Agentes externos en la dermatitis atópica: nuevos conceptos en multiprotección

piel (barc).

2017;32(6):339–348

PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel

Revisio´n

Agentes externos en la dermatitis ato´pica: nuevos conceptos en multiproteccio´n External agents in atopic dermatitis: New concepts in multi-protection Silvia Garcia-Bertran a, Noemı´ Serra-Baldrich a, Eulalia Baselga b, Rau´l de Lucas c y Jaime Piquero-Casals b,* a

I+D Laboratorios LETI, Barcelona, Espan˜a Servicio de Dermatologı´a, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Espan˜a c Servicio de Dermatologı´a, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espan˜a b

El medio ambiente que nos rodea desempen˜a un papel fundamental en el desarrollo y exacerbacio´n de la dermatitis ato´pica (DA)1. Son varios los factores exo´genos, tales como ciertos aeroale´rgenos y agentes irritantes que se han identificado como posibles desencadenantes de un brote de DA. De hecho, la barrera cuta´nea desestructurada de la persona con atopia facilita el paso de estos ale´rgenos de contacto e irritantes a trave´s de la piel, los cuales promueven y contribuyen en la cronificacio´n del proceso inflamatorio2. Los agentes externos como el clima, la polucio´n, los a´caros del polvo, el polen, ciertos microorganismos pato´genos como el Staphylococcus aureus, el cloro de las piscinas, la arena y el agua de mar pueden ser responsables de un empeoramiento de la sintomatologı´a clı´nica en DA. Incluso la radiacio´n solar, usualmente reconocida como beneficiosa en el paciente con DA, puede llegar a afectar negativamente la piel a largo plazo. Varios estudios plantean la hipo´tesis respecto a la posible mayor desproteccio´n que padecen los afectados de DA frente a la radiacio´n solar. Se estima que esta falta de proteccio´n podrı´a ser debida a la existencia de ciertas alteraciones propias de la barrera epide´rmica que hacen que la piel ato´pica no este´ bien

preparada endo´genamente para hacer frente a los dan˜os producidos por la radiacio´n UV3,4.

?

Introduccio´n

Radiacio´n solar: el sol, falso amigo de la dermatitis ato´pica? En general, la mayorı´a de los ato´picos mejoran su clı´nica en verano, por la accio´n inmunomoduladora que ejerce la radiacio´n solar sobre la piel5. No obstante, una minorı´a de los pacientes ato´picos tienen mala tolerancia al sol y experimentan reacciones adversas. Se estima que el 10% de los ato´picos padece reacciones de fotosensibilizacio´n en verano6. Por lo tanto, aunque algunos pacientes se beneficien a corto plazo gracias a la accio´n inmunosupresora del sol, se establece que la dosis de radiacio´n debe ser controlada, a fin de evitar los efectos adversos a largo plazo tan ampliamente conocidos, como el fotoenvejecimiento prematuro y una posible carcinoge´nesis (fig. 1). Existe pues la necesidad de protegerse del sol en todos los tipos de piel, y en especial en la DA, ya que la exposicio´n a la radiacio´n UV puede amplificar el dan˜o ya preexistente en la barrera cuta´nea en este tipo de pacientes. Adema´s, esta´

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J. Piquero-Casals). http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2017.03.002 0213-9251/# 2017 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.

340

piel (barc).

Dermatitis atópica

2017;32(6):339–348

Efecto inmunosupresor de la radiación UV

Mejora de la sintomatología

Dermatitis atópica fotosensible calor/sudor

Empeoramiento de la sintomatología

+

Figura 1 – Posibles efectos de la radiacio´n solar en la dermatitis ato´pica.

descrito que la quemadura solar puede ser un factor de exacerbacio´n del eczema7,8.

Importancia de la filagrina y la caspasa-14 en la fotoproteccio´n Las deficiencias en la barrera cuta´nea influyen en la sensibilidad a la radiacio´n solar en la DA. Aunque pueda existir una mejora de la sintomatologı´a clı´nica coincidente con periodos de una mayor exposicio´n solar, hay que tener en cuenta el dan˜o «invisible o subclı´nico» que no es percibido de forma notoria e inmediata, y que se va acumulando en la piel del ato´pico. Este dan˜o tiene su origen en ciertas disfunciones especı´ficas de la barrera cuta´nea, tales como el de´ficit de caspasa-14 y el de´ficit de filagrina, y se relacionan con una mayor sensibilidad a la radiacio´n UV3,4, lo cual puede impactar negativamente a largo plazo.

