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Traitements de fond de la maladie migraineuse
Actualités pharmaceutiques Ř n° 502 Ř Janvier 2011
formation dossier
Traitements de fond de la maladie migraineuse Un traitement de fond doit être proposé aux seuls patients migraineux ayant des crises fréquentes et invalidantes, insuffisamment soulagées par un traitement ponctuel et chez lesquels les traitements non pharmacologiques se sont révélés être des échecs. Plusieurs options sont offertes, sur une base avant tout empirique.
L
e traitement de fond de la migraine n’a de sens que lorsque le patient migraineux est concerné plus de deux ou trois fois par mois par une crise, avec un retentissement important sur la qualité de vie. Nécessairement prolongé, ce traitement expose à la survenue d’effets indésirables, parfois délicats à gérer. Il reste trop fréquemment décevant. Plus que pour d’autres pathologies, l’effet placebo est important, variant entre 30 et 60 %. La variété des molécules potentiellement prescrites dans cette indication souligne la méconnaissance actuelle du problème quant à sa composante physiopathologique. De nombreuses spécialités sont utilisées dont : – les bêtabloquants (Avlocardyl®, Lopressor®, Séloken®) ; – le méthysergide (Désernil®) ; – le pizotifène (Sanmigran®) ; – l’oxétorone (Nocertone®) ; – la flunarizine (Sibélium®) ; – l’indoramine (Vidora®). Par ailleurs, parmi les anticonvulsivants, le topiramate (Epitomax®) bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) et le valproate de sodium (Dépakine®) a fait preuve de son efficacité, mais ses effets indésirables font réserver son administration, hors AMM, à quelques cas spécifiques, tout comme celle de la gabapentine (Neurontin®).
Les recommandations Les recommandations divergent selon les pays quant au choix du traitement, même si un consensus est acquis pour les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, les antiépileptiques et les tricycliques en première intention. Le cas particulier de la grossesse conduit à proposer l’utilisation du magnésium ou d’un bêtabloquant (avec limitation de leur emploi au premier trimestre de la grossesse), les neurologues anglo-saxons autorisant de petites doses de tricycliques en plus.
Instauration d’un traitement de fond Le traitement de fond est jugé efficace s’il réduit la fréquence des crises d’au moins 50 %. Il doit, de plus, diminuer la consommation de médicaments de la crise, ainsi que leur intensité ou leur durée. Il permet également de prévenir un abus médicamenteux chez les sujets recourant depuis 3 mois à 6-8 prises/mois de médicaments de la crise, même s’ils s’avèrent efficaces. La prescription d’un traitement de fond doit donc être convenablement évaluée en fonction du rapport bénéfice thérapeutique/tolérance, aucune molécule ne s’avérant supérieure aux autres. Il faut veiller à ne pas entraver la qualité de vie des patients. Le traitement de fond est toujours instauré avec une monothérapie : la posologie du médicament est augmentée progressivement, puis le traitement est poursuivi deux ou trois mois à posologie efficace. Si le nombre de crises est significativement réduit, ce traitement doit être progressivement diminué au bout de 6, voire 12 mois, quitte à être repris si la fréquence des crises augmente à nouveau. Si ce traitement se révèle inefficace, il est proposé de recourir à une autre molécule, voire d’associer deux produits à plus faible dose. La prise prolongée d’antimigraineux chez des patients redoutant les crises et notamment de dérivés de l’ergot ou d’antalgiques, peut entretenir un état de mal migraineux (phase céphalalgique excédant souvent trois jours et où les intervalles libres de céphalées sont le plus souvent inférieurs à quatre heures, sans compter les périodes de sommeil) ou induire des céphalées par abus de médicaments (CAM).
