Actualité des infections digestives à Clostridium difficile, France, 2007

~tALADIES INFECTIEUSES EMERGENTE~

Actualit( des infections digestives Clostridium diffici/e, France, 2007 Bruno Coignard a,*, Frederic BarbuP,~, Karine BlanckaerP, Jean-Michel ThioleP, Anne Carbonne~, Isabelle PoujoP, Val~rie Lalande~, Ludovic Lemee ~, Francine Mory~, Helene Marchandin~, Patrice BoqueP, Nicole Marry, Jean-Philippe Carlie~, Jean-Claude Desenclosa

Clostridium difficile est un bacille & Gram positif ana6robie sporul~ responsable de 15 & 25 % des cas de diarrhees post-antibiotiques et de plus de 95 % des cas de colites pseudomembraneuses. Depuis 2003, des ~pidemies de formes s6v~res d'infections & C. difficile (ICD) ont 6t6 d6crites au Canada et aux Etats-Unis et reli~es & I'~mergence d'un clone particulier appel~ PCR ribotype 027. Des epid~mies similaires ont ete ddtectees en Europe (Grande-Bretagne, Pays-Bas, Belgique) de 2003 & 2005. Afin de d~tecter rapidement et contrSler de telles epidemies en France, rlnstitut de veille sanitaire (InVS) et les Centres de coordination de la lutte contre les infections nosocomiales (CClin) ont renforc~ ddbut 2006 la surveillance des ICD et mis en place avec le Centre national de ref6rence (CNR) des bacteries anaerobies et du botulisme, un reseau de laboratoires pour caract~riser les souches. Les premiers cas groupes d'ICD 027 ont 6t~ d6tectes en France en mars 2006 dans un etablissement de sante du Nord-Pasde-Calais ; d'autres epidemies lides & ce clone ont ensuite ~te signal~es dans cette region. Des recommandations pour la prevention et la maffrise des ICD ont ~t~ diffus~es en septembre 2006 par le minist~re en charge de la Sante. La survenue d'epidemies d'ICD 027 ailleurs en France reste possible. Elle necessite une vigilance accrue dans tousles etablissements afin de limiter la diffusion de ce clone. Diarrh~e - Clostridium difficile- antibiotique - surveillance - prevention.

[ ] D~partementmaladies infectieuses Institut de veille sanitaire- Saint-Maurice [ ] Unit~d'hygi~neet de lutte contre les infections nosocomiales HSpital Saint-Antoine(AP-HP) - Paris [ ] CCLINParis-Nord- Paris [ ] Laboratoirede microbiologie H6pital Saint-Antoine(AP-HP) - Paris [ ] Laboratoirede bact~riologie- CHU Charles-Nicolle- Rouen [] Laboratoirede bact~riologie- H6pital Central- Nancy [ ] Laboratoirede bact~riologie H6pital Arnaud-de-Villeneuve- Montpellier [ ] Laboratoirede microbiologie- HSpital de ]'Archet- Nice [] Laboratoirede bact6riologie-hygi~ne- CHU de Toulouse [] CNR des bact6ries ana6robies et du botulisme Institut Pasteur- Paris *Correspondance Dr BrunoCoignard Unit6 Infectionsnosocomialeset r6sistanceaux antibiotiques D6partementmaladiesinfectieuses- Institutde veillesanitaire 12, rue du Val-d'0sne- 94415 Saint-Maurice [email protected] article re~u le 23 ao£it, accepte le 17 septembre 2007.

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SUMMARY U p d a t e o n Clostridium difficile-associated d i s e a s e , France, 2 0 0 7

Clostridium difficile (CD) is an anaerobic gram positive, spore-forming bacterium which is responsible for 15 to 25% of antibiotic-associated diarrhea and for more than 95% of pseudomembranous colitis (PMC). Since 2003, outbreaks of severe C. difficile-associated disease (CDAD) have been reported in healthcare facilities in Canada and the United States and related to the emergence of a specific clone belonging to PCR-ribotype 027. Similar outbreaks were reported in Europe (United-Kingdom, The Netherlands, Belgium) from 2003 to 2005. To timely detect and control CDAD clusters in France, the Institut de veille sanitaire (InVS) and regional infection control coordinating centres (CClin) strengthened notification and surveillance of nosocomial infections and set up with the Anaerobe national reference centre (NRC) a network of regional laboratories to characterise CD isolates. The first 027 CDAD cluster was reported in March 2006 in France in a healthcare facility (HCF) of the Nord-Pas-de-Calais region; other 027 outbreaks were then mostly reported in this region. National guidelines for CDAD prevention and control were disseminated in September 2006 by the Department of Health. New outbreaks of 027 CDAD might still occur elsewhere in France. It should lead all HCF to strengthen surveillance of CDAD in order to limit the spread of this clone. Diarrhoea - Clostridiumdifficile- antibioticssurveillance- infection control.