Caspasa-14 La caspasa-14 es una proteasa de la familia de las cysteinyl aspartate-specific proteinases implicada en el proceso de degradacio´n de la filagrina, posterior transformacio´n en aminoa´cidos del factor de hidratacio´n natural, tambie´n conocido como el Natural Moisturizing Factor(fig. 2). Por lo tanto, la

caspasa-14 posee un rol importante en los procesos de cornificacio´n e hidratacio´n de la piel. Recientemente se ha identificado la actividad protectora de la caspasa-14 frente al dan˜o fotoinducido causado por la radiacio´n UVB9. Se cree que el mecanismo a partir del cual la caspasa-14 establece funciones de filtro UVB pueda ser a trave´s de la formacio´n del a´cido uroca´nico, aminoa´cido que forma parte del factor de hidratacio´n natural, con propiedades fotoprotectoras y antirradicales libres de tipo hidroxilo10. Estudios in vitro e in vivo evidencian que una piel con niveles elevados de caspasa-14 esta´ mejor protegida frente a la radiacio´n solar11, mientras que una piel deficiente en caspasa14 se caracteriza por sus bajos niveles de hidratacio´n, una pe´rdida transepide´rmica de agua elevada y un mayor dan˜o fotoinducido. De hecho, Denecker et al. demuestran en su estudio que la capacidad filtrante del estrato co´rneo se encuentra muy reducida en pieles deficientes de caspasa-14, donde se detecta un incremento en la formacio´n de dı´meros de pirimidina inmediatamente despue´s de irradiar con UVB9. Esto indica que la caspasa-14 posee un papel indispensable en la proteccio´n solar del estrato co´rneo. Yamamoto et al. cuantifico´ los niveles de caspasa-14 en la piel ato´pica. Los extractos de piel lesional y piel no lesional de pacientes con DA mostraron un marcado descenso en caspasa-14 total y caspasa-14 activa en comparacio´n con voluntarios sanos12. Se considera que este descenso es debido a la presencia de ciertas citoquinas proinflamatorias de tipo

Piel sana Factor natural de hidratación

Localización de caspasa-14

Estrato córneo

Caspasa-14

Caspasa-14 activa Estrato granuloso Estrato espinoso Procaspasa-14 (inactiva)

Estrato basal

Fragmentos de filagrina

Filagrina (monómeros)

Figura 2 – Mecanismo de degradacio´n de la filagrina en el factor de hidratacio´n natural mediado por la caspasa-14.

piel (barc).

TH2, como la IL-4 e IL-13, sobreexpresadas en DA, responsables de inhibir la sı´ntesis de la caspasa-1413. Asimismo, tambie´n se han correlacionado los niveles de caspasa-14 con la severidad clı´nica y con la funcio´n barrera de la piel14. Todos estos estudios evidencian una mayor desproteccio´n de la barrera cuta´nea frente a la radiacio´n UV y establecen una importante relacio´n entre el proceso inflamatorio y la alteracio´n de la funcio´n barrera en la DA.

341

2017;32(6):339–348

–

O2· + Fe3+ H2O2 + Fe2+ –

O2· + H2O2

O2 + Fe2+

Fe3+ + ·OH + OH– Reacción de Fenton O2 + ·OH + OH–

Reacción de Haber-Weiss

Figura 3 – Reacciones quı´micas de la formacio´n de radicales libres catalizadas por el hierro.

Filagrina La filagrina es una proteı´na estructural que posee un papel clave en la diferenciacio´n epide´rmica, en la hidratacio´n y en la funcio´n barrera de la piel15. Recientemente, se ha relacionado el de´ficit de filagrina con una mayor susceptibilidad al dan˜o producido por la radiacio´n UVB4,16. Concretamente, el de´ficit de filagrina, ampliamente descrito en DA, ya sea por su origen en una mutacio´n gene´tica o por el propio proceso inflamatorio, ocasiona un mayor dan˜o en el ADN celular, junto con una tasa aumentada de apoptosis4. La relacio´n entre la filagrina, su maquinaria de degradacio´n a trave´s de la caspasa-14 y su funcio´n fotoprotectora son especialmente relevantes en la DA. La importancia de esta correlacio´n es tal que incluso se especula sobre una posible asociacio´n entre el ca´ncer de piel no-melanoma y la DA. Al parecer, el de´ficit de filagrina, y en consecuencia de a´cido uroca´nico, serı´an los factores responsables de incrementar el riesgo de desarrollar ca´ncer de piel, ya que la radiacio´n UV penetra ma´s fa´cilmente a trave´s del estrato co´rneo generando un mayor dan˜o celular, y en consecuencia, una mayor desproteccio´n frente a los efectos perjudiciales de la radiacio´n solar17,18.