Prise en charge médicamenteuse et non médicamenteuse Il existe de nombreuses alternatives au traitement de fond médicamenteux (relaxation, acupuncture, biofeedback) ayant démontré une réelle efficacité chez certains sujets, sans faire courir le risque d’effets
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latéraux. Ainsi, l’association d’une prise en charge comportementale de la migraine à un traitement préventif par bêtabloquant améliore les résultats d’un traitement aigu optimisé chez les patients ayant des migraines fréquentes. Ce type d’association semble constituer une méthode prometteuse pour diminuer les symptômes et probablement réduire l’évolution des migraines. Il importe avant tout, pour prévenir la migraine de façon naturelle, de découvrir le(s) facteur(s) environnementaux déclenchant les crises de migraine, de façon à les éliminer. Pour ce faire, il est recommandé aux sujets migraineux de tenir un “journal des migraines” où sont reportées les circonstances de la survenue de chaque crise. Il faut y noter : – les aliments consommés ;
Tableau 1 : Médicaments indiqués dans le traitement de fond de la migraine Principes actifs
Spécialités
Présentations (dans l’indication de migraine)
Posologie quotidienne moyenne (adulte sans pathologie associée)
Avlocardyl®
Comprimé sécable 40 mg
1 à 3 cp/jour
Gélule LP 160 mg
1 gélule/jour si traitement à posologie moindre inefficace
Hémipralon®
Gélule LP 80 mg
1 gélule/jour si traitement à posologie moindre inefficace
Séloken®
Comprimé sécable 100 mg Comprimé sécable LP 200 mg
Un demi à 1 cp LP/jour
Lopressor®
Comprimé 100 mg Comprimé LP sécable 200 mg
Un demi à 1 cp LP/jour
– la situation psychologique (stress, relaxation après le stress, etc.) ; – les conditions environnementales (lumière, bruits, etc.) ; – toutes les informations qui peuvent sembler pertinentes. Il est également utile de consigner les petits symptômes, même anodins, qui précèdent la crise de migraine afin de reconnaître, par la suite, ses signes précurseurs. Ainsi, en découvrant les produits ou les situations qui déclenchent la migraine, beaucoup de patients peuvent réduire ou éliminer presque complètement les crises. Ce journal aide à réaliser les changements nécessaires dans le mode de vie : – réduire son stress ; – se ménager des heures de sommeil régulières (se lever et se coucher à la même heure, autant la semaine que pendant les week-ends ou les vacances) et suffisantes (au moins de 6 à 8 heures de sommeil par nuit) ; – manger à heures régulières ; – pratiquer un exercice physique…
Bêtabloquants Propranolol
Métoprolol
Dérivés de l’ergot de seigle Dihydroergotamine Dihydroergotamine- Comprimé 3 mg Sol. buvable 2 mg/mL (DHE) Sandoz®
Méthysergide
1 cp trois fois/jour ou X gouttes (1,5 mL)
À noter De nombreux traitements sont utilisés hors autorisation de mise sur le marché : – sels de magnésium (600 mg/jour) ; – riboflavine (vitamine B2) ; – anticomitiaux tels le valproate de sodium (Dépakine®) ou la gabapentine (Neurontin®). Les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, clomipramine) sont efficaces à des posologies de l’ordre de 25 mg/jour et prescrits notamment lorsque des céphalées de tension sont associées en raison de leur action sur les douleurs neuropathiques.
Ikaran®
Sol. buvable 2 mg/mL
Ikaran LP®
Comprimé 5 mg
1 cp deux fois/jour
Séglor®
Gélule 5 mg (dont LP : 3,5 mg) Sol. buvable 2 mg/mL
2 gélules/jour X gouttes trois fois/jour
Séglor Lyoc®
Lyoc 5 mg
2 lyocs/jour
Tamik®
Capsule 3 mg
Une capsule trois fois/jour
Les traitements de fond disponibles
Désernil®
Comprimé 1,65 mg
Administration progressive jusqu’à 2 à 3 cp/jour
Les principaux traitements de fond de la migraine sont présentés dans le tableau 1.
Epitomax®
Gélule 15, 25 et 50 mg Comprimé 50, 100 et 200 mg
2 x 50 mg/jour
Bêtabloquants
X gouttes trois fois/jour
Anticonvulsivants Topiramate
Autres médicaments Oxétorone
Nocertone®
Comprimé 60 mg
1 à 2 cp/jour, voire 3 si besoin, pendant plusieurs mois
Pizotifène
Sanmigran®
Comprimé 0,5 mg
1 à 3 cp/jour, voire 6 si besoin, pendant plusieurs mois
Flunarizine
Sibélium®
Comprimé 10 mg
Un demi-cp/jour pendant 4 à 8 semaines puis, si besoin, 1 cp en entretien
Indoramine
Vidora®
Comprimé 25 mg
2 à 3 cp/jour
Source : Vidal, édition 2010. Liste non exhaustive, hors génériques.
Les bêtabloquants agissent dans la migraine par leur action vasoconstrictrice et probablement antisérotoninergique. Bien que le propranolol ait donné lieu aux études les plus nombreuses, d’autres molécules (toutes dépourvues d’activité sympathomimétique intrinsèque) ont fait preuve d’efficacité dans cette indication : propranolol, timolol, métoprolol, aténolol, nadolol. Toutefois, seuls le propranolol (Avlocardyl®) et le métoprolol (Lopressor®, Séloken®) bénéficient d’une AMM dans le
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traitement de fond de la migraine. Ils sont administrés lorsqu’il n’y a pas de contre-indication (asthme, bradycardie), notamment chez les sujets ne répondant pas aux dérivés de l’ergot. Il n’y a pas d’efficacité croisée entre molécules, mais la référence demeure néanmoins le propranolol (Avlocardyl®) prescrit dans cette indication, à la posologie de 40 à 160 mg/jour.
mission histaminergique (d’où un risque de prise de poids avec le pizotifène, ainsi qu’un risque de somnolence avec ces deux produits). Ils ont de plus des propriétés anticholinergiques (d’où un risque de troubles visuels et mictionnels, notamment chez les patients âgés).