nll Introduction Clostridium difficile est un bacille & Gram positif ana~robie sporule responsable de 15 & 25 % des diarrh~es survenant au cours ou au d~cours de la prise d'antibiotiques et de plus de 95 % des cas de colites pseudomembraneuses (CPM). C'est la premibre cause de diarrh6es infectieuses nosocomiales chez radulte. Les infections digestives li~es & C. difficile (ICD) vont de la diarrhee simple post-antibiotiques, en g~n~ral mod~ree et sans signes g~n6raux, & la colite pseudomembraneuse (CPM), plus bruyante. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES- NOVEMBRE 2007 - N ° 3 9 6 / / 4 1

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Celle-ci d~bute par une diarrh~e liquide abondante, souvent accompagnee de fi~vre et de douleurs abdominales. Les complications les plus redoutees de la CPM sont le choc septique et le m6gacSIon toxique (dilatation massive du c61on) qui peut entra~ner une perforation colique et le d~ces. La mortalite imputable a I'ICD varie de 0,6 a 1,5 % selon les s~ries mais peut atteindre 35 a 50 % en cas de complications de CPM [7, 8]. Les ICD surviennent le plus souvent chez des patients &ges et sont induites par une antibioth~rapie qui facilite I'implantation de la bacterie dans le tube digestif et/ou son emergence [25]. Seules les souches toxinogenes sont pathogOnes : elles secr~tent deux toxines proteiques (TcdA et TcdB) aux propri~t~s cytotoxiques et ent~rotoxiques [50]. La contamination par C. difficile a lieu par voie feco-orale. Sa transmission de personne & personne s'effectue par manuportage ou & partir d'un environnement contamine, C. difficile pouvant persister sous forme sporulee plusieurs semaines dans I'environnement [5]. Les ICD diagnostiquees a_I'h6pital sont acquises Iors de I'hospitalisation dans plus de 70 % des cas. Elles surviennent volontiers sous forme d'~pid~mies, notamment dans les services de reanimation, maladies infectieuses, h~matologie ou g~riatrie. Leur incidence varie habituellement de 1 a 10 pour 1 000 admissions [42, 52] ou de 0,5 & 3 pour 10 000 patient-jours [4]. Les ICD peuvent aussi survenir en ville mais leurs caract~ristiques y sont moins connues : une ~tude fran(;aise a estime leur incidence & 2 700 pour 100 000 antibiotherapies [9]. C. difficile a et~ decrit pour la premiere fois en 1935 [18] et son pouvoir pathog~ne est connu depuis 1977 [32]. Cette bact~rie a cependant refait surface dans I'actualit~ depuis 2003, suite & I'~mergence d'un clone particulierement virulent, appel~ 027 en reference & son profil par PCRribotypage.

Alerte La souche 027 a d'abord et~ d~tect~e en 2003 au Canada et aux Etats-Unis, puis en Grande-Bretagne, en Belgique et aux Pays-Bas. En France, elle avait ~t~ isolee de mani~re ponctuelle dans quelques hSpitaux, sans ~tre responsable d'epidemie, avant 2006.

2.1. En A m d r i q u e du N o r d Aux Etats-Unis et au Canada, I'~pid~miologie des ICD a ~volu~ a partir de 2003, avec : - une augmentation constante de I'incidence des ICD : chez les patients de plus de 65 ans dans la r~gion de Sherbrooke au Quebec, elle a dt~ multipli~e par huit en dix ans pour atteindre 866 cas pour 100 000 habitants en 2003 [45]. Dans une autre ~tude dans 12 h6pitaux, rincidence des ICD en 2004 etait de 22,5 pour 1 000 admissions, 4 lois plus importante qu'en 1997 [33]. Aux Etats-Unis, plusieurs ~tudes r~trospectives sur des donnees hospitali~res retrouvent la m~me tendance entre 1987 et 2003 [2, 35] ; - une augmentation de la s~v~rit~ des formes cliniques d'ICD: au Quebec, la proportion de formes compliquees (avec choc septique et/ou perforation digestive et/ou m~gac~lon toxique) a plus que doubld entre 1991 et 2003, passant de 7,1% ~ 18,2 % [45] ; 42

