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Visfatina en pacientes obesos, relación con factores de riesgo cardiovascular, un estudio tranversal
Med Clin (Barc). 2011;137(5):199–203
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Visfatina en pacientes obesos, relacio´n con factores de riesgo cardiovascular, un estudio tranversal ˜ oz, A´ngeles Penacho, Pedro Iglesias, Daniel A. de Luis *, Marı´a Ballesteros, Enrique Ruiz, Carmen Mun Antonio Lo´pez Guzma´n, Cristina Abreu, Alfonso Maldonado, Manuel Delgado, Lucı´a San Martı´n, Victor Puigdevall, Enrique Romero, Manuel Gonza´lez Sagrado, Olatz Izaola, Rosa Conde, Mar Cordero y Rocio Aller, Grupo de Nutricio´n, Sociedad Castellano Leonesa de Endocrinologı´a, diabetes y nutricio´n Centro de Investigacio´n en Endocrinologı´a y Nutricio´n Clı´nica, Facultad de Medicina y Unidad de Investigacion, Hospital Universitario Rı´o Hortega, Universidad de Valladolid, Valladolid, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 28 de mayo de 2010 Aceptado el 21 de septiembre de 2010 On-line el 5 de febrero de 2011
Fundamento y objetivo: La obesidad y resistencia a la insulina se asocian con diferentes factores de riesgo cardiovascular. El objetivo de este estudio fue explorar la relacio´n de la visfatina circulante con la resistencia a la insulina, factores de riesgo cardiovascular y antropometrı´a en una muestra de pacientes obesos sin comorbilidad asociada. Pacientes y me´todo: Una muestra de 270 pacientes ambulatorios con obesidad se analizo´ de manera prospectiva. A todos los pacientes se les realizo´ un ana´lisis bioquı´mico (lipidograma, insulina, HOMA y visfatina) y una evaluacio´n nutricional (ingesta diete´tica, antropometrı´a convencional e impedanciometrı´a). Resultados: Los pacientes fueron divididos en dos grupos por el valor de la mediana de visfatina (8,32 ng/ ml): grupo I (pacientes con valores bajos, cuyo valor medio [DE] fue 7,11 [0,7] ng/ml) y grupo II (pacientes con valores altos, cuyo valor medio fue de 13,5 [10,1] ng/ml). Los pacientes en el grupo I tienen unos valores ma´s elevados de indice de masa corporal, peso, circunferencia de la cintura, e indice cintura cadera. Los pacientes del grupo I presentan tambien unos valores ma´s bajos de colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad (colesterol LDL) y proteı´na C reactiva. El ana´lisis de correlacio´n mostro´ una correlacio´n positiva entre los valores de visfatina y los de colesterol LDL (r = 0,194; p < 0,05) y proteı´na C reactiva (r = 0,266; p < 0,05) y una correlacion negativa con el peso (r = -0,162; p < 0,05). En el ana´lisis de regresio´n logı´stica ajustado por sexo, edad e ingesta diete´tica con la variable dependiente visfatina (grupoII/I), permanecieron en el modelo el peso (odds ratio [OR] 0,97, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,95-0,99), colesterol LDL (OR 1,012, IC 95% 1,010-1,023) y la proteı´na C reactiva (OR 1,15, IC 95% 1,03-1,3). Conclusio´n: El colesterol LDL y los valores de proteı´na C reactiva se relacionan de manera positiva con los valores de visfatina, presentado el peso una relacio´n negativa en pacientes obesos, de manera independiente ajustado por edad, sexo e ingesta diete´tica. ß 2010 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Factores de riesgo cardiovascular Obesidad Visfatina
Visfatin in obese patients, relation with cardiovascular risk factors, a cross sectional study A B S T R A C T
Keywords: Cardiovascular risk factors Obesity Visfatin
Background and objective: Obesity and insulin resistance are associated with cardiovascular risk factors. The aim of the present study was to explore the relation of visfatin with insulin resistance, cardiovascular risk factors and anthropometry in obese patients without comorbidities. Patients and method: A population of 270 obese patients was analyzed in a prospective way. In all patients we performed a biochemical analysis (lipid profile, insulin, HOMA and visfatina), and a nutritional evaluation (dietary intake, conventional anthropometry and bioimpedance).
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (D.A. de Luis). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2010.09.033
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D.A. de Luis et al / Med Clin (Barc). 2011;137(5):199–203
Results: Patients were divided in two groups by median visfatin value (8,32 ng/ml), group I (patients with the low values, average value 7,11 (0,7) ng/ml) and group II (patients with the high values, average value 13,5 (10,1) ng/ml). Patients in the group I had higher weight, body mass index, waist circumference, and waist to hip ratio than patients in group II. Patients in group I had lower LDLcholesterol and C reactive protein than patients in group II. Correlation analysis showed a positive correlation between visfatin levels and LDL cholesterol (r=0.194; p<0.05) and C reactive protein (r=0.266; p<0.05) and a negative corelation with weight (r=-0.162; p<0.05). In the logistic analysis with age-, sex- and dietary intake- adjusted basal visfatin concentration as a dependent variable, the next variables remained in the model; weight with an odds ratio (OR) 0,97 (IC95% 0,95-0,99), LDL cholesterol 1,012(1,010-1.023) and C reactive protein 1,15 (1.03-1.3). Conclusion: LDL cholesterol and c reactive protein levels are positively correlated with visfatin levels. Weight is negatively correlated with visfatin levels, in an independent way and adjusted by age, sex and dietary intake. ß 2010 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n La obesidad y la resistencia a la insulina se asocian con diversos factores de riesgo cardiovascular, como por ejemplo valores alterados de los marcadores inflamatorios y adipocitocinas1. La obesidad se caracteriza por un bajo grado de inflamacio´n siste´mica. La evidencia epidemiolo´gica de este problema creciente de la obesidad y sus patologı´as asociadas ha conducido, en los u´ltimos ˜ os, a un aumento espectacular de la investigacio´n sobre el papel an del tejido adiposo como un actor activo en el control fisiolo´gico del organismo y los procesos patolo´gicos asociados2. La visio´n actual del tejido adiposo es la de un o´rgano secretor, que ˜ ales que modulan el apetito, la envı´a y responde a diferentes sen sensibilidad a la insulina, el gasto energe´tico, la inflamacio´n y la inmunidad. La asociacio´n entre la acumulacio´n de tejido adiposo visceral y resistencia a la insulina esta´ bien establecida en la obesidad y en la diabetes tipo 2, y tanto la grasa visceral como la resistencia a la insulina esta´n asociadas con mayor riesgo cardiovascular3. La visfatina ha sido identificada como una proteı´na expresada preferentemente en el tejido adiposo visceral4. Se puede encontrar tambie´n en el mu´sculo esquele´tico, hı´gado, me´dula o´sea y los linfocitos, donde fue identificada inicialmente como un factor favorecedor de las colonias de ce´lulas pre B (FFCB). Curiosamente, la expresio´n de este factor esta´ regulada por las citocinas que promueven la resistencia a la insulina, tales como el factor alfa de necrosis tumoral (TNF alfa), interleucina-6 (IL-6) y los lipopolisaca´ridos5. Fukuhara et al4 sugieren claramente una funcio´n endocrina para la visfatina, aunque no puede excluirse que la visfatina tenga tambie´n un efecto paracrino en el tejido adiposo visceral a trave´s de sus acciones pro-adipoge´nica y lipoge´nica. De hecho, una sobreexpresio´n de la visfatina en ce´lulas preadipocitarias facilita su diferenciacio´n hacia adipocitos maduros y promueve la acumulacio´n de grasa a trave´s de la activacio´n del transporte de glucosa. Contrariamente a la hipo´tesis ma´s intuitiva, el tratamiento con visfatina no favorece la resistencia a la insulina, pero esta hormona presenta propiedades insulin-mime´ticas que producen un efecto reductor de la glucosa4. El descubrimiento de esta nueva adipocitocina presenta un gran potencial para mejorar significativamente nuestra comprensio´n del sı´ndrome metabo´lico y de su tratamiento. En consecuencia, el objetivo del presente estudio fue analizar la relacio´n de la visfatina circulante con la resistencia a la insulina, factores de riesgo cardiovascular y antropometrı´a en una muestra de pacientes obesos sin comorbilidad asociada.
