seguridad y es infrecuente que produzca efectos secundarios. Ninguno de los tratamientos enumerados ha mostrado tener una eficacia superior a la de los corticoides sistémicos. Muchos de estos fármacos actúan inhibiendo la quimiotaxis neutrofílica. Recientemente, se ha descrito también una buena respuesta tras la administración de infliximab63. BIBLIOGRAFÍA 1. Sweet RD. Acute febrile neutrophilic dermatosis. Br J Dermatol. 1964;76:349-56. 2. Wallach D, Vignon-Pennamen MD. From acute febrile neutrophilic dermatosis to neutrophilic disease: forty years of clinical research. J Am Acad Dermatol. 2006;55:1066-71. 3. Mizoguchi M, Chikakane K, Goh K, et al. Human leukocyte antigen in Sweet’s syndrome and its relationship to Behcet’s disease. Arch Dermatol. 1988; 124:1069-73. 4. Von den Driesch P, Simon M, Djawari D, et al. Analysis of HLA antigens in caucasian patients with acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome). J Am Acad Dermatol. 1997:37:276-8. 5. Chan HL, Lee YS, Kuo TT. Sweet’s syndrome: clinicopathologic study in eleven cases. Int J Dermatol. 1994;33:425-32. 6. Mahajan VK, Sharma NL, Sharma RC. Sweet’s syndrome from an indian perspectiva: a report of four cases and review of the literatura. Int J Dermatol. 2006;45:702-8. 7. Parsapour K, Reep MD, Gohar K, Shah V, Church A, Shwayder TA. Familiar Sweet’s syndrome in brothers, both seen in the first 2 weeks of life. J Am Acad Dermatol. 2003;49:132-8. 8. Garty BZ, Levy I, Nitzan M, et al. Sweet syndrome associated with G-CSF treatment in a child with glycogen storage disease type Ib. Pediatrics. 1996;97: 401-3. 9. Kemmet D, Harrison DJ, Hunter JAA. Antibodies to neutrophil cytoplasmic antigens: a serologic marker for Sweet’s syndrome? J Am Acad Dermatol. 1991;24:967-9. 10. Paydas S, Sahin B, Seyrek E, et al. Sweet’s syndrome associated with G-CSF. Br J Dermatol. 1993;85:191-2.
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