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- une augmentation de la letalit~ des formes cliniques d'ICD : au Quebec, une ~tude r~alisee sur la pdriode 20032004 retrouve une mortalite attribuable a rlCD de 13,0 % ~. 30 jours, et de 16,7 % a 1 an, essentiellement chez les plus de 65 ans [46]. Extrapolee & I'ensemble des h6pitaux du Quebec, cette etude suggere qu'entre 1 000 et 2 000 patients ont pu d6ceder d'ICD & 1'6poque [17]. Aux Etats-Unis, le taux de mortalite par ICD a ~te multiplie par un facteur 2,7 entre 1999 et 2002 [54]. Uaugmentation de I'incidence et de la letalit~ des ICD a et~ liee & la dissemination de la souche 027 dans ces pays : elle representait en 2005 pros des deux tiers de rensemble des souches isol~es au Quebec et 5 1 % des souches isol~es dans plusieurs h6pitaux des Etats-Unis [33, 34] ; - une moins bonne r~ponse aux traitements par metronidazole : entre 2002 et 2004, la proportion d'echecs a ete multipliee par 2,5 (de 9,6 % a 25,7 %) et le taux de rechute par 2 chez les plus de 65 arts, sans que cette ~volution soit avec certitude liee & la souche 027 [43] ; - la survenue d'lCD severes communautaires dans des populations consider~es comme alors a faible risque (sujets jeunes telles les femmes en peri-partum) ; aucun des cas recens~s n'a toutefois ~t~ lid & une souche 027 [12] ; - la reconnaissance progressive du r61e des nouvelles fluoroquinolones (moxifloxacine, gatifloxacine, levofloxacine) comme facteur de risque majeur d'ICD [41,44]. 2.2. En E u r o p e La souche 027 a diffuse entre 2003 et 2005 en Europe et a et~ & rorigine d'epid6mies en Grande-Bretagne, aux Pays-Bas et en Belgique. En Grande-Bretagne (Angleterre et Pays-de-Galles), la Health Protection Agency (HPA) a constat~ une augmentation tr~s importante du nombre d'ICD d~clar~es par les laboratoires entre 1990 (1 194 cas) et 2003 (36 155 cas) [21]. Le nombre de certificats de decks mentionnant une ICD a et~ multipli~ par 2 de 1999 & 2004 (de 975 & 2 247) [1]. Deux epidemies importantes & C. difficile 027 ont frapp~ le m~me h6pital (Stoke Mandeville Hospital, Buckingamshire) entre 2003 et 2005, totalisant plusieurs centaines de cas et plusieurs dizaines de d~c~s ; elles ont eu un retentissement mediatique important et donne lieu & une commission d'enqu~te qui a conclu & une insuffisance des mesures d'hygi~ne [22]. Depuis janvier 2004, une surveillance obligatoire des ICD a ~t6 mise en place chez les patients de plus de 65ans hospitalis~s dans les 172 hSpitaux du National Health Service (NHS) ; I'incidence annuelle dans ces hSpitaux est en augmentation constante, passant de 19,2 en 2004 & 23,9 pour 10 000 patient-jours en 2006 [20]. Sur un echantillon de souches transmis par ces h6pitaux, le clone 027 representait en 2005 plus de 25 % des souches [19] ;en juin 2007, il avait 6te isol6 dans 90 hSpitaux du NHS [27]. Aux Pays-Bas, la premiere epid~mie d'ICD est survenue en 2005 a Hardewijk ; rincidence des ICD a 6te multipliee par 20 entre 2004 et 2005 [29]. En juin 2007, la souche 027 avait et~ isolee dans 20 etablissements de sante et 7 maisons de retraite [27]. En Belgique, la premiere epiddmie d'ICD li~e & la souche 027 a ete rapportee en octobre 2005 dans un h6pital d'Ypres, ol3 rincidence des ICD est pass~e de 10 & 30 pour 10 000

admissions [24]. Une surveillance nationale des ICD a et~ mise en place par I'lnstitut de sant~ publique beige en juillet 2006 ; elle a ~te complet~e par une caract~risation des souches par le centre de r~fdrence beige. Les donnees preliminaires de cette surveillance indiquent que la souche 027 repr~sentait en 2006 40 % des souches de C. difficile isoi~es en routine [16]. En juin 2007, la souche 027 avait ~te d~tect~e dans 38 hSpitaux beiges [27].

2.3. En France En France, certains travaux suggeraient d~but 2006 que le clone 027 etait prOsent et responsable de cas sporadiques dans quelques h~pitaux [4, 10]. D'aoOt 2001 a juin 2005, I'lnstitut de veille sanitaire (InVS) avait re?u 33 signalements d'ICD en provenance de 19 h~pitaux ;la majorit~ (n = 18) concemait des cas sporadiques et aucune ~piddmie majeure n'~tait rapport~e (donn~es InVS, non publi~es). Si la grande majorite des laboratoires pouvaient ~ I'dpoque faire un diagnostic de C. difficileen routine [3], sa recherche dependait etroitement de la sensibilisation des m~decins demander cet examen et le typage des souches n'dtait pas r~alis~ systdmatiquement.