pacientes tenian como criterios de inclusio´n un ı´ndice de masa ˜ os, teniendo corporal (IMC) > 30 kg/m2 y edad superior a 18 an como criterios de exclusio´n la presencia de alteracio´n de la glucemia en ayunas y/o diabetes mellitus, hipertensio´n arterial o hiperlipemia, ası´ como la toma de cualquier fa´rmaco relacionado con estas patologı´as. Estos pacientes fueron estudiados en las Unidades de Nutricio´n Clı´nica de los Hospitales de la Comunidad de Castilla y Leo´n, al acudir a la consulta como un paciente obeso remitido para valoracio´n, tras la firma de un consentimiento informado y la aprobacio´n del protocolo por un Comite´ de Etica y Ensayos Clı´nicos. De los 270 pacientes seleccionados, todos completaron el estudio sin pe´rdidas. Procedimiento A todos los pacientes se les determino´ el peso, talla, IMC, presio´n arterial, glucosa en ayunas, proteı´na C reactiva (PCR), insulina, colesterol total, colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad (colesterol LDL), colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad (colesterol HDL), triglice´ridos en la sangre y la resistencia a la insulina (HOMA-R). Determinaciones bioquı´micas El colesterol se´rico total y las concentraciones de triglice´ridos se determinaron mediante un ensayo colorime´trico enzima´tico (Technicon Instruments, Ltd., Nueva York, NY, EE.UU.), mientras que el colesterol HDL se determino´ enzima´ticamente en el sobrenadante despue´s de la precipitacio´n de otras lipoproteı´nas con sulfato de dextrano-magnesio. El colesterol LDL se calculo´ usando la fo´rmula de Friedewald. Los valores de glucosa plasma´tica se determinaron mediante un me´todo automatizado de la glucosa oxidasa (analizador de glucosa 2, Beckman Instruments, Fullerton, California). La insulina fue medida por colorimetrı´a enzima´tica (insulina, WAKO Pure-industrias quı´micas, Osaka, Japo´n) y el modelo de evaluacio´n de la homeostasis para la sensibilidad a la insulina (HOMA) se calculo´ utilizando estos valores6. La PCR se determino´ mediante inmunoturbimetrı´a (Roche Diagnostcis GmbH, Mannheim, Germany), con un intervalo de normalidad de 0-7 mg/dl y una sensibilidad analı´tica de 0,5 mg/dl. La visfatina se analizo´ utilizando un kit de enzimoinmunoana´lisis disponible comercialmente (Phoenix Pe´ptidos, Belmont, CA, EE.UU.). La sensibilidad del ensayo fue de 2 ng / ml y los coeficientes de Interensayo y Intraensayo de variacio´n fueron inferiores al 10% y menos del 5%, respectivamente.
Material y metodo Antropometrı´a Muestra Una muestra de 270 pacientes ambulatorios con obesidad se analizo´ en un estudio transversal (muestreo no probabilı´stico). Los
El peso fue medido mediante una ba´scula con una precisio´n de 0,1 kg y el IMC se calculo´ con la fo´rmula ‘‘Peso (en kg) / talla (en m)2’’. Se determino´ el perı´metro de la cintura y de la cadera para
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calcular el ı´ndice cintura cadera (ICC). El perı´metro de la cintura se determino´ mediante una cinta me´trica en la regio´n equidistante desde la u´ltima costilla a la espina iliaca anterosuperior. El perı´metro de la cadera se determino´ mediante una cinta me´trica a nivel del tronca´nter mayor. Se realizo´ una impedanciometrı´a tetrapolar para determinar la composicio´n corporal7 (Biodynamics Model 310e, Seattle, WA, EE.UU.). Se utilizaron la resistencia y la reactancia para calcular la grasa y la masa libre de grasa. La presio´n arterial fue determinada 2 veces con el paciente en reposo y sentado mediante un esfingomano´metro de mercurio con manguito especial para obeso (Omron, London, Reino Unido) y se realizo´ el promedio de las dos determinaciones. Ingesta alimentaria Los pacientes fueron encuestados durante 3 dı´as mediante un registro escrito de 24 horas para evaluar la ingesta basal. Todos los sujetos reclutados recibı´an instruccio´n para registrar su ingesta diaria durante tres dı´as, incluyendo un dı´a de fin de semana. Los registros de ingesta de la dieta fueron evaluados mediante un software personal, incorporando el uso de las escalas de los alimentos ˜o de las porciones. y los modelos para mejorar la precisio´n de taman Los registros fueron revisados por un dietista. Las tablas de composicio´n de alimentos nacionales se utilizaron como referencia8. Ana´lisis estadı´stico ˜ o muestral (n = 250) se realizo´ para detectar El ca´lculo del taman una media de visfatina en la muestra de 10 ng/ml con una desviacio´n de 8 ng/ml, teniendo una potencia del 80%. Los resultados se expresaron como media (desviacio´n esta´ndar). La distribucio´n de las variables fue analizada con el test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables cuantitativas con distribucio´n normal se analizaron con la t de Student de dos colas. Las variables no parame´tricas fueron analizadas con el test U de Mann Whitney. Las variables cualitativas se analizaron con la prueba de la ji al cuadrado con correccio´n de Yates en los casos necesarios, y la prueba de Fisher. El ana´lisis de correlacio´n se realizo´ con los test de Pearson y Spearman. Se realizo´ un ana´lisis de regresio´n logistica para evaluar como variable dependiente la visfatina (elevada/baja con respecto a la mediana) en relacion a las variables independientes que se habı´an relacionado con los valores de visfatina en el ana´lisis univariante. Un valor de p < 0,05 fue considerado estadı´sticamente significativo. Resultados Un total de 270 pacientes dieron su consentimiento informado y fueron incluidos en el estudio. La edad media fue de 41,26 (13,2) ˜ os, con 96 varones (35,5%) y 174 mujeres (64,5%). El IMC an promedio fue de 36,5 (5,9) kg/m2. La tabla 1 muestra las caracterı´sticas basales de los 270 pacientes obesos. La tabla 2 muestra los valores de estas variables en ambos sexos. Los varores presentaron valores ma´s elevados de peso, IMC, masa magra, circunferencia de la cintura, ICC y triglice´ridos. Las mujeres presentaron valores significativamente ma´s elevados de masa grasa. Los pacientes fueron divididos en dos grupos en funcio´n del valor de la mediana de la visfatina (8,32 ng/ml): grupo I (pacientes con valores bajos, con un valor medio de 7,11 [0,7] ng/ml) y grupo II (pacientes con valores altos, con un valor medio de 13,5 [10,1] ng/ ml). La tabla 3 muestra las diferencias estadı´sticas entre ambos grupos en los para´metros epidemiolo´gicos y bioquı´micos. Los pacientes en el grupo I tienen unos valores ma´s elevados del IMC, peso, circunferencia de la cintura, e ICC. Los pacientes del grupo I presentan tambien unos valores ma´s bajos de colesterol LDL y PCR.