Estre´s oxidativo: papel del hierro libre como catalizador del proceso oxidativo Un desequilibrio entre los sistemas oxidativos y los antioxidantes a favor de los primeros conduce al llamado estre´s oxidativo19. El aumento del estre´s oxidativo y el de´ficit del sistema antioxidante endo´geno descrito en la DA esta´n directamente implicados en la fisiopatologı´a y exacerbacio´n de las lesiones. Los estudios realizados en nin˜os con DA demuestran que en los perı´odos de exacerbacio´n de la dermatitis aumenta el ı´ndice de oxidacio´n. De hecho, en el estrato co´rneo de voluntarios sanos se observa un menor dan˜o oxidativo en comparacio´n con pacientes ato´picos a causa de la exposicio´n a oxidantes ambientales, tales como la luz UV, agentes quı´micos y/o gases y partı´culas contaminantes en suspensio´n. La mayor produccio´n de radicales libres y la disminucio´n del contenido de antioxidantes endo´genos favorecen el dan˜o en la barrera cuta´nea, y contribuyen en el proceso inflamatorio en DA20. Ciertos metales, como el hierro y el cobre, pueden interferir en el metabolismo enzima´tico de las ce´lulas y participar en el dan˜o oxidativo inducido por la radiacio´n solar. El hierro es esencial en determinados procesos biolo´gicos como el transporte de oxı´geno, el metabolismo y la proliferacio´n celular. No obstante, los niveles de hierro libre en la piel y la

generacio´n de radicales libres esta´n estrechamente relacionados. En condiciones normales la mayor parte del hierro se encuentra ligado a proteı´nas. En un proceso inflamatorio se libera hierro que estaba almacenado en proteı´nas de almacenamiento como la ferritina. Cuando el organismo se somete a una situacio´n de estre´s oxidativo, el hierro se libera de estas proteı´nas convirtie´ndose en hierro libre. Este «hierro libre», denominado «hierro catalı´tico», participa en las reacciones de oxidacio´n y cataliza la formacio´n de radicales libres mediante las denominadas reaccio´n de Fenton y reaccio´n de HaberWeiss (fig. 3). De modo que este hierro libre es capaz de inducir a la oxidacio´n de ciertas biomole´culas, a trave´s de la formacio´n de radicales hidroxilo, implicados tanto en el proceso de peroxidacio´n lipı´dica, el dan˜o a nivel de proteı´nas y del ADN celular21. El radical anio´n supero´xidoO2.–, una vez generado a partir del oxı´geno (O2) por irradiacio´n UVA/UVB, puede ser transformado a H2O2 por la supero´xido dismutasa. A pesar de la existencia de esta enzima, antioxidante endo´geno, el O2. puede reducir el Fe3+ a Fe2+. El H2O2 en presencia de Fe2+ da lugar al radical hidroxilo . OH, mediante la reaccio´n de Fenton, el cual es muy reactivo. La suma de las 2 reacciones se conoce como reaccio´n de HaberWeiss o reaccio´n de formacio´n de radicales libres catalizada por hierro22. Tanto en la reaccio´n de Fenton como en la reaccio´n de Haber-Weiss se genera el radical hidroxilo (.OH), altamente reactivo. Adema´s, el hierro (Fe2+/Fe3+) participa en estas reacciones y no se consume en el proceso, actuando como catalizador del mismo. Por tanto, la presencia de metales de transicio´n en la reaccio´n de Fenton/Haber Weiss, convierten el hierro en un agente esencial como catalizador del dan˜o oxidativo. Dado que los ROS se generan abundantemente en procesos inflamatorios, se planteo´ un estudio de investigacio´n cuyo objetivo era determinar los niveles de hierro libre en plasma y en piel de pacientes con DA versus individuos sanos. Los resultados obtenidos indicaban claramente que los niveles de hierro en piel de pacientes ato´picos eran ma´s elevados en comparacio´n con voluntarios sanos, mientras que los valores de hierro plasma´ticos eran muy parecidos23. En este mismo estudio tambie´n se cuantificaron los niveles de a´cido asco´rbico, el cual se tomo´ como ejemplo de antioxidante endo´geno. Los valores plasma´ticos de a´cido asco´rbico resultaron dentro de la normalidad; no obstante, se observo´ un claro descenso de la concentracio´n de a´cido asco´rbico en la piel de los pacientes ato´picos23.

342

Déficit de CASPASA-14 Déficit de FILAGRINA Estrés oxidativo

piel (barc).

Mayor daño en el ADN celular

Piel más sensible al daño acumulativo producido por la radiación solar

Figura 4 – El de´ficit de caspasa-14 y de filagrina, junto al estre´s oxidativo, ocasionan dan ˜ o en el ADN celular que favorece la sensibilidad cuta´nea a la radiacio´n solar.