Antagonistes alpha-1 Antagonistes sérotoninergiques Ř La dihydroergotamine (DHE) par voie orale constitue un traitement bien toléré sur une période prolongée. Elle est administrée en première intention, notamment chez les sujets jeunes, dont la symptomatologie migraineuse est modérée. Son efficacité reste à confirmer. Les effets indésirables sont avant tout d’ordre digestif (nausées, vomissements). Ř Le méthysergide (Désernyl®) est un antisérotoninergique constituant une thérapeutique efficace. Toutefois, le risque de survenue de fibroses (notamment rétropéritonéales, généralement réversible) fait ménager des fenêtres thérapeutiques de 1 mois, au terme de périodes de traitements de 5 à 6 mois, ainsi que la réalisation systématique d’une vitesse de sédimentation et d’une créatininémie tous les six mois. Le risque de vasoconstriction demeure toujours présent lors de l’association avec des médicaments vasoconstricteurs : l’association méthysergide/triptans ou dérivés de l’ergot est contreindiquée. Le méthysergide est réservé aux migraineux sévères résistants aux autres traitements. Ř La spécificité des antagonistes sérotoninergiques indiqués dans le traitement de fond de la migraine (pizotifène, Sanmigran® ; oxétorone, Nocertone®) est faible : ils agissent sur la trans-
L’indoramine (Vidora®) est essentiellement antagoniste alpha-1. Elle a par ailleurs une activité pharmacologique pléiotropique (action anti-H1, antidopaminergique, inhibitrice du recaptage de la sérotonine). Son efficacité est proche de celle de la dihydroergotamine (DHE). Son administration expose à des risques de somnolence, d’hyposialie, de congestion nasale, de troubles éjaculatoires.
Au comptoir, les contre-indications à connaître Les médicaments indiqués dans le traitement de fond de la migraine présentent des contre-indications qu’il importe de connaître : – association à un IMAO (indoramine) ; – maladie de Parkinson (indoramine, flunarizine) ; – antécédents de symptômes extrapyramidaux (flunarizine) ; – antécédents de syndrome dépressif (flunarizine) ; – risque de glaucome par fermeture de l’angle (pizotifène) ; – risque de rétention urinaire liée à des troubles urétro-prostatiques (pizotifène) ; – insuffisance cardiaque (indoramine) ; – insuffisance hépatique (indoramine) ; – insuffisance rénale sévère (indoramine).
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Inhibiteurs calciques L’administration d’inhibiteurs calciques trouve une logique dans le traitement de fond de la migraine, puisque l’hypoxie cérébrale accompagnant la survenue de la crise induit une surcharge calcique expliquant un relargage massif des neurotransmetteurs. Dans la pratique, la seule molécule ayant prouvé son efficacité demeure la flunarizine (Sibélium®). On ignore cependant encore si l’antagonisme calcique est réellement le déterminant pharmacologique de l’activité de la molécule dans cette indication. La demi-vie d’élimination prolongée de la flunarizine (environ trois semaines) explique son action thérapeutique retardée : il ne faut pas attendre d’amélioration clinique significative avant plusieurs semaines de traitement. La flunarizine expose à un risque potentiel de signes extrapyramidaux, de somnolence et de prise de poids, ce qui en fait un traitement de seconde ligne.
Antidépresseurs tricycliques Les médicaments actifs sur les douleurs neuropathiques peuvent avoir une efficacité significative dans la prophylaxie des crises migraineuses. L’amitryptiline a fait l’objet d’essais concluants mais expose à une iatrogénie non négligeable.
Anticomitiaux La prescription d’anticomitiaux dans la prophylaxie de la migraine est logique au plan pharmacologique. Ces deux maladies neurologiques chroniques partagent de nombreux points : – des symptômes en communs ; – une association épidémiologique ; – des mécanismes neuronaux analogues (phénomène de kindling ou embrasement neuronal). Ceci pourrait expliquer l’intérêt de la prescription d’anticomitiaux en prophylaxie chez le patient migraineux.
Règles de traitement de fond de la maladie migraineuse Ř Utiliser le médicament le mieux toléré compte tenu du terrain : privilégier un bêtabloquant chez un sujet hypertendu, mais préférer l’aspirine en cas de migraines récidivantes avec aura. ŘYLWHUWRXWHDVVRFLDWLRQLQWHPSHVWLYHHWSU«FLSLW«Hb DXFXQH«WXGHQHSURXYH une amélioration de l’efficacité dans ces conditions. Ř9HLOOHU¢IDLUHWHQLUSDUOHSDWLHQWXQFDOHQGULHUGHVHVFULVHVPHLOOHXUPR\HQ d’apprécier l’efficacité du traitement. Ř$XJPHQWHUWUªVSURJUHVVLYHPHQWOHVSRVRORJLHV Ř$SSU«FLHUOőHIƂFDFLW«GXWUDLWHPHQWDSUªVGHX[¢WURLVPRLV Ř0DLQWHQLUODSUHVFULSWLRQMXJ«HODSOXVHIƂFDFHSHQGDQWDXPRLQVVL[PRLV Ř5«GXLUHWUªVSURJUHVVLYHPHQWOHVSRVRORJLHVSRXUDUU¬WHUOHWUDLWHPHQW
Ř Topiramate (Epitomax®) Le topiramate (Epitomax®) a une efficacité dans la prophylaxie des crises de migraine voisine de celle du propranolol. Il est prescrit à la posologie de 100 mg/jour administrés en deux prises. L’adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant une semaine. La posologie est augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d’une semaine. Si le patient ne tolère pas l’augmentation posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés. Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont reçu des doses journalières totales allant jusqu’à 200 mg/jour. Cette dose peut être adaptée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée en raison d’une augmentation de l’incidence des effets secondaires. Ř Valproate de sodium (Dépakine®) Le valproate de sodium a une bonne efficacité dans la prévention des crises migraineuses. La moitié des patients inclus dans des études présentent une réduction de moitié du nombre de crises ou de jours durant lesquels ils sont victimes de migraine. Le traitement bénéficie d’une bonne tolérance et les effets indésirables se résument généralement à des nausées et des sensations vertigineuses transitoires. Cet anticonvulsivant est prescrit hors AMM dans cette indication.
Toxine botulique (TBA) La toxine botulique (Botox®) est une toxine bactérienne surtout utilisée pour atténuer les rides. Elle peut également induire un relâchement des muscles tendus de la tête et du cou. Elle constitue une perspective intéressante dans le traitement des migraines chroniques ou dans l’état de mal migraineux. Les résultats des études PREEMPT 1 et 2 visant à évaluer son efficacité et sa sécurité d’emploi dans le traitement de la migraine chronique confirment un effet au moins partiel dans cette situation clinique difficile à prendre en charge. Ř L’étude PREEMPT 1 a évalué l’impact de la toxine sur l’épisode céphalalgique, une notion difficile à appréhender et qui n’est pas reconnue comme le paramètre de référence dans l’évaluation de la migraine chronique. Ř L’étude PREEMPT 2 a utilisé comme indicateur le nombre de jours avec céphalées et s’est avérée significativement en faveur de la TBA. Les résultats des études PREEMPT 1 et 2 permettent de mieux positionner le traitement par toxine botulique dans la prise en charge des patients migraineux souffrant de céphalée chronique quotidienne et qui présentent, pour la plupart, un abus médicamenteux associé. Ces études ne montrent pas de réduction
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significative de la consommation de médicaments antimigraineux sous traitement par TBA (une analyse en sous-groupes a cependant montré une réduction significative de la consommation de triptans dans le bras TBA). L’effet thérapeutique de la toxine demeure toutefois assez faible lorsqu’on le compare à celui d’un placebo : ce dernier raccourcit la durée des migraines de 6,2 jours par mois et la toxine de 8,2 jours. La toxine botulique doit être administrée tous les trois mois dans cette indication. Il reste à obtenir des données complémentaires permettant d’identifier des facteurs prédictifs de réponse et de mieux appréhender le rapport coût/bénéfice de l’utilisation de la toxine botulinique dans le traitement de la migraine chronique. Les autorités sanitaires canadiennes et françaises étudient la possibilité d’approuver cette indication thérapeutique. En octobre 2010, la Food and drug administration (FDA) américaine a approuvé l’usage des injections de la toxine pour le traitement préventif des migraines chroniques dans les rares cas où les
migraines se manifestent au moins deux semaines chaque mois.
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion La migraine étant associée à un dysfonctionnement du système endothélial au sein des vaisseaux, il est logique d’étudier l’intérêt des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) dans la prophylaxie de cette affection. Une étude contrôlée (énalapril 5 mg x 2/jour) versus placebo en triple aveugle randomisée a été réalisée chez 40 patients qui présentaient le diagnostic de migraine sans aura depuis au moins 2 mois. Elle s’est avérée en faveur du traitement par IEC, ce qui pourrait ouvrir des pistes thérapeutiques innovantes. Diane Lévy-Chavagnat Praticien hospitalier, vice-présidente du COMEDIMS, Centre hospitalier Henri Laborit, Poitiers (86) [email protected]
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Pour en savoir plus International Headache Society (IHS), www.ihs-headache.org
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e traitement de fond de la migraine n’a de sens que lorsque le patient migraineux est concerné plus de deux ou trois fois par mois par une crise, avec un retentissement important sur la qualité de vie. Nécessairement prolongé, ce traitement expose à la survenue d’effets indésirables, parfois délicats à gérer. Il reste trop fréquemment décevant. Plus que pour d’autres pathologies, l’effet placebo est important, variant entre 30 et 60 %. La variété des molécules potentiellement prescrites dans cette indication souligne la méconnaissance actuelle du problème quant à sa composante physiopathologique. De nombreuses spécialités sont utilisées dont : – les bêtabloquants (Avlocardyl®, Lopressor®, Séloken®) ; – le méthysergide (Désernil®) ; – le pizotifène (Sanmigran®) ; – l’oxétorone (Nocertone®) ; – la flunarizine (Sibélium®) ; – l’indoramine (Vidora®). Par ailleurs, parmi les anticonvulsivants, le topiramate (Epitomax®) bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) et le valproate de sodium (Dépakine®) a fait preuve de son efficacité, mais ses effets indésirables font réserver son administration, hors AMM, à quelques cas spécifiques, tout comme celle de la gabapentine (Neurontin®).
Les recommandations Les recommandations divergent selon les pays quant au choix du traitement, même si un consensus est acquis pour les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, les antiépileptiques et les tricycliques en première intention. Le cas particulier de la grossesse conduit à proposer l’utilisation du magnésium ou d’un bêtabloquant (avec limitation de leur emploi au premier trimestre de la grossesse), les neurologues anglo-saxons autorisant de petites doses de tricycliques en plus.
Instauration d’un traitement de fond Le traitement de fond est jugé efficace s’il réduit la fréquence des crises d’au moins 50 %. Il doit, de plus, diminuer la consommation de médicaments de la crise, ainsi que leur intensité ou leur durée. Il permet également de prévenir un abus médicamenteux chez les sujets recourant depuis 3 mois à 6-8 prises/mois de médicaments de la crise, même s’ils s’avèrent efficaces. La prescription d’un traitement de fond doit donc être convenablement évaluée en fonction du rapport bénéfice thérapeutique/tolérance, aucune molécule ne s’avérant supérieure aux autres. Il faut veiller à ne pas entraver la qualité de vie des patients. Le traitement de fond est toujours instauré avec une monothérapie : la posologie du médicament est augmentée progressivement, puis le traitement est poursuivi deux ou trois mois à posologie efficace. Si le nombre de crises est significativement réduit, ce traitement doit être progressivement diminué au bout de 6, voire 12 mois, quitte à être repris si la fréquence des crises augmente à nouveau. Si ce traitement se révèle inefficace, il est proposé de recourir à une autre molécule, voire d’associer deux produits à plus faible dose. La prise prolongée d’antimigraineux chez des patients redoutant les crises et notamment de dérivés de l’ergot ou d’antalgiques, peut entretenir un état de mal migraineux (phase céphalalgique excédant souvent trois jours et où les intervalles libres de céphalées sont le plus souvent inférieurs à quatre heures, sans compter les périodes de sommeil) ou induire des céphalées par abus de médicaments (CAM).
Prise en charge médicamenteuse et non médicamenteuse Il existe de nombreuses alternatives au traitement de fond médicamenteux (relaxation, acupuncture, biofeedback) ayant démontré une réelle efficacité chez certains sujets, sans faire courir le risque d’effets
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Tableau 1 : Médicaments indiqués dans le traitement de fond de la migraine Principes actifs
Spécialités
Présentations (dans l’indication de migraine)
Posologie quotidienne moyenne (adulte sans pathologie associée)
Avlocardyl®
Comprimé sécable 40 mg
1 à 3 cp/jour
Gélule LP 160 mg
1 gélule/jour si traitement à posologie moindre inefficace
Hémipralon®
Gélule LP 80 mg
1 gélule/jour si traitement à posologie moindre inefficace
Séloken®
Comprimé sécable 100 mg Comprimé sécable LP 200 mg
Un demi à 1 cp LP/jour
Lopressor®
Comprimé 100 mg Comprimé LP sécable 200 mg
Un demi à 1 cp LP/jour
– la situation psychologique (stress, relaxation après le stress, etc.) ; – les conditions environnementales (lumière, bruits, etc.) ; – toutes les informations qui peuvent sembler pertinentes. Il est également utile de consigner les petits symptômes, même anodins, qui précèdent la crise de migraine afin de reconnaître, par la suite, ses signes précurseurs. Ainsi, en découvrant les produits ou les situations qui déclenchent la migraine, beaucoup de patients peuvent réduire ou éliminer presque complètement les crises. Ce journal aide à réaliser les changements nécessaires dans le mode de vie : – réduire son stress ; – se ménager des heures de sommeil régulières (se lever et se coucher à la même heure, autant la semaine que pendant les week-ends ou les vacances) et suffisantes (au moins de 6 à 8 heures de sommeil par nuit) ; – manger à heures régulières ; – pratiquer un exercice physique…
Bêtabloquants Propranolol
Métoprolol
Dérivés de l’ergot de seigle Dihydroergotamine Dihydroergotamine- Comprimé 3 mg Sol. buvable 2 mg/mL (DHE) Sandoz®
Méthysergide
1 cp trois fois/jour ou X gouttes (1,5 mL)
À noter De nombreux traitements sont utilisés hors autorisation de mise sur le marché : – sels de magnésium (600 mg/jour) ; – riboflavine (vitamine B2) ; – anticomitiaux tels le valproate de sodium (Dépakine®) ou la gabapentine (Neurontin®). Les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, clomipramine) sont efficaces à des posologies de l’ordre de 25 mg/jour et prescrits notamment lorsque des céphalées de tension sont associées en raison de leur action sur les douleurs neuropathiques.
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Sol. buvable 2 mg/mL
Ikaran LP®
Comprimé 5 mg
1 cp deux fois/jour
Séglor®
Gélule 5 mg (dont LP : 3,5 mg) Sol. buvable 2 mg/mL
2 gélules/jour X gouttes trois fois/jour
Séglor Lyoc®
Lyoc 5 mg
2 lyocs/jour
Tamik®
Capsule 3 mg
Une capsule trois fois/jour
Les traitements de fond disponibles
Désernil®
Comprimé 1,65 mg
Administration progressive jusqu’à 2 à 3 cp/jour
Les principaux traitements de fond de la migraine sont présentés dans le tableau 1.
Epitomax®
Gélule 15, 25 et 50 mg Comprimé 50, 100 et 200 mg
2 x 50 mg/jour
Bêtabloquants
X gouttes trois fois/jour
Anticonvulsivants Topiramate
Autres médicaments Oxétorone
Nocertone®
Comprimé 60 mg
1 à 2 cp/jour, voire 3 si besoin, pendant plusieurs mois
Pizotifène
Sanmigran®
Comprimé 0,5 mg
1 à 3 cp/jour, voire 6 si besoin, pendant plusieurs mois
Flunarizine
Sibélium®
Comprimé 10 mg
Un demi-cp/jour pendant 4 à 8 semaines puis, si besoin, 1 cp en entretien
Indoramine
Vidora®
Comprimé 25 mg
2 à 3 cp/jour
Source : Vidal, édition 2010. Liste non exhaustive, hors génériques.
Les bêtabloquants agissent dans la migraine par leur action vasoconstrictrice et probablement antisérotoninergique. Bien que le propranolol ait donné lieu aux études les plus nombreuses, d’autres molécules (toutes dépourvues d’activité sympathomimétique intrinsèque) ont fait preuve d’efficacité dans cette indication : propranolol, timolol, métoprolol, aténolol, nadolol. Toutefois, seuls le propranolol (Avlocardyl®) et le métoprolol (Lopressor®, Séloken®) bénéficient d’une AMM dans le
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traitement de fond de la migraine. Ils sont administrés lorsqu’il n’y a pas de contre-indication (asthme, bradycardie), notamment chez les sujets ne répondant pas aux dérivés de l’ergot. Il n’y a pas d’efficacité croisée entre molécules, mais la référence demeure néanmoins le propranolol (Avlocardyl®) prescrit dans cette indication, à la posologie de 40 à 160 mg/jour.
mission histaminergique (d’où un risque de prise de poids avec le pizotifène, ainsi qu’un risque de somnolence avec ces deux produits). Ils ont de plus des propriétés anticholinergiques (d’où un risque de troubles visuels et mictionnels, notamment chez les patients âgés).
Antagonistes alpha-1 Antagonistes sérotoninergiques Ř La dihydroergotamine (DHE) par voie orale constitue un traitement bien toléré sur une période prolongée. Elle est administrée en première intention, notamment chez les sujets jeunes, dont la symptomatologie migraineuse est modérée. Son efficacité reste à confirmer. Les effets indésirables sont avant tout d’ordre digestif (nausées, vomissements). Ř Le méthysergide (Désernyl®) est un antisérotoninergique constituant une thérapeutique efficace. Toutefois, le risque de survenue de fibroses (notamment rétropéritonéales, généralement réversible) fait ménager des fenêtres thérapeutiques de 1 mois, au terme de périodes de traitements de 5 à 6 mois, ainsi que la réalisation systématique d’une vitesse de sédimentation et d’une créatininémie tous les six mois. Le risque de vasoconstriction demeure toujours présent lors de l’association avec des médicaments vasoconstricteurs : l’association méthysergide/triptans ou dérivés de l’ergot est contreindiquée. Le méthysergide est réservé aux migraineux sévères résistants aux autres traitements. Ř La spécificité des antagonistes sérotoninergiques indiqués dans le traitement de fond de la migraine (pizotifène, Sanmigran® ; oxétorone, Nocertone®) est faible : ils agissent sur la trans-
L’indoramine (Vidora®) est essentiellement antagoniste alpha-1. Elle a par ailleurs une activité pharmacologique pléiotropique (action anti-H1, antidopaminergique, inhibitrice du recaptage de la sérotonine). Son efficacité est proche de celle de la dihydroergotamine (DHE). Son administration expose à des risques de somnolence, d’hyposialie, de congestion nasale, de troubles éjaculatoires.
Au comptoir, les contre-indications à connaître Les médicaments indiqués dans le traitement de fond de la migraine présentent des contre-indications qu’il importe de connaître : – association à un IMAO (indoramine) ; – maladie de Parkinson (indoramine, flunarizine) ; – antécédents de symptômes extrapyramidaux (flunarizine) ; – antécédents de syndrome dépressif (flunarizine) ; – risque de glaucome par fermeture de l’angle (pizotifène) ; – risque de rétention urinaire liée à des troubles urétro-prostatiques (pizotifène) ; – insuffisance cardiaque (indoramine) ; – insuffisance hépatique (indoramine) ; – insuffisance rénale sévère (indoramine).
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Actualités pharmaceutiques Ř n° 502 Ř Janvier 2011 Traitements de fond de la maladie migraineuse
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Inhibiteurs calciques L’administration d’inhibiteurs calciques trouve une logique dans le traitement de fond de la migraine, puisque l’hypoxie cérébrale accompagnant la survenue de la crise induit une surcharge calcique expliquant un relargage massif des neurotransmetteurs. Dans la pratique, la seule molécule ayant prouvé son efficacité demeure la flunarizine (Sibélium®). On ignore cependant encore si l’antagonisme calcique est réellement le déterminant pharmacologique de l’activité de la molécule dans cette indication. La demi-vie d’élimination prolongée de la flunarizine (environ trois semaines) explique son action thérapeutique retardée : il ne faut pas attendre d’amélioration clinique significative avant plusieurs semaines de traitement. La flunarizine expose à un risque potentiel de signes extrapyramidaux, de somnolence et de prise de poids, ce qui en fait un traitement de seconde ligne.
Antidépresseurs tricycliques Les médicaments actifs sur les douleurs neuropathiques peuvent avoir une efficacité significative dans la prophylaxie des crises migraineuses. L’amitryptiline a fait l’objet d’essais concluants mais expose à une iatrogénie non négligeable.
Anticomitiaux La prescription d’anticomitiaux dans la prophylaxie de la migraine est logique au plan pharmacologique. Ces deux maladies neurologiques chroniques partagent de nombreux points : – des symptômes en communs ; – une association épidémiologique ; – des mécanismes neuronaux analogues (phénomène de kindling ou embrasement neuronal). Ceci pourrait expliquer l’intérêt de la prescription d’anticomitiaux en prophylaxie chez le patient migraineux.
Règles de traitement de fond de la maladie migraineuse Ř Utiliser le médicament le mieux toléré compte tenu du terrain : privilégier un bêtabloquant chez un sujet hypertendu, mais préférer l’aspirine en cas de migraines récidivantes avec aura. ŘYLWHUWRXWHDVVRFLDWLRQLQWHPSHVWLYHHWSU«FLSLW«Hb DXFXQH«WXGHQHSURXYH une amélioration de l’efficacité dans ces conditions. Ř9HLOOHU¢IDLUHWHQLUSDUOHSDWLHQWXQFDOHQGULHUGHVHVFULVHVPHLOOHXUPR\HQ d’apprécier l’efficacité du traitement. Ř$XJPHQWHUWUªVSURJUHVVLYHPHQWOHVSRVRORJLHV Ř$SSU«FLHUOőHIƂFDFLW«GXWUDLWHPHQWDSUªVGHX[¢WURLVPRLV Ř0DLQWHQLUODSUHVFULSWLRQMXJ«HODSOXVHIƂFDFHSHQGDQWDXPRLQVVL[PRLV Ř5«GXLUHWUªVSURJUHVVLYHPHQWOHVSRVRORJLHVSRXUDUU¬WHUOHWUDLWHPHQW
Ř Topiramate (Epitomax®) Le topiramate (Epitomax®) a une efficacité dans la prophylaxie des crises de migraine voisine de celle du propranolol. Il est prescrit à la posologie de 100 mg/jour administrés en deux prises. L’adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant une semaine. La posologie est augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d’une semaine. Si le patient ne tolère pas l’augmentation posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés. Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont reçu des doses journalières totales allant jusqu’à 200 mg/jour. Cette dose peut être adaptée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée en raison d’une augmentation de l’incidence des effets secondaires. Ř Valproate de sodium (Dépakine®) Le valproate de sodium a une bonne efficacité dans la prévention des crises migraineuses. La moitié des patients inclus dans des études présentent une réduction de moitié du nombre de crises ou de jours durant lesquels ils sont victimes de migraine. Le traitement bénéficie d’une bonne tolérance et les effets indésirables se résument généralement à des nausées et des sensations vertigineuses transitoires. Cet anticonvulsivant est prescrit hors AMM dans cette indication.
Toxine botulique (TBA) La toxine botulique (Botox®) est une toxine bactérienne surtout utilisée pour atténuer les rides. Elle peut également induire un relâchement des muscles tendus de la tête et du cou. Elle constitue une perspective intéressante dans le traitement des migraines chroniques ou dans l’état de mal migraineux. Les résultats des études PREEMPT 1 et 2 visant à évaluer son efficacité et sa sécurité d’emploi dans le traitement de la migraine chronique confirment un effet au moins partiel dans cette situation clinique difficile à prendre en charge. Ř L’étude PREEMPT 1 a évalué l’impact de la toxine sur l’épisode céphalalgique, une notion difficile à appréhender et qui n’est pas reconnue comme le paramètre de référence dans l’évaluation de la migraine chronique. Ř L’étude PREEMPT 2 a utilisé comme indicateur le nombre de jours avec céphalées et s’est avérée significativement en faveur de la TBA. Les résultats des études PREEMPT 1 et 2 permettent de mieux positionner le traitement par toxine botulique dans la prise en charge des patients migraineux souffrant de céphalée chronique quotidienne et qui présentent, pour la plupart, un abus médicamenteux associé. Ces études ne montrent pas de réduction
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significative de la consommation de médicaments antimigraineux sous traitement par TBA (une analyse en sous-groupes a cependant montré une réduction significative de la consommation de triptans dans le bras TBA). L’effet thérapeutique de la toxine demeure toutefois assez faible lorsqu’on le compare à celui d’un placebo : ce dernier raccourcit la durée des migraines de 6,2 jours par mois et la toxine de 8,2 jours. La toxine botulique doit être administrée tous les trois mois dans cette indication. Il reste à obtenir des données complémentaires permettant d’identifier des facteurs prédictifs de réponse et de mieux appréhender le rapport coût/bénéfice de l’utilisation de la toxine botulinique dans le traitement de la migraine chronique. Les autorités sanitaires canadiennes et françaises étudient la possibilité d’approuver cette indication thérapeutique. En octobre 2010, la Food and drug administration (FDA) américaine a approuvé l’usage des injections de la toxine pour le traitement préventif des migraines chroniques dans les rares cas où les
migraines se manifestent au moins deux semaines chaque mois.
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion La migraine étant associée à un dysfonctionnement du système endothélial au sein des vaisseaux, il est logique d’étudier l’intérêt des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) dans la prophylaxie de cette affection. Une étude contrôlée (énalapril 5 mg x 2/jour) versus placebo en triple aveugle randomisée a été réalisée chez 40 patients qui présentaient le diagnostic de migraine sans aura depuis au moins 2 mois. Elle s’est avérée en faveur du traitement par IEC, ce qui pourrait ouvrir des pistes thérapeutiques innovantes. Diane Lévy-Chavagnat Praticien hospitalier, vice-présidente du COMEDIMS, Centre hospitalier Henri Laborit, Poitiers (86) [email protected]
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