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Tabla 1 Caracterı´sticas clı´nicas y epidemiolo´gicas de la poblacio´n de estudio (n = 270). Variables
Media (desviacio´n esta´ndar)
˜ os) Edad (an Peso (kg) Masa grasa (kg) Masa libre de grasa (kg) CC (cm) ICC IMC (kg/m2) PAS (mmHg) PAD (mmHg) Glucosa (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Triglice´ridos (mg/dl) Insulina (mUI/l) HOMA PCR (mg/dl) Visfatin (ng/ml)
41,3 98,1 39,7 56,1 111,6 0,93 36,5 126,6 79,5 99,5 195,9 107,1 65,7 120,6 17,1 4,2 4,6 10,3
(13,2) (19,3) (12,9) (13,2) (14,4) (0,09) (5,9) (16,8) (12,3) (18,59 (37,7) (42,3 (35,6) (65,3) (14,1) (4,1) (3,6) (7,86)
CC: circunferencia de la cintura; Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; ICC: ı´ndice cintura cadera; IMC: ı´ndice de masa corporal; PAS: presio´n arterial sisto´lica; PAD: presio´n arterial diasto´lica; PCR: proteı´na C reactiva.
Tabla 2 Caracterı´sticas clı´nicas y epidemiolo´gicas de la poblacio´n de estudio en funcion del sexo. Variables
˜ os) Edad(an IMC CC (cm) ICC Masa grasa (kg) Masa libre de grasa (kg) Peso (kg) PAS (mmHg) PAD (mmHg) Glucosa (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Trigliceridos (mg/dl) Insulina (mUI/l) HOMA PCR (mg/dl) Visfatina (ng/ml)
Varones
Mujeres
n = 96
n = 174
40,5 36,7 116,6 0,98 36,7 68,6 106,9 127,7 80,3 99,2 198,1 101,2 71,7 144,9 20,6 4,9 5,1 10,1
(12,5) (5,8) (15,1) (0,09) (14,1) (12,8) (21,7) (14,8) (10,3) (19,5) (39,3) (48,5) (44,8) (86,8) (22,5) (2,4) (3,1) (6,9)
41,6 36,1 108,9 0,90 41,2 49,7 93,2 126,1 79,1 98,1 194,7 110,3 62,5 107,6 15,2 3,5 4,3 10,7
(13,5) (6,5) (13,2) (0,07) (11,5) (7,7) (15,8) (17,9) (13,3) (28,2) (36,8) (38,3) (29,7) (44) (8,1) (1,8) (5,7) (9,4)
p
Ns <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 Ns Ns Ns Ns Ns Ns <0,05 Ns Ns Ns Ns
Los valores expresados en la tabla son media (desviacio´n esta´ndar).CC: circunferencia de la cintura. ICC: ı´ndice cintura cadera. IMC: ı´ndice de masa corporal. PAS. Presio´n arterial sisto´lica. PAD: Presio´n arterial diasto´lica. PCR: proteı´na C reactiva. Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad. Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad. Ns: no significativo.
El ana´lisis de correlacio´n mostro´ una correlacio´n positiva entre los valores de visfatina y los valores de colesterol LDL (r = 0,194; p < 0,05) y PCR (r = 0,266; p < 0,05) y una correlacion negativa con el peso (r = -0,162; p < 0,05). La evaluacio´n de la ingesta nutricional con 3 dı´as de registros mostro´ una ingesta calo´rica media de 1990,5 (794,5) kcal / dı´a, una ingesta media de hidratos de carbono de 198,1 (103,1) g/dı´a, una ingesta media de grasa de 89,3 (49,5) g/dı´a y un consumo medio de proteı´nas de 94,5 (38,6) g/dı´a. La tabla 4 muestra la ingesta diete´tica en ambos grupos en funcio´n de la mediana de visfatina, no mostrando ninguna diferencia estadı´sticamente significativa. El ana´lisis de regresio´n logı´stica ajustado por sexo, edad e ingesta diete´tica con la variable dependiente visfatina (grupoII/I) mostro´ que permanecı´an en el modelo el peso (con una odds ratio [OR] 0,97, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,95-0,99), el
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Tabla 3 Caracterı´sticas clı´nicas y epidemiolo´gicas de la poblacio´n de estudio en funcion de la mediana de visfatina. Variables
˜ os) Edad (an Sexo % (V/M) IMC CC (cm) ICC Masa grasa (kg) Masa libre de grasa (kg) Peso (kg) PAS (mmHg) PAD (mmHg) Glucosa (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) LDL-colesterol (mg/dl) HDL-colesterol (mg/dl) Trigliceridos (mg/dl) Insulina (mUI/l) HOMA PCR (mg/dl) Visfatina (ng/ml)
Grupo I
Grupo II
n = 135
n = 135
40,6 (12,0) 31/69 37,3 (5,8) 112,8 (14,7) 0,93 (0,09) 40,5 (13,1) 57,8 (11,8) 99,6 (21,7) 127,0 (17,8) 79,6 (10,3) 99,9 (19,5) 194,9 (35,3) 101,9 (39,5) 68,9 (38,5) 126,3 (75,1) 16,7 (15,1) 3,9 (4,1) 2,5 (3,6) 7,11 (0,7)
40,7 (13,9) 38,3/61,7 35,8 (5,9) 110,2 (13,9) 0,92 (0,09) 39,2 (12,7) 54,1 (14,1) 96,5 (19,8) 125,4 (16,3) 78,9 (11,2) 97,6 (22,8) 197,4 (39,8) 113,9 (44,3) 61,4 (30,7) 114,1 (54,8) 16,8 (15,1) 4,1 (3,3) 7,1 (13,8) 13,5 (10,1)
Tabla 4 Ingestas diete´ticas en funcio´n de la mediana de visfatina. Variables
p
Ns Ns <0,05 <0,05 <0,05 Ns Ns <0,05 Ns Ns Ns Ns <0,05 Ns Ns Ns Ns <0,05 <0,05
Los valores expresados en la tabla son media (desviacio´n esta´ndar). V: varones; M: mujeres; CC: circunferencia de la cintura; Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; ICC: ı´ndice cintura cadera; IMC: ı´ndice de masa corporal; Ns: no significativo; PAD: presio´n arterial diasto´lica; PAS: presio´n arterial sisto´lica; PCR: proteı´na C reactiva;. Grupo I (pacientes con valores bajos de visfatina, con un valor medio de 7,11 [0,7] ng/ml) y grupo II (pacientes con valores altos, con un valor medio de 13,5 [10,1] ng/ml).
colesterol LDL (OR 1,012, IC 95% 1,010-1,023) y la PCR (OR 1,15, IC 95% 1,03-1,3). Discusio´n El principal hallazgo de este estudio fue la relacio´n positiva entre los valores elevados de visfatina circulante y colesterol LDL y PCR, asi como la relacio´n negativa entre los valores elevados de visfatina y el peso en los pacientes obesos. La visfatina se ha demostrado que ejerce efectos mime´ticos a los de insulina, produciendo una reduccio´n de los valores de glucosa en plasma despue´s de la expresio´n mediada por adenovirus in vivo en ratones4. Los estudios que investigan los mecanismos molecu˜ alizacio´n lares, revelan que la visfatina activa la cascada de sen intracelular de la insulina, incluida la fosforilacio´n de la tirosina del receptor de insulina y el sustrato receptor de la insulina-1/2 (IRS1/ 2). La activacio´n del receptor de insulina es realizada de manera diferente que la producida por la insulina nativa; de este modo, los resultados que se han encontrado en los estudios de intervencio´n son contradictorios. Por ejemplo, el tratamiento con tiazolidinedionas durante 3 semanas no aumento´ los valores circulantes de ARN mensajero (ARNm) de visfatina o de la propia visfatina9. Sin embargo, una dieta hipocalo´rica disminuyo´ los valores circulantes de visfatina de manera secundaria a la pe´rdida de peso10. Los efectos funcionales de la visfatina sobre el receptor de insulina es una a´rea con grandes contradicciones en la literatura cientı´fica. La relacio´n entre los valores de visfatina y los para´metros bioquı´micos y antropome´tricos no se escapa de estos resultados tan divergentes. Por ejemplo, la expresio´n de ARNm de visfatina, ası´ como sus valores circulantes, estan incrementados en los pacientes diabe´ticos frente a los pacientes no diabe´ticos4. Una de las razones argumentadas para explicar estos datos es el elevado peso corporal de los pacientes diabe´ticos. Sin embargo, en otro estudio, utilizando la circunferencia de la cintura como un marcador de grasa visceral, no se observo´ ninguna correlacio´n
Energı´a (kcal/dı´a) HC (g/dı´a) Grasa (g/dı´a) Proteı´na (g/dı´a)
Grupo I
Grupo II
n = 135
n = 135
2015,5 193,9 92,3 98,5
(831,5) (74,3) (55,3) (48,1)
1997,9 217,4 87,7 91,1
(773,9) (110,5) (43,6) (25,8)
p
Ns Ns Ns Ns
Los valores expresados en la tabla son media (desviacio´n esta´ndar). Grupo I (pacientes con valores bajos de visfatina, con un valor medio de 7,11 [0,7] ng/ml) y grupo II (pacientes con valores altos de visfatina, con un valor medio de 13,5 [10,1] ng/ml). HC: hidratos de carbono; Ns: no significativo.