Mesures en France

mises

en aeuvre "

En I'absence de donnees de surveillance des ICD en France, I'emergence et la dissemination de la souche 027 & 1'6tranger, notamment dans des pays frontaliers (Grande-Bretagne, Belgique) a conduit I'InVS et ses partenaires & plusieurs actions & partir de janvier 2006 : - sensibilisation des r~seaux de signalement des infections nosocomiales, via les Centres de coordination de la lutte contre les infections nosocomiales (CClin) ; - information de la Direction g~n~rale de la Sant~ (DGS) et saisine du Comit~ technique des infections nosocomiales et des infections li~es aux soins (CTINILS) ; - r~daction de recommandations pour le diagnostic, I'investigation, la surveillance, la prevention et le contrSle des ICD, diffus~es aux ~tablissements dans le cadre du Rdseau d'alerte, d'investigation et de surveillance des infections nosocomiales (Raisin) (www.invs.sante.fr/raisin) [47] ; - analyse retrospective des donn6es du Programme de medicalisation du syst~me d'information (PMSI) et des certificats de decks pour etudier les tendances r~centes de morbidit~ ou mortalit~ li~es aux ICD ; - organisation d'un reseau de laboratoires experts autour du Centre national de r~f~rence (CNR) des bacteries ana~robies et du botulisme (Institut Pasteur, www.pasteur. frlsantelclrelcadrecnrlanaerlframe-anaer-activites. htm#surveillance) ; - collaboration avec les autres ~tats membres de I'Union europeenne via le Centre europeen de contr6le et de prevention des maladies (ECDC, www.ecdc.eu.int) et I'European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID, www.escmid/org/sites/index f.aspx?par=2.5). Cette collaboration s'est notamment traduite par la diffusion de recommandations europeennes pour la surveillance des ICD [28].

3.1. R e n f o r c e m e n t de la vigilance r e c o m m a n d a t i o n s de diagnostic et surveillance des ICD 3.1.1. Pour les services cliniques et les laboratoires: diagnostic d'une ICD Le diagnostic d'une ICD doit ~tre 6voque chez un patient devant la presence d'une diarrh6e (au moins 3 selles liquides ou prenant la forme du r~cipient par jour) et la prescription r~cente d'antibiotiques, ce d'autant que le sujet est &g~ ou hospitalise. Toute diarrh~e nosocomiale survenant chez un patient adulte devrait faire I'objet d'une recherche de C. difficile ; I'American Society for Microbiology (ASM) pr~conise depuis 1980 la <
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Uimplication d'une souche 027 pourra ~tre suspectee sur des arguments : - cliniques : si la souche est isolee d'une forme severe de la maladie, - epidemiologiques : si la souche a ete isolee Iors d'une epidemie, ce d'autant qu'elle est d'ampleur inhabituelle ou mal maitrisee, - microbiologiques : si la souche isolee presente une resistance a la moxifloxacine (CMI _ 4 rag/I) eta 1'6rythromycine (CMI > 256 mg/I). La coresistance & ces deux antibiotiques • st int6ressante pour suspecter le clone 027 qui devra ~tre ensuite confirm• par la technique de PCR ribotypage. Compte tenu du temps necessaire & reperer le caractere 6pidemique de I'episode ou la s6v6rit6 des cas, justifiant ainsi une demande d'expertise, il est conseille aux laboratoires de conserver les souches de C. difficile pendant 6mois, a - 80°C (en BHI glycerol• par exemple). I 'envoi des souches pour expertise obeit aux r~gles rappelees ci-dessous ~et doit s'accompagner d'un signalement [37] a la Ddass et au CClin. Le typage moleculaire de la souche est assure en France par un reseau de laboratoires experts organise autour du CNR des bacteries anaerobies et du botulisme et de son laboratoire associe C. difficile (cf. infra). Cette expertise necessite un delai d'environ 10 jours a reception des souches par le laboratoire. Elle fait appel ,~ des methodes standardisees au niveau national (antibiogramme, PCR-ribotypage, analyse du polymorphisme des genes codant les toxines A et B (toxinotypage) et recherche des genes codant une troisi~me toxine, appelee toxine binaire). Les caracteristiques phenotypiques et genotypiques du clone 027 sent resumees dans I'encadre 1.

