Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

TERAPÉUTICA DERMATOLÓGICA

Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos Zuriñe Martínez de Lagrán, María Rosario González Hermosa y José Luis Díaz Pérez

TABLA I. Opciones de tratamiento sistémico en la alopecia areata Corticoides sistémicos Corticoides en pulsos Ciclosporina Fototerapia: PUVA, UVB TL01 Metotrexato Fármacos biológicos Dapsona Sulfasalazina Talidomida Leflunomida Inosiplex (isoprinosina) Antidepresivos Complejos alimenticios Estatinas Otros

Servicio de Dermatología. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya. España.

TABLA II. Definición de los grados de recomendación y niveles de evidencia

276

Como comentábamos en la primera sección de este trabajo, el tratamiento de la alopecia areata (AA) supone un desafío terapéutico para el dermatólogo, por su complejidad, el importante impacto psicosocial que la enfermedad causa en los pacientes, la posibilidad de remisión espontánea y porque ninguna medida terapéutica ha demostrado ser capaz de modificar la evolución final de la enfermedad. Las opciones de tratamiento local descritas en la literatura ya han sido revisadas en la primera parte del trabajo. En esta segunda parte nos centraremos en las terapias sistémicas, la combinación de tratamientos y algunos de los posibles esquemas terapéuticos. TRATAMIENTOS SISTÉMICOS Aunque algunos tratamientos sistémicos parecen ser capaces de interferir en la progresión de la actividad de la AA, ninguno ha demostrado ser una medida curativa. De esto se deduce que antes de decidir utilizar alguno de ellos es importante valorar la intensidad y la repercusión de la AA, los condicionantes propios del paciente y, en definitiva, el riesgo/beneficio que puede conllevar nuestra decisión terapéutica. Las opciones de tratamiento sistémico están resumidas en la tabla I. Corticoides sistémicos Nivel de evidencia. Grado de recomendación: C. Nivel de evidencia: III1 (tabla II). Introducción. La primera utilización de corticoides sistémicos para el tratamiento de la AA se remonta al

Correspondencia: Dr. Z. Martínez de Lagrán. Servicio de Dermatología. Hospital de Cruces. Plaza de Cruces, s/n. 48903 Baracaldo. Vizcaya. España. Correo electrónico: [email protected]

Grado de recomendación A. Hay evidencias sólidas que respaldan el uso de una terapia B. Hay evidencias aceptables/favorables que respaldan el uso de la terapia C. Poca evidencia para el uso de la medida terapéutica D. Hay bastantes evidencias para rechazar la utilización de la terapia E. Hay evidencias sólidas para rechazar el uso de la terapia Nivel de evidencia I. Evidencia obtenida de, al menos, un ensayo clínico controlado, aleatorizado y adecuadamente diseñado II-i. Evidencia obtenida de ensayos clínicos controlados bien diseñados, sin aleatorización II-ii. Evidencia obtenida sin ensayos clínicos, pero con resultados que pueden ser extrapolables de estudios analíticos de casos y controles o cohortes, bien diseñados, preferiblemente de más de un centro o grupo de investigación II-iii. Evidencia obtenida de varias series de casos, en diferentes tiempos, con o sin intervención III. Opiniones de expertos basados en la experiencia clínica, estudios descriptivos o informes obtenidos de comisiones de expertos IV. Evidencia inadecuada por problemas en la metodología

año 19522. Posteriormente, se han convertido en una de las opciones terapéuticas más empleadas, especialmente en formas difusas, intensas, agudas y/o rápidamente progresivas3-6. Mecanismo de acción. Por su capacidad antiinflamatoria, se cree que pueden actuar en las fases más agudas e «inflamatorias» de la enfermedad, frenando su progresión. Algunos estudios han demostrado también su eficacia en lesiones crónicas. En estos casos, el mecanismo por el que producen la mejoría no está bien establecido. Pauta de administración. No hay consenso sobre la dosis precisa y el corticoide sistémico a utilizar. Las pautas de tratamiento varían si se trata de pacientes con AA de reciente aparición, en la fase aguda y activa o, si por el contrario, son pacientes con lesiones de larga evolu-

Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)276

276

29/4/09

15:50:14

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

ción. Para adultos, con formas agudas y progresivas, se ha recomendado comenzar con dosis próximas a 1 mg/ kg/día de deflazacort vía oral, 0,8-1 mg/kg/día de prednisona vía oral (40-60 mg/día7,8), 40 mg/día de prednisolona9 vía oral o 40 mg de acetónido de triamcinolona intramuscular. En niños se recomiendan dosis de 0,11 mg/kg/día10. Hay que intentar reducir progresivamente la dosis, a medida que se va consiguiendo la mejoría (se proponen descensos de 5 mg en la dosis diaria cada 3-7 días)3,7. Los ciclos de tratamiento deben ser breves (aproximadamente, 4-6 semanas)7,9 y no sobrepasar los 6 meses, para evitar los efectos adversos que conllevan a largo plazo, especialmente en los niños10. Para los casos de AA crónica con afección en placas multifocal, suele resultar eficaz y segura la utilización de deflazacort a dosis de 15-30 mg/día8. Efectos adversos. Síndrome de Cushing, supresión del eje adrenocortical, diabetes mellitus, ganancia de peso, hipertensión arterial, estrías, acné, hipertricosis, púrpura, osteonecrosis, retraso del crecimiento, cataratas, sudor nocturno, edema, cefalea, mialgias, osteoporosis, riesgo aumentado de infecciones, alteraciones hidroelectrolíticas, anomalías en el comportamiento, etc.10-13. Lógicamente el riesgo de aparición de estos efectos secundarios dependerá de la dosis administrada, la duración del tratamiento y la enfermedad de base del paciente. Eficacia. Hay muchos artículos publicados en la literatura sobre la utilidad de los corticoides sistémicos en la AA. El problema es que los resultados son difícilmente comparables, ya que se emplean fármacos y dosis muy diferentes y los pacientes en los que se utilizan no comparten características clínicas entre sí14. Hay controversia sobre si la administración de corticoides es capaz de frenar la progresión de una AA en fase activa. No hay estudios controlados y aleatorizados y ningún trabajo ha podido demostrar este hecho3; sin embargo, son muchos los autores que consideran que es presumible que en las fases precoces, cuando está ocurriendo la fase inflamatoria del proceso, los corticoides sistémicos resulten beneficiosos11-13,15-19, con respuestas que oscilan entre el 12%9 y el 38,9%18. Además, ciclos breves de tratamiento no tienen por qué ser perjudiciales ni producir efectos adversos graves, siempre que no haya contraindicaciones para su utilización20. El problema es que la tasa de recaídas al suspender la terapia es elevada13, en algunos casos hasta del 100%18, por lo que, según algunos autores, se puede concluir que los corticoides sistémicos no son capaces de prevenir las recaídas o la extensión posterior de una AA, aunque se haya conseguido una respuesta inicial satisfactoria18. Esto explica, además, que en la mayoría de los casos se necesiten pautas de tratamiento más prolongadas de lo que sería recomendable. Si a esto sumamos que la respuesta obtenida no siempre es lo suficientemente buena, es difícil justificar la administración de corticoides sistémicos en todos los casos de AA13. Recientemente

se ha publicado un estudio en el que 51 pacientes con AA en placa única o múltiple y 38 pacientes con AA total/universal fueron divididos en tres grupos de tratamiento21: dexametasona oral (0,5 mg/día durante 6 meses), acetónido de triamcinolona (40 mg una vez al mes durante 6 meses, seguido de 40 mg una vez cada mes y medio durante 1 año) y tratamiento pulsátil con prednisona oral 80 mg 3 días consecutivos una vez cada 3 meses. Entre los pacientes con AA en placas, el mejor resultado se consiguió, de forma estadísticamente significativa, con el tratamiento de triamcinolona intramuscular. Sin embargo, en el grupo de la AA total/universal, los resultados fueron mejores con la terapia pulsátil. Los efectos secundarios, en cuanto a alteraciones en la función adrenal, fueron más frecuentes en el grupo de administración intramuscular (23%) que en el de administración pulsátil (7%), y en todos los casos, reversibles, sin necesidad de tratamiento adicional21. Indicaciones. Varios estudios han demostrado la utilidad y la eficacia de los corticoides sistémicos en el tratamiento de la AA, pero la necesidad de tratamientos prolongados, sus efectos secundarios, la elevada tasa de recaídas al reducir o suspender el tratamiento y el hecho de que ningún estudio haya demostrado ser capaz de modificar la evolución a largo plazo de la enfermedad22 limitan la utilidad de esta opción terapéutica de forma generalizada3,10. Su indicación principal sería en pacientes jóvenes y sanos, con AA en fase activa y afectación mayor del 50%3. Su utilización en AA crónica, en placas, multifocal, con extensión mayor del 50% o cuando han fracasado las infiltraciones locales de corticoides resulta más controvertida, aunque se han descrito tasas de repoblación hasta en un 63%8. En cualquier caso, se necesitan más estudios para precisar la dosis, la duración y el esquema de tratamiento más apropiados.