significativa entre el peso y la visfatina circulante11. Nuestro estudio muestra unas cifras de peso, IMC, circunferencia de la cintura e ICC ma´s bajo en los pacientes con valores elevados de visfatina. Las razones de estas diferencias en la bibliogarfı´a, en relacio´n a los valores de visfatina y el peso no estan claras, pero pueden ser debidas a los siguientes factores. En primer lugar, los criterios de reclutamiento son diferentes en los diversos estudios, por lo que diferencias en factores de confusio´n como edad, sexo, estilo de vida, duracio´n del tiempo de la diabetes mellitus o grado de la obesidad pueden afectar la relacio´n entre los valores se´ricos de visfatina y el peso corporal. En segundo lugar, la heterogeneidad e´tnica de los estudios puede afectar los valores de visfatina o la sensibilidad a la visfatina. En tercer lugar, los antecedentes gene´ticos con diferentes polimorfismos de un solo nucleo´tido en el gen de visfatina12 podrı´an influir en los valores de visfatina y para´metros metabo´licos, y habitualmente estos polimorfismos no se tienen en cuenta en la mayorı´a de los trabajos. En cuarto lugar, un nuevo factor de confusio´n que no se toma en cuenta en los estudios es la funcio´n de la ce´lula beta; por ejemplo, la visfatina circulante aumenta a medida que disminuye la funcio´n de la ce´lula beta13. Por u´ltimo, la edad media de la muestra estudiada podrı´a ˜ ar un papel importante; de este modo los valores de desempen visfatina pueden disminuir con la edad14. A pesar de que la afinidad de la visfatina por los receptores de insulina parece ser similar a la propia insulina, su concentracio´n en el plasma es mucho ma´s baja que la concentracio´n de insulina en ayunas15. Sin embargo, queda por determinar si la produccio´n de visfatina es una respuesta compensatoria de los tejidos a la resistencia a la insulina o simplemente un marcador tisular de accio´n de citocinas inflamatorias. Nuestros resultados muestran una ausencia de relacio´n de la visfatina con la resistencia a la insulina y sı´ que se detecto´ una relacio´n positiva entre los valores elevados de este pe´ptico con los valores de colesterol LDL y la PCR, y, a su vez, negativa con el peso. Este u´ltimo aspecto es logico, si tenemos en cuenta que la expresio´n de la visfatina esta´ regulada por algunas citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa)5. El papel proinflamatorio de la visfatina se ha mostrado en estudios que han detectado unos valores circulantes elevados de visfatina en pacientes con artritis reumatoide activa16 y lupus eritematoso17. La relacio´n de los valores de visfatina con el perfil lipidico ha sido descrita en otros trabajos. De este modo se ha relacionado los valores de esta adipocitocina con los valores circulantes de triglice´ridos18 y de colesterol LDL19. No esta´ claro que´ mecanismo molecular podrı´a explicar esta relacio´n. No obstante, el aumento de la expresio´n de visfatina podrı´a generar una respuesta inflamatoria a nivel del tejido adiposo, con un aumento en la liberacio´n de a´cidos grasos. Esta liberacio´n de a´cidos grasos conlleva un aumento de la sı´ntesis a nivel hepa´tico de lipoproteı´nas de baja densidad, con el consecuente aumento de colesterol y triglice´ridos circulantes. Tal vez una nueva hipo´tesis podrı´a explicar todos estos resultados contradictorios de la literatura. Haider et al20 han detectado que la liberacio´n de visfatina por los adipocitos depende
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de la duracio´n y la magnitud de la elevacio´n de la glucosa. Estos datos sugieren que la liberacio´n de visfatina puede representar un sensor nutricional de los adipocitos y no una mole´cula con una relacio´n directa con marcadores cardiovasculares. Sin embargo, nuestro trabajo no encontro´ diferencias en las ingestas de macronutrientes entre los dos grupos de pacientes en funcio´n de los valores de visfatina. A pesar del intere´s de los resultados de nuestro estudio, no ˜ o. Al no permitir validar debemos olvidar las limitaciones del disen hipo´tesis de causalidad, serı´an necesarios nuevos estudios con cara´cter prospectivo (cohortes) para poder validad este tipo de hipotesis. En conclusio´n, el colesterol LDL y los valores de PCR se relacionan de manera positiva con los valores elevados de visfatina, presentado el peso una relacio´n negativa en los pacientes obesos con los valores elevados de visfatina. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy CLin Immunol. 2005;115:911–9. 2. Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin and resistin. Clin Chemistry. 2004;50:1511–25. 3. Frayn KN. Subcutaneous and visceral adipose tissue their relation to metabolic syndrome. Endocr Rev. 2000;21:697–738. 4. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Sagawa K, Tanaka M, Kishimoto K, et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science. 2005;307:426–30. 5. Ognjanovic S. Genomic organization of the gene coding for human pre-B-cell colony enhancing factor and expression in human fetal membranes. J Mol Endocrinol. 2001;26:107–17.
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6. Mathews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF. Homesotasis model assessment: insulin resistance and beta cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28:412–4. 7. Pichard C, Slosman D, Hirschel B, Kyle U. Bioimpedance analysis in patients: an improved method for nutritional follow up. Clin Res. 1993;41:53a. ˜ as M. Tablas de composicio´n de alimentos espan ˜ oles. Granada: Ed: 8. Mataix J, Man University of Granada; 2003. 9. Hamarstedt A, Pihlajamaki J, ROtter V, Gog S, Jansson PA, Laakso M, Smith U. Visfatin is an adipokine, but it is not regulated by thiazolidinediones. J CLin Endocrinol Metab. 2006;91:1181–4. 10. De Luis DA, Gonzalez sagrado M, Conde R, ALler R, Izaola O, Romero E. Effect of a hypocaloric diet on serum visfatin in obese non-diabetic patients. Nutrition. 2008;24:517–21. 11. Brendt J, Klo¨ting N, Kralisch S, Kovacs P, Fasshauer M, Scho¨n M, et al. Plasma visfatin concentrations and fat depot specific RNA expresio´n in humans. Diabetes. 2005;54:2911–6. 12. Jian WX, Luo TH, Gu YY, Zhang HL, Zheng S, Dai M, et al. The visfatin gene is associated with glucosa and lipid metabolism in a chinese population. Diabetic Medicine. 2006;23:967–73. 13. Lopez Bermejo A, Chico-Julia B, Fernandez-Balsells M, Recasens M, Esteve E. FERUM visfatin increases with progressive beta cell deterioration. Diabetes. 2006;55:2871–3. 14. Jin H, Jiang B, Tang J, Lu W, Wang W, Zhou L, et al. SERUM visfatin concentrations in obese adolescentes and its correlation with age and high-density lipoprotein colesterol. Diab Res and CLin Pract. 2008;79:412–8. 15. Sethi JK, Vidal-Puig A. Visfatin: the missing link between intra-abdominal obesity and diabetes? Trends Mol Med. 2005;11:344–50. 16. Otero M, Lago R, Gomez R. Changes in plasma levels of the derived hormones adiponectin, leptin, resistin and vsifatin in patientes with arthritis reumathoid. Ann Rheum Dis. 2006;65:1198–201. 17. Chung CP, Long A, Solus JF, Rho H, Oeser A, Raggi P, et al. Adipocytokines in systemic lupus erythematosus: relationship to inflammation, insulin resistance and coronary atherosclerosis. Lupus. 2009;18:799–806. 18. Sun G, Bishop J, Khalilli S, VAsdev S, Gill V, Pace D. Serum visfatin concentrations are positively correlated with erum triglycerides and down regulated by overfeeding in healthy young men. Am J Clin Nutr. 2007;85:399–404. 19. Zhong M, Tan HW, Gong HP, Wang SF, Zhang Y, Zhang W. Increased serum visfatin in patients with emtabolic syndrome and carotid atherosclerosis. Clin Endocrinol. 2008;69:878–84. 20. Haider DG, Schaller G, Kapiotis S, Maier C, Luger A, Woltz M. The release of the adipocytokine visfatin is regulated by glucose and insulin. Diabetologia. 2006;49:1909–14.
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Visfatina en pacientes obesos, relacio´n con factores de riesgo cardiovascular, un estudio tranversal ˜ oz, A´ngeles Penacho, Pedro Iglesias, Daniel A. de Luis *, Marı´a Ballesteros, Enrique Ruiz, Carmen Mun Antonio Lo´pez Guzma´n, Cristina Abreu, Alfonso Maldonado, Manuel Delgado, Lucı´a San Martı´n, Victor Puigdevall, Enrique Romero, Manuel Gonza´lez Sagrado, Olatz Izaola, Rosa Conde, Mar Cordero y Rocio Aller, Grupo de Nutricio´n, Sociedad Castellano Leonesa de Endocrinologı´a, diabetes y nutricio´n Centro de Investigacio´n en Endocrinologı´a y Nutricio´n Clı´nica, Facultad de Medicina y Unidad de Investigacion, Hospital Universitario Rı´o Hortega, Universidad de Valladolid, Valladolid, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 28 de mayo de 2010 Aceptado el 21 de septiembre de 2010 On-line el 5 de febrero de 2011
Fundamento y objetivo: La obesidad y resistencia a la insulina se asocian con diferentes factores de riesgo cardiovascular. El objetivo de este estudio fue explorar la relacio´n de la visfatina circulante con la resistencia a la insulina, factores de riesgo cardiovascular y antropometrı´a en una muestra de pacientes obesos sin comorbilidad asociada. Pacientes y me´todo: Una muestra de 270 pacientes ambulatorios con obesidad se analizo´ de manera prospectiva. A todos los pacientes se les realizo´ un ana´lisis bioquı´mico (lipidograma, insulina, HOMA y visfatina) y una evaluacio´n nutricional (ingesta diete´tica, antropometrı´a convencional e impedanciometrı´a). Resultados: Los pacientes fueron divididos en dos grupos por el valor de la mediana de visfatina (8,32 ng/ ml): grupo I (pacientes con valores bajos, cuyo valor medio [DE] fue 7,11 [0,7] ng/ml) y grupo II (pacientes con valores altos, cuyo valor medio fue de 13,5 [10,1] ng/ml). Los pacientes en el grupo I tienen unos valores ma´s elevados de indice de masa corporal, peso, circunferencia de la cintura, e indice cintura cadera. Los pacientes del grupo I presentan tambien unos valores ma´s bajos de colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad (colesterol LDL) y proteı´na C reactiva. El ana´lisis de correlacio´n mostro´ una correlacio´n positiva entre los valores de visfatina y los de colesterol LDL (r = 0,194; p < 0,05) y proteı´na C reactiva (r = 0,266; p < 0,05) y una correlacion negativa con el peso (r = -0,162; p < 0,05). En el ana´lisis de regresio´n logı´stica ajustado por sexo, edad e ingesta diete´tica con la variable dependiente visfatina (grupoII/I), permanecieron en el modelo el peso (odds ratio [OR] 0,97, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,95-0,99), colesterol LDL (OR 1,012, IC 95% 1,010-1,023) y la proteı´na C reactiva (OR 1,15, IC 95% 1,03-1,3). Conclusio´n: El colesterol LDL y los valores de proteı´na C reactiva se relacionan de manera positiva con los valores de visfatina, presentado el peso una relacio´n negativa en pacientes obesos, de manera independiente ajustado por edad, sexo e ingesta diete´tica. ß 2010 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Factores de riesgo cardiovascular Obesidad Visfatina
Visfatin in obese patients, relation with cardiovascular risk factors, a cross sectional study A B S T R A C T
Keywords: Cardiovascular risk factors Obesity Visfatin
Background and objective: Obesity and insulin resistance are associated with cardiovascular risk factors. The aim of the present study was to explore the relation of visfatin with insulin resistance, cardiovascular risk factors and anthropometry in obese patients without comorbidities. Patients and method: A population of 270 obese patients was analyzed in a prospective way. In all patients we performed a biochemical analysis (lipid profile, insulin, HOMA and visfatina), and a nutritional evaluation (dietary intake, conventional anthropometry and bioimpedance).
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (D.A. de Luis). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2010.09.033
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Results: Patients were divided in two groups by median visfatin value (8,32 ng/ml), group I (patients with the low values, average value 7,11 (0,7) ng/ml) and group II (patients with the high values, average value 13,5 (10,1) ng/ml). Patients in the group I had higher weight, body mass index, waist circumference, and waist to hip ratio than patients in group II. Patients in group I had lower LDLcholesterol and C reactive protein than patients in group II. Correlation analysis showed a positive correlation between visfatin levels and LDL cholesterol (r=0.194; p<0.05) and C reactive protein (r=0.266; p<0.05) and a negative corelation with weight (r=-0.162; p<0.05). In the logistic analysis with age-, sex- and dietary intake- adjusted basal visfatin concentration as a dependent variable, the next variables remained in the model; weight with an odds ratio (OR) 0,97 (IC95% 0,95-0,99), LDL cholesterol 1,012(1,010-1.023) and C reactive protein 1,15 (1.03-1.3). Conclusion: LDL cholesterol and c reactive protein levels are positively correlated with visfatin levels. Weight is negatively correlated with visfatin levels, in an independent way and adjusted by age, sex and dietary intake. ß 2010 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n La obesidad y la resistencia a la insulina se asocian con diversos factores de riesgo cardiovascular, como por ejemplo valores alterados de los marcadores inflamatorios y adipocitocinas1. La obesidad se caracteriza por un bajo grado de inflamacio´n siste´mica. La evidencia epidemiolo´gica de este problema creciente de la obesidad y sus patologı´as asociadas ha conducido, en los u´ltimos ˜ os, a un aumento espectacular de la investigacio´n sobre el papel an del tejido adiposo como un actor activo en el control fisiolo´gico del organismo y los procesos patolo´gicos asociados2. La visio´n actual del tejido adiposo es la de un o´rgano secretor, que ˜ ales que modulan el apetito, la envı´a y responde a diferentes sen sensibilidad a la insulina, el gasto energe´tico, la inflamacio´n y la inmunidad. La asociacio´n entre la acumulacio´n de tejido adiposo visceral y resistencia a la insulina esta´ bien establecida en la obesidad y en la diabetes tipo 2, y tanto la grasa visceral como la resistencia a la insulina esta´n asociadas con mayor riesgo cardiovascular3. La visfatina ha sido identificada como una proteı´na expresada preferentemente en el tejido adiposo visceral4. Se puede encontrar tambie´n en el mu´sculo esquele´tico, hı´gado, me´dula o´sea y los linfocitos, donde fue identificada inicialmente como un factor favorecedor de las colonias de ce´lulas pre B (FFCB). Curiosamente, la expresio´n de este factor esta´ regulada por las citocinas que promueven la resistencia a la insulina, tales como el factor alfa de necrosis tumoral (TNF alfa), interleucina-6 (IL-6) y los lipopolisaca´ridos5. Fukuhara et al4 sugieren claramente una funcio´n endocrina para la visfatina, aunque no puede excluirse que la visfatina tenga tambie´n un efecto paracrino en el tejido adiposo visceral a trave´s de sus acciones pro-adipoge´nica y lipoge´nica. De hecho, una sobreexpresio´n de la visfatina en ce´lulas preadipocitarias facilita su diferenciacio´n hacia adipocitos maduros y promueve la acumulacio´n de grasa a trave´s de la activacio´n del transporte de glucosa. Contrariamente a la hipo´tesis ma´s intuitiva, el tratamiento con visfatina no favorece la resistencia a la insulina, pero esta hormona presenta propiedades insulin-mime´ticas que producen un efecto reductor de la glucosa4. El descubrimiento de esta nueva adipocitocina presenta un gran potencial para mejorar significativamente nuestra comprensio´n del sı´ndrome metabo´lico y de su tratamiento. En consecuencia, el objetivo del presente estudio fue analizar la relacio´n de la visfatina circulante con la resistencia a la insulina, factores de riesgo cardiovascular y antropometrı´a en una muestra de pacientes obesos sin comorbilidad asociada.
pacientes tenian como criterios de inclusio´n un ı´ndice de masa ˜ os, teniendo corporal (IMC) > 30 kg/m2 y edad superior a 18 an como criterios de exclusio´n la presencia de alteracio´n de la glucemia en ayunas y/o diabetes mellitus, hipertensio´n arterial o hiperlipemia, ası´ como la toma de cualquier fa´rmaco relacionado con estas patologı´as. Estos pacientes fueron estudiados en las Unidades de Nutricio´n Clı´nica de los Hospitales de la Comunidad de Castilla y Leo´n, al acudir a la consulta como un paciente obeso remitido para valoracio´n, tras la firma de un consentimiento informado y la aprobacio´n del protocolo por un Comite´ de Etica y Ensayos Clı´nicos. De los 270 pacientes seleccionados, todos completaron el estudio sin pe´rdidas. Procedimiento A todos los pacientes se les determino´ el peso, talla, IMC, presio´n arterial, glucosa en ayunas, proteı´na C reactiva (PCR), insulina, colesterol total, colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad (colesterol LDL), colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad (colesterol HDL), triglice´ridos en la sangre y la resistencia a la insulina (HOMA-R). Determinaciones bioquı´micas El colesterol se´rico total y las concentraciones de triglice´ridos se determinaron mediante un ensayo colorime´trico enzima´tico (Technicon Instruments, Ltd., Nueva York, NY, EE.UU.), mientras que el colesterol HDL se determino´ enzima´ticamente en el sobrenadante despue´s de la precipitacio´n de otras lipoproteı´nas con sulfato de dextrano-magnesio. El colesterol LDL se calculo´ usando la fo´rmula de Friedewald. Los valores de glucosa plasma´tica se determinaron mediante un me´todo automatizado de la glucosa oxidasa (analizador de glucosa 2, Beckman Instruments, Fullerton, California). La insulina fue medida por colorimetrı´a enzima´tica (insulina, WAKO Pure-industrias quı´micas, Osaka, Japo´n) y el modelo de evaluacio´n de la homeostasis para la sensibilidad a la insulina (HOMA) se calculo´ utilizando estos valores6. La PCR se determino´ mediante inmunoturbimetrı´a (Roche Diagnostcis GmbH, Mannheim, Germany), con un intervalo de normalidad de 0-7 mg/dl y una sensibilidad analı´tica de 0,5 mg/dl. La visfatina se analizo´ utilizando un kit de enzimoinmunoana´lisis disponible comercialmente (Phoenix Pe´ptidos, Belmont, CA, EE.UU.). La sensibilidad del ensayo fue de 2 ng / ml y los coeficientes de Interensayo y Intraensayo de variacio´n fueron inferiores al 10% y menos del 5%, respectivamente.
Material y metodo Antropometrı´a Muestra Una muestra de 270 pacientes ambulatorios con obesidad se analizo´ en un estudio transversal (muestreo no probabilı´stico). Los
El peso fue medido mediante una ba´scula con una precisio´n de 0,1 kg y el IMC se calculo´ con la fo´rmula ‘‘Peso (en kg) / talla (en m)2’’. Se determino´ el perı´metro de la cintura y de la cadera para
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calcular el ı´ndice cintura cadera (ICC). El perı´metro de la cintura se determino´ mediante una cinta me´trica en la regio´n equidistante desde la u´ltima costilla a la espina iliaca anterosuperior. El perı´metro de la cadera se determino´ mediante una cinta me´trica a nivel del tronca´nter mayor. Se realizo´ una impedanciometrı´a tetrapolar para determinar la composicio´n corporal7 (Biodynamics Model 310e, Seattle, WA, EE.UU.). Se utilizaron la resistencia y la reactancia para calcular la grasa y la masa libre de grasa. La presio´n arterial fue determinada 2 veces con el paciente en reposo y sentado mediante un esfingomano´metro de mercurio con manguito especial para obeso (Omron, London, Reino Unido) y se realizo´ el promedio de las dos determinaciones. Ingesta alimentaria Los pacientes fueron encuestados durante 3 dı´as mediante un registro escrito de 24 horas para evaluar la ingesta basal. Todos los sujetos reclutados recibı´an instruccio´n para registrar su ingesta diaria durante tres dı´as, incluyendo un dı´a de fin de semana. Los registros de ingesta de la dieta fueron evaluados mediante un software personal, incorporando el uso de las escalas de los alimentos ˜o de las porciones. y los modelos para mejorar la precisio´n de taman Los registros fueron revisados por un dietista. Las tablas de composicio´n de alimentos nacionales se utilizaron como referencia8. Ana´lisis estadı´stico ˜ o muestral (n = 250) se realizo´ para detectar El ca´lculo del taman una media de visfatina en la muestra de 10 ng/ml con una desviacio´n de 8 ng/ml, teniendo una potencia del 80%. Los resultados se expresaron como media (desviacio´n esta´ndar). La distribucio´n de las variables fue analizada con el test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables cuantitativas con distribucio´n normal se analizaron con la t de Student de dos colas. Las variables no parame´tricas fueron analizadas con el test U de Mann Whitney. Las variables cualitativas se analizaron con la prueba de la ji al cuadrado con correccio´n de Yates en los casos necesarios, y la prueba de Fisher. El ana´lisis de correlacio´n se realizo´ con los test de Pearson y Spearman. Se realizo´ un ana´lisis de regresio´n logistica para evaluar como variable dependiente la visfatina (elevada/baja con respecto a la mediana) en relacion a las variables independientes que se habı´an relacionado con los valores de visfatina en el ana´lisis univariante. Un valor de p < 0,05 fue considerado estadı´sticamente significativo. Resultados Un total de 270 pacientes dieron su consentimiento informado y fueron incluidos en el estudio. La edad media fue de 41,26 (13,2) ˜ os, con 96 varones (35,5%) y 174 mujeres (64,5%). El IMC an promedio fue de 36,5 (5,9) kg/m2. La tabla 1 muestra las caracterı´sticas basales de los 270 pacientes obesos. La tabla 2 muestra los valores de estas variables en ambos sexos. Los varores presentaron valores ma´s elevados de peso, IMC, masa magra, circunferencia de la cintura, ICC y triglice´ridos. Las mujeres presentaron valores significativamente ma´s elevados de masa grasa. Los pacientes fueron divididos en dos grupos en funcio´n del valor de la mediana de la visfatina (8,32 ng/ml): grupo I (pacientes con valores bajos, con un valor medio de 7,11 [0,7] ng/ml) y grupo II (pacientes con valores altos, con un valor medio de 13,5 [10,1] ng/ ml). La tabla 3 muestra las diferencias estadı´sticas entre ambos grupos en los para´metros epidemiolo´gicos y bioquı´micos. Los pacientes en el grupo I tienen unos valores ma´s elevados del IMC, peso, circunferencia de la cintura, e ICC. Los pacientes del grupo I presentan tambien unos valores ma´s bajos de colesterol LDL y PCR.
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Tabla 1 Caracterı´sticas clı´nicas y epidemiolo´gicas de la poblacio´n de estudio (n = 270). Variables
Media (desviacio´n esta´ndar)
˜ os) Edad (an Peso (kg) Masa grasa (kg) Masa libre de grasa (kg) CC (cm) ICC IMC (kg/m2) PAS (mmHg) PAD (mmHg) Glucosa (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Triglice´ridos (mg/dl) Insulina (mUI/l) HOMA PCR (mg/dl) Visfatin (ng/ml)
41,3 98,1 39,7 56,1 111,6 0,93 36,5 126,6 79,5 99,5 195,9 107,1 65,7 120,6 17,1 4,2 4,6 10,3
(13,2) (19,3) (12,9) (13,2) (14,4) (0,09) (5,9) (16,8) (12,3) (18,59 (37,7) (42,3 (35,6) (65,3) (14,1) (4,1) (3,6) (7,86)
CC: circunferencia de la cintura; Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; ICC: ı´ndice cintura cadera; IMC: ı´ndice de masa corporal; PAS: presio´n arterial sisto´lica; PAD: presio´n arterial diasto´lica; PCR: proteı´na C reactiva.
Tabla 2 Caracterı´sticas clı´nicas y epidemiolo´gicas de la poblacio´n de estudio en funcion del sexo. Variables
˜ os) Edad(an IMC CC (cm) ICC Masa grasa (kg) Masa libre de grasa (kg) Peso (kg) PAS (mmHg) PAD (mmHg) Glucosa (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Trigliceridos (mg/dl) Insulina (mUI/l) HOMA PCR (mg/dl) Visfatina (ng/ml)
Varones
Mujeres
n = 96
n = 174
40,5 36,7 116,6 0,98 36,7 68,6 106,9 127,7 80,3 99,2 198,1 101,2 71,7 144,9 20,6 4,9 5,1 10,1
(12,5) (5,8) (15,1) (0,09) (14,1) (12,8) (21,7) (14,8) (10,3) (19,5) (39,3) (48,5) (44,8) (86,8) (22,5) (2,4) (3,1) (6,9)
41,6 36,1 108,9 0,90 41,2 49,7 93,2 126,1 79,1 98,1 194,7 110,3 62,5 107,6 15,2 3,5 4,3 10,7
(13,5) (6,5) (13,2) (0,07) (11,5) (7,7) (15,8) (17,9) (13,3) (28,2) (36,8) (38,3) (29,7) (44) (8,1) (1,8) (5,7) (9,4)
p
Ns <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 Ns Ns Ns Ns Ns Ns <0,05 Ns Ns Ns Ns
Los valores expresados en la tabla son media (desviacio´n esta´ndar).CC: circunferencia de la cintura. ICC: ı´ndice cintura cadera. IMC: ı´ndice de masa corporal. PAS. Presio´n arterial sisto´lica. PAD: Presio´n arterial diasto´lica. PCR: proteı´na C reactiva. Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad. Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad. Ns: no significativo.
El ana´lisis de correlacio´n mostro´ una correlacio´n positiva entre los valores de visfatina y los valores de colesterol LDL (r = 0,194; p < 0,05) y PCR (r = 0,266; p < 0,05) y una correlacion negativa con el peso (r = -0,162; p < 0,05). La evaluacio´n de la ingesta nutricional con 3 dı´as de registros mostro´ una ingesta calo´rica media de 1990,5 (794,5) kcal / dı´a, una ingesta media de hidratos de carbono de 198,1 (103,1) g/dı´a, una ingesta media de grasa de 89,3 (49,5) g/dı´a y un consumo medio de proteı´nas de 94,5 (38,6) g/dı´a. La tabla 4 muestra la ingesta diete´tica en ambos grupos en funcio´n de la mediana de visfatina, no mostrando ninguna diferencia estadı´sticamente significativa. El ana´lisis de regresio´n logı´stica ajustado por sexo, edad e ingesta diete´tica con la variable dependiente visfatina (grupoII/I) mostro´ que permanecı´an en el modelo el peso (con una odds ratio [OR] 0,97, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,95-0,99), el
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D.A. de Luis et al / Med Clin (Barc). 2011;137(5):199–203
Tabla 3 Caracterı´sticas clı´nicas y epidemiolo´gicas de la poblacio´n de estudio en funcion de la mediana de visfatina. Variables
˜ os) Edad (an Sexo % (V/M) IMC CC (cm) ICC Masa grasa (kg) Masa libre de grasa (kg) Peso (kg) PAS (mmHg) PAD (mmHg) Glucosa (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) LDL-colesterol (mg/dl) HDL-colesterol (mg/dl) Trigliceridos (mg/dl) Insulina (mUI/l) HOMA PCR (mg/dl) Visfatina (ng/ml)
Grupo I
Grupo II
n = 135
n = 135
40,6 (12,0) 31/69 37,3 (5,8) 112,8 (14,7) 0,93 (0,09) 40,5 (13,1) 57,8 (11,8) 99,6 (21,7) 127,0 (17,8) 79,6 (10,3) 99,9 (19,5) 194,9 (35,3) 101,9 (39,5) 68,9 (38,5) 126,3 (75,1) 16,7 (15,1) 3,9 (4,1) 2,5 (3,6) 7,11 (0,7)
40,7 (13,9) 38,3/61,7 35,8 (5,9) 110,2 (13,9) 0,92 (0,09) 39,2 (12,7) 54,1 (14,1) 96,5 (19,8) 125,4 (16,3) 78,9 (11,2) 97,6 (22,8) 197,4 (39,8) 113,9 (44,3) 61,4 (30,7) 114,1 (54,8) 16,8 (15,1) 4,1 (3,3) 7,1 (13,8) 13,5 (10,1)
Tabla 4 Ingestas diete´ticas en funcio´n de la mediana de visfatina. Variables
p
Ns Ns <0,05 <0,05 <0,05 Ns Ns <0,05 Ns Ns Ns Ns <0,05 Ns Ns Ns Ns <0,05 <0,05
Los valores expresados en la tabla son media (desviacio´n esta´ndar). V: varones; M: mujeres; CC: circunferencia de la cintura; Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; ICC: ı´ndice cintura cadera; IMC: ı´ndice de masa corporal; Ns: no significativo; PAD: presio´n arterial diasto´lica; PAS: presio´n arterial sisto´lica; PCR: proteı´na C reactiva;. Grupo I (pacientes con valores bajos de visfatina, con un valor medio de 7,11 [0,7] ng/ml) y grupo II (pacientes con valores altos, con un valor medio de 13,5 [10,1] ng/ml).
colesterol LDL (OR 1,012, IC 95% 1,010-1,023) y la PCR (OR 1,15, IC 95% 1,03-1,3). Discusio´n El principal hallazgo de este estudio fue la relacio´n positiva entre los valores elevados de visfatina circulante y colesterol LDL y PCR, asi como la relacio´n negativa entre los valores elevados de visfatina y el peso en los pacientes obesos. La visfatina se ha demostrado que ejerce efectos mime´ticos a los de insulina, produciendo una reduccio´n de los valores de glucosa en plasma despue´s de la expresio´n mediada por adenovirus in vivo en ratones4. Los estudios que investigan los mecanismos molecu˜ alizacio´n lares, revelan que la visfatina activa la cascada de sen intracelular de la insulina, incluida la fosforilacio´n de la tirosina del receptor de insulina y el sustrato receptor de la insulina-1/2 (IRS1/ 2). La activacio´n del receptor de insulina es realizada de manera diferente que la producida por la insulina nativa; de este modo, los resultados que se han encontrado en los estudios de intervencio´n son contradictorios. Por ejemplo, el tratamiento con tiazolidinedionas durante 3 semanas no aumento´ los valores circulantes de ARN mensajero (ARNm) de visfatina o de la propia visfatina9. Sin embargo, una dieta hipocalo´rica disminuyo´ los valores circulantes de visfatina de manera secundaria a la pe´rdida de peso10. Los efectos funcionales de la visfatina sobre el receptor de insulina es una a´rea con grandes contradicciones en la literatura cientı´fica. La relacio´n entre los valores de visfatina y los para´metros bioquı´micos y antropome´tricos no se escapa de estos resultados tan divergentes. Por ejemplo, la expresio´n de ARNm de visfatina, ası´ como sus valores circulantes, estan incrementados en los pacientes diabe´ticos frente a los pacientes no diabe´ticos4. Una de las razones argumentadas para explicar estos datos es el elevado peso corporal de los pacientes diabe´ticos. Sin embargo, en otro estudio, utilizando la circunferencia de la cintura como un marcador de grasa visceral, no se observo´ ninguna correlacio´n
Energı´a (kcal/dı´a) HC (g/dı´a) Grasa (g/dı´a) Proteı´na (g/dı´a)
Grupo I
Grupo II
n = 135
n = 135
2015,5 193,9 92,3 98,5
(831,5) (74,3) (55,3) (48,1)
1997,9 217,4 87,7 91,1
(773,9) (110,5) (43,6) (25,8)
p
Ns Ns Ns Ns
Los valores expresados en la tabla son media (desviacio´n esta´ndar). Grupo I (pacientes con valores bajos de visfatina, con un valor medio de 7,11 [0,7] ng/ml) y grupo II (pacientes con valores altos de visfatina, con un valor medio de 13,5 [10,1] ng/ml). HC: hidratos de carbono; Ns: no significativo.
significativa entre el peso y la visfatina circulante11. Nuestro estudio muestra unas cifras de peso, IMC, circunferencia de la cintura e ICC ma´s bajo en los pacientes con valores elevados de visfatina. Las razones de estas diferencias en la bibliogarfı´a, en relacio´n a los valores de visfatina y el peso no estan claras, pero pueden ser debidas a los siguientes factores. En primer lugar, los criterios de reclutamiento son diferentes en los diversos estudios, por lo que diferencias en factores de confusio´n como edad, sexo, estilo de vida, duracio´n del tiempo de la diabetes mellitus o grado de la obesidad pueden afectar la relacio´n entre los valores se´ricos de visfatina y el peso corporal. En segundo lugar, la heterogeneidad e´tnica de los estudios puede afectar los valores de visfatina o la sensibilidad a la visfatina. En tercer lugar, los antecedentes gene´ticos con diferentes polimorfismos de un solo nucleo´tido en el gen de visfatina12 podrı´an influir en los valores de visfatina y para´metros metabo´licos, y habitualmente estos polimorfismos no se tienen en cuenta en la mayorı´a de los trabajos. En cuarto lugar, un nuevo factor de confusio´n que no se toma en cuenta en los estudios es la funcio´n de la ce´lula beta; por ejemplo, la visfatina circulante aumenta a medida que disminuye la funcio´n de la ce´lula beta13. Por u´ltimo, la edad media de la muestra estudiada podrı´a ˜ ar un papel importante; de este modo los valores de desempen visfatina pueden disminuir con la edad14. A pesar de que la afinidad de la visfatina por los receptores de insulina parece ser similar a la propia insulina, su concentracio´n en el plasma es mucho ma´s baja que la concentracio´n de insulina en ayunas15. Sin embargo, queda por determinar si la produccio´n de visfatina es una respuesta compensatoria de los tejidos a la resistencia a la insulina o simplemente un marcador tisular de accio´n de citocinas inflamatorias. Nuestros resultados muestran una ausencia de relacio´n de la visfatina con la resistencia a la insulina y sı´ que se detecto´ una relacio´n positiva entre los valores elevados de este pe´ptico con los valores de colesterol LDL y la PCR, y, a su vez, negativa con el peso. Este u´ltimo aspecto es logico, si tenemos en cuenta que la expresio´n de la visfatina esta´ regulada por algunas citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa)5. El papel proinflamatorio de la visfatina se ha mostrado en estudios que han detectado unos valores circulantes elevados de visfatina en pacientes con artritis reumatoide activa16 y lupus eritematoso17. La relacio´n de los valores de visfatina con el perfil lipidico ha sido descrita en otros trabajos. De este modo se ha relacionado los valores de esta adipocitocina con los valores circulantes de triglice´ridos18 y de colesterol LDL19. No esta´ claro que´ mecanismo molecular podrı´a explicar esta relacio´n. No obstante, el aumento de la expresio´n de visfatina podrı´a generar una respuesta inflamatoria a nivel del tejido adiposo, con un aumento en la liberacio´n de a´cidos grasos. Esta liberacio´n de a´cidos grasos conlleva un aumento de la sı´ntesis a nivel hepa´tico de lipoproteı´nas de baja densidad, con el consecuente aumento de colesterol y triglice´ridos circulantes. Tal vez una nueva hipo´tesis podrı´a explicar todos estos resultados contradictorios de la literatura. Haider et al20 han detectado que la liberacio´n de visfatina por los adipocitos depende
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de la duracio´n y la magnitud de la elevacio´n de la glucosa. Estos datos sugieren que la liberacio´n de visfatina puede representar un sensor nutricional de los adipocitos y no una mole´cula con una relacio´n directa con marcadores cardiovasculares. Sin embargo, nuestro trabajo no encontro´ diferencias en las ingestas de macronutrientes entre los dos grupos de pacientes en funcio´n de los valores de visfatina. A pesar del intere´s de los resultados de nuestro estudio, no ˜ o. Al no permitir validar debemos olvidar las limitaciones del disen hipo´tesis de causalidad, serı´an necesarios nuevos estudios con cara´cter prospectivo (cohortes) para poder validad este tipo de hipotesis. En conclusio´n, el colesterol LDL y los valores de PCR se relacionan de manera positiva con los valores elevados de visfatina, presentado el peso una relacio´n negativa en los pacientes obesos con los valores elevados de visfatina. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy CLin Immunol. 2005;115:911–9. 2. Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin and resistin. Clin Chemistry. 2004;50:1511–25. 3. Frayn KN. Subcutaneous and visceral adipose tissue their relation to metabolic syndrome. Endocr Rev. 2000;21:697–738. 4. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Sagawa K, Tanaka M, Kishimoto K, et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science. 2005;307:426–30. 5. Ognjanovic S. Genomic organization of the gene coding for human pre-B-cell colony enhancing factor and expression in human fetal membranes. J Mol Endocrinol. 2001;26:107–17.
203
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