• Profil - 027 ~ par PCR ribotypage • Profil <
Encadrd 2 - Definition des infections b C. difficile severes. Un patient atteint d'lCD qui rdunit un ou plusieurs des crit/)res suivants : - si d'origine communautaire, admission dans un 6tablissement de sant6 pour traitement de rlCD ; - admission darts une unit6 de r6animation pour traitement de I'ICD ou de ses complications (par exemple, choc n6cessitant le maintien des fonctions vitales) ; - hyperleucocytose (> 20 000/mm 3) ; - chirurgie (colectomie) pour mC=gac61on, performation ou colite refractaire ; - d6ces dans les 30 jours qui suivent le d~but des sympt6mes si I'ICD est la cause initiale ou associ6e du d~c~s. I'appr6ciation du caract~re imputable & I'ICD fera appel a une revue de mortalit6 associant le clinicien en charge du patient et le praticien de I'dquipe op6rationnelle d'hygiene.

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3.1.2. Pour les unites d'hygiene : signalement et surveillance des ICD Afin de detecter precocement les cas d'ICD lids & une souche 027, I'InVS et les CClin ont incite les etablissements de sante & renforcer leurs procedures de signalement, interne et externe, conform6ment aux textes en vigueur [37, 40]. Des crit~res de signalement externe des ICD ont ete proposes [47]. Ainsi, un etablissement de sante doit signaler sans delai au CClin et & la Ddass : - tout cas d'ICD nosocomiale severe (encadre 2) ; - tout cas groupes ou 6pid6mie d'ICD nosocomiales, c'est&-dire toute augmentation significative de I'incidence des ICD sur une periode donnee dans I'etablissement ou dans un service particulier. Les ICD severes communautaires, a priori plus rares en I'etat actuel des connaissances, ne rentrent pas dans le cadre du signalement des infections nosocomiales. Elles doivent neanmoins faire I'objet d'une information & la Ddass et au CNR dans les meilleurs delais. Pour affirmer une epidemie, il est utile de disposer de donnees historiques de surveillance des ICD afin d'avoir un taux de reference auquel se comparer. Une telle surveillance peut facilement faire appel aux donnees du laboratoire en d6nombrant, pour un etablissement ou un service donne et & intervalles de temps reguliers (semaines ou mois), le nombre de resultats positifs de recherche de toxines A et B. Ces donn6es seront rapport6es au nombre de patients admis (ou au nombre de journees d'hospitalisation) pour calculer une incidence (taux d'attaque). Les donnees de la litterature pourront aider & situer I'etablissement par rapport & une reference. Pour plus d'information sur ces methodes de surveillance (definitions de cas, methodes de calcul, etc.), le lecteur pourra consulter le guide Raisin prec6demment cite [47].

3.2. Elaboration de recommandations p o u r la p r d v e n t i o n e t le c o n t r 6 1 e En mars 2006, I'InVS saisissait le Comite technique des infections nosocomiales et des infections liees aux soins (CTINILS) concernant la prevention et le contr61e des ICD. Les experts de ce comite ont emis des recommandations basees sur une revue de la litt6rature, notamment nordamericaine [15, 51]. Elles ont ete diffusees aux etablissements de sante et aux etablissements hebergeant des personnes &gees dependantes (EHPAD) par circulaires ministerielles en septembre 2006 [38, 39]. La prevention primaire des ICD reste basee sur une politique du bon usage des antibiotiques (recommandations ecrites, audits reguliers, reevaluation de I'antibiotherapie la 48 e heure, contr61e de la dispensation des antibiotiques, etc.). De tr~s nombreuses etudes (series historiques ou etudes en cross-over) ont montre que la reduction de prescription de certains antibiotiques a risque (clindamycine, cephalosporines de 2 e et 3 ~ generation, macrolides,

(1) Toutenvoidesoachedogseloire oprbsaccordpr~olableet~e accompagn~ desinformutionsminimolessuivontes: nom et pr~nomdu patient; date de noissoace; n° d'identificotiondu pr~l~vement; dotedu pr~l~vement; lieu

de pr~l~vement(~tablissementde sont~et service); s~v~rit~de Io ferme dinique ; notionde cosgroup,s ; ham el coordenn~esdu biologister~f~rent. Un fermulaireod hacestdispaniblesur le siteweb du CNR.

amoxicilline + acide clavulanique, fluoroquinolones) dtait correlde de mani~re significative & une diminution de I'incidence des ICD [14, 26]. La prevention de la transmission crois~e repose avant tout sur un diagnostic rapide des ICD afin de mettre en place pr~cocement des precautions d'hygi~ne adaptees. Complementaires des precautions standards, des precautions <>doivent ~tre immediatement mises en place : isolement g~ographique des patients (chambre seule) ou sectorisation (cohorting) en cas d'epidemie non maitris~e, renforcement de I'hygiene des mains, port de gants des I'entrde dans la chambre et port de surblouses, utilisation de materiel dedi~, etc. En outre, compte tenu de la grande r~sistance des spores de C. difficile dans I'environnement, des mesures sp~cifiques sont & appliquer : - d~sinfection des Iocaux par I'eau de Javel & 0,5 % de chlore actif apr~s nettoyage, notamment en cas d'~pid~mie ou de forte endemicit~ d'ICD ; - lavage des mains & I'eau et au savon doux suivi d'une friction hydro-alcoolique. Uaction mecanique du lavage des mains permettra de se d~barrasser des spores de C. difficile, sur lesquels les produits hydro-alcooliques (PHA) restent inefficaces. II est toutefois important de rappeler que les PHA sont efficaces sur d'autres germes hospitaliers (bact~ries multiresistantes telles que Staphylococcus aureus r~sistant & la meticilline notamment). II n'est donc pas question de remettre en cause les efforts de sensibilisation des soignants a leur usage. Une etude nord-am~ricaine a montr~ que I'incidence des ICD dans un hSpital universitaire de 500 lits ~tait restee stable entre 2000 et 2003 malgr~ I'augmentation importante et r~guliere de I'utilisation des PHA [11] ; - les precautions < ne s'appliquent qu'aux porteurs symptomatiques et doivent (}tre maintenues au moins jusqu'a la fin de I'episode diarrh~ique. Un patient porteur asymptomatique dissemine beaucoup moins de spores dans son environnement [36] ; - en cas d'~pidemie, il est recommande de ne pas r~aliser systematiquement un d~pistage des patients asymptomatiques a la recherche de C. difficile. En effet, plusieurs etudes ont montr~ que jusqu'a 21% des patients peuvent acquerir C. difficile au cours de leur hospitalisation, les deux tiers restant asymptomatiques [13, 36, 49]. La mise en oeuvre d'un depistage syst~matique identifierait donc de nombreux patients porteurs, sans pouvoir v~rifier s'ils correspondent au clone epid~mique. II est ~galement recommande de ne pas traiter les porteurs sains d~j& identifies, car ce traitement s'av~re inefficace pour ~radiquer cette bactdrie du tube digestif [23]. Pour plus de d~tails sur I'ensemble de ces mesures, le lecteur est invite & consulter I'avis du CTINILS [39].

3.3. Creation d'un laboratoire associd C. difficile au CNR des anadrobies Afin de renforcer les capacit~s du CNR des bact~ries ana~robies et du botulisme et coordonner un r~seau de 6 laboratoires r~gionaux rendant accessible la caracterisation des souches de C. difficile a tout etablissement de sante en France, le comit~ des CNR a accept~ la proposition de creation d'un laboratoire associ~ C. difficile, officiellement installe dans ses fonctions en janvier

2007. Localis~ a I'h6pital Saint-Antoine (Dr Fr~d6ric Barbut), ce laboratoire associe travaille en relation avec 5 autres laboratoires experts regionaux bases & Rouen, Toulouse, Montpellier, Nice et Nancy. Uorganisation de ce rdseau est presentee sur le site du CNR (www.pas-

teur.frlsantelclrelcadrecnrlanaerlframe-anaer-activite. html#surveillance).

Bilan - situation dpiddmiologique des ICD en France au 4 avril 2007 La mise en oeuvre des mesures prec~demment d~crites n'etait pas encore complete quand I'actualite a rattrap~ leurs auteurs et les 6tablissements de sant~. En mars 2006, une 6pid~mie d'ICD etait signalee ~_ I'InVS et au CClin Paris-Nord par un ~tablissement du nord de la France [53]. Cette ~pid6mie a concern6 41 cas d'ICD entre janvier et mai 2006, dont 31 infections nosocomiales acquises dans I'etablissement, principalement dans un service de geriatrie (n = 16) et de soins de suite et readaptation (n = 9). Les souches ont ~te caracteris6es pour 22 patients : 16 ~taient de type 027. Dans les mois qui ont suivi, de nouveaux ~tablissements, principalement dans le NordPas-de-Calais, ont signal6 d'autres ~pisodes similaires. Le bilan ci-apr~s a ~te actualis~ le 4 avri12007 ; le lecteur pourra se reporter au site du Raisin (www.invs.sante. frlraisinl) pour des donnees plus r~centes.