Los resultados obtenidos se correlacionaban con estudios realizados anteriormente por otro grupo de investigadores que tambie´n reportaron niveles elevados de hierro en el estrato granuloso y estrato co´rneo en la piel ato´pica24. Se supone que los niveles elevados de hierro en piel ato´pica son debidos al proceso inflamatorio propio de la DA y al incremento de la tasa de renovacio´n celular. Paralelamente, esta´ demostrado que los niveles de hierro libre aumentan en las zonas de la piel expuestas a la radiacio´n solar25,26. Por tanto, es de esperar que los ato´picos expuestos a la radiacio´n solar este´n ma´s desprotegidos frente a la formacio´n de ROS, debido al fallo en su sistema antioxidante endo´geno y a la mayor tasa de hierro libre presente en su piel (fig. 4).

Contaminacio´n ambiental Los contaminantes del aire son sustancias presentes en el ambiente que pueden llegar a tener efectos perjudiciales para la salud. Existen contaminantes en forma gaseosa y en forma de partı´cula fina, los cuales pueden ser clasificados como agentes contaminantes primarios o secundarios. Los contaminantes primarios incluyen los compuestos de o´xido nı´trico (NOx), mono´xido de carbono (CO), o´xido de azufre, compuestos orga´nicos vola´tiles, partı´culas finas de materia de diferente composicio´n quı´mica y dia´metro (PM2.5, PM10), metales to´xicos como el mercurio o el plomo, etc. Los contaminantes secundarios se forman en la atmosfera a partir de contaminantes primarios mediante reacciones quı´micas y/o fotoquı´micas. Ejemplo claro de contaminante secundario podrı´a ser el tan conocido smog fotoquı´mico27. El smog fotoquı´mico se forma cuando las emisiones y otros productos quı´micos reaccionan con la luz solar. El te´rmino smog se deriva de las palabras en ingle´s smoke y fog (humo y niebla, respectivamente). El «esmog» fotoquı´mico es un efecto de la radiacio´n ultravioleta en un ambiente contaminado que contiene una gran cantidad de o´xidos de nitro´geno e hidrocarburos, especialmente del escape de vehı´culos de motor. El esmog fotoquı´mico solo se produce en presencia de la luz solar. Las posibilidades de formacio´n se incrementan cuando el clima es poco cambiante y soleado y cuando los contaminantes se han acumulado en la atmo´sfera. El esmog en verano es comu´n en las ciudades que no cuentan con la correcta eliminacio´n de emisiones a trave´s del viento; el humo es por lo tanto atrapado debido a las condiciones extremas de calor. Por el contrario, el esmog invernal se produce principalmente por el uso de los combustibles fo´siles para la calefaccio´n de hogares y edificios. Su formacio´n se acentu´a cuando las condiciones clima´ticas

2017;32(6):339–348

son extremas, ya que en condiciones extremas de frı´o se utiliza carbo´n y otros combustibles para generar calor, lo que se traduce en humo y un mayor nivel de contaminantes en la atmo´sfera. Las rutas de exposicio´n a los contaminantes del aire son principalmente vı´a inhalacio´n, ingestio´n o a trave´s del contacto con la piel. La contaminacio´n atmosfe´rica se asocia con una mayor prevalencia y agravamiento del eccema ato´pico, y en especial, en paı´ses industrializados donde el ı´ndice de polucio´n es mayor28. El aumento de partı´culas contaminantes ultrafinas, como las que emiten los tubos de escape de los coches, esta´n asociadas con la exacerbacio´n de la sintomatologı´a en DA29. No obstante, tambie´n hay que tener en cuenta los contaminantes presentes en el interior de las viviendas (los denominados indoor pollutants), como los compuestos vola´tiles orga´nicos (Volatile Organic Compounds) y el humo del tabaco, ya que estos tambie´n pueden contribuir al dan˜o en la barrera epide´rmica y potenciar los efectos adversos producidos por otros agentes que se encuentran habitualmente en el interior de las casas, como los a´caros del polvo, facilitando su penetracio´n a trave´s de la piel30. El mecanismo de accio´n propuesto a trave´s del cual los contaminantes del aire afectan al desarrollo de la DA podrı´a ser a trave´s de la formacio´n de radicales libres, los cuales, conllevarı´an a un mayor dan˜o proteico, lipı´dico y del ADN celular. En la piel, la exposicio´n a contaminantes medioambientales causa estre´s oxidativo, proceso ya comentado anteriormente, implicado en la agravacio´n de la DA. La barrera de la piel resulta, pues, directamente agredida por contaminantes externos a trave´s del dan˜o oxidativo. Un estudio realizado en 75 adultos con DA demostro´ un mayor ı´ndice de compuestos de tipo carbonilo, marcador tipo que se usa como indicador de un mayor dan˜o oxidativo debido a la exposicio´n de contaminantes del aire. En dicho estudio se analizaron diversas biopsias de piel de pacientes con DA, mediante la te´cnica de espectrofotometrı´a de medicio´n de dinitrofenilhidrazina. Los resultados evidenciaron un incremento muy significativo de dinitrofenilhidrazina en lesiones de DA. Adema´s, estