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Trastornos del movimiento hipercinéticos (II). Corea, distonía y síndrome de piernas inquietas
ACTUALIZACIÓN
Trastornos del movimiento hipercinéticos (II). Corea, distonía y síndrome de piernas inquietas M.R. Luquin, C. Di Caudo y M. Carmona Departamento de Neurología y Neurocirugía. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.
Distonía La distonía es una entidad caracterizada por la presencia de contracciones musculares sostenidas de músculos agonistas y antagonistas que dan lugar a movimientos abigarrados o posturas anómalas. Suelen desaparecer durante el sueño y empeoran con la actividad. La prevalencia de distonía en nuestro país es de 3,4 casos por 100.000 habitantes para las formas generalizadas y de 30 por 100.000 casos para las formas focales. En total, se estima que en España hay 150.000 pacientes con algún tipo de distonía, de los cuales el 50% serían formas idiopáticas.
Fisiopatología La distonía se debe a una disfunción de los ganglios basales por alteraciones estructurales (distonías secundarias) o puramente funcionales (distonías primarias). Se ha sugerido que la distonía aparece como resultado de una falta de inhibición por parte de los ganglios basales sobre las áreas de asociación corticales. Los estudios bioquímicos e histológicos no han mostrado resultados concluyentes1,2.
Clasificación y clínica de las distonías Las distonías se pueden clasificar en dos grandes grupos: idiopática o primaria y secundaria a una gran variedad de patologías que afectan al funcionamiento de los ganglios basales. Por su distribución se clasifica en distonía focal (cuando 4958 Medicine. 2011;10(73):4958-64
PUNTOS CLAVE Distonía. La distonía es un trastorno del movimiento caracterizado por una contracción simultánea de músculos agonistas y antagonistas que condiciona el desarrollo de posturas anormales de una parte del cuerpo. Las distonías de comienzo en la infancia son, en general, progresivas, mientras que las de comienzo en la edad adulta son de evolución más lenta y no suelen generalizarse. Las formas focales idiopáticas adoptan la forma de blefaroespasmo, tortícolis o distonías ocupacionales. Síndromes de distonía plus. Los síndromes de distonía plus son entidades en las que la distonía es una de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Es importante también descartar siempre una enfermedad de Wilson (en sujetos menores de 40 años) ya que tiene un tratamiento específico. Tratamiento de las distonías. El tratamiento de elección de las formas focales de distonía es la toxina botulínica administrada intramuscularmente en los músculos implicados. Corea. La corea es un movimiento involuntario rápido y estereotipado que afecta, al menos al inicio, a la musculatura de la cara (cejas y boca) y partes distales de las extremidades. La forma mejor estudiada es la corea de Huntignton, entidad autosómica dominante que se manifiesta por la tríada: alteraciones de personalidad, corea y demencia. Síndrome de piernas inquietas. El diagnóstico es clínico y no es preciso realizar ninguna exploración complementaria con la excepción de una determinación de hierro. El tratamiento de elección son los agonistas dopaminérgicos, pero no todos los pacientes requieren tratamiento.
sólo se afecta una parte del cuerpo), distonía segmentaria (afecta a una o más partes contiguas del cuerpo), distonía multifocal (afecta a dos o más partes no contiguas del cuerpo), distonía generalizada (distonía crural de una parte y al menos en otra parte del cuerpo) y hemidistonía (distonía unilateral). Además existe un grupo de patologías en las que la distonía es una manifestación clínica importante y que se han denominado como distonía plus. La distonía idiopática o primaria se divide en dos grandes grupos: distonía esporádica (gene-
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ralmente focales o segmentarias) y distonía hereditaria (frecuentemente generalizadas) (tabla 1). Distonía esporádica (focales o segmentarias) Son propias de la edad adulta y suelen tener en su inicio un curso fluctuante. En algunos casos pueden existir remisiones espontáneas, pero nunca supera el 5% de los casos. Este tipo de distonías permanecen como focales a lo largo de la vida, pero en algunos casos pueden afectarse también los músculos vecinos. Las formas más frecuentes de presentación son:
TABLA 1
Clasificación etiológica de la distonía Distonías primarias Distonías focales y segmentarias de inicio en el adulto Esporádicas Hereditarias (poco frecuentes) Distonía de torsión idiopática de inicio precoz Esporádica Hereditaria Herencia autosómica dominante (DYT1) Herencia autosómica recesiva (DYT2)
Distonía cervical o tortícolis espasmódica. Existe una postura anómala del cuello por contractura de los músculos esternocleidomastoideos, esplenios y trapecios (tortícolis, laterócolis o retrócolis). Una característica de esta distonía es la mejoría o desaparición con estímulos sensoriales (gesto antagonista).
Distonía primaria hereditaria con marcada variabilidad intrafamiliar (DYT6, DYT13)
Blefaroespasmo. Consiste en la contracción involuntaria e intermitente de los músculos orbiculares de los ojos. Los síntomas empeoran con la luz, el viento, al caminar o ver la TV. Los pacientes pueden llegar a estar “funcionalmente ciegos”. Es frecuente que se extienda a otros territorios musculares de la boca y la cara, dando lugar a un síndrome de Meige (blefaroespasmo y distonía oromandibular).
Distonías secundarias
Distonía laríngea. Afecta a las cuerdas vocales y se manifiesta por una voz entrecortada (distonía en aducción) o por una falta continua de voz (distonía en abducción). Distonías ocupacionales. Aparecen exclusivamente al realizar algún tipo de actividad. El calambre del escribiente es la más frecuente, y se han descrito al menos 20 actividades diferentes relacionadas con distonías ocupacionales (calambre del golfista, del pianista, etc.). Distonía de torsión hereditaria Está constituida por un grupo heterogéneo de distonías por la clínica y por la base genética. Los genes conocidos se denominan DYT. Describiremos aquí las formas más frecuentes y mejor conocidas3,4. Distonía generalizada idiopática. Es la forma de distonía más grave (distonía muscularum deformans de Oppenheim). Es una enfermedad rara, con una mayor prevalencia en judíos askenazis y transmisión autosómica dominante con penetrancia variable (30-40%). La mutación más frecuente ocurre en el gen DYT1 en el locus 9 q32-q34 que codifica una proteína denominada torsina A, pero hay familias que no presentan ligamiento en este gen. La clínica se inicia en la edad infantil o juvenil, generalmente por torsión de una pierna o de la pelvis. En pocos años la distonía se generaliza y llega a ser invalidante. Hay familias en las que la forma de presentación es una distonía focal. En Europa, la distonía de torsión de inicio precoz relacionada con mutaciones del DYT1 apenas constituye un 16-30% de los casos. Distonía de inicio precoz con herencia autosómica recesiva. Descrita inicialmente en España en familias gitanas y
Síndromes distonía plus Distonía con respuesta a la levodopa (DYT5) Síndrome distonía-mioclonías hereditarias (DYT11) Parkinsonismo distonía de comienzo rápido (DTY12) Distonía paroxística Distonía-parkinsonismo de Lubag (ligado al cromosoma X)
Enfermedades degenerativas Esporádicas: atrofia multisistema, degeneración córtico basal, PSP Hereditaria: enfermedad de Huntignton, HDL, Hallervorden, Spatz, neuroferritinopatías, enfermedad de Wilson, parkinsonismo juvenil Procesos adquiridos: anoxia, intoxicaciones, ictus, traumatismos craneales, fármacos, etc. Distonía psicógena
conocida como DYT2. El cuadro clínico es semejante a la DYT1, pero con mayor afectación de la musculatura craneofacial. Se han descrito casos similares en otras etnias. Distonía de torsión primaria hereditaria con variabilidad interfamiliar (DYT6 y DYT13). Son formas autosómicas dominantes que se caracterizan por tener una marcada variabilidad interfamiliar. Algunas formas de DYT6 (descrita en menonitas, amish) tienen un fenotipo similar a la DYT1 (distonía generalizada), mientras que en otros casos se manifiesta como una distonía craneocervical no progresiva. La DYT13 se presenta como una forma cráneo-cervical con afectación de la extremidad superior de inicio generalmente tardío. Síndromes distonía plus Existen otras entidades en las que, además de distonía, pueden concurrir otras alteraciones neurológicas como parkinsonismo o mioclonías. Distonía sensible a la levodopa (DYT5). Es un síndrome raro que comienza en la edad infantil y que afecta por igual a ambos sexos (enfermedad de Segawa). Es de transmisión autosómica dominante, aunque existen formas recesivas. Se inicia con una distonía en las extremidades inferiores asociada a un peculiar trastorno de la marcha. Las fluctuaciones diurnas están presentes en el 70% de los casos, y la mayoría tienen un beneficio con el sueño (están mejor por la mañana y peor por la noche). Algunos miembros de la familia pueden presentar también parkinsonismo. El defecto genético de esta entidad consiste en una disminución en torno al Medicine. 2011;10(73):4958-64 4959
Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO
20% de la actividad de guanina-trifosfato ciclohidrolasa 1(GTP-CH1). El gen que codifica esta enzima se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 14q21.1-22.2 y se han descrito hasta la actualidad más de 60 mutaciones distintas. Los síntomas revierten de forma espectacular con dosis bajas de levodopa (25-100 mg/día) y la respuesta se mantiene de forma indefinida sin fluctuaciones ni discinesias. El diagnóstico diferencial debe establecerse con las formas juveniles de enfermedad de Parkinson que se inician con distonía (Park 2)5. Síndrome distonía-mioclonías (DYT11). Entidad autosómica dominante caracterizada por la combinación de distonía y mioclonías. Es conocida también como mioclonías esenciales hereditarias o familiares, distonía mioclónica, mioclonías sensibles al alcohol, etc. Algunos casos están producidos por mutaciones en el gen épsilon-sarcoglucano (SGCE) en el cromosoma 7q21-q31. Los criterios diagnósticos incluyen: aparición de mioclonías en la primera o segunda década de la vida junto con síntomas distónicos que suelen ser axiales, curso benigno compatible con una vida activa y supervivencia normal, herencia autosómica dominante con penetración variable e incompleta, ausencia de demencia, ataxia u otros déficits cognitivos y normalidad de las pruebas de neuroimagen. Las mioclonías pueden responder al alcohol pero no necesariamente6. Parkinsonismo-distonía de comienzo agudo (DYT12). Se caracteriza por el inicio rápido y abrupto de distonía y parkinsonismo que se instaura en minutos u horas, refractario a la medicación dopaminérgica. Se produce por mutaciones en la subunidad α3 del gen de la ATPasa Na+/K+(ATP1A)cromosoma 19q13 y ha sido clasificado como una canalopatía. Es un trastorno autosómico dominante con penetrancia variable que se presenta de forma repentina en la adolescencia o segunda década de la vida. Se han descrito casos con mutaciones espontáneas sin antecedentes familiares. En general, los síntomas no progresan una vez que se han establecido7. Distonía parkinsonismo ligado al cromosoma X (Lubag) (DYT3). Es un síndrome extremadamente raro descrito en nativos de Filipinas que combina un parkinsonismo con una distonía generalizada. Se considera una enfermedad degenerativa que cursa con atrofia del núcleo caudado y putamen7. Distonía paroxística. Son síndromes raros, esporádicos o familiares (autosómico dominante). Se caracteriza por la aparición de posturas distónicas de forma repentina. El síndrome puede ser muy leve o terriblemente incapacitante cuando los episodios distónicos son prolongados y numerosos a lo largo del día. La variedad cinesogénica es más frecuente que sea esporádica que familiar. En estos casos la distonía se desencadena por un movimiento brusco, las crisis suelen ser breves (menos de 5 minutos) y puede haber varias en un día. La forma no cinesogénica es casi siempre de herencia autosómica dominante. En estos casos, los factores desencadenantes pueden ser el estrés, el cansancio, el alcohol o la cafeína. Estos episodios pueden durar desde varios minutos a horas8. 4960 Medicine. 2011;10(73):4958-64
Distonías secundarias (sintomáticas) Las distonías secundarias se originan por una alteración estructural o metabólica que afecta al funcionamiento de los ganglios basales y cursa siempre con signos neurológicos adicionales. Al contrario que la distonía primaria, la sintomática se manifiesta desde su inicio con posturas distónicas. Puede surgir tras un acontecimiento adverso como traumatismos craneales, anoxia perinatal, ictus, exposición a fármacos y tóxicos. En general, casi todas las lesiones estructurales o metabólicas que afecten al caudado, putamen o el resto de los ganglios basales pueden producir distonía. Entre las distonías secundarias es particularmente importante diagnosticar la enfermedad de Wilson, porque un tratamiento precoz puede conseguir una supresión casi completa de los síntomas neurológicos y hepáticos. Debe excluirse en todo sujeto menor de 40 años con una clínica de distonía. Hay que determinar la concentración de ceruloplasmina en sangre, la excreción de cobre en la orina de 24 horas y es necesario realizar una exploración oftalmológica con la lámpara de hendidura para descartar la presencia de un anillo de Kayser Fleisher. Otras enfermedades degenerativas que cursan con distonía como manifestación clínica más importante son las enfermedades ligadas a una alteración del metabolismo del hierro, como el déficit de pantotenato-kinasa 2 (enfermedad de Hallervorden-Spatz) y las neuroferrinopatías. En ambas entidades existen posturas distónicas intensas axiales y de extremidades con un compromiso precoz de la articulación del lenguaje. La resonancia magnética (RM) muestra una acumulación de hierro en los ganglios basales y la imagen típica de ojo de tigre en los ganglios basales. La distonía secundaria más frecuente es la inducida por fármacos, generalmente antagonistas dopaminérgicos. Existe una forma de distonía aguda que aparece inmediatamente después de administrar un antagonista dopaminérgico. Afecta a la musculatura craneal (ojos, boca y cuello), es más frecuente en sujetos jóvenes y en general es transitoria. La forma crónica requiere de una exposición prolongada a fármacos bloqueadores dopaminérgicos y se manifiesta por una distonía generalizada de predominio axial (retrócolis). Es frecuente que en estos pacientes existan además otros tipos de movimientos anormales como parkinsonismo o discinesias bucolinguales9.
Tratamiento El tratamiento de la distonía es, en general, poco satisfactorio. Las distonías focales como el blefaroespasmo, la tortícolis o la disfonía espasmódica responden adecuadamente (6080%), aunque de forma transitoria (3 meses), a inyecciones de toxina botulínica en los músculos afectados. Las inyecciones se repiten cuando reaparece la sintomatología. Esta técnica carece de efectos secundarios importantes. En ocasiones puede existir disfagia transitoria cuando se infiltra el músculo esternocleidomastoideo en las distonías cervicales y diplopía o ptosis palpebral en los casos de blefaroespasmo. Un porcentaje pequeño de pacientes (2-5%) puede desarrollar anticuerpos neutralizantes frente a la toxina botulina, lo que supone una pérdida de eficacia. En cualquier caso, la toxina
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botulínica es el tratamiento de elección para los pacientes con distonías focales, excepto en el caso de las distonías ocupacionales, en las que el beneficio es escaso. En las distonías generalizadas, y sobre todo en niños, los anticolinérgicos (triexifenidil 6-30 mg/día) pueden ser eficaces. Cuando la respuesta es parcial o no satisfactoria se asocia a los anticolinérgicos pimocide (6-25 mg/día) y tetrabenacina (75 mg/día). En general, las distonías secundarias responden peor a los fármacos que las primarias. La estimulación cerebral profunda del globo pálido medial produce una mejoría significativa y mantenida con pocos efectos secundarios en pacientes con distonía generalizada, focal o secundaria a fármacos (distonías tardías), aunque parece que las formas genéticas tipo DYT1 son las que mejor responden10-12.
TABLA 2
Clasificación etiológica de los síndromes coreicos 1. Coreas primarias o hereditarias Enfermedad de Huntington Enfermedad de Huntington-like Neuroacantocitosis Atrofia dentato-rubro-pálido-luysiana Corea hereditaria benigna Enfermedad de Wilson Síndrome de Hallervorden-Spatz Ataxias espinocerebelosas (tipos 2, 3 o 17) Ataxia-telangiectasia Síndrome de Lesch-Nyhan Coreaoatetosis cinesigénica paroxística 2. Coreas secundarias
Corea Los síndromes coreicos se caracterizan por la presencia de movimientos involuntarios irregulares, breves y no predecibles, y pueden ser la manifestación de un gran número de enfermedades adquiridas o hereditarias (tabla 2).
Coreas primarias Enfermedad de Huntington La enfermedad de Huntington (EH) es la causa más frecuente de corea primaria autosómica dominante, con una prevalencia de 4 a 8 casos por 100.000 habitantes. Se produce por la expansión de la repetición del trinucleótido CAG en el gen IT15 del cromosoma 4p16.3 que codifica la proteína huntingtina. Si el número de repeticiones está entre 35 y 39, la enfermedad puede aparecer en edades avanzadas de la vida o no manifestarse. Las personas con 40 o más repeticiones siempre desarrollan la enfermedad, mientras que en las personas con 29 a 34 repeticiones la enfermedad no aparece, pero pueden transmitirla a su descendencia (casos de novo). Cuanto mayor sea el número de repeticiones del triplete, la enfermedad aparecerá más precozmente. La edad de inicio puede oscilar entre 1 y 80 años de edad (edad media: 35-40 años). La enfermedad se caracteriza por la tríada de cambios de personalidad, corea generalizada y deterioro cognitivo progresivo. Al inicio los movimientos coreicos son prominentes, pero en los estadios finales, la rigidez y la bradicinesia suelen ser los síntomas dominantes. En la forma de inicio juvenil o variante de Westphal (antes de los 20 años), la enfermedad se presenta como un síndrome rígido-acinético sin corea. Los pacientes presentan reflejos rotulianos colgados o pendulares, incapacidad para mantener una contracción muscular sostenida (impersistencia motora) que aparece cuando se pide al paciente que mantenga la lengua fuera de la boca o que fije la mirada en un punto. Los movimientos oculares son anormales, con movimientos sacádicos lentos e hipométricos. Las alteraciones cognitivas iniciales afectan a la función ejecutiva, a la capacidad visuoespacial y a la memoria a corto plazo. En las fases avanzadas existe una verdadera demencia. Los trastornos psiquiátricos son muy prevalentes. La depresión afecta al 50% de los casos, y el riesgo de suicidio es de 5 a 10 veces mayor
a) Fármacos Antiparkinsonianos: levodopa, agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos Antiepilépticos: fenitoína, carbamazepina, valproato Psicoestimulantes: anfetaminas, cocaína Antagonistas del calcio: cinaricina, flunaricina, verapamilo Neurolépticos y derivados Otros: litio, baclofeno, digoxina, antidepresivos tricíclicos, ciclosporina, anticonceptivos orales, esteroides, teofilina b) Enfermedades metabólicas congénitas Aminoácidos (acidemias glutárica y propiónica, cistinuria, homocistinuria, fenilcetonuria, etc.) Hidratos de carbono (galactosemia, mucopolisacaridosis, mucolipidosis, etc.) Lípidos (gangliosidosis, esfingolipidosis, etc.) c) Enfermedades metabólicas adquiridas Hipo e hiperglucemia, hipo e hipernatremia, hipocalemia, hipomagnesemia, insuficiencia renal y hepática, degeneración hepatocelular adquirida d) Enfermedades nutricionales Beriberi, encefalopatía de Wernicke, pelagra, déficit de vitamina B12 en niños e) Enfermedades endocrinas Hipertiroidismo, hipo e hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison f) Infecciones y parasitosis Encefalopatía por el VIH, toxoplasmosis, cisticercosis, difteria, neurosífilis, escarlatina, fiebre tifoidea, legionelosis, enfermedad de Lyme, meningoencefalitis virales, panencefalitis esclerosante subaguda) g) Enfermedades autoinmunes y parainfecciosas Corea de Sydenham, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido primario, artritis reumatoide, enfermedad de Behçet, corea gravidarum, corea paraneoplásica, etc. h) Otras enfermedades sistémicas Porfiria aguda intermitente, sarcoidosis, policitemia vera, anemia de células falciformes h) Tóxicos Monóxido de carbono, mercurio, manganeso, organofosforados, talio, tolueno i) Neoplasias j) Enfermedad cerebrovascular k) Enfermedades neurocutáneas l) Asociada a otras enfermedades neurológicas Atrofia multisistémica Parálisis supranuclear progresiva Necrosis familiar estriatal Calcificación idiopática de los ganglios basales Encefalomiopatías mitocondriales Enfermedad de Alzheimer y Pick Esclerosis múltiple Traumatismos craneales Parálisis cerebral infantil y quernícterus Medicine. 2011;10(73):4958-64 4961
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que en la población general. El fallecimiento de los pacientes suele ocurrir a los 15-20 años del diagnóstico13,14. El diagnóstico se establece por la clínica y la existencia de antecedentes familiares, pero el diagnóstico de certeza requiere siempre un estudio genético. En la RM puede verse atrofia del núcleo caudado, y en fases avanzadas del putamen y de la corteza cerebral frontal. El examen macroscópico del cerebro muestra atrofia de los ganglios basales (caudado y putamen) y cortical (frontal y parietal). El hallazgo histológico muestra una pérdida de las neuronas estriatales gabaérgicas de pequeño tamaño que contienen encefalina. No existe tratamiento para esta entidad. Actualmente se están investigando fármacos con efecto neuroprotector (riluzole, coenzima Q10, moniciclina, teraciclina, etc.). La palidotomía o la estimulación palidal bilateral son eficaces para el control de la corea. Los trasplantes de células estriatales embrionarias son todavía terapias experimentales15. Síndromes Huntignton disease like Se han descrito 4 entidades familiares diferentes de la EH, denominadas corea de Huntignton-like (HDL) que cursan con un cuadro clínico indistinguible de la EH. La HDL-1 es una entidad autosómica dominante de inicio en la edad adulta producida por la inserción de 192 o 168 pares de bases en el gen de la proteína priónica y cursa con corea, alteraciones psiquiátricas y demencia. La HDL-2 es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por una expansión de repeticiones CAG/CTG en el gen JPH3 codificante de la junctofilina-3 situado en el cromosoma 16q24. Se inicia en la tercera o cuarta década de la vida con una sintomatología similar a la de la EH, incluyendo la demencia. La HDL3 es una variante autosómica recesiva descrita en sujetos de Arabia Saudí. Los pacientes tienen un comienzo más temprano (3-4 años) y presentan un cuadro progresivo de deterioro mental, signos piramidales, ataxia y alteración de la marcha. La alteración genética reside en el cromosoma 4p15.3. La HDL-4 también denominada SCA 17 es una entidad autosómica dominante asociada a una mutación en el gen del factor de trascripción TATA-box-binding protein (TBT), localizado en el cromosoma 6q27. La edad de inicio es entre los 19 y 45 años. La mayoría de los pacientes tienen ataxia, signos piramidales, extrapiramidales, demencia y alteraciones psiquiátricas. También existen casos indistinguibles clínicamente de la EH16. Corea benigna hereditaria Entidad autosómica dominante. La mayoría de los casos se han relacionado con mutaciones en el gen TITF-1 situado en el cromosoma 14, que codifica un factor de trascripción implicado en la organogénesis del tiroides, el pulmón y los ganglios basales17. La clínica incluye movimientos coreiformes en la infancia, normalmente antes de los 5 años de edad. No es una enfermedad progresiva y los movimientos involuntarios disminuyen o desaparecen en la adolescencia o la edad adulta18,19. Otros trastornos autosómicos dominantes que cursan con corea Atrofia dentarrubro-palidoluisiana. Enfermedad autosómica dominante producida por la expansión del triplete CAG 4962 Medicine. 2011;10(73):4958-64
(rango 49-88) del gen que codifica la atrofina-1 situado en el cromosoma 12p 13.31 con clínica similar a la EH20. Es una entidad rara en los países occidentales y con alta prevalencia en Japón. Se han descrito 3 formas diferentes de presentación con una edad media de inicio entre 20 y 30 años. Existe una forma coreica similar a la EH con ataxia y mioclonías; una forma de inicio temprano que se presenta como una epilepsia mioclónica progresiva con demencia y finalmente una forma predominantemente atáxica. Neuroferritinopatías. Son producidas por mutaciones en el gen FLT que codifica para el polipéptido ligero de ferritina, localizado en el cromosoma 19q13. Son entidades autosómicas dominantes que se manifiestan por síntomas extrapiramidales que incluyen corea, distonía oromandibular y parkinsonismo. Otras manifestaciones clínicas incluyen ataxia, signos piramidales, disartria y demencia. La edad de inicio es alrededor de los 40 años. Los niveles de ferritina en suero están disminuidos. En la RM se observan depósitos anormales de hierro en los ganglios basales16,21. Trastornos autosómicos recesivos Corea-acantocitosis. Enfermedad hereditaria autosómica recesiva que se produce por la mutación del gen VPS13A situado en la región cromosómica 9q21 que codifica la proteína coreína, cuya función es desconocida. Los síntomas se inician alrededor de los 35 años con corea, distonía y, en algunos casos, parkinsonismo. Es característica la presencia de movimientos violentos bucolinguales que pueden originar automutilaciones de la lengua. Otros síntomas frecuentes son la neuropatía periférica, la miopatía distal con aumento de la creatinquinasa (CK), epilepsia en el 50% de los casos, manifestaciones neuropsiquiátricas (trastorno obsesivo-compulsivo), tricotilomanía, tourettismo, déficit de atención e hiperactividad, ansiedad y depresión. Las pruebas de neuroimagen recuerdan los hallazgos de la EH. La RM cerebral muestra atrofia de la cabeza del núcleo caudado22,23 Síndrome de McLeod. Entidad ligada al cromosoma X, secundaria a mutaciones en el gen XK. Los síntomas se inician a los 20 y los 50 años, con una clínica similar a la de la coreaacantocitosis, a la que se asocian crisis epilépticas, neuropatía periférica y miopatía. Las manifestaciones fuera del sistema nervioso son más importantes y los pacientes presentan frecuentemente hepatoesplenomegalia y cardiomiopatía. Los hallazgos de las pruebas de neuroimagen estructural y funcional son similares a los descritos en la EH y en la coreaacantocitosis16. Enfermedad de Hallervorden-Spatz. Enfermedad autosómica recesiva por mutaciones en el gen de la pantotenatoquinasa (PANK2) localizado en el cromosoma 20p13. Los pacientes comienzan alrededor de los 10 años con una distonía generalizada, coreoatetosis, retinopatía y espasticidad. La progresión de la clínica es muy rápida. En la RM cerebral existe una hipointensidad palidal con un área central de hiperintensidad que se denomina signo del ojo de tigre. Otros casos menos típicos comienzan con distonía, rigidez y tras-
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tornos de la marcha en la segunda década de la vida. En estos pacientes la progresión es más lenta, no se observa retinopatía y son prominentes las alteraciones del lenguaje como la disartria y la palilalia21,24.
Coreas secundarias Corea vascular La forma más frecuente de presentación es la hemicorea/ hemibalismo asociada a lesiones isquémicas o hemorrágicas de los ganglios basales. Coreas autoinmunes La corea de Sydenham (CS) es una enfermedad infantil (5-15 años) complicación tardía (tras 4-8 semanas) de una infección por estreptococos betahemolíticos del grupo A. Se produce por un mecanismo autoinmune en el que los anticuerpos contra el estreptococo tienen una reactividad cruzada con antígenos propios de los núcleos caudado y subtalámico. La corea es generalizada y pueden existir síntomas neuropsiquiátricos como irritabilidad, déficit de atención y síntomas obsesivo-compulsivos. La afectación valvular ocurre en el 60-80% de los pacientes y en un 30% hay artritis. Tiene un curso clínico autolimitado con una duración entre las 5 y las 16 semanas. El pronóstico es bueno y, en general, los pacientes no requieren tratamiento sintomático. Pueden existir movimientos coreicos en el contexto de entidades como el lupus eritematoso sistémico, el síndrome antifosfolípido primario, vasculitis o síndromes paraneoplásicos. Corea inducida por fármacos La forma más común es la que se produce en los pacientes con enfermedad de Parkinson como complicación del tratamiento con levodopa. Los anticonceptivos orales pueden inducir corea, especialmente en aquellas mujeres con antecedentes de episodios coreicos previos (corea de Sydenham, corea gravídica u otras coreas autoinmunes). Los antagonistas dopaminérgicos inducen corea sin necesitar de disfunción previa de los ganglios basales. Corea de causa infecciosa El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los gérmenes oportunistas del sida son la causa más frecuente de corea infecciosa. Otras infecciones asociadas a corea son la tuberculosis, la enfermedad de Lyme y la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Corea asociada a alteraciones hormonales El hipertiroidismo y el hipoparatiroidismo con hipocalcemia pueden cursar con corea generalizada. La corea gravídica es una entidad poco frecuente que aparece durante el embarazo y desaparece tras el parto.
Diagnóstico Siempre hay que descartar antecedentes de infecciones estreptocócicas, exposición a determinados fármacos o ante-
cedentes familiares de enfermedades neurodegenerativas. Las exploraciones de laboratorio que se deben realizar incluyen hemograma, ionograma, calcio, magnesio, pruebas de función hepática y renal, hormonas tiroideas, serología luética, VIH y de la enfermedad de Lyme, autoanticuerpos, títulos de antiestreptolisina-O, serología para toxoplasmosis, etc. En pacientes menores de 40 años y antecedentes familiares de trastornos del movimiento o enfermedades psiquiátricas, debe descartarse formalmente una enfermedad Wilson y es obligado también realizar un estudio genético de enfermedad de Huntignton, síndromes HDL y neuroacantocitosis. La realización de una RM cerebral puede ayudar a descartar lesiones focales que cursan con movimientos coreicos.
Tratamiento Siempre que sea posible se tratará el agente etiológico. Los depletores de la dopamina, como la tetrabenacina (25-75 mg/día) y los neurolépticos atípicos son los fármacos de primera elección. La amantadina es un fármaco antiglutamatérgico que puede ser eficaz en el tratamiento de los movimientos coreicos (200-300 mg/día). El clonacepam puede ser útil en síntomas coreicos leves. El ácido valproico puede ser útil en el tratamiento sintomático de la corea de Sydenham, postanóxica, postraumática, vascular o secundaria a quernícterus.
Síndrome de piernas inquietas El síndrome de piernas inquietas (SPI) o síndrome de Ekbom se caracteriza por una sensación molesta no dolorosa en las piernas que obliga a moverlas, con empeoramiento vespertino/nocturno y que desaparece o mejora al realizar el movimiento. El SPI es un trastorno que afecta al 3-15% de la población. La incidencia aumenta con la edad y es más frecuente en las mujeres. En un pequeño porcentaje de los pacientes se pueden describir movimientos involuntarios de las piernas durante la vigilia, mientras se encuentran sentados o en decúbito. La fisiopatología del SPI no se conoce, pero la respuesta clínica a fármacos dopaminérgicos sugiere una implicación de este sistema neurotransmisor en su etiología, en el que participaría el déficit de hierro que se ha descrito en estos pacientes. El SPI puede ser idiopático o sintomático, y hasta en el 60% de los casos idiopáticos tienen una base genética, con una herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta. El déficit de hierro, la hiperuricemia, el embarazo y la presencia de polineuropatía o radiculopatía son las causas más frecuentes del SPI secundario. El diagnóstico del SPI se basa en la presencia de cuatro criterios diagnósticos esenciales: a) la necesidad irresistible de mover las piernas, normalmente acompañada de una sensación molesta en ellas; b) los síntomas comienzan o empeoran con el reposo o al permanecer sentado o acostado; c) los síntomas mejoran o desaparecen con el movimiento de las piernas y d) los síntomas predominan durante la tarde o la noche25-27. Medicine. 2011;10(73):4958-64 4963
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Tratamiento El SPI secundario requiere el tratamiento de la causa subyacente y la eliminación de los fármacos antidepresivos, antihistamínicos o antagonistas dopaminérgicos que pueden empeorar los síntomas. Si hay déficit de hierro se recomienda la administración de 325 mg de sulfato ferroso con 100 mg de vitamina C de una a tres veces al día. En el caso de SPI idiopático, si los síntomas son leves, se aconsejan recomendaciones generales sobre higiene del sueño. Si los síntomas son intensos se aconseja un tratamiento farmacológico con agonistas dopaminérgicos no ergóticos que controlan los síntomas en el 80% de los casos. La levodopa se utiliza como fármaco de segunda elección por la posibilidad de que induzca el fenómeno de potenciación (extensión y agravamiento de los síntomas) y anticipación. Algunos antiepilépticos como la gabapentina, el ácido valproico y la carbamacepina son efectivos para el tratamiento sintomático del SPI28-31.
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Trastornos del movimiento hipercinéticos (II). Corea, distonía y síndrome de piernas inquietas M.R. Luquin, C. Di Caudo y M. Carmona Departamento de Neurología y Neurocirugía. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.
Distonía La distonía es una entidad caracterizada por la presencia de contracciones musculares sostenidas de músculos agonistas y antagonistas que dan lugar a movimientos abigarrados o posturas anómalas. Suelen desaparecer durante el sueño y empeoran con la actividad. La prevalencia de distonía en nuestro país es de 3,4 casos por 100.000 habitantes para las formas generalizadas y de 30 por 100.000 casos para las formas focales. En total, se estima que en España hay 150.000 pacientes con algún tipo de distonía, de los cuales el 50% serían formas idiopáticas.
Fisiopatología La distonía se debe a una disfunción de los ganglios basales por alteraciones estructurales (distonías secundarias) o puramente funcionales (distonías primarias). Se ha sugerido que la distonía aparece como resultado de una falta de inhibición por parte de los ganglios basales sobre las áreas de asociación corticales. Los estudios bioquímicos e histológicos no han mostrado resultados concluyentes1,2.
Clasificación y clínica de las distonías Las distonías se pueden clasificar en dos grandes grupos: idiopática o primaria y secundaria a una gran variedad de patologías que afectan al funcionamiento de los ganglios basales. Por su distribución se clasifica en distonía focal (cuando 4958 Medicine. 2011;10(73):4958-64
PUNTOS CLAVE Distonía. La distonía es un trastorno del movimiento caracterizado por una contracción simultánea de músculos agonistas y antagonistas que condiciona el desarrollo de posturas anormales de una parte del cuerpo. Las distonías de comienzo en la infancia son, en general, progresivas, mientras que las de comienzo en la edad adulta son de evolución más lenta y no suelen generalizarse. Las formas focales idiopáticas adoptan la forma de blefaroespasmo, tortícolis o distonías ocupacionales. Síndromes de distonía plus. Los síndromes de distonía plus son entidades en las que la distonía es una de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Es importante también descartar siempre una enfermedad de Wilson (en sujetos menores de 40 años) ya que tiene un tratamiento específico. Tratamiento de las distonías. El tratamiento de elección de las formas focales de distonía es la toxina botulínica administrada intramuscularmente en los músculos implicados. Corea. La corea es un movimiento involuntario rápido y estereotipado que afecta, al menos al inicio, a la musculatura de la cara (cejas y boca) y partes distales de las extremidades. La forma mejor estudiada es la corea de Huntignton, entidad autosómica dominante que se manifiesta por la tríada: alteraciones de personalidad, corea y demencia. Síndrome de piernas inquietas. El diagnóstico es clínico y no es preciso realizar ninguna exploración complementaria con la excepción de una determinación de hierro. El tratamiento de elección son los agonistas dopaminérgicos, pero no todos los pacientes requieren tratamiento.
sólo se afecta una parte del cuerpo), distonía segmentaria (afecta a una o más partes contiguas del cuerpo), distonía multifocal (afecta a dos o más partes no contiguas del cuerpo), distonía generalizada (distonía crural de una parte y al menos en otra parte del cuerpo) y hemidistonía (distonía unilateral). Además existe un grupo de patologías en las que la distonía es una manifestación clínica importante y que se han denominado como distonía plus. La distonía idiopática o primaria se divide en dos grandes grupos: distonía esporádica (gene-
Trastornos del movimiento hipercinéticos (II). Corea, distonía y síndrome de piernas inquietas
ralmente focales o segmentarias) y distonía hereditaria (frecuentemente generalizadas) (tabla 1). Distonía esporádica (focales o segmentarias) Son propias de la edad adulta y suelen tener en su inicio un curso fluctuante. En algunos casos pueden existir remisiones espontáneas, pero nunca supera el 5% de los casos. Este tipo de distonías permanecen como focales a lo largo de la vida, pero en algunos casos pueden afectarse también los músculos vecinos. Las formas más frecuentes de presentación son:
TABLA 1
Clasificación etiológica de la distonía Distonías primarias Distonías focales y segmentarias de inicio en el adulto Esporádicas Hereditarias (poco frecuentes) Distonía de torsión idiopática de inicio precoz Esporádica Hereditaria Herencia autosómica dominante (DYT1) Herencia autosómica recesiva (DYT2)
Distonía cervical o tortícolis espasmódica. Existe una postura anómala del cuello por contractura de los músculos esternocleidomastoideos, esplenios y trapecios (tortícolis, laterócolis o retrócolis). Una característica de esta distonía es la mejoría o desaparición con estímulos sensoriales (gesto antagonista).
Distonía primaria hereditaria con marcada variabilidad intrafamiliar (DYT6, DYT13)
Blefaroespasmo. Consiste en la contracción involuntaria e intermitente de los músculos orbiculares de los ojos. Los síntomas empeoran con la luz, el viento, al caminar o ver la TV. Los pacientes pueden llegar a estar “funcionalmente ciegos”. Es frecuente que se extienda a otros territorios musculares de la boca y la cara, dando lugar a un síndrome de Meige (blefaroespasmo y distonía oromandibular).
Distonías secundarias
Distonía laríngea. Afecta a las cuerdas vocales y se manifiesta por una voz entrecortada (distonía en aducción) o por una falta continua de voz (distonía en abducción). Distonías ocupacionales. Aparecen exclusivamente al realizar algún tipo de actividad. El calambre del escribiente es la más frecuente, y se han descrito al menos 20 actividades diferentes relacionadas con distonías ocupacionales (calambre del golfista, del pianista, etc.). Distonía de torsión hereditaria Está constituida por un grupo heterogéneo de distonías por la clínica y por la base genética. Los genes conocidos se denominan DYT. Describiremos aquí las formas más frecuentes y mejor conocidas3,4. Distonía generalizada idiopática. Es la forma de distonía más grave (distonía muscularum deformans de Oppenheim). Es una enfermedad rara, con una mayor prevalencia en judíos askenazis y transmisión autosómica dominante con penetrancia variable (30-40%). La mutación más frecuente ocurre en el gen DYT1 en el locus 9 q32-q34 que codifica una proteína denominada torsina A, pero hay familias que no presentan ligamiento en este gen. La clínica se inicia en la edad infantil o juvenil, generalmente por torsión de una pierna o de la pelvis. En pocos años la distonía se generaliza y llega a ser invalidante. Hay familias en las que la forma de presentación es una distonía focal. En Europa, la distonía de torsión de inicio precoz relacionada con mutaciones del DYT1 apenas constituye un 16-30% de los casos. Distonía de inicio precoz con herencia autosómica recesiva. Descrita inicialmente en España en familias gitanas y
Síndromes distonía plus Distonía con respuesta a la levodopa (DYT5) Síndrome distonía-mioclonías hereditarias (DYT11) Parkinsonismo distonía de comienzo rápido (DTY12) Distonía paroxística Distonía-parkinsonismo de Lubag (ligado al cromosoma X)
Enfermedades degenerativas Esporádicas: atrofia multisistema, degeneración córtico basal, PSP Hereditaria: enfermedad de Huntignton, HDL, Hallervorden, Spatz, neuroferritinopatías, enfermedad de Wilson, parkinsonismo juvenil Procesos adquiridos: anoxia, intoxicaciones, ictus, traumatismos craneales, fármacos, etc. Distonía psicógena
conocida como DYT2. El cuadro clínico es semejante a la DYT1, pero con mayor afectación de la musculatura craneofacial. Se han descrito casos similares en otras etnias. Distonía de torsión primaria hereditaria con variabilidad interfamiliar (DYT6 y DYT13). Son formas autosómicas dominantes que se caracterizan por tener una marcada variabilidad interfamiliar. Algunas formas de DYT6 (descrita en menonitas, amish) tienen un fenotipo similar a la DYT1 (distonía generalizada), mientras que en otros casos se manifiesta como una distonía craneocervical no progresiva. La DYT13 se presenta como una forma cráneo-cervical con afectación de la extremidad superior de inicio generalmente tardío. Síndromes distonía plus Existen otras entidades en las que, además de distonía, pueden concurrir otras alteraciones neurológicas como parkinsonismo o mioclonías. Distonía sensible a la levodopa (DYT5). Es un síndrome raro que comienza en la edad infantil y que afecta por igual a ambos sexos (enfermedad de Segawa). Es de transmisión autosómica dominante, aunque existen formas recesivas. Se inicia con una distonía en las extremidades inferiores asociada a un peculiar trastorno de la marcha. Las fluctuaciones diurnas están presentes en el 70% de los casos, y la mayoría tienen un beneficio con el sueño (están mejor por la mañana y peor por la noche). Algunos miembros de la familia pueden presentar también parkinsonismo. El defecto genético de esta entidad consiste en una disminución en torno al Medicine. 2011;10(73):4958-64 4959
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20% de la actividad de guanina-trifosfato ciclohidrolasa 1(GTP-CH1). El gen que codifica esta enzima se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 14q21.1-22.2 y se han descrito hasta la actualidad más de 60 mutaciones distintas. Los síntomas revierten de forma espectacular con dosis bajas de levodopa (25-100 mg/día) y la respuesta se mantiene de forma indefinida sin fluctuaciones ni discinesias. El diagnóstico diferencial debe establecerse con las formas juveniles de enfermedad de Parkinson que se inician con distonía (Park 2)5. Síndrome distonía-mioclonías (DYT11). Entidad autosómica dominante caracterizada por la combinación de distonía y mioclonías. Es conocida también como mioclonías esenciales hereditarias o familiares, distonía mioclónica, mioclonías sensibles al alcohol, etc. Algunos casos están producidos por mutaciones en el gen épsilon-sarcoglucano (SGCE) en el cromosoma 7q21-q31. Los criterios diagnósticos incluyen: aparición de mioclonías en la primera o segunda década de la vida junto con síntomas distónicos que suelen ser axiales, curso benigno compatible con una vida activa y supervivencia normal, herencia autosómica dominante con penetración variable e incompleta, ausencia de demencia, ataxia u otros déficits cognitivos y normalidad de las pruebas de neuroimagen. Las mioclonías pueden responder al alcohol pero no necesariamente6. Parkinsonismo-distonía de comienzo agudo (DYT12). Se caracteriza por el inicio rápido y abrupto de distonía y parkinsonismo que se instaura en minutos u horas, refractario a la medicación dopaminérgica. Se produce por mutaciones en la subunidad α3 del gen de la ATPasa Na+/K+(ATP1A)cromosoma 19q13 y ha sido clasificado como una canalopatía. Es un trastorno autosómico dominante con penetrancia variable que se presenta de forma repentina en la adolescencia o segunda década de la vida. Se han descrito casos con mutaciones espontáneas sin antecedentes familiares. En general, los síntomas no progresan una vez que se han establecido7. Distonía parkinsonismo ligado al cromosoma X (Lubag) (DYT3). Es un síndrome extremadamente raro descrito en nativos de Filipinas que combina un parkinsonismo con una distonía generalizada. Se considera una enfermedad degenerativa que cursa con atrofia del núcleo caudado y putamen7. Distonía paroxística. Son síndromes raros, esporádicos o familiares (autosómico dominante). Se caracteriza por la aparición de posturas distónicas de forma repentina. El síndrome puede ser muy leve o terriblemente incapacitante cuando los episodios distónicos son prolongados y numerosos a lo largo del día. La variedad cinesogénica es más frecuente que sea esporádica que familiar. En estos casos la distonía se desencadena por un movimiento brusco, las crisis suelen ser breves (menos de 5 minutos) y puede haber varias en un día. La forma no cinesogénica es casi siempre de herencia autosómica dominante. En estos casos, los factores desencadenantes pueden ser el estrés, el cansancio, el alcohol o la cafeína. Estos episodios pueden durar desde varios minutos a horas8. 4960 Medicine. 2011;10(73):4958-64
Distonías secundarias (sintomáticas) Las distonías secundarias se originan por una alteración estructural o metabólica que afecta al funcionamiento de los ganglios basales y cursa siempre con signos neurológicos adicionales. Al contrario que la distonía primaria, la sintomática se manifiesta desde su inicio con posturas distónicas. Puede surgir tras un acontecimiento adverso como traumatismos craneales, anoxia perinatal, ictus, exposición a fármacos y tóxicos. En general, casi todas las lesiones estructurales o metabólicas que afecten al caudado, putamen o el resto de los ganglios basales pueden producir distonía. Entre las distonías secundarias es particularmente importante diagnosticar la enfermedad de Wilson, porque un tratamiento precoz puede conseguir una supresión casi completa de los síntomas neurológicos y hepáticos. Debe excluirse en todo sujeto menor de 40 años con una clínica de distonía. Hay que determinar la concentración de ceruloplasmina en sangre, la excreción de cobre en la orina de 24 horas y es necesario realizar una exploración oftalmológica con la lámpara de hendidura para descartar la presencia de un anillo de Kayser Fleisher. Otras enfermedades degenerativas que cursan con distonía como manifestación clínica más importante son las enfermedades ligadas a una alteración del metabolismo del hierro, como el déficit de pantotenato-kinasa 2 (enfermedad de Hallervorden-Spatz) y las neuroferrinopatías. En ambas entidades existen posturas distónicas intensas axiales y de extremidades con un compromiso precoz de la articulación del lenguaje. La resonancia magnética (RM) muestra una acumulación de hierro en los ganglios basales y la imagen típica de ojo de tigre en los ganglios basales. La distonía secundaria más frecuente es la inducida por fármacos, generalmente antagonistas dopaminérgicos. Existe una forma de distonía aguda que aparece inmediatamente después de administrar un antagonista dopaminérgico. Afecta a la musculatura craneal (ojos, boca y cuello), es más frecuente en sujetos jóvenes y en general es transitoria. La forma crónica requiere de una exposición prolongada a fármacos bloqueadores dopaminérgicos y se manifiesta por una distonía generalizada de predominio axial (retrócolis). Es frecuente que en estos pacientes existan además otros tipos de movimientos anormales como parkinsonismo o discinesias bucolinguales9.
Tratamiento El tratamiento de la distonía es, en general, poco satisfactorio. Las distonías focales como el blefaroespasmo, la tortícolis o la disfonía espasmódica responden adecuadamente (6080%), aunque de forma transitoria (3 meses), a inyecciones de toxina botulínica en los músculos afectados. Las inyecciones se repiten cuando reaparece la sintomatología. Esta técnica carece de efectos secundarios importantes. En ocasiones puede existir disfagia transitoria cuando se infiltra el músculo esternocleidomastoideo en las distonías cervicales y diplopía o ptosis palpebral en los casos de blefaroespasmo. Un porcentaje pequeño de pacientes (2-5%) puede desarrollar anticuerpos neutralizantes frente a la toxina botulina, lo que supone una pérdida de eficacia. En cualquier caso, la toxina
Trastornos del movimiento hipercinéticos (II). Corea, distonía y síndrome de piernas inquietas
botulínica es el tratamiento de elección para los pacientes con distonías focales, excepto en el caso de las distonías ocupacionales, en las que el beneficio es escaso. En las distonías generalizadas, y sobre todo en niños, los anticolinérgicos (triexifenidil 6-30 mg/día) pueden ser eficaces. Cuando la respuesta es parcial o no satisfactoria se asocia a los anticolinérgicos pimocide (6-25 mg/día) y tetrabenacina (75 mg/día). En general, las distonías secundarias responden peor a los fármacos que las primarias. La estimulación cerebral profunda del globo pálido medial produce una mejoría significativa y mantenida con pocos efectos secundarios en pacientes con distonía generalizada, focal o secundaria a fármacos (distonías tardías), aunque parece que las formas genéticas tipo DYT1 son las que mejor responden10-12.
TABLA 2
Clasificación etiológica de los síndromes coreicos 1. Coreas primarias o hereditarias Enfermedad de Huntington Enfermedad de Huntington-like Neuroacantocitosis Atrofia dentato-rubro-pálido-luysiana Corea hereditaria benigna Enfermedad de Wilson Síndrome de Hallervorden-Spatz Ataxias espinocerebelosas (tipos 2, 3 o 17) Ataxia-telangiectasia Síndrome de Lesch-Nyhan Coreaoatetosis cinesigénica paroxística 2. Coreas secundarias
Corea Los síndromes coreicos se caracterizan por la presencia de movimientos involuntarios irregulares, breves y no predecibles, y pueden ser la manifestación de un gran número de enfermedades adquiridas o hereditarias (tabla 2).
Coreas primarias Enfermedad de Huntington La enfermedad de Huntington (EH) es la causa más frecuente de corea primaria autosómica dominante, con una prevalencia de 4 a 8 casos por 100.000 habitantes. Se produce por la expansión de la repetición del trinucleótido CAG en el gen IT15 del cromosoma 4p16.3 que codifica la proteína huntingtina. Si el número de repeticiones está entre 35 y 39, la enfermedad puede aparecer en edades avanzadas de la vida o no manifestarse. Las personas con 40 o más repeticiones siempre desarrollan la enfermedad, mientras que en las personas con 29 a 34 repeticiones la enfermedad no aparece, pero pueden transmitirla a su descendencia (casos de novo). Cuanto mayor sea el número de repeticiones del triplete, la enfermedad aparecerá más precozmente. La edad de inicio puede oscilar entre 1 y 80 años de edad (edad media: 35-40 años). La enfermedad se caracteriza por la tríada de cambios de personalidad, corea generalizada y deterioro cognitivo progresivo. Al inicio los movimientos coreicos son prominentes, pero en los estadios finales, la rigidez y la bradicinesia suelen ser los síntomas dominantes. En la forma de inicio juvenil o variante de Westphal (antes de los 20 años), la enfermedad se presenta como un síndrome rígido-acinético sin corea. Los pacientes presentan reflejos rotulianos colgados o pendulares, incapacidad para mantener una contracción muscular sostenida (impersistencia motora) que aparece cuando se pide al paciente que mantenga la lengua fuera de la boca o que fije la mirada en un punto. Los movimientos oculares son anormales, con movimientos sacádicos lentos e hipométricos. Las alteraciones cognitivas iniciales afectan a la función ejecutiva, a la capacidad visuoespacial y a la memoria a corto plazo. En las fases avanzadas existe una verdadera demencia. Los trastornos psiquiátricos son muy prevalentes. La depresión afecta al 50% de los casos, y el riesgo de suicidio es de 5 a 10 veces mayor
a) Fármacos Antiparkinsonianos: levodopa, agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos Antiepilépticos: fenitoína, carbamazepina, valproato Psicoestimulantes: anfetaminas, cocaína Antagonistas del calcio: cinaricina, flunaricina, verapamilo Neurolépticos y derivados Otros: litio, baclofeno, digoxina, antidepresivos tricíclicos, ciclosporina, anticonceptivos orales, esteroides, teofilina b) Enfermedades metabólicas congénitas Aminoácidos (acidemias glutárica y propiónica, cistinuria, homocistinuria, fenilcetonuria, etc.) Hidratos de carbono (galactosemia, mucopolisacaridosis, mucolipidosis, etc.) Lípidos (gangliosidosis, esfingolipidosis, etc.) c) Enfermedades metabólicas adquiridas Hipo e hiperglucemia, hipo e hipernatremia, hipocalemia, hipomagnesemia, insuficiencia renal y hepática, degeneración hepatocelular adquirida d) Enfermedades nutricionales Beriberi, encefalopatía de Wernicke, pelagra, déficit de vitamina B12 en niños e) Enfermedades endocrinas Hipertiroidismo, hipo e hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison f) Infecciones y parasitosis Encefalopatía por el VIH, toxoplasmosis, cisticercosis, difteria, neurosífilis, escarlatina, fiebre tifoidea, legionelosis, enfermedad de Lyme, meningoencefalitis virales, panencefalitis esclerosante subaguda) g) Enfermedades autoinmunes y parainfecciosas Corea de Sydenham, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido primario, artritis reumatoide, enfermedad de Behçet, corea gravidarum, corea paraneoplásica, etc. h) Otras enfermedades sistémicas Porfiria aguda intermitente, sarcoidosis, policitemia vera, anemia de células falciformes h) Tóxicos Monóxido de carbono, mercurio, manganeso, organofosforados, talio, tolueno i) Neoplasias j) Enfermedad cerebrovascular k) Enfermedades neurocutáneas l) Asociada a otras enfermedades neurológicas Atrofia multisistémica Parálisis supranuclear progresiva Necrosis familiar estriatal Calcificación idiopática de los ganglios basales Encefalomiopatías mitocondriales Enfermedad de Alzheimer y Pick Esclerosis múltiple Traumatismos craneales Parálisis cerebral infantil y quernícterus Medicine. 2011;10(73):4958-64 4961
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que en la población general. El fallecimiento de los pacientes suele ocurrir a los 15-20 años del diagnóstico13,14. El diagnóstico se establece por la clínica y la existencia de antecedentes familiares, pero el diagnóstico de certeza requiere siempre un estudio genético. En la RM puede verse atrofia del núcleo caudado, y en fases avanzadas del putamen y de la corteza cerebral frontal. El examen macroscópico del cerebro muestra atrofia de los ganglios basales (caudado y putamen) y cortical (frontal y parietal). El hallazgo histológico muestra una pérdida de las neuronas estriatales gabaérgicas de pequeño tamaño que contienen encefalina. No existe tratamiento para esta entidad. Actualmente se están investigando fármacos con efecto neuroprotector (riluzole, coenzima Q10, moniciclina, teraciclina, etc.). La palidotomía o la estimulación palidal bilateral son eficaces para el control de la corea. Los trasplantes de células estriatales embrionarias son todavía terapias experimentales15. Síndromes Huntignton disease like Se han descrito 4 entidades familiares diferentes de la EH, denominadas corea de Huntignton-like (HDL) que cursan con un cuadro clínico indistinguible de la EH. La HDL-1 es una entidad autosómica dominante de inicio en la edad adulta producida por la inserción de 192 o 168 pares de bases en el gen de la proteína priónica y cursa con corea, alteraciones psiquiátricas y demencia. La HDL-2 es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por una expansión de repeticiones CAG/CTG en el gen JPH3 codificante de la junctofilina-3 situado en el cromosoma 16q24. Se inicia en la tercera o cuarta década de la vida con una sintomatología similar a la de la EH, incluyendo la demencia. La HDL3 es una variante autosómica recesiva descrita en sujetos de Arabia Saudí. Los pacientes tienen un comienzo más temprano (3-4 años) y presentan un cuadro progresivo de deterioro mental, signos piramidales, ataxia y alteración de la marcha. La alteración genética reside en el cromosoma 4p15.3. La HDL-4 también denominada SCA 17 es una entidad autosómica dominante asociada a una mutación en el gen del factor de trascripción TATA-box-binding protein (TBT), localizado en el cromosoma 6q27. La edad de inicio es entre los 19 y 45 años. La mayoría de los pacientes tienen ataxia, signos piramidales, extrapiramidales, demencia y alteraciones psiquiátricas. También existen casos indistinguibles clínicamente de la EH16. Corea benigna hereditaria Entidad autosómica dominante. La mayoría de los casos se han relacionado con mutaciones en el gen TITF-1 situado en el cromosoma 14, que codifica un factor de trascripción implicado en la organogénesis del tiroides, el pulmón y los ganglios basales17. La clínica incluye movimientos coreiformes en la infancia, normalmente antes de los 5 años de edad. No es una enfermedad progresiva y los movimientos involuntarios disminuyen o desaparecen en la adolescencia o la edad adulta18,19. Otros trastornos autosómicos dominantes que cursan con corea Atrofia dentarrubro-palidoluisiana. Enfermedad autosómica dominante producida por la expansión del triplete CAG 4962 Medicine. 2011;10(73):4958-64
(rango 49-88) del gen que codifica la atrofina-1 situado en el cromosoma 12p 13.31 con clínica similar a la EH20. Es una entidad rara en los países occidentales y con alta prevalencia en Japón. Se han descrito 3 formas diferentes de presentación con una edad media de inicio entre 20 y 30 años. Existe una forma coreica similar a la EH con ataxia y mioclonías; una forma de inicio temprano que se presenta como una epilepsia mioclónica progresiva con demencia y finalmente una forma predominantemente atáxica. Neuroferritinopatías. Son producidas por mutaciones en el gen FLT que codifica para el polipéptido ligero de ferritina, localizado en el cromosoma 19q13. Son entidades autosómicas dominantes que se manifiestan por síntomas extrapiramidales que incluyen corea, distonía oromandibular y parkinsonismo. Otras manifestaciones clínicas incluyen ataxia, signos piramidales, disartria y demencia. La edad de inicio es alrededor de los 40 años. Los niveles de ferritina en suero están disminuidos. En la RM se observan depósitos anormales de hierro en los ganglios basales16,21. Trastornos autosómicos recesivos Corea-acantocitosis. Enfermedad hereditaria autosómica recesiva que se produce por la mutación del gen VPS13A situado en la región cromosómica 9q21 que codifica la proteína coreína, cuya función es desconocida. Los síntomas se inician alrededor de los 35 años con corea, distonía y, en algunos casos, parkinsonismo. Es característica la presencia de movimientos violentos bucolinguales que pueden originar automutilaciones de la lengua. Otros síntomas frecuentes son la neuropatía periférica, la miopatía distal con aumento de la creatinquinasa (CK), epilepsia en el 50% de los casos, manifestaciones neuropsiquiátricas (trastorno obsesivo-compulsivo), tricotilomanía, tourettismo, déficit de atención e hiperactividad, ansiedad y depresión. Las pruebas de neuroimagen recuerdan los hallazgos de la EH. La RM cerebral muestra atrofia de la cabeza del núcleo caudado22,23 Síndrome de McLeod. Entidad ligada al cromosoma X, secundaria a mutaciones en el gen XK. Los síntomas se inician a los 20 y los 50 años, con una clínica similar a la de la coreaacantocitosis, a la que se asocian crisis epilépticas, neuropatía periférica y miopatía. Las manifestaciones fuera del sistema nervioso son más importantes y los pacientes presentan frecuentemente hepatoesplenomegalia y cardiomiopatía. Los hallazgos de las pruebas de neuroimagen estructural y funcional son similares a los descritos en la EH y en la coreaacantocitosis16. Enfermedad de Hallervorden-Spatz. Enfermedad autosómica recesiva por mutaciones en el gen de la pantotenatoquinasa (PANK2) localizado en el cromosoma 20p13. Los pacientes comienzan alrededor de los 10 años con una distonía generalizada, coreoatetosis, retinopatía y espasticidad. La progresión de la clínica es muy rápida. En la RM cerebral existe una hipointensidad palidal con un área central de hiperintensidad que se denomina signo del ojo de tigre. Otros casos menos típicos comienzan con distonía, rigidez y tras-
Trastornos del movimiento hipercinéticos (II). Corea, distonía y síndrome de piernas inquietas
tornos de la marcha en la segunda década de la vida. En estos pacientes la progresión es más lenta, no se observa retinopatía y son prominentes las alteraciones del lenguaje como la disartria y la palilalia21,24.
Coreas secundarias Corea vascular La forma más frecuente de presentación es la hemicorea/ hemibalismo asociada a lesiones isquémicas o hemorrágicas de los ganglios basales. Coreas autoinmunes La corea de Sydenham (CS) es una enfermedad infantil (5-15 años) complicación tardía (tras 4-8 semanas) de una infección por estreptococos betahemolíticos del grupo A. Se produce por un mecanismo autoinmune en el que los anticuerpos contra el estreptococo tienen una reactividad cruzada con antígenos propios de los núcleos caudado y subtalámico. La corea es generalizada y pueden existir síntomas neuropsiquiátricos como irritabilidad, déficit de atención y síntomas obsesivo-compulsivos. La afectación valvular ocurre en el 60-80% de los pacientes y en un 30% hay artritis. Tiene un curso clínico autolimitado con una duración entre las 5 y las 16 semanas. El pronóstico es bueno y, en general, los pacientes no requieren tratamiento sintomático. Pueden existir movimientos coreicos en el contexto de entidades como el lupus eritematoso sistémico, el síndrome antifosfolípido primario, vasculitis o síndromes paraneoplásicos. Corea inducida por fármacos La forma más común es la que se produce en los pacientes con enfermedad de Parkinson como complicación del tratamiento con levodopa. Los anticonceptivos orales pueden inducir corea, especialmente en aquellas mujeres con antecedentes de episodios coreicos previos (corea de Sydenham, corea gravídica u otras coreas autoinmunes). Los antagonistas dopaminérgicos inducen corea sin necesitar de disfunción previa de los ganglios basales. Corea de causa infecciosa El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los gérmenes oportunistas del sida son la causa más frecuente de corea infecciosa. Otras infecciones asociadas a corea son la tuberculosis, la enfermedad de Lyme y la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Corea asociada a alteraciones hormonales El hipertiroidismo y el hipoparatiroidismo con hipocalcemia pueden cursar con corea generalizada. La corea gravídica es una entidad poco frecuente que aparece durante el embarazo y desaparece tras el parto.
Diagnóstico Siempre hay que descartar antecedentes de infecciones estreptocócicas, exposición a determinados fármacos o ante-
cedentes familiares de enfermedades neurodegenerativas. Las exploraciones de laboratorio que se deben realizar incluyen hemograma, ionograma, calcio, magnesio, pruebas de función hepática y renal, hormonas tiroideas, serología luética, VIH y de la enfermedad de Lyme, autoanticuerpos, títulos de antiestreptolisina-O, serología para toxoplasmosis, etc. En pacientes menores de 40 años y antecedentes familiares de trastornos del movimiento o enfermedades psiquiátricas, debe descartarse formalmente una enfermedad Wilson y es obligado también realizar un estudio genético de enfermedad de Huntignton, síndromes HDL y neuroacantocitosis. La realización de una RM cerebral puede ayudar a descartar lesiones focales que cursan con movimientos coreicos.
Tratamiento Siempre que sea posible se tratará el agente etiológico. Los depletores de la dopamina, como la tetrabenacina (25-75 mg/día) y los neurolépticos atípicos son los fármacos de primera elección. La amantadina es un fármaco antiglutamatérgico que puede ser eficaz en el tratamiento de los movimientos coreicos (200-300 mg/día). El clonacepam puede ser útil en síntomas coreicos leves. El ácido valproico puede ser útil en el tratamiento sintomático de la corea de Sydenham, postanóxica, postraumática, vascular o secundaria a quernícterus.
Síndrome de piernas inquietas El síndrome de piernas inquietas (SPI) o síndrome de Ekbom se caracteriza por una sensación molesta no dolorosa en las piernas que obliga a moverlas, con empeoramiento vespertino/nocturno y que desaparece o mejora al realizar el movimiento. El SPI es un trastorno que afecta al 3-15% de la población. La incidencia aumenta con la edad y es más frecuente en las mujeres. En un pequeño porcentaje de los pacientes se pueden describir movimientos involuntarios de las piernas durante la vigilia, mientras se encuentran sentados o en decúbito. La fisiopatología del SPI no se conoce, pero la respuesta clínica a fármacos dopaminérgicos sugiere una implicación de este sistema neurotransmisor en su etiología, en el que participaría el déficit de hierro que se ha descrito en estos pacientes. El SPI puede ser idiopático o sintomático, y hasta en el 60% de los casos idiopáticos tienen una base genética, con una herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta. El déficit de hierro, la hiperuricemia, el embarazo y la presencia de polineuropatía o radiculopatía son las causas más frecuentes del SPI secundario. El diagnóstico del SPI se basa en la presencia de cuatro criterios diagnósticos esenciales: a) la necesidad irresistible de mover las piernas, normalmente acompañada de una sensación molesta en ellas; b) los síntomas comienzan o empeoran con el reposo o al permanecer sentado o acostado; c) los síntomas mejoran o desaparecen con el movimiento de las piernas y d) los síntomas predominan durante la tarde o la noche25-27. Medicine. 2011;10(73):4958-64 4963
Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO
Tratamiento El SPI secundario requiere el tratamiento de la causa subyacente y la eliminación de los fármacos antidepresivos, antihistamínicos o antagonistas dopaminérgicos que pueden empeorar los síntomas. Si hay déficit de hierro se recomienda la administración de 325 mg de sulfato ferroso con 100 mg de vitamina C de una a tres veces al día. En el caso de SPI idiopático, si los síntomas son leves, se aconsejan recomendaciones generales sobre higiene del sueño. Si los síntomas son intensos se aconseja un tratamiento farmacológico con agonistas dopaminérgicos no ergóticos que controlan los síntomas en el 80% de los casos. La levodopa se utiliza como fármaco de segunda elección por la posibilidad de que induzca el fenómeno de potenciación (extensión y agravamiento de los síntomas) y anticipación. Algunos antiepilépticos como la gabapentina, el ácido valproico y la carbamacepina son efectivos para el tratamiento sintomático del SPI28-31.
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