4.1. Nord-Pas-de-Calais, janvier 2006 t~ mars 2007 Dans le Nord-Pas-de-Calais de janvier 2006 a. mars 2007, 41 ~tablissements de sante (ES) ont signal~ un total de 515 cas d'ICD ; dans 31 ES il s'agissait de cas group,s (2 a 126 cas chacun) et 3 ES ont signale 262 (55 %) cas. Les patients concern~s ~taient &ges (&ge median 62 ans), plus frequemment de sexe feminin (sex-ratio H/F = 0,49) et hospitalises principalement en services de g~riatrie ou de re(~ducation. Sur les 515 cas recenses, 70 (14 %) correspondaient & des formes s6v~res ; 108 (21%) patients sont d6c~d6s et pour 23 (4 %) d'entre eux, le d(~ces etait consid6r~ comme au moins partiellement imputable I'ICD. Par origine, 422 (82 %) cas ~taient nosocomiaux, 72 (14%) communautaires et 20 (4 %) d'origine inconnue ; 54 (10 %) cas etaient importes d'un autre ES. Par ailleurs, 5 maisons de retraite ont signal~ un total de 15 cas ; 4 correspondaient & des cas group,s d'ampleur limitee (moins de 10 cas chacun). La courbe epid~mique r~gionale (figure 1) montre que I'~pid~mie a demarr~ en janvier 2006, a connu un pic en septembre et s'est progressivement ralentie depuis d~cembre, ce qui est en faveur de I'efficacit~ des mesures de contr61e instaur~es par les ~tablissements. Cette ~pid(~mie s'explique principalement par I'~mergence de la souche 027, responsable de la majorit6 des cas : sur 410 souches transmises au centre de r~f~rence, 266 (65 %) appartenaient au clone ~pid(~mique de type 027. Ces souches 027 ~taient isol~es dans 35 ~tablissements

(figure 2). REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - NOVEMBRE 2 0 0 7 - N°396// 4 5

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4.2. Hors Nord-Pas-de-Calais, janvier 2006 ~ mars 2007 Hors Nord-Pas-de-Calais,118 ~tablissements ont signal~ un total de 347 cas d'ICD ; 55 ~tablissements ont observ~ des cas group,s (entre 2 et 33 cas), mais aucun ~pisode n'~tait de I'ampleur de ceux observes en 2006 dans le Nord-Pas-de-Calais. Sur 161 souches transmises au centre de r~f~rence, 11 (7 %) appartenaient au clone ~pid~mique de type 027. Ces souches 027 dtaient isol~es dans 5 ~tablissements de 3 d6partements (Somme, RhSne et Moselle) (figure 2). Dans la Somme en particulier, 3 ~pisodes d'ICD de type 027 ont dt~ recenses. Le premier, qui avait concernd 3 cas diagnostiquds en octobre 2006 dans un ES, est contrSId. Le deuxi~me a cencern~ 13 cas d'ICD diagnostiquds entre janvier et mars 2007 dans un autre ES ; 6 ddc~s dtaient rapport~s dont 4 au moins partiellement imputables a I'ICD. Sur 4 souches envoyees au CNR, 3 appartenaient au clone ~pid6mique 027. Enfin, un

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Cas 027 certain : cas d'ICD avec recherche de toxines A/B (+) et souche 027 selon le CNR ; cas 027 probable : cas d'ICD avec recherche de toxines A/B (+) et un des criteres suivants : cas nosocornial acquis darts un ~tablissement o0 une souche 027 a dej& ete isolee, ou cas nosocornial importe d'un etablissement o~ une souche 027 a deja ete isolee, ou cas chez un patient chez qui a deja ete isole une souche 027 ; cas 027 possible : cas d'ICD avec recherche de toxines A/B (+), sans typage realise ou en attente et aucun des criteres precedents ; cas non 027 : cas d'lCD avec recherche de toxines A/B (+) et souche non 027 selon le CNR, Note : 17 cas (survenus en debut d'epid~mie) ne figurent pas sur cette courbe car [a date de diagnostic est inconnue.

troisieme ~pisode a concerne 9 cas d'lCD diagnostiques entre f~vrier et mars 2007 dans une maison de retraite ; 2 cas etaient lids & une souche de type 027.

4.3. Morbiditd et mortalitd lides aux infections ~ Clostridium difficile, 1999-2004 En I'absence de donn6es historiques de surveillance, cede ~tude conduite par I'InVS [31] avait pour objectif de mesurer I'impact des ICD en France en termes de morbidite et de mortalit~ et son evolution r6cente. Les s6jours hospitaliers de plus de 24 heures avec mention du diagnostic CIM-10 A04.7 (enterocolite a C. difficile) comme diagnostic principal ou associ~ ont 6t~ extraits des donn~es PMSI 1999-2004. Une augmentation r~guli~re des hospitalisations avec ICD ~tait constatde entre 1999 et 2 0 0 4 : 1 3 564 s6jours hospitaliers mentionnaient un diagnostic d'ICD, et le taux d'hospitalisation avec ICD augmentait de 32,0 par million d'habitants en 1999 ~ 43,4 en 2004 (+ 36%). II dtait similaire chez les hommes et les femmes mais augmentait avec I'&ge : de 10,1 par million d'habitants chez les moins de 45 ans& 357,7 chez les 85 ans et plus. Ces rdsultats sont coh~rents avec ceux constat~s & la m~me p~riode aux Etats-Unis [35], mais les taux mesur~s en France sont 5 ~ 10 lois inf~rieurs. Les certificats de ddc~s avec mention du diagnostic CIM-10 A04.7 comme cause initiale du d~c~s ont ~te extraits des donn~es de mortalitd 2000-2003. Aucune augmentation de la mortalit~ par ICD n'~tait retrouv~e entre 2000 et 2003 : sur cette p~riode, 550 certificats de d~c~s mentionnaient une ICD comme cause initiale du d~ces ; 499 (90,7 %) 6talent survenus chez des patients de 65 ans et plus. Le taux de mortalit~ par ICD variait selon les armies entre 2,3 et 2,7 par million d'habitants. II ~tait sup~rieur chez les hommes et augmentait avec I'&ge : de 0,1 par million d'habitants chez les moins de 45 ans & plus de 60 chez les 85 ans et plus. Cette stabilite des taux de mortalite en France va & I'encontre des ~volutions constat~es aux Etats-Unis [54] ou en Grande-Bretagne [1]. Ces indicateurs rdtrospectifs sont un reflet tr~s indirect de la rdalitd des ICD. En particulier, les taux inf~rieurs mesur~s en France peuvent refldter des pratiques de diagnostic ou de codage des ICD differentes selon les pays. Les tendances restent cependant informatives et suggerent qu'entre 1999 et 2004, la souche 027 n'avait a priori pas encore diffusd en France. Cette analyse sera r~pdtde & intervalles r~guliers.

[ ] Conclusion et perspectives i

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V~mergence d'un nouveau clone de C. difficile particuli~rement virulent en Am~rique du Nord, dans trois pays d'Europe puis en France montre qu'~ c~t~ de nouvelles menaces (mutation d'un virus grippal par exemple), les infections bact~riennes restent enti6rement d'actualit~. Ceci est notamment le cas dans les etablissements de sante et chez les patients les plus &ges, qui doivent faire I'objet d'une vigilance constante. Le signalement des infections nosocomiales couple & une expertise microbiologique a permis a la France de detecter pr~cocement I'emergence du clone 027. Ailleurs en Europe, sous 1'6gide de I'ECDC,

la mobilisation a egalement 6t6 importante : en juin 2007, 11 pays avaient identifie le clone 027 dans au moins un etablissement de sante [27]. Dans le Nord-Pas-de-Calais, la d~croissance du nombre de cas d'ICD constat~e d~but 2007 montre que les efforts des ~quipes hospitali~res, fortement sollicit~es, ont 6te efficaces et que I'epidemie regionale semble maffrisee. D'autres episodes d'ICD 027, plus limit,s dans leur ampleur, ont ete signal,s dans 3 regions (Picardie, Rh(~ne-Alpes et Lorraine), sans qu'un lien ait pu ~tre ~tabli entre ces r~gions et le Nord-Pas-de-Calais. Les facteurs ayant prevalu & cette ~mergence dans le Nord restent hypothetiques (utilisation accrue de nouvelles fluoroquinolones, difficult~s dans rorganisation des soins ou la mise en oeuvre des mesures d'hygi~ne, proximit~ avec d'autres pays d~ja atteints). II est probable que la souche 027 continuera & diffuser en France et la survenue de nouveaux cas group,s li~s & cette souche reste possible. Dans ce contexte, les recom-

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mandations de diagnostic, de contr61e et de signalement precoces des ICD sont importantes & respecter afin de limiter rampleur de nouvelles ~pid~mies. En 2007, le Raisin et I'InVS mettront en place une 6tude nationale pour mesurer I'incidence des ICD dans des ~tablissements de sant~ volontaires, independamment de toute situation epidemique. Cette ~tude leur fournira des donn6es de r~f6rence utiles pour se comparer et d~tecter d'6ventuelles ~pid6mies. Un 6chantillon de souches isol~es d'infections sera transmis aux laboratoires du CNR pour caract~risation et estimation de la diffusion g~ographique du clone 027 ou d'autres clones ~ventuellement ~mergents. Par la suite, cette ~tude permettra de suivre I'evolution des ICD en France (incidence, principaux clones existants) & intervalles reguliers. Enfin, en parall~le de ces travaux, d'autres etudes devront ~tre conduites afin de mieux connaffre les ICD, leurs mecanismes de survenue, leurs traitements et leurs modalites de prevention.

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