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Utilidad de la expresión de galectina-3 en el comportamiento clínico del cáncer diferenciado de tiroides
ORIGINALES Utilidad de la expresión de galectina-3 en el comportamiento clínico del cáncer diferenciado de tiroides
186.151
Pedro López Mondéjara, Antonio Picób, Javier Seguíc y Alicia López Maciáb a
Unidad de Endocrinología. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Elche. Elche. Alicante. b Sección de Endocrinología y Nutrición. cServicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante. España.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Identificar la expresión de galectina-3 (gal-3) en el cáncer diferenciado de tiroides y estudiar su relación con el comportamiento clínico de estos tumores. PACIENTES Y MÉTODO: Se cuantificó de forma retrospectiva la expresión inmunohistoquímica de gal-3 en 42 pacientes con cáncer papilar de tiroides (CPT) y 11 pacientes con cáncer folicular de tiroides (CFT), y se relacionó esta expresión con diversas características clínicas: metástasis a distancia, invasión extratiroidea, estadio inicial en el momento del diagnóstico y presencia de enfermedad activa y recurrencias durante la evolución. RESULTADOS: La positividad de gal-3 en el CPT presentó una mediana del 60% (percentil 25 [p25], 17,5%; percentil 75 [p75], 100%), significativamente mayor que en el CFT (p < 0,0001) (mediana, 0%; p25, 0%; p75, 15%). En el CPT la expresión de gal-3 fue significativamente mayor en estadios iniciales elevados en el momento del diagnóstico (p = 0,014), en los casos con persistencia de enfermedad activa (p = 0,012) y con recurrencias (p = 0,012) durante la evolución. No encontramos diferencias significativas entre la expresión de gal-3 y las características clínicas del CFT. CONCLUSIONES: La gal-3 es un marcador pronóstico negativo en el CPT, pero no en el CFT.
Palabras clave: Galectina-3. Cáncer diferenciado de tiroides. Cáncer papilar de tiroides. Cáncer folicular de tiroides.
Usefulness of galectin-3 expression in the clinical behavior of differentiated thyroid carcinoma BACKGROUND AND OBJECTIVE: Our objective was to quantify the galectin-3 (gal-3) expression in differentiated thyroid carcinoma and study its relation with the clinical behavior of these tumors. PATIENTS AND METHOD: We investigated the immunohistochemical reaction of gal-3 in patients with papillary thyroid carcinoma (PTC) and follicular thyroid carcinoma (FTC) and performed a retrospective study in order to find correlations with clinical features. Gal-3 expression was studied in 53 differentiated tyroid carcinomas (42 PTC and 11 FTC), and was related with clinical features: metastases, extrathyroid invasion and initial stage in the diagnosis and persistence disease and relapses in the follow up. RESULTS: Gal-3 expression positivity in PTC had a median of 60% (percentil 25 [p25], 17.5%; percentil 75 [p75], 100%), and was significantly higher (p < 0.0001) than in FTC (median, 0%; p25, 0%; p75, 15%). In PTC, gal-3 expression was significantly higher in advanced stages at the time of initial diagnosis (p = 0.014), persistent disease (p = 0.012) and relapses (p = 0.012) during the follow up. We did not find any significant association between gal-3 expression and clinical features of FTC. CONCLUSIONS: Gal-3 is a negative prognosis marker in PTC but not in FTC.
Key words: Galectin-3. Differentiated thyroid carcinoma. Papillary thyroid carcinoma. Follicular thyroid carcinoma.
Correspondencia: Dr. P. López Mondéjar. Unidad de Endocrinología. Hospital General Universitario de Elche. Camino de la Almassara, 11. 03203 Elche. Alicante. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 27-11-2006; aceptado para su publicación el 22-2-2007.
La galectina-3 es un miembro de la familia de las lectinas con acción betagalactosidasa. Se encuentran ampliamente distribuidas en tejidos humanos, de tal forma que se producen de forma fisiológica por macrófagos, células endoteliales y diversas células epiteliales (colon, mama, riñón)1. Presentan un papel importante en las interacciones entre células y entre célula y matriz, el crecimiento celular, la transformación neoplásica, la metastatización, la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la reparación del daño celular. La expresión de galectina-3 está modulada por diversos estímulos oncogénicos, de modo que se encuentra sobreexpresada en diversos tumores humanos, tales como el linfoma de células grandes, el cáncer colorrectal, el de mama, el carcinoma hepatocelular, los tumores del sistema nervioso central, el melanoma y, finalmente, el cáncer diferenciado de tiroides (CDT)1-3. En el tejido tiroideo normal no existe expresión de galectina-3. Por otra parte, en lesiones hiperplásicas y tumores tiroideos benignos no se encontró expresión de galectina-3, aunque estas últimas observaciones no han sido confirmadas por todos los autores4. De hecho, hay un incremento de la expresión de galectina-3 en tumores benignos tiroideos5,6 y en la tiroiditis de Hashimoto7, lo que puede causar falsos positivos en la detección del CDT. Algunos autores han demostrado que la inmunodetección de galectina-3 en el manejo prequirúrgico de lesiones tiroideas tiene una rentabilidad diagnóstica aproximada del 100% para diferenciar entre lesiones benignas y malignas8-10, e incluso la sensibilidad y la especificidad halladas en la punción aspirativa con aguja fina son, respectivamente, del 99 y el 98%9. Otros autores han observado que la galectina-3 es una herramienta eficaz en el diagnóstico del carcinoma papilar de tiroides (CPT), pero en el caso de la lesión folicular es menos rentable, con una especificidad del 78,9% y una sensibilidad del 70%11-13. Así pues, la expresión de galectina-3 se ha utilizado ampliamente en el diagnóstiMed Clin (Barc). 2008;130(5):161-4
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Fig. 1. Intensa positividad citoplásmica de galectina-3 en un carcinoma papilar de tiroides (aumento, ×200).
co tanto citológico como histopatológico para el estudio del nódulo tiroideo y su potencial de malignidad. Sin embargo, falta información acerca de su utilidad como predictor clínico de los tumores tiroideos y su posible uso como marcador molecular de pronóstico de éstos. Pacientes y método Variables moleculares Se seleccionaron 53 bloques de la pieza tumoral tiroidea fijada en formalina y embebida en parafina. De cada pieza tumoral se realizaron 2 cortes de 5 μ de espesor en parafina, uno para tinción con hematoxilina-eosina y otro para la tinción con galectina-3, y se procedió a la recuperación antigénica mediante olla de presión y a la posterior tinción inmunohistoquímica estándar con el método de la avidina-biotina en inmunoteñidor automático Dako Autostainer (Universal Staining System). La actividad de la peroxidasa endógena se inhibió mediante la inmersión de los cortes en solución de peróxido de hidrógeno al 3% durante 10 min. Se cuantificó la positividad de galectina-3 humana (dilución 1/400 con anticuerpos monoclonales de ratón, clon 9C4 e isotipo inmunoglobulina G1, Novocastra Laboratories Ltd.) en función de la expresión citoplásmica en las células tumorales, expresada como porcentaje en todas las piezas estudiadas (fig. 1). La clasificación histopatológica de las lesiones fue la siguiente: 42 CPT (21 de la variante clásica, 14 de la variante folicular, 2 de células altas, 3 microcarcinomas y 2 tumores quísticos) y 11 carcinomas foliculares de tiroides (CFT) (6 muy invasivos y 5 mínimamente invasivos).
Variables clínicas Se estudió a un total de 53 pacientes –41 mujeres (77%) y 12 (23%) varones–, con una edad a la fecha de la intervención quirúrgica desde los 15 a los 84 años (media de 49,2 años) y una evolución media (desviación estándar) de 3,4 (2,87) años. Se determinaron las siguientes variables clínicas de forma retrospectiva:
1. En el momento del diagnóstico: a) estadio inicial, de acuerdo con la International Union Against Cancer, sexta edición14; b) metástasis a distancia, definida como la presencia de enfermedad a distancia, evidenciada por las diversas pruebas de imagen y confirmada por estudio citológico o histológico14, y c) invasión extratiroidea, definida como cualquier extensión tumoral más allá de la cápsula tiroidea que invade otros tejidos14. 2. Durante la evolución: a) recurrencia, definida como la aparición de enfermedad detectada por diversas pruebas de imagen y confirmada por estudio citológico o histológico en un individuo considerado previamente sano, y b) presencia de enfermedad activa, definida como enfermedad demostrada por diversas pruebas de imagen y confirmada por estudio citológico o histológico en el momento de la finalización del estudio. En la tabla 1 se presenta un resumen de las diversas variables clínicas.
Análisis estadístico La expresión de galectina-3 presentó una distribución no paramétrica según la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se realizaron análisis no paramétricos para 2 muestras independientes mediante la prueba de Mann-Whitney. Todos los resultados se expresan como la mediana y percentiles 25 (p25) y 75 (p75). Un valor de p del 5% se consideró significativamente estadístico.
TABLA 1 Resumen de las variables clínicas en el diagnóstico inicial y durante la evolución de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides Variables clínicas en el diagnóstico Metástasis a distancia: 6 casos (4 CPT y 2 CFT) Invasión extratiroidea: 9 casos (6 CPT y 3 CFT) Estadio inicial I: 30 casos II: 5 casos III: 9 casos IV: 9 casos Variables clínicas durante la evolución Recurrencias: 13 casos (13 CPT) Presencia de enfermedad activa: 11 casos (11 CPT) CFT: carcinoma folicular de tiroides; CPT: carcinoma papilar de tiroides.
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en 38 pacientes sin metástasis se observó una mediana del 60% (p25, 17,5%; p75, 100%). No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,475). En 6 pacientes con invasión extratiroidea la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 87% (p25, 23,75%; p75, 92,5%), y en 36 pacientes sin invasión extratiroidea se observó una mediana del 55% (p25, 12%; p75, 100%). No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,475). En 30 pacientes con estadio inicial bajo (I y II) la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 50% (p25, 2%; p75, 60%), y en 12 pacientes con estadio inicial elevado (III y IV) se observó una mediana del 80% (p25, 2%; p75, 90%). La expresión de galectina-3 fue significativamente mayor (p = 0,014) en los estadios iniciales III y IV (fig. 2).
Durante la evolución. En 13 pacientes con recurrencias la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 90% (p25, 65%; p75, 100%), y en 29 pacientes sin recurrencias se observó una mediana del 50% (p25, 5%; p75, 85%). La expresión de galectina-3 fue significativamente mayor (p = 0,012) en los pacientes que presentaron recurrencias durante la evolución (fig. 2). En 11 pacientes con enfermedad activa al finalizar el estudio la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 90% (p25, 70%; p75, 100%), y en 31 pacientes sin enfermedad activa al finalizar el estudio se observó una mediana del 50% (p25, 50%; p75, 90%). La expresión de galectina-3 fue significativamente mayor (p = 0,012) en los pacientes que presentaban enfermedad activa al finalizar el estudio (fig. 2). Expresión de galectina-3 en el carcinoma folicular del tiroides Debido al bajo grado de expresión de galectina-3 en las muestras de CFT, no encontramos ninguna correlación entre las diversas variables clínicas y la expresión de galectina-3.
Resultados La expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 60% (p25, 20%; p75, 100%) en el CPT, mientras en el CFT estuvo presente con una mediana del 0% (p25, 0%; p75, 8,5%). La expresión de galectina-3 fue significativamente mayor (p < 0,0001) en el CPT (fig. 2).
Expresión de galectina-3 en el carcinoma papilar del tiroides En el diagnóstico inicial. En 4 pacientes con metástasis a distancia la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 40% (p25, 11%; p75, 80%), y
Discusión La galectina-3 se considera una importante proteína en la biología tumoral y presenta diversas funciones, muchas de las cuales no se conocen. En la actualidad es materia de debate si su expresión es un factor de pronóstico para algunos tipos de cáncer15-18. En la glándula tiroidea la expresión de galectina-3 parece ser útil en el diagnóstico del CPT, y es un marcador rentable en su estudio citológico11,12. Por otra parte, la galectina-3 también es útil para determinar la naturaleza maligna de las
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80 60 40 4
20
Expresión de gal-3 (%)
Expresión de gal-3 (%)
100
0 N=
42 CPT
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 N=
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
11 CFT
N=
Expresión de gal-3 (%)
Expresión de gal-3 (%)
lesiones con patrón folicular, especialmente en el diagnóstico diferencial entre el adenoma folicular y la variante folicular del CPT1. En este contexto, su presencia en las células foliculares representa probablemente una transformación a proceso maligno que requiere estrecha vigilancia y tratamiento3. Sin embargo, es mayor la discrepancia por lo que se refiere a la utilidad de la expresión de la galectina-3 en el CFT, ya que según diversos autores no parece ser un marcador útil para diferenciar adenoma folicular de CFT11,13,19. En nuestra experiencia, la expresión de galectina-3 resultó significativamente mayor en el CPT que en el CFT (fig. 2). Estos resultados coinciden con los consultados en la literatura médica20,21, donde su positividad fue mayor en el CPT y de ese modo contribuyó a diferenciar entre ambos tipos tumorales. En nuestro trabajo estudiamos la expresión de la galectina-3 en diversas variables clínicas del diagnóstico inicial, como metástasis a distancia, invasión extratiroidea y estadio inicial, tanto en el CPT como en el CFT. En el CPT encontramos que los tumores con estadio inicial elevado (III y IV) mostraron una expresión de galectina-3 significativamente mayor que los de estadio inicial bajo (I y II) (fig. 2). La presencia de metástasis a distancia e invasión extratiroidea no mostró relación con la expresión de galectina-3. Por otro lado, durante la evolución, en el CPT la expresión de galectina-3 fue significativamente mayor entre los tumores que presentaron recurrencias respecto a aquellos que no las presentaron (fig. 2). Los CPT con enfermedad activa al finalizar el estudio mostraron una expresión de galectina-3 significativamente mayor que aquellos sin enfermedad activa (fig. 2). Pese a encontrar una relación positiva entre la expresión de la galectina-3 y el comportamiento agresivo tumoral en las variables expuestas anteriormente, no hallamos relación con la presencia de metástasis (fig. 2). En este caso, el bajo número de pacientes que las presentaron (n = 4), así como que en todos los casos acontecieron como metástasis mediastínicas únicas en edades jóvenes, por debajo de los 40 años (por lo tanto, en estadio inicial II), podría justificar en parte que no se encontrara relación positiva entre metástasis y galectina-3. En la población estudiada no encontramos metástasis en otras regiones ni pacientes con edad avanzada y un curso más agresivo, que podría haber expresado en mayor cuantía este marcador. En el CFT no pudimos corroborar ninguna relación entre las diferentes variables clínicas y la expresión de galectina-3 debido al bajo grado de expresión de ésta. Debido al escaso número de subtipos histológicos agresivos presentes del CPT,
31 1 Enfermedad activa
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
27 15 I-II III-IV Estadio inicial
6
N=
3 29 Recurrencias
Fig. 2. La expresión de galectina-3 (gal-3) fue significativamente mayor (p < 0,0001) en el carcinoma papilar de tiroides (CPT) que en el carcinoma folicular de tiroides (CFT). En el CPT la expresión de gal-3 fue significativamente mayor en los estadios III y IV que en I y II (p = 0,014); en los tumores que presentaron recurrencias frente a aquellos sin ellas (p = 0,012) y, por último, en los casos con enfermedad activa al finalizar el estudio frente a aquellos sin enfermedad activa (p = 0,012).
no pudimos realizar ningún análisis estadístico al respecto. Dos casos de CPT de la variante de células altas mostraron una positividad del 100% para galectina-3, expresión concordante con la mayor agresividad que mostraron estos tumores. Por otra parte, en la variante de microcarcinoma papilar no hubo apenas expresión de galectina-3, en comparación con otros subtipos tumorales. Así pues, encontramos una relación positiva entre la expresión de galectina-3 y diversas características clínicas como estadio inicial, recurrencias y enfermedad activa al finalizar el estudio en el CPT, pero no en el CFT. En la actualidad no hay estudios que confirmen la expresión de galectina-3 como un factor pronóstico en el CPT. En la literatura médica consultada hay evidencia de que los CPT con metástasis cervicales expresan más galectina-3 que los CPT sin dichas metástasis22, pero no se ha hallado relación entre las variables clínicas durante la evolución. Por lo tanto, los pacientes con CPT y expresión alta de galectina-3 deberían considerarse pacientes de alto riesgo y recibir un seguimiento clínico más atento. La importancia de la expresión de galectina3 como un factor pronóstico negativo en el CPT podría explicarse por el hecho de que dicha expresión se relaciona con el potencial de poder invasivo y metastati-
zante que confiere, aconteciendo un fenotipo agresivo que conlleva peor pronóstico, recurrencias y enfermedad activa en estos pacientes23,24. Al igual que diversos autores25-27, no encontramos ninguna relación entre la expresión de galectina-3 y el comportamiento clínico del CFT, por lo que no puede considerarse un factor pronóstico, en parte debido al bajo grado de expresión de galectina-3. Parece razonable que ésta puede considerarse un factor de riesgo independiente para el CPT, pero no para el CFT. En conclusión, en los últimos años diversas técnicas moleculares han mejorado la sensibilidad y la especificidad en la detección de diversos tipos de neoplasias y sus recurrencias. Por esta razón parece que es el momento adecuado para realizar una evaluación crítica de las técnicas moleculares en el CDT. La galectina-3 se considera una proteína con un papel importante en la biología tumoral. Aún debe estudiarse si su expresión debe considerarse un marcador pronóstico del CDT. De acuerdo con nuestros datos, la expresión elevada de galectina-3 debería considerarse un marcador pronóstico negativo en el CPT. En estos pacientes, el seguimiento debería realizarse de manera más atenta, debido a la posibilidad de un estadio inicial más elevado en el momento del diagnóstico, de recurrencias y Med Clin (Barc). 2008;130(5):161-4
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de enfermedad activa durante la evolución. Es preciso realizar otros estudios para evaluar la utilidad de la galectina-3 como un marcador de utilidad para el diagnóstico y el pronóstico del CDT junto con las herramientas disponibles en la actualidad.
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Key words: Galectin-3. Differentiated thyroid carcinoma. Papillary thyroid carcinoma. Follicular thyroid carcinoma.
Correspondencia: Dr. P. López Mondéjar. Unidad de Endocrinología. Hospital General Universitario de Elche. Camino de la Almassara, 11. 03203 Elche. Alicante. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 27-11-2006; aceptado para su publicación el 22-2-2007.
La galectina-3 es un miembro de la familia de las lectinas con acción betagalactosidasa. Se encuentran ampliamente distribuidas en tejidos humanos, de tal forma que se producen de forma fisiológica por macrófagos, células endoteliales y diversas células epiteliales (colon, mama, riñón)1. Presentan un papel importante en las interacciones entre células y entre célula y matriz, el crecimiento celular, la transformación neoplásica, la metastatización, la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la reparación del daño celular. La expresión de galectina-3 está modulada por diversos estímulos oncogénicos, de modo que se encuentra sobreexpresada en diversos tumores humanos, tales como el linfoma de células grandes, el cáncer colorrectal, el de mama, el carcinoma hepatocelular, los tumores del sistema nervioso central, el melanoma y, finalmente, el cáncer diferenciado de tiroides (CDT)1-3. En el tejido tiroideo normal no existe expresión de galectina-3. Por otra parte, en lesiones hiperplásicas y tumores tiroideos benignos no se encontró expresión de galectina-3, aunque estas últimas observaciones no han sido confirmadas por todos los autores4. De hecho, hay un incremento de la expresión de galectina-3 en tumores benignos tiroideos5,6 y en la tiroiditis de Hashimoto7, lo que puede causar falsos positivos en la detección del CDT. Algunos autores han demostrado que la inmunodetección de galectina-3 en el manejo prequirúrgico de lesiones tiroideas tiene una rentabilidad diagnóstica aproximada del 100% para diferenciar entre lesiones benignas y malignas8-10, e incluso la sensibilidad y la especificidad halladas en la punción aspirativa con aguja fina son, respectivamente, del 99 y el 98%9. Otros autores han observado que la galectina-3 es una herramienta eficaz en el diagnóstico del carcinoma papilar de tiroides (CPT), pero en el caso de la lesión folicular es menos rentable, con una especificidad del 78,9% y una sensibilidad del 70%11-13. Así pues, la expresión de galectina-3 se ha utilizado ampliamente en el diagnóstiMed Clin (Barc). 2008;130(5):161-4
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Fig. 1. Intensa positividad citoplásmica de galectina-3 en un carcinoma papilar de tiroides (aumento, ×200).
co tanto citológico como histopatológico para el estudio del nódulo tiroideo y su potencial de malignidad. Sin embargo, falta información acerca de su utilidad como predictor clínico de los tumores tiroideos y su posible uso como marcador molecular de pronóstico de éstos. Pacientes y método Variables moleculares Se seleccionaron 53 bloques de la pieza tumoral tiroidea fijada en formalina y embebida en parafina. De cada pieza tumoral se realizaron 2 cortes de 5 μ de espesor en parafina, uno para tinción con hematoxilina-eosina y otro para la tinción con galectina-3, y se procedió a la recuperación antigénica mediante olla de presión y a la posterior tinción inmunohistoquímica estándar con el método de la avidina-biotina en inmunoteñidor automático Dako Autostainer (Universal Staining System). La actividad de la peroxidasa endógena se inhibió mediante la inmersión de los cortes en solución de peróxido de hidrógeno al 3% durante 10 min. Se cuantificó la positividad de galectina-3 humana (dilución 1/400 con anticuerpos monoclonales de ratón, clon 9C4 e isotipo inmunoglobulina G1, Novocastra Laboratories Ltd.) en función de la expresión citoplásmica en las células tumorales, expresada como porcentaje en todas las piezas estudiadas (fig. 1). La clasificación histopatológica de las lesiones fue la siguiente: 42 CPT (21 de la variante clásica, 14 de la variante folicular, 2 de células altas, 3 microcarcinomas y 2 tumores quísticos) y 11 carcinomas foliculares de tiroides (CFT) (6 muy invasivos y 5 mínimamente invasivos).
Variables clínicas Se estudió a un total de 53 pacientes –41 mujeres (77%) y 12 (23%) varones–, con una edad a la fecha de la intervención quirúrgica desde los 15 a los 84 años (media de 49,2 años) y una evolución media (desviación estándar) de 3,4 (2,87) años. Se determinaron las siguientes variables clínicas de forma retrospectiva:
1. En el momento del diagnóstico: a) estadio inicial, de acuerdo con la International Union Against Cancer, sexta edición14; b) metástasis a distancia, definida como la presencia de enfermedad a distancia, evidenciada por las diversas pruebas de imagen y confirmada por estudio citológico o histológico14, y c) invasión extratiroidea, definida como cualquier extensión tumoral más allá de la cápsula tiroidea que invade otros tejidos14. 2. Durante la evolución: a) recurrencia, definida como la aparición de enfermedad detectada por diversas pruebas de imagen y confirmada por estudio citológico o histológico en un individuo considerado previamente sano, y b) presencia de enfermedad activa, definida como enfermedad demostrada por diversas pruebas de imagen y confirmada por estudio citológico o histológico en el momento de la finalización del estudio. En la tabla 1 se presenta un resumen de las diversas variables clínicas.
Análisis estadístico La expresión de galectina-3 presentó una distribución no paramétrica según la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se realizaron análisis no paramétricos para 2 muestras independientes mediante la prueba de Mann-Whitney. Todos los resultados se expresan como la mediana y percentiles 25 (p25) y 75 (p75). Un valor de p del 5% se consideró significativamente estadístico.
TABLA 1 Resumen de las variables clínicas en el diagnóstico inicial y durante la evolución de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides Variables clínicas en el diagnóstico Metástasis a distancia: 6 casos (4 CPT y 2 CFT) Invasión extratiroidea: 9 casos (6 CPT y 3 CFT) Estadio inicial I: 30 casos II: 5 casos III: 9 casos IV: 9 casos Variables clínicas durante la evolución Recurrencias: 13 casos (13 CPT) Presencia de enfermedad activa: 11 casos (11 CPT) CFT: carcinoma folicular de tiroides; CPT: carcinoma papilar de tiroides.
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en 38 pacientes sin metástasis se observó una mediana del 60% (p25, 17,5%; p75, 100%). No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,475). En 6 pacientes con invasión extratiroidea la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 87% (p25, 23,75%; p75, 92,5%), y en 36 pacientes sin invasión extratiroidea se observó una mediana del 55% (p25, 12%; p75, 100%). No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,475). En 30 pacientes con estadio inicial bajo (I y II) la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 50% (p25, 2%; p75, 60%), y en 12 pacientes con estadio inicial elevado (III y IV) se observó una mediana del 80% (p25, 2%; p75, 90%). La expresión de galectina-3 fue significativamente mayor (p = 0,014) en los estadios iniciales III y IV (fig. 2).
Durante la evolución. En 13 pacientes con recurrencias la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 90% (p25, 65%; p75, 100%), y en 29 pacientes sin recurrencias se observó una mediana del 50% (p25, 5%; p75, 85%). La expresión de galectina-3 fue significativamente mayor (p = 0,012) en los pacientes que presentaron recurrencias durante la evolución (fig. 2). En 11 pacientes con enfermedad activa al finalizar el estudio la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 90% (p25, 70%; p75, 100%), y en 31 pacientes sin enfermedad activa al finalizar el estudio se observó una mediana del 50% (p25, 50%; p75, 90%). La expresión de galectina-3 fue significativamente mayor (p = 0,012) en los pacientes que presentaban enfermedad activa al finalizar el estudio (fig. 2). Expresión de galectina-3 en el carcinoma folicular del tiroides Debido al bajo grado de expresión de galectina-3 en las muestras de CFT, no encontramos ninguna correlación entre las diversas variables clínicas y la expresión de galectina-3.
Resultados La expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 60% (p25, 20%; p75, 100%) en el CPT, mientras en el CFT estuvo presente con una mediana del 0% (p25, 0%; p75, 8,5%). La expresión de galectina-3 fue significativamente mayor (p < 0,0001) en el CPT (fig. 2).
Expresión de galectina-3 en el carcinoma papilar del tiroides En el diagnóstico inicial. En 4 pacientes con metástasis a distancia la expresión de galectina-3 estuvo presente con una mediana del 40% (p25, 11%; p75, 80%), y
Discusión La galectina-3 se considera una importante proteína en la biología tumoral y presenta diversas funciones, muchas de las cuales no se conocen. En la actualidad es materia de debate si su expresión es un factor de pronóstico para algunos tipos de cáncer15-18. En la glándula tiroidea la expresión de galectina-3 parece ser útil en el diagnóstico del CPT, y es un marcador rentable en su estudio citológico11,12. Por otra parte, la galectina-3 también es útil para determinar la naturaleza maligna de las
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80 60 40 4
20
Expresión de gal-3 (%)
Expresión de gal-3 (%)
100
0 N=
42 CPT
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 N=
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
11 CFT
N=
Expresión de gal-3 (%)
Expresión de gal-3 (%)
lesiones con patrón folicular, especialmente en el diagnóstico diferencial entre el adenoma folicular y la variante folicular del CPT1. En este contexto, su presencia en las células foliculares representa probablemente una transformación a proceso maligno que requiere estrecha vigilancia y tratamiento3. Sin embargo, es mayor la discrepancia por lo que se refiere a la utilidad de la expresión de la galectina-3 en el CFT, ya que según diversos autores no parece ser un marcador útil para diferenciar adenoma folicular de CFT11,13,19. En nuestra experiencia, la expresión de galectina-3 resultó significativamente mayor en el CPT que en el CFT (fig. 2). Estos resultados coinciden con los consultados en la literatura médica20,21, donde su positividad fue mayor en el CPT y de ese modo contribuyó a diferenciar entre ambos tipos tumorales. En nuestro trabajo estudiamos la expresión de la galectina-3 en diversas variables clínicas del diagnóstico inicial, como metástasis a distancia, invasión extratiroidea y estadio inicial, tanto en el CPT como en el CFT. En el CPT encontramos que los tumores con estadio inicial elevado (III y IV) mostraron una expresión de galectina-3 significativamente mayor que los de estadio inicial bajo (I y II) (fig. 2). La presencia de metástasis a distancia e invasión extratiroidea no mostró relación con la expresión de galectina-3. Por otro lado, durante la evolución, en el CPT la expresión de galectina-3 fue significativamente mayor entre los tumores que presentaron recurrencias respecto a aquellos que no las presentaron (fig. 2). Los CPT con enfermedad activa al finalizar el estudio mostraron una expresión de galectina-3 significativamente mayor que aquellos sin enfermedad activa (fig. 2). Pese a encontrar una relación positiva entre la expresión de la galectina-3 y el comportamiento agresivo tumoral en las variables expuestas anteriormente, no hallamos relación con la presencia de metástasis (fig. 2). En este caso, el bajo número de pacientes que las presentaron (n = 4), así como que en todos los casos acontecieron como metástasis mediastínicas únicas en edades jóvenes, por debajo de los 40 años (por lo tanto, en estadio inicial II), podría justificar en parte que no se encontrara relación positiva entre metástasis y galectina-3. En la población estudiada no encontramos metástasis en otras regiones ni pacientes con edad avanzada y un curso más agresivo, que podría haber expresado en mayor cuantía este marcador. En el CFT no pudimos corroborar ninguna relación entre las diferentes variables clínicas y la expresión de galectina-3 debido al bajo grado de expresión de ésta. Debido al escaso número de subtipos histológicos agresivos presentes del CPT,
31 1 Enfermedad activa
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
27 15 I-II III-IV Estadio inicial
6
N=
3 29 Recurrencias
Fig. 2. La expresión de galectina-3 (gal-3) fue significativamente mayor (p < 0,0001) en el carcinoma papilar de tiroides (CPT) que en el carcinoma folicular de tiroides (CFT). En el CPT la expresión de gal-3 fue significativamente mayor en los estadios III y IV que en I y II (p = 0,014); en los tumores que presentaron recurrencias frente a aquellos sin ellas (p = 0,012) y, por último, en los casos con enfermedad activa al finalizar el estudio frente a aquellos sin enfermedad activa (p = 0,012).
no pudimos realizar ningún análisis estadístico al respecto. Dos casos de CPT de la variante de células altas mostraron una positividad del 100% para galectina-3, expresión concordante con la mayor agresividad que mostraron estos tumores. Por otra parte, en la variante de microcarcinoma papilar no hubo apenas expresión de galectina-3, en comparación con otros subtipos tumorales. Así pues, encontramos una relación positiva entre la expresión de galectina-3 y diversas características clínicas como estadio inicial, recurrencias y enfermedad activa al finalizar el estudio en el CPT, pero no en el CFT. En la actualidad no hay estudios que confirmen la expresión de galectina-3 como un factor pronóstico en el CPT. En la literatura médica consultada hay evidencia de que los CPT con metástasis cervicales expresan más galectina-3 que los CPT sin dichas metástasis22, pero no se ha hallado relación entre las variables clínicas durante la evolución. Por lo tanto, los pacientes con CPT y expresión alta de galectina-3 deberían considerarse pacientes de alto riesgo y recibir un seguimiento clínico más atento. La importancia de la expresión de galectina3 como un factor pronóstico negativo en el CPT podría explicarse por el hecho de que dicha expresión se relaciona con el potencial de poder invasivo y metastati-
zante que confiere, aconteciendo un fenotipo agresivo que conlleva peor pronóstico, recurrencias y enfermedad activa en estos pacientes23,24. Al igual que diversos autores25-27, no encontramos ninguna relación entre la expresión de galectina-3 y el comportamiento clínico del CFT, por lo que no puede considerarse un factor pronóstico, en parte debido al bajo grado de expresión de galectina-3. Parece razonable que ésta puede considerarse un factor de riesgo independiente para el CPT, pero no para el CFT. En conclusión, en los últimos años diversas técnicas moleculares han mejorado la sensibilidad y la especificidad en la detección de diversos tipos de neoplasias y sus recurrencias. Por esta razón parece que es el momento adecuado para realizar una evaluación crítica de las técnicas moleculares en el CDT. La galectina-3 se considera una proteína con un papel importante en la biología tumoral. Aún debe estudiarse si su expresión debe considerarse un marcador pronóstico del CDT. De acuerdo con nuestros datos, la expresión elevada de galectina-3 debería considerarse un marcador pronóstico negativo en el CPT. En estos pacientes, el seguimiento debería realizarse de manera más atenta, debido a la posibilidad de un estadio inicial más elevado en el momento del diagnóstico, de recurrencias y Med Clin (Barc). 2008;130(5):161-4
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de enfermedad activa durante la evolución. Es preciso realizar otros estudios para evaluar la utilidad de la galectina-3 como un marcador de utilidad para el diagnóstico y el pronóstico del CDT junto con las herramientas disponibles en la actualidad.
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