277

Comentarios. Recientemente se ha publicado un caso de liquen plano lineal siguiendo las líneas de Blaschko durante el tratamiento intramuscular de una AA con acetónido de triamcinolona23. Corticoides en pulsos Introducción. Como ya se ha comentado, uno de los posibles esquemas de tratamiento en la AA consiste en la administración pulsátil de corticoides sistémicos. Esta modalidad terapéutica fue introducida por Burton et al24 en 1975. El objetivo era reducir los efectos adversos relacionados con la administración de corticoides durante períodos muy prolongados. Estos autores administraron, a 22 pacientes, 2 g de prednisolona intravenosa en dosis única o de 0,5 g al día, vía oral, durante 5 días. Obtuvieron una repoblación significativa en el 18% de los casos. Aunque, temiendo los posibles efectos adversos, no administraron más ciclos, éste fue el punto de partida a partir del cual se realizaron muchos otros estudios. Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)277

277

29/4/09

15:50:14

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

278

Pautas de administración. Hasta el momento no se ha establecido un esquema terapéutico de elección en la administración pulsátil de corticoides. Se han descrito diferentes pautas, tanto de administración oral como intravenosa, pero, debido a las diferencias en los protocolos utilizados y en la selección de pacientes, obtienen resultados que no son comparables entre sí. En varias publicaciones se han utilizado con éxito corticoides orales en pulsos25,26, con diferentes posologías: 300 mg de prednisolona vía oral en una dosis mensual tras el desayuno, durante como mínimo 4 dosis o hasta conseguir un recrecimiento cosméticamente aceptable27, 5 mg de dexametasona vía oral en 2 días consecutivos cada semana28, 5 mg de betametasona oral 2 días consecutivos, después del desayuno, semanalmente, y durante 6 meses29 o 200 mg de prednisolona vía oral semanalmente durante 3 meses30. También se ha descrito su utilización en niños con diferentes pautas: 300 mg de prednisolona (12-18 años) o 5 mg/kg (3-11 años) vía oral, en administración mensual, como mínimo durante 3 meses31, 2,53,5 mg de dexametasona vía oral bisemanalmente28, 0,5 mg de betametasona oral por cada 5 kg de peso, 2 días consecutivos semanalmente29 o metilprednisolona oral 5 mg/kg/2 veces al día durante 3 días32. Dentro de los esquemas de tratamiento intravenoso, aunque se han publicado casos con dexametasona33, la pauta más habitual es metilprednisolona 250 mg/2 veces al día durante 3 días con ciclos a los 1, 3, 6 y 12 meses34,35. La administración intravenosa pulsátil de corticoides requiere hospitalización y monitorización y conlleva riesgo de anafilaxia, shock y arritmias cardíacas, por lo que exige la realización previa de un hemograma completo, sedimento urinario, radiografía de tórax, electrocardiograma (ECG), examen oftalmológico y determinación de la presión arterial27. Efectos adversos. Aunque se desconoce la causa exacta, se ha observado que los efectos adversos que frecuentemente se desarrollan con la administración diaria de corticoides sistémicos durante largos períodos son menos habituales con la terapia pulsátil36,37. En el caso de los estudios publicados en AA, los efectos adversos durante la terapia pulsátil pueden definirse como frecuentes (2628-55%30), pero leves27 y bien tolerados31, con sólo un caso que precisó suspender el tratamiento28. Se han descrito: malestar general, nerviosismo, cefalea, molestias epigástricas, debilidad, ganancia de peso, erupciones acneiformes, edema facial, oligomenorrea y otros31. Sin embargo, algunos autores no están de acuerdo con esta teórica «buena tolerancia y ausencia de efectos adversos» de los corticoides sistémicos en pulsos. Consideran que el número de pacientes y el tiempo de seguimiento son tan limitados que es imposible detectar complicaciones, infrecuentes pero posibles, como el glaucoma, la necrosis aséptica ósea o la osteoporosis38. Eficacia. Con las pautas orales, se ha descrito repoblación completa o cosméticamente aceptable que oscila entre un 58,3%27 un 63,3%28 y un 67%29. En los niños las

respuestas satisfactorias se sitúan igualmente alrededor del 60%31. La respuesta inicial se observa a partir de los 2 meses y es cosmética aproximadamente a los 4 meses27. Las tasas de recaída varían según los trabajos entre un 14%27 y un 33%28. Como ocurre con otras modalidades de tratamiento, la respuesta es peor en los casos de AA total/universal, crónica (más de 2 años de evolución), ofiásica, asociada a dermatitis atópica, de comienzo en la infancia o con afectación ungueal27,29. Por lo que respecta a las pautas intravenosas, se han descrito porcentajes de recrecimiento satisfactorio hasta en un 65% de los pacientes34. La respuesta es especialmente buena cuando se tratan placas activas recientes, con peores resultados en lesiones crónicas, resistentes a tratamientos previos y en las formas de AA total/universal39. Indicaciones. Principalmente en pacientes adultos y sanos, con formas agresivas de AA, rápidamente progresivas y multifocales. No se ha demostrado su utilidad en las formas de alopecia areata total/universal. Conclusiones. La heterogeneidad de los diferentes estudios, y el hecho de que éstos no sean controlados, hace muy difícil compararlos de forma directa e impide que haya una total evidencia sobre su eficacia. De forma general, se puede decir que aproximadamente un 60% de los pacientes con AA extensa, en placas, tuvieron una respuesta cosméticamente aceptable con esta modalidad terapéutica, frente a menos de un 10% de las formas ofiásicas o totales/universales. Las vías de administración oral e intravenosa no parecen mostrar diferencias estadísticamente significativas1. Aunque no se han descrito efectos adversos graves, hay que tener en cuenta la posible aparición de complicaciones agudas (especialmente con la administración intravenosa) y a largo plazo. Pese a que la administración pulsátil de corticoides pudiera tratarse de una opción de tratamiento válida, se deben realizar más estudios para determinar con exactitud su eficacia, la relación riesgo/beneficio y la dosis y el esquema de tratamiento más útiles y con menos riesgo de efectos adversos. Ciclosporina Nivel de evidencia. Grado de recomendación: D. Nivel de evidencia: III1. Mecanismo de acción. La ciclosporina es un agente usado ampliamente como inmunomodulador. Uno de sus efectos adversos más frecuentes y dependiente de la dosis es la hipertricosis, que habitualmente se observa a las 8 semanas de iniciar el tratamiento y se resuelve al finalizarlo. Se cree que es debida a un efecto directo del fármaco en el folículo piloso40, con prolongación de la fase anágena41. Este hecho, unido a su conocido efecto como inhibidor de la función de los linfocitos T42, ha llevado a que se haya postulado su utilidad en el tratamiento de la AA43-45.

Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)278

278

29/4/09

15:50:15

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

Eficacia. Se han descrito resultados positivos, tanto en animales (ratas)46 como en humanos47-49. Aunque la tasa de respuesta es alta, igualmente elevada es la recurrencia (prácticamente la norma) al suspender el tratamiento. Además, las dosis que deben emplearse para obtener beneficio son elevadas: 5-6 mg/kg/día48,49. Esto, unido a los posibles efectos adversos (temblores, hiperplasia gingival, cefalea, edemas...) y a la necesidad de monitorizar la presión arterial, la función renal y la hepática y las concentraciones lipídicas, explica que la ciclosporina no sea un arma terapéutica demasiado útil en la AA. Por otra parte, se han publicado casos de pacientes que, estando en tratamiento con ciclosporina por otros motivos, desarrollan una AA50-53. Conclusiones. Todo lo anteriormente comentado (alta tasa de recurrencia, posibles efectos adversos, necesidad de tratamientos de larga duración, incapacidad de modificar el pronóstico y la evolución de la enfermedad) explica que la ciclosporina no se considere en la actualidad un tratamiento válido y práctico en la AA3. Fototerapia PUVA Nivel de recomendación. Grado de recomendación: C. Nivel de evidencia: III1. Mecanismo de acción. Los linfocitos T y las células de Langerhans parecen desempeñar un papel etiopatogénico en la aparición de la AA. La radiación UV es capaz de modular la respuesta inmunitaria e inhibir la función de las células T, la producción de interleucina (IL) 2 y la presentación antigénica por parte de las células de Langerhans, lo que podría evitar el ataque inmunológico frente al folículo piloso3,54. Pauta de administración. Como en otras enfermedades dérmicas, la dosis de 8-MOP, que se administra 2 h antes de la irradiación, es de 0,5-0,6 mg/kg55. Suele comenzarse con 2-3 sesiones a la semana y la dosis de UVA se va ajustando y aumentando gradualmente según la respuesta3. La irradiación se hace en todo el cuerpo, con la excepción de genitales, manos y cara, salvo que estén afectados. El número de sesiones totales varía. En las publicaciones iniciales se hablaba de resultados satisfactorios con 20-40 sesiones de tratamiento56,57. Posteriormente Sahin et al58 han obtenido mejores resultados y menor tasa de recaídas que otros autores59,60 con tratamientos más prolongados (88,5 sesiones de media para la AA total y 125,2 para la universal)58, pero sin aumentar de forma significativa la dosis acumulativa total (es decir, con menor irradiación en cada sesión). Una vez que se consigue una respuesta completa, la frecuencia de las sesiones se va reduciendo de forma progresiva, en función de las peculiaridades y características de cada paciente. De esta manera, la tasa de recaídas es menor que si se realiza una interrupción brusca del tratamiento58. Hay que insistir en la necesidad de protección ocu-

lar con gafas de sol y fotoprotección cutánea tras las sesiones. Efectos adversos. Quemaduras, prurito, riesgo potencial de neoplasias cutáneas futuras (tanto melanomas como tumores distintos de melanoma)14,59,61. Lógicamente no debe emplearse en pacientes que presenten alguna contraindicación absoluta o relativa para fototerapia. Eficacia. Los primeros estudios mostraron unos resultados muy esperanzadores, pero la verdadera utilidad del tratamiento con PUVA en la AA no se ha podido confirmar posteriormente8. Se han publicado diferentes estudios no controlados, unos con resultados favorables55,62-64 y otros59,60,65, por el contrario, con bajas tasas de respuesta o con resultados no mejores de lo que podría esperarse con la evolución natural. Además, como ocurre con otras modalidades terapéuticas en la AA, el diferente diseño de los estudios no permite comparar los resultados. Se han publicado porcentajes de respuesta muy dispares, que oscilan entre un 15 y un 73%8,14 de respuestas completas o cosméticamente aceptables. La media parece estar en torno al 37,5-43,8%58,60 de los pacientes con AA en placas extensa y el 53-55%55 de los pacientes con AA total/universal. Las tasas de recaída en general son elevadas. Se estiman en torno a un 21-50%, aunque en algunos casos se han descrito hasta en un 88% de los pacientes que habían respondido inicialmente14,55,58. Por este motivo, algunos autores consideran que la terapia PUVA no es un tratamiento efectivo a largo plazo. Healy et al60 describen que, aunque sus porcentajes de respuesta inicial eran similares a los publicados previamente, tras excluir a los 4 meses a aquellos en los que la calidad del pelo era mala y los que habían recaído, estos porcentajes se redujeron a un 6,3% en la AA en placas y un 12,5% en la total/universal. Las recaídas suelen comenzar a los pocos meses (4-8) de suspender el tratamiento. Por último, hay algunos estudios que no han conseguido demostrar diferencias entre la administración oral o tópica del psoraleno y la irradiación local o a cuerpo entero con UVA62,66. Con la aplicación tópica del psoraleno, el riesgo de quemadura es mayor, pero se evita su posible efecto sistémico, especialmente la toxicidad ocular67.

279

Indicaciones. La terapia PUVA ha mostrado resultados beneficiosos, especialmente en las formas de AA total/universal. Sin embargo, la falta de evidencia basada en ensayos clínicos controlados, la elevada tasa de recaídas al suspender el tratamiento, que obliga a mantenerlo durante períodos muy prolongados, a veces inaceptables por la dosis acumulativa alcanzada68, junto con el riesgo de carcinogénesis, explican que en la actualidad no se considere una opción terapéutica demasiado satisfactoria3. Fototerapia UVB TL01 Hay muy poca evidencia documentada de su eficacia1. Su posible beneficio se ha mostrado exclusivamente mediante la publicación de casos anecdóticos68,69. Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)279

279

29/4/09

15:50:15

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

De forma indirecta, los estudios sobre la utilidad del láser excímero 308 nm en la AA indican la potencial eficacia de la irradiación con UVB TL01, ya que este láser emite radiación monocromática UVB70. Metotrexato Joly71 mostró, en un estudio limitado por el escaso número de pacientes y por su carácter no controlado, que el metotrexato, solo o en combinación con dosis bajas de corticoides orales (10-20 mg al día de prednisona), podría ser una opción de tratamiento bien tolerada y eficaz en la AA. El metotrexato se administraba de forma oral o en inyecciones subcutáneas, con dosis que variaban entre 15 y 25 mg semanales (que se aumentaban a 30 mg en los pacientes no respondedores). Si los pacientes respondían, el tratamiento se mantenía durante, como mínimo, 18 meses a la misma dosis con la que se había iniciado el recrecimiento. Casi un 64% de los pacientes (14/22; 3/6 entre los de tratamiento exclusivo con metotrexato y 11/16 en los de terapia combinada con prednisona) obtuvieron una respuesta completa. Sin embargo, la mitad de ellos recayeron al dejar el tratamiento. En cualquier caso, el autor considera que las recaídas fueron, en general, más leves y más fácilmente controlables con corticoides tópicos o intralesionales que las lesiones iniciales. Las recaídas más graves respondieron de nuevo al tratamiento con metotrexato. 280

Fármacos biológicos La introducción de los llamados fármacos biológicos en el tratamiento de la psoriasis ha supuesto una revolución y ha abierto una nueva puerta a su utilización en otras enfermedades dérmicas mediadas por mecanismos inmunológicos, como la AA72. Sin embargo, también se han descrito casos de pacientes que empeoran o desarrollan una AA durante el tratamiento con fármacos biológicos, tanto con adalimumab73,74 como con infliximab75 o etanercept76. Por otra parte, algunos trabajos que han estudiado la eficacia en la AA del infliximab77 y el etanercept78 no han sido capaces de mostrar ningún resultado satisfactorio. Estos datos indican que el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), contra el que se dirigen estos fármacos, puede que no tenga un papel esencial en el desarrollo de la AA. Efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido contra el CD11a, que está presente en la superficie de los linfocitos T. Puesto que en la etiopatogenia de la AA están implicados los linfocitos T, el uso de efalizumab como tratamiento de esta entidad parecería razonable. A este respecto, se han publicado varios casos aislados79,80 en los que, con iguales dosis y pauta que en la psoriasis, se conseguían buenos resultados, con repoblaciones que llegaban a alcanzar un 90% de la superficie afectada79. El seguimiento de estos pacientes es limitado, por lo que no se puede saber cuál es la evolución a largo plazo o al suspender el tratamiento. En contraposición a la respuesta favorable obtenida en estos casos anecdóti-

cos, recientemente Price et al81 han publicado los resultados de un ensayo con 62 pacientes en los que se valoraba la eficacia de efalizumab (1 mg/kg semanalmente) frente a placebo. Éste es el primer estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado que se realiza para valorar la eficacia de algún tratamiento en pacientes con AA. Los resultados obtenidos con efalizumab en este ensayo no son satisfactorios ni significativamente mejores que los conseguidos con placebo, con lo que no hay evidencia suficiente para apoyar el uso de este fármaco en la AA. Los autores proponen que los malos resultados pueden ser debidos a que en la AA se necesiten dosis o pautas de tratamiento diferentes de las utilizadas en la psoriasis o a que los linfocitos T sean solamente una de las muchas vías implicadas en el desarrollo de la AA y que la actuación sobre sólo una de ellas no sea suficiente para lograr la remisión de la enfermedad. En cualquier caso, y a pesar de los malos resultados, los autores recalcan la importancia de seguir realizando este tipo de estudios controlados con estos u otros tratamientos, puesto que en enfermedades con posibilidad de remisión espontánea, como la AA, un buen resultado descrito de forma aislada o anecdótica puede corresponder a la evolución natural de la enfermedad*. Por último, el alefacept es una proteína de fusión humana que interfiere con la activación de los linfocitos T y tiene un excelente perfil de seguridad. Cuatro pacientes con AA que recibieron tratamiento con alefacept 15 mg por vía intramuscular a la semana durante 12 semanas, junto con triamcinolona intralesional en 3 de los casos, mejoraron pero sin llegar a alcanzar una repoblación completa82. Este tratamiento puede constituir una vía futura de investigación en el tratamiento de la AA. Dapsona MacDonald-Hull83 describe que la utilización de este fármaco, a dosis de 50 mg/2 veces al día durante 6 meses, sólo mostraba una discreta mejoría frente a placebo. Además, la alta incidencia de efectos adversos (en forma de malestar general y debilidad) hizo que más de la mitad de los pacientes suspendieran el tratamiento. Otros estudios no han sido capaces de mostrar una tasa de éxito superior a la esperable por remisión espontánea o a la conseguida con inmunoterapia de contacto84,85. En definitiva, el uso de la dapsona en la AA es anecdótico, su eficacia no está demostrada y su tolerancia en los pacientes en que se ha utilizado es mala e inaceptable teniendo en cuenta los escasos beneficios obtenidos. Por todo esto, actualmente no es un tratamiento recomendado ni que se emplee de forma habitual en la AA. Sulfasalazina Es un agente antiinflamatorio, inmunosupresor e inmunomodulador, que inhibe la liberación de IL-2, la qui* El presente trabajo se realizó antes de que se suspendiera la comercialización de efalizumab.

Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)280

280

29/4/09

15:50:16

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

miotaxis y la producción de anticuerpos. Se ha utilizado en el tratamiento a largo plazo de varias enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. La administración de sulfasalazina vía oral, comenzando con 500 mg/día que se van incrementando semanalmente hasta alcanzar los 3 g/día, ha mostrado resultados satisfactorios en pacientes con AA86-88. Se considera, además, un fármaco bien tolerado y seguro en tratamientos mantenidos a largo plazo, incluso en personas jóvenes (14-16 años)87. En definitiva, aunque no hay suficiente evidencia para recomendar el uso de este fármaco en la AA (los casos descritos son anecdóticos y escasos y no hay estudios controlados), dada su aparente eficacia y excelente perfil de seguridad, deberían realizarse más investigaciones para intentar determinar cuál puede ser su verdadero papel en el tratamiento de esta enfermedad. Talidomida Puesto que la respuesta inmunitaria celular está implicada en la AA y la talidomida es un potente inmunosupresor de los linfocitos T, se podría pensar que sería un tratamiento eficaz, al menos como terapia adyuvante89,90. Sin embargo, los resultados obtenidos no son concluyentes8. Leflunomida Es un agente inmunosupresor usando para tratar la artritis reumatoide y que inhibe la actividad de la IL-2. Su utilización en ratones ha obtenido un mínimo efecto en el crecimiento del pelo. No se ha ensayado en seres humanos91. Inosiplex (isoprinosina) Es un agente inmunomodulador que potencia la función de los linfocitos T y los macrófagos. Las investigaciones sobre sus aplicaciones terapéuticas se han centrado en el tratamiento de enfermedades virales (como el virus del herpes simple, el virus de la varicela zoster, verrugas vulgares, virus de la gripe, etc.), pero también se ha probado su uso en la AA. En algunos casos de AA se ha descrito un defecto subyacente en la inmunidad celular. La recuperación de estos déficit podría explicar la eficacia de este fármaco en la AA. Su nivel de tolerancia y seguridad es alto. Aunque la inmunoterapia sistémica con inosiplex fue inicialmente prometedora92-94, los estudios se abandonaron y publicaciones posteriores han mostrado resultados controvertidos. En algunos no se ha obtenido ningún beneficio95, mientras que otros han conseguido mejorías estadísticamente significativas96. La pauta de tratamiento empleada ha sido de 50 mg/ kg/día, divididos en 5 tomas durante 12 semanas. En definitiva, son necesarios más estudios, pero el inosiplex podría desempeñar un papel importante en el tratamiento de los casos de AA asociados a defectos en la inmunidad mediada por linfocitos T. Otros inmunosupresores e inmunomoduladores La utilidad en la AA de la azatioprina97, el micofenolato de mofetilo98 y el interferón gamma99 se ha descrito

en casos anecdóticos y aislados. No hay ninguna evidencia para recomendar su utilización. Antidepresivos Se ha observado que la AA a menudo se asocia a acontecimientos vitales estresantes, con grados elevados de ansiedad o depresión. Además, la prevalencia de trastornos psiquiátricos es mayor entre los pacientes con AA que en la población general. Sin embargo, es difícil saber si estas alteraciones son primarias o secundarias a la repercusión psicológica que produce la pérdida de pelo. Por otra parte, sí que está bien establecido que los neurotransmisores liberados por las terminaciones nerviosas en la piel regulan, entre otras funciones, el crecimiento del pelo y la inmunidad local100. Todas estas observaciones apoyan la utilización de antidepresivos en la AA. Se han empleado diferentes fármacos: imipramina101, paroxetina102 y citalopram103. Todos los estudios parecen estar de acuerdo en que la mejora de la alopecia con el tratamiento es significativa y que ésta no se debe de forma exclusiva al efecto en el estado de ansiedad-depresión, ya que tanto los pacientes que recibían tratamiento como los que recibían placebo mejoraban su situación emocional y, sin embargo, sólo la rama de tratamiento activo mostraba repoblación capilar101. Por lo tanto, los fármacos antidepresivos pueden ser útiles en el tratamiento de la AA, al menos como terapia adyuvante y especialmente en los pacientes con comorbilidad psiquiátrica104. Entre ellos, los inhibidores de la recaptación de la serotonina, especialmente la paroxetina, se consideran mejor tolerados, con menos efectos adversos e igual eficacia que la imipramina102.

281

Complejos vitamínicos y alimenticios Son tratamientos inespecíficos. Se basan en la utilización de sustancias implicadas en el metabolismo folicular y necesarias para un correcto ciclo del pelo. Su mecanismo exacto de acción se desconoce. Soja. Se ha observado cierto efecto protector en la aparición de AA en ratones. Su utilidad no se ha demostrado en humanos8. Biotina. Su utilización en la AA fue descrita por primera vez por Georgala et al105 y su eficacia se ha comprobado en trabajos posteriores de Ferrando et al106 y Camacho et al107, especialmente en niños. Se desconoce su mecanismo de acción exacto y se utiliza a dosis de 10-20 mg al día. Cinc. Es un oligoelemento esencial para muchos procesos metabólicos. Se ha utilizado con éxito en algunos casos de acné, úlceras en las extremidades inferiores y también de AA108. Aunque un estudio controlado no mostró resultados satisfactorios109, un trabajo posterior de Camacho et al110 en 1999 demostró su utilidad en niños; se combinaba una pauta de 100 mg de cinc cada 12-24 h Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)281

281

29/4/09

15:50:16

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

con 20 mg al día de biotina y clobetasol al 0,025% de forma tópica durante 1 año. Camacho et al también describieron en 1989 la utilidad del sulfato de níquel en la AA111. Estatinas Además de sus conocidos efectos hipolipemiantes, las estatinas poseen efectos inmunomoduladores, ya que interfieren con la activación de los linfocitos y la expresión de citocinas y otros mediadores proinflamatorios. Este hecho, junto a su seguridad y precio económico, ha llevado a valorar su posible utilidad en diferentes enfermedades, especialmente aquellas en las que el sistema inmunitario interviene en la etiopatogenia, como la AA112. Ésteres de ácido fumárico Su utilidad en la AA se ha descrito de forma anecdótica113. OTROS TRATAMIENTOS Técnicas de relajación Hay diferentes trabajos que han descrito los resultados obtenidos en pacientes con AA mediante aromaterapia114 (administración de aceites esenciales de tomillo, romero, lavanda y cedro), diferentes técnicas de masaje115, acupuntura116 e hipnosis117-119. 282

Técnicas de reparación estética y cosmética En casos de AA resistentes a otro tipo de tratamientos, se ha descrito la utilidad de la micropigmentación (tatuaje)120,121 y el trasplante de pelo, tanto en cuero cabelludo como en cejas122. Con fines cosméticos y cuando han fracasado otros tratamientos o mientras se obtiene beneficio con las terapias convencionales, se puede utilizar diferentes tipos de pelucas y prótesis, que en muchos casos son la solución más efectiva, sobre todo para las mujeres afectas de AA extensa123. Hay que transmitir a los pacientes la idea de que la decisión de utilizar una peluca no implica necesariamente la pérdida definitiva del pelo. Como curiosidad, señalar que recientemente se ha publicado un caso en el que el eccema alérgico de contacto, causado por el adhesivo que permitía fijar la peluca al cuero cabelludo, consiguió que se iniciara la repoblación capilar124. Relación con enfermedades subyacentes En algunas ocasiones, la AA puede aparecer en relación con alguna enfermedad de base. En estos casos, hay varios estudios que han evaluado la respuesta de la alopecia al tratar la condición subyacente, con resultados no concluyentes. En un caso asociado a enfermedad celíaca, una dieta exenta de gluten no mostró ningún beneficio en la repoblación capilar125. Sin embargo, casos asociados a linfoma de Hodgkin se resolvieron a los 4 meses de administrar la quimioterapia126, al igual que un caso asociado a

miastenia grave, al realizar timectomía, junto a la administración de corticoides sistémicos127. Se han descrito situaciones en que la AA se asocia a procesos de origen dentario128 y se corrige al solucionar este problema o a cefalea en la zona de alopecia, respondiendo a la inyección de toxina botulínica A129. Apoyo psicológico Por último, queremos incidir en la importancia que en el manejo de la AA tiene el apoyo psicológico, especialmente en niños y adolescentes130,131. A este respecto, las diferentes asociaciones existentes que agrupan a los pacientes afectados pueden resultar de gran utilidad. Es importante dedicar tiempo al paciente en la consulta, y explicarle las características, naturaleza y posible evolución de la enfermedad. TERAPIA COMBINADA Se basa en la combinación de dos o más tratamientos, con el objetivo de mejorar la eficacia, sin sumar efectos adversos. De forma anecdótica, se han publicado casos de AA tratados con combinación de diferentes terapias, con resultados variables, y no confirmados en ningún caso por ensayos controlados, aleatorizados y a doble ciego. Corticoides sistémicos y aplicación tópica de minoxidilo. Se han obtenido buenos resultados132 con esta combinación. La aplicación prolongada de minoxidilo parece ser capaz de mantener el beneficio obtenido con el corticoide sistémico y evitar las recaídas133, aunque éstas siguen siendo de hasta un 50% a los 4 meses de tratamiento133. Corticoides tópicos y minoxidilo134. El corticoide se aplica 2 veces al día, 30 min después de cada aplicación de minoxidilo. Aunque la combinación es más eficaz que cada tratamiento en monoterapia, sigue sin ser una opción válida en el tratamiento de la AA total/universal. Difenciprona tópica y minoxidilo al 5%. En este estudio de 24 semanas de duración, la adición de minoxidilo al 5%, 2 veces al día, a la difenciprona, 1 vez a la semana, no produjo ningún beneficio adicional respecto a la utilización de difenciprona sola135. Minoxidilo al 5% y antralina 0,5%. Fiedler et al136 concluyeron en su estudio que la rapidez y la extensión de la repoblación fueron mejores con la combinación que con cada tratamiento por separado. La antralina se aplica 2 h después de la segunda aplicación de minoxidilo. Difenciprona y corticoides intralesionales. Wiseman et al137 describen que la administración concomitante de corticoides intralesionales, en pacientes con respuestas parciales o lentas a la difenciprona, permite incrementar la posibilidad de recrecimiento significativo.

Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)282

282

29/4/09

15:50:17

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

Tretinoína tópica y corticoides intralesionales138. Se ha indicado que la combinación de tretinoína tópica, que actuaría por su capacidad para interferir en la proliferación y diferenciación de los queratinocitos, y corticoides intralesionales podría mejorar su efecto terapéutico. Ciclosporina y corticoides orales. En 2 estudios139,140, se han empleado corticoides sistémicos (5 mg/ día de prednisolona y 5 mg/día de prednisona, respectivamente) junto con ciclosporina en dosis bajas (2,5 mg/ kg/día)139 o altas (5 mg/kg/día)140. En uno de los estudios139, se consiguen buenas respuestas con la combinación y, cuando se suspende la ciclosporina, la repoblación se mantiene durante más tiempo, con menor tasa de recaídas. Sin embargo, en el otro trabajo, si comparamos la combinación con los tratamientos por separado, la primera sólo resulta más eficaz en un 25% de los pacientes, lo que, junto con el mayor riesgo de efectos adversos, no parece apoyar el uso de esta combinación140. Ciclosporina y corticoides en pulsos intravenosos. Shaheedi et al141 han publicado esta combinación (pulsos intravenosos mensuales de 500 mg de metilprednisolona, junto a 2,5 mg/kg/día de ciclosporina durante 5-8 meses). Aunque los resultados parecen beneficiosos, se necesitan más estudios para establecer su verdadera eficacia y el perfil de seguridad. Triamcinolona y paroxetina. Estos dos tratamientos son compatibles y su combinación parece ser capaz de obtener una respuesta mejor y más precoz142. ESQUEMA DE TRATAMIENTO Como hemos visto, las opciones descritas para el tratamiento de la AA son muy numerosas. Sin embargo, muy pocas de ellas han conseguido obtener un nivel adecuado de evidencia científica que apoye su uso1. Las principales posibilidades terapéuticas, en función de la edad, se resumen en la tabla III. En la AA en placas que no es extensa, los corticoides intralesionales son los de mejor nivel de evidencia (B, III). Su efecto es temporal y se desconoce si influyen en la evolución de la enfermedad a largo plazo. Los corticoides tópicos potentes, la antralina y el minoxidilo son ampliamente prescritos y seguros, pero no hay evidencia convincente sobre su eficacia. Como se ha comentado previamente, estos tratamientos pueden administrarse como monoterapia o en combinación. En la AA en placas extensas o total/universal, la inmunoterapia de contacto es la opción terapéutica mejor documentada, con un nivel de evidencia B, II-ii1,143. Aun así, las tasas de repoblación cosméticamente aceptable no superan el 50% e implica un tratamiento prolongado y muchas visitas al hospital. Su perfil de seguridad es bueno, con efectos adversos locales frecuentes, pero generalmente no graves. Los corticoides sistémicos en administración continua o en pulsos y la terapia PUVA también son utilizados de

TABLA III. Principales opciones de tratamiento en la alopecia areata, clasificadas en función de la edad del paciente Niños (menores de 10 años)   Antralina   Sensibilizantes tópicos   Corticoides tópicos muy potentes bajo oclusión   Minoxidil tópico Niños (mayores de 10 años) y adultos   Antralina   Sensibilizantes tópicos   Corticoides tópicos muy potentes bajo oclusión   Minoxidil tópico   Corticoides intralesionales   Corticoides sistémicos

forma habitual en las formas extensas y graves de AA. Su uso no se puede recomendar si atendemos a la medicina basada en la evidencia, puesto que no se ha podido probar su eficacia en estudios controlados bien diseñados1. Sin embargo, algunos autores se muestran críticos con este hecho. En su opinión, el que estos tratamientos no posean actualmente un adecuado nivel de evidencia, al carecer de ensayos clínicos controlados, no implica que no puedan ser una opción terapéutica válida, como se ha demostrado en la experiencia acumulada a lo largo de muchos años y con muchos pacientes20. Los niños pueden ser tratados de forma similar a los adultos. Algunas técnicas, como los corticoides intralesionales o la inmunoterapia de contacto, pueden ser mal toleradas1. Se han establecido varios protocolos de manejo de la AA, entre ellos, el de Madani et al3 (fig. 1). En la tercera reunión del Grupo de Trabajo e Investigación Internacional sobre AA, celebrado en 1998, en Washington91, se presentaron los datos aportados por los dermatólogos que asistieron a la segunda reunión (en 1994). Los resultados reflejaron que el tratamiento más utilizado por estos profesionales eran los corticoides intralesionales en adultos y los corticoides tópicos potentes en niños. En las formas extensas, el tratamiento preferentemente utilizado era la inmunoterapia de contacto. Aun así, se propusieron 38 tratamientos diferentes, que incluian diversas combinaciones y pautas, dosis, frecuencia de administración y duración de tratamiento muy heterogéneas. De estos datos se deduce que la experiencia y la preferencia personal del médico son también factores importantes a la hora de seleccionar el tratamiento.

283

CONCLUSIONES El tratamiento de la AA es, en general, un reto para el dermatólogo. Se han descrito multitud de opciones terapéuticas, pero muy pocas han sido valoradas en ensayos clínicos controlados. La tendencia a la remisión espontánea, la ausencia de repercusión sistémica y los posibles efectos adversos que conllevan algunos tratamientos son consideraciones importantes a la hora de seleccionar la terapia a utilizar, teniendo en Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)283

283

29/4/09

15:50:17

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

< 10 años

Edad

Corticoides tópicos potentes bajo oclusión con o sin minoxidil al 5% Antralina Inmunoterapia de contacto

< 50

> 10 años Extensión

Corticoides intralesionales con o sin minoxidil 5% con o sin corticoides tópicos Antralina con o sin minoxidil al 5% No tratar

Escasa Minoxidil al 5% con o sin corticoides tópicos potentes Antralina

> 50 Inmunoterapia de contacto

Respuesta

Satisfactoria Mantener inmunoterapia de contacto

Figura 1. Esquema terapéutico en la alopecia areata. Modificado de Madani et al3.

284

cuenta que la abstención puede ser una opción válida, especialmente en los casos poco extensos. Pero por otra parte, en la AA hay factores que pueden hacer necesario iniciar un tratamiento, como la considerable repercusión psicológica y social que produce y el hecho de que en algunos casos la enfermedad se convierta en crónica y persistente o progrese hacia lesiones más extensas. En esta revisión hemos querido reflejar, si no todas, la inmensa mayoría de las opciones terapéuticas descritas hasta el momento para el tratamiento de la AA, intentando reflejar su utilidad desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia. BIBLIOGRAFÍA 1. MacDonald Hull SP, Wood ML, Hutchinson PE, Salden M, Messenger AG. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003; 149:692-9. 2. Diílla CJ, Rothman S. Therapeutic experiments in alopecia areata with orally administered cortisone. J Am Med Assoc. 1952;150:546-50. 3. Madani S, Shapiro J. Alopecia areata update. J Am Acad Dermatol. 2000;42: 549-66. 4. Mitchell A, Krull E. Alopecia areata: pathogenesis and treatment. J Am Acad Dermatol. 1984;11:763-75. 5. Fiedler VC, Alaiti S. Treatment of alopecia areata. Dermatol Clin. 1996;14:733-7. 6. MacDonald Hull SP. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003;149:692-9. 7. Price VH, Abdel-Salam MM, Stern M, Greenspan JS. Treatment of hair loss. N Engl J Med. 1999;341:964-73. 8. Moreno-Arias G, Lacueva L, Ferrando J. Casos clínicos en tricología. Madrid: Aula Médica; 2005. p. 164-82. 9. Olsen EA, Carson SC, Turney EA. Systemic steroids with or without 2% topical minoxidil in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1992,128: 1467-73. 10. Wasserman D, Guzmán-Sánchez DA, Scott K, McMichael A. Alopecia areata. Int J Dermatol. 2007;46:121-31. 11. Burton JL, Shuster S. Large doses of glucocorticoid in the treatment of alopecia areata. Acta Dermatol Venereol. 1975;55:493-6. 12. Michalowski R, Kuczynska L. Long term intramuscular triamcinolone acetonide therapy in alopecia areata totalis and universalis. Arch Dermatol Res. 1978;261:73-6. 13. Winter RJ, Kern F, Blizzard RM. Prednisone therapy for alopecia areata. A follow-up report. Arch Dermatol. 1976;112:1549-52.

14. Bolduc C, Shapiro J. The treatment of alopecia areata. Derm Ther. 2001;14: 306-16. 15. Fisher DA. Systemic steroids for treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1977;113:1731-2. 16. Unger WP. Prednisone therapy for alopecia areata. Arch Dermatol. 1977;113: 1457. 17. Sharma VK. Pulsed administration of corticosteroids in the treatment of alopecia areata. Int J Dermatol. 1996;35:133-6. 18. Alabdulkareem AS, Abahussein AA, Okoro A. Severe alopecia areata treated with systemic corticosteroids. Int J Dermatol. 1998;37:622-4. 19. Michalowski R. Alopecia areata totalis/universalis and systemic corticosteroids. Int J Dermatol. 1999;38:947. 20. Bunker CB. Systemic steroids in the treatment of alopecia areata. Br J Dermatol. 2004;151:232-3. 21. Kurosawa M, Nakagawa S, Mizuashi M, et al. A comparison of the efficacy, relapse rate and side effects among three modalities of systemic corticoesteroid therapy for alopecia areata. Dermatology. 2006;212:361-5. 22. Fisher DA. Desideratum dermatológica-wanted: a dependable and safe means to prevent alopecia areata progresión to the totalis/universalis state. Int J Dermatol. 1998;37:497-9. 23. Numata Y, Okuyama R, Tagami H, Aiba S. Linear lichen planus distributed in the lines of Blaschko developing during intramuscular triamcinolone acetonide therapy for alopecia areata multiplex. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22:1370. 24. Burton JL, Schuster S. Large doses of glucocorticosteroids in the treatment of alopecia areata. Acta Dermatol Venereol. 1975;53:493-6. 25. Pasricha JS, Kumrah L. Alopecia totalis treated with oral mini-pulse therapy with bethamethasone. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 1996;62:106-9. 26. Kar BJ, Handa S, Dogra S, Kumar B. Placabo-controlled oral pulse prednisolone therapy in alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2005;52:287-90. 27. Sharma VK. Pulsed administration of corticosteroids in the treatment of alopecia areata. Int J Dermatol. 1996;35:133-6. 28. Sharma VK, Gupta S. Twice weekly 5 mg dexamethasone oral pulse in the treatment of extensive alopecia areata. J Dermatol. 1999;26:562-5. 29. Agarwal A, Nath J, Barua KN. Twice weekly 5 mg bethamethasone oral pulse therapy in the treatment of alopecia areata. J Eur Acad Dematol Venereol. 2006;20:1375-6. 30. Ranjan B, Handa S, Dogra S, Kumar B. Placebo-controlled oral pulse prednisolone therapy in alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2005;52:287-90. 31. Sharma VK, Muralidhar S. Treatment of widespread alopecia areata in young patients with monthly oral corticosteroid pulse. Pediatr Dermatol. 1998; 15:313-7. 32. Kiesch N, Stene JJ, Goens J, Vanhooteghem O, Song M. Pulse steroid therapy for children’s severe alopecia areata. Dermatology. 1997;194:295-7. 33. Thappa DM, Vijaikumar S. Intravenous dexamethasone pulse therapy for extensive alopecia areata. Indian J Dermatol. 1999;44:87-90. 34. Friedli A, Labarthe MP, Engelhardt E, et al. Pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open retrospective study of 45 patients. J Am Acad Dermatol. 1998;39:597-602. 35. Perriad-Wolfensberger J, Pasche-Koo F, Mainetti C, et al. Pulse of methylprednisolone in alopecia areata. Dermatology. 1993;187:282-5.

Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)284

284

29/4/09

15:50:18

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos 36. Ramam M. Dexamethasone pulse therapy in dermatology. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2003;69:319-22. 37. Toth GG, Van der Meer JB, Jonkman MF. Dexamethasone pulse therapy in pemphigus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16:607-11. 38. Sladden MJ, Hutchinson PE. Is oral pulsed prednisolone useful in alopecia areata? Critical appraisal of a randomized trial. J Am Acad Dermatol. 2005; 53:1100-1. 39. Luggen P, Hunziker T. [High-dose intravenous corticosteroid pulse therapy in alopecia areata: own experience compared with the literature]. J Dtsch Dermatol Ges. 2008;6:375-8. 40. Wysocki G, Daley T. Hypertrichosis in patients receiving cyclosporine therapy. Clin Exp Dermatol. 1987;12:191-6. 41. Taylor M, Ashcroft AT, Messenger AG. Cyclosporin A prolongs human hair growth in vitro. J Invest Dermatol. 1993;100:237-9. 42. Gupta AK, Ellis CN, Nickoloff BJ, et al. Oral cyclosporine in the treatment of inflammatory and noninflammatory dermatoses. A clinical and immunopathological analysis. Arch Dermatol. 1990;126:339-50. 43. Gupta AK, Ellis CN, Tellner DC, et al. Cyclosporine A in the treatment of severe alopecia areata. Transplant Proc. 1988;20:105-8. 44. Shapiro J, Lui H, Tron V, et al. Systemic cyclosporine and low-dose prednisone in the treatment of chronic severe alopecia areata: a clinical and immunopathologic evaluation. J Am Acad Dermatol. 1997;36:114-7. 45. Ferrando J, Grimalt R. Partial response of severe alopecia areata to cyclosporine A. Dermatology. 1999;199:67-9. 46. Oliver RF, Lowe JG. Oral cyclosporin A restores hair growth in the DEBR rat model for alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 1995;20:127-31. 47. Gebhart W, Schmidt J, Schemper M, et al. Cyclosporin A induced hair growth in human renal allograft recipients and alopecia areata. Arch Dermatol Res. 1986;278:238-40. 48. Gupta AK, Ellis CN, Cooper KO, et al. Oral cyclosporine for the treatment of alopecia areata. A clinical and immunohistochemical analysis. J Am Acad Dermatol. 1990;22:242-50. 49. Shapiro J, Lui H, Tron V, Ho V. Systemic cyclosporine and low-dose prednisone in the treatment of chronic severe alopecia areata: a clinical and immunopathologic evaluation. J Am Acad Dermatol. 1997;36:114-7. 50. Misciali C, Peluso AM, Cameli N, Tosti A. Occurrence of alopecia areata in a patient receiving systemic cyclosporine A. Arch Dermatol. 1996;132: 843-4. 51. Roger D, Charmes JP, Bonnetblanc JM. Alopecia areata occurring in a patient receiving systemic cyclosporin A. Acta Derm Venereol, 1994;74:154. 52. Cerottini JP, Panizzon RG, De Viragh PA. Multifocal alopecia areata during systemic cyclosporine A therapy. Dermatology. 1999;198:415-7. 53. Davies MG, Bowers PW. Alopecia areata arising in patients receiving cyclosporin immunosuppression. Br J Dermatol. 1995;132:835-6. 54. Ree K. Reduction of Langerhans cells in human epidermis during PUVA therapy: a morphometric study. J Invest Dermatol. 1982;78:488-92. 55. Whitmont KJ, Cooper AJ. PUVA treatment of alopecia areata totalis and universalis: a retrospective study. Austral J Dermatol. 2003;44:106-9. 56. Lassus AA, Kianto U, Johanssom E, Juvakoski T. PUVA treatment for alopecia areata. Dermatologica. 1980;161:298-304. 57. Lassus A, Eskelinen A, Johansson E. Treatment of alopecia areata with three different PUVA modalities. Photodermatology. 1984;1:141-4. 58. Sahin S, Yalcin B, Karaduma A. PUVA treatment for alopecia areata. Experience in Turkish population. Dermatology. 1998;197:245-7. 59. Taylor CR, Hawk JK. PUVA treatment of alopecia areata partialis, totalis and universalis: audit of 10 years’ experience at St John’s Institute of Dermatology. Br J Dermatol. 1995;133:914-8. 60. Healy E, Rogers S. PUVA treatment for alopecia areata-does it work? A retrospective review of 102 cases. Br J Dermatol. 1993;129:42-4. 61. Lindelof B, Sigurgeirsson B, Larko O, et al. PUVA and cancer risk: the Swedish follow-up study. Br J Dermatol. 1999;141:108-12. 62. Lassus A, Kianto U, Johansson E, et al. PUVA treatment for alopecia areata. Dermatologica. 1980;161:298-304. 63. Claudy Al, Gagnaire D. PUVA treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1983;119:975-8. 64. Van der Schaar WW, Sillevis Smith JH. An evaluation of PUVA-therapy for alopecia areata. Dermatologica. 1984;168:250-2. 65. Mohamed Z, Bhouri A, Jallouli A, et al. Alopecia areata treatment with a phototoxic dose of UVA and topical 8-methoxypsoralen. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005;19:552-5. 66. Larko O, Swanbeck G. PUVA treatment of alopecia areata. Acta Dermato Venereol. 1983;63:546. 67. Claudy A, Gagnaire D. Photochemotherapy for alopecia areata. Acta Dermato Venereol. 1980;60:171-2. 68. Assouly P. Alopecia areata: update on therapy. Ann Dermatol Venereol. 2002; 129:831-6. 69. Bolduc C, Hobbs L, Shapiro J, et al. Efficacy of narrow-band UVB in the treatment of alopecia areata. Poster presented at the Third Intercontinental Meeting of Hair Research Societies, June 2001;Tokyo. 70. Mutairi AL, Nawaf MD. 308-nm excimer laser for the treatment of alopecia areata. Dermatol Surg. 2007;33:1483-7.

71. Joly P. The use of methotrexate alone or in combination with low doses of oral corticosteroids in the treatment of alopecia totalis or universalis. J Am Acad Dermatol. 2006;55:632-6. 72. McMichael AJ. The new biologics in psoriasis: posible treatments for alopecia areata. J Investig Dermatol Symp Proc. 2003;8:217-8. 73. Pelivani N, Hassan AS, Braathen LR, Hunger RE, Yawalkar N. Alopecia areata universalis elicited during treatment with adalimumab. Dermatology. 2008; 216:320-3. 74. Garcia Bartels N, Lee HH, Worm M, et al. Development of alopecia areata universalis in a patient receiving adalimumab. Arch Dermatol. 2006;142: 1654-5. 75. Fabre C, Dereure O. Worsening alopecia areata and de novo occurrence of multiple halo nevi in a patient receiving infliximab. Dermatology. 2008; 216:185-6. 76. Posten W, Swan J. Recurrence of alopecia areata in a patient receiving etanerept injections. Arch Dermatol. 2005;141:759-60. 77. Ettefagh L, Nedorost S, Mirmirani P. Alopecia areata in a patient using infliximab: new insights into the role of tumor necrosis factor on human hair follicles. Arch Dermatol. 2004;140:1012. 78. Strober B, Siu K, Alexis A, et al. Etanercept does not effectively treat moderate to severe alopecia areata: an open-label study. J Am Acad Dermatol. 2005;52:1082-4. 79. Kolde G, Meffert H, Rowe E. Successful treatment of alopecia areata with efalizumab. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22:1519-20. 80. Kaelin U, Hasan A, Braathen LR, Yawalkar N. Treatment of alopecia areata partim universalis with efalizumab. J Am Acad Dermatol. 2006;55:592-32. 81. Price VH, Hordinsky MK, Olsen EA, et al. Subcutaneous efalizumab is not effective in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2008; 58:395-402. 82. Heffernan M, Hurley MY, Martín KS, Smith DI, Anadkat MJ. Alefacept for alopecia areata. Arch Dermatol. 2005;141:1513. 83. MacDonald Hull S. Double blind placebo controlled study of dapsone in the treatmenT of alopecia areata. En: Van Neste D, editor. Hair research for the next millenium. Vol 1. Amsterdam: Elsevier Science; 1996. p. 275-7. 84. Friedmann PS. Unsuccessful treatment of alopecia areata with dapsone. Br J Dermatol. 1981;104:597-8. 85. Van Baar HM, Van der Vleuten CJ, Van der Kerhof PC. Dapsone versus topical immunotherapy in alopecia areata. Br J Dermatol. 1995;133:270-4. 86. Ellis CN, Brown MF, Voorhees JJ. Sulfasalazine for alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2002;46:541-4. 87. Bakar O, Gurbuz O. Is there a role for sulfasalazine in the treatment of alopecia areata? J Am Acad Dermatol. 2007;57:703-6. 88. Namazi MR. The potential efficacy of thalidomide in the treatment of recalcitrant alopecia areata. Med Hypotheses. 2003;60:513-4. 89. Moler DR, Wysocka M, Greenlee BM, et al. Inhibition of IL-12 production by thalidomide. J Immunol. 1997;159:5157-61. 90. McElwee KJ. Third International Research Workshop on Alopecia Areata. J Invest Dermatol. 1999;112:822-4. 91. Galbraith GM, Thiers BH, Fudenberg HH. An open label trial of immunomodulation therapy with inosiplex (Isoprinosine) in patients with alopecia totalis and cell-mediated immunodeficiency. J Am Acad Dermatol. 1984;11: 224-30. 92. Lowy M, Ledoux Corbusier M, Achten G, Wybran J. Clinical and immunologic response to isoprinosine in alopecia areata and alopecia universalis: association with autoantibodies. J Am Acad Dermatol. 1985;12:78-84. 93. Galbraith GM, Thiers J, Hochler F. A randomized double-blind study of inosiplex (isoprinosine) therapy in patients with alopecia totalis. J Am Acad Dermatol. 1987;16:977-83. 94. Berth-Jones J, Hutchinson PE. Treatment of alopecia totalis with a combination of inosine pranobex and diphencyprone compared to each treatment alone. Clin Exp Dermatol. 1991;16:172-5. 95. Georgala S, Katoulis AC, Befon A, Georgala K, Stavropoulos PG. Inosiplex for treatment of alopecia areata: a randomized placebo-controlled study. Acta Derm Venereol. 2006;5:422-4. 96. Hordinsky MK. Medical treatment of noncicatricial alopecia. Semin Cut Med Surg. 2006;25:51-5. 97. Hordinsky MK. Medical treatment of noncicatricial alopecia. Semin Cut Med Surg. 2006;25:51-5. 98. Köse O, Safali M, Bulent Tastan H, Gur AR. Mycophenolate mofetil in extensive Alopecia areata: no effect in seven patients. Dermatology. 2004;209: 69-70. 99. Hein U, Anegg B, Volc-Platzer B. [Alopecia areata universalis and disseminated mollusca contagiosa in atopic dermatitis. Hair re-growth during treatment with interferon gamma-therapeutic effect or coincidence?]. J Dtsch Dermatol Ges. 2005;3:441-4. 100. Misery L, Rousset H. La pelade est-elle une maladie psychosomatique? Is alopecia areata a psychosomatic disease? Rev Med Interne. 2001;22:274-9. 101. Perini G, Zara M, Cipriani R, et al. Imipramine in alopecia areata. A doubleblind, placebo-controlled study. Psychother Psychosom. 1994;61:195-8. 102. Cipriani R, Perini GI, Rampinelli S. Paroxetine in alopecia areata. Int J Dermatol. 2001;40:600-1.

285

Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)285

285

29/4/09

15:50:19

Martínez de Lagrán Z et al. Tratamiento de la alopecia areata (II). Tratamientos sistémicos

286

103. Doblado SR, Carrizosa A, Hernández MJG, Pichardo AR. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) and alopecia areata. Int J Dermatol. 1998;38:798-9. 104. Carilli L, Pede P, Paga G, et al. Alopecia areata come mal psicos. Med Psicos. 1987;32:157-71. 105. Georgala S, Schulpis K, Papaconstantinou ED. Possible involvement of partial biotinidase deficiency in alopecia areata. J Eur Dermatol Venereol. 1996; 7:135-8. 106. Ferrando J, Grimalt R, Lacueva L, et al. Biotinidase activity and biotin treatment in alopecia areata. Second Intercontinental Meeting of Hair Research Socities, Washington, 1998. 107. Camacho FM, García-Hernández MJ. Zinc aspartate, biotin and clobetasol propionate in the treatment of alopecia areata in children. Pediatr Dermatol. 1999;16:336-8. 108. Leyh F. Zinc-a new therapeutic principle in dermatology? Z Hautkr. 1987; 62:1075. 109. Ead RD. Oral zinc sulphate in alopecia areata-a double blind trial. Br J Dermatol. 1981,104:483-4. 110. Camacho FM, García-Hernández MJ. Zinc aspartate, biotin and clobetasol propionate in the treatment of alopecia areata in chidhood. Pediatr Dermatol. 1999;16:336-8. 111. García-Bravo B, Rodríguez-Pichardo A, Sánchez-Pedreño P, Camacho F. Nickel sulphate in the treatment of alopecia areata. Contact Dermatitis. 1989; 20:228-9. 112. Namazi MR. Statins: novel additions to the dermatologic arsenal? Exp Dermatol. 2004;13:337-9. 113. Venten I, Hess N, Hirschmüller A, Altmeyer P, Brockmeyer N. Treatment of therapy-resistant alopecia areata with fumaric acid esters. Eur J Med Res. 2006;11:300-5. 114. Hay IC, Jamieson M, Ormerod AD. Randomized trial of aromatherapy. Successful treatment for alopecia areata. Arch Dermatol. 1998;134:1349-52. 115. Putt SC, Weinstein L, Dzindole MT. A case study: masaje, relaxation and reward for treatment of alopecia areata. Psychol Rep. 1994;74:1315-8. 116. Ge S. Treatment of alopecia areata with acunpuncture. J Tradit Chin Med. 1990;10:199-200. 117. Harrison PV, Stepanek P. Hypnotherapy for alopecia areata. Br J Dermatol. 1991;124:509-10. 118. Shenefelt PD. Biofeedback, cognitive-behavioral methods, and hipnosis in dermatology: is it all in your mind? Dermatol Ther. 2003;16:114-22. 119. Willemsen R, Vanderlinden J, Deconinck A, Roseeuw D. Hypnotherapeutic management of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2006;55:233-7. 120. Garg G, Thami GP. Micropigmentation: tattooing for medical purposes. Dermatol Surg. 2005;31:928-31. 121. Van der Velden EM, Drost BH, Ijsselmuiden OE, et al. Dermatography as a new treatment for alopecia areata of the eyebrows. Int J Dermatol. 1998; 37:617-21. 122. Barankin B, Taher M, Wasel N. Successful hair transplant of eyebrow alopecia areata. J Cutan Medical Surg. 2005;9:162-4 123. Cheesbrough MJ. Wigs. BMJ. 1989;299:1455-6. 124. Torchia D, Giorgini S, Gola M, Francalanci S. Allergic contact dermatitis from 2-ethylhexyl acrylate contained in a wig-fixing adhesive tape and its incidental therapeutic effect on alopecia areata. Contact Dermatitis. 2008;58:170-1. 125. Bondavalli P, Quadri G, Parodi A, Rebora A. Failure of gluten-free diet in celiac disease-associated alopecia areata. Acta Derm Venereol. 1998;78:319.

126. Chan PD, Berk MA, Kucuk O, Singh S. Simultaneously occurring alopecia areata and Hodgkin’s lymphoma: complete remission of both diseases with MOPP/ABV chemotherapy. Med Pediatr Oncol. 1992;20:345-8. 127. Kamada N, Hatamochi A, Shinkai H. Alopecia areata associated with myasthenia gravis and thymoma: a case of alopecia with marked improvement following thymectomy and high level prednisolone administration. J Dermatol. 1997;24:769-72. 128. Lesclous P, Manan L. An unusual case os alopecia areata of dental origin. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;84:290-2. 129. Cutrer FM, Pittelkow MR. Cephalalgic alopecia areata: a syndrome of neuralgiform head pain and hair loss responsive to botulinum A toxin injection. Cephalalgia. 2006;26:747-51. 130. Liakopoulou M, Alifieraki T, Katideniou A, et al. Children with alopecia areata: psychiatric symptomatology and life events. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997;36:678-84. 131. Berreas S, Vereecken P. Alopecia areata: diagnostic and therapeutic approach. Rev Med Brux. 1997;18:389-93. 132. Chowdhury MM, Arman MH, Wahab MA. Efficacy of combination therapy for the management regime of alopecia areata. Mymensingh Med J. 2007;16: S19-22. 133. Olsen EA, Carson SC, Turney EA. Systemic steroids with or without 2% topical minoxidil in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1992; 128:1467-73. 134. Olsen EA, Carson SC, Turney EA. Systemic steroids with or without 2% topical minoxidil in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1992; 128:1467-73. 135. Shapiro J, Tan J, Ho V, Abbott F, Tron V. Treatment of chronic severe alopecia areata with topical diphenylcyclopropenone and 5% minoxidil: a clinical and immunopathologic evaluation. J Am Acad Dermatol. 1993;29:729-35. 136. Fiedler VC, Wendrow A, Szpunar GJ, Metzler C, DeVillez RL. Treatment-resistant alopecia areata. Response to combination therapy with minoxidil plus anthralin. Arch Dermatol. 1990;126:756-9. 137. Wiseman MC, Shapiro JC, MacDonald N, Lui H. Predictive model for immunotherapy of alopecia areata with diphencyprone. Arch Dermatol. 2001; 137:1063-8. 138. Kubeyinje EP, C’Mathur M. Topical tretinoin as an adjuntive therapy with intralesional trimacinolone acetonide for alopecia areata. Clinical experience in northern Saudi Arabia. Int J Dermatol. 1997;36:320. 139. Teshima H, Urabe A, Irie M, et al. Alopecia universalis treated with oral cyclosporine A and prednisolone: immunologic studies. Int J Dermatol. 1992; 31:513-6. 140. Shapiro J, Lui H, Tron V, Ho V. Systemic cyclosporine and low-dose prednisone in the treatment of chronic severe alopecia areata. A clinical and immunopathologic evaluation. J Am Acad Dermatol. 1997;36:114-7. 141. Shaheedi-Dadras M, Karami A, Mollaei M, Moravej T, Malekzad F. The effect of methylprednisolone pulse-therapy plus oral cyclosporine in the treatment of alopecia totalis and universalis. Arch Iran Med. 2008;11:90-3. 142. Ricciardi A, Ruberto A, García-Hernández MJ, et al. Alopecia areata with comorbid depresión: early resolution with combined paroxetine-triamcinolone treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20:1000-1. 143. Tosti A, Bellavista S, Iorizzo M. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol. 2006;55:438-41.

Piel. 2009;24(5):276-86

11 TERAP DERMATOL 2998 (276-286)286

286

29/4/09

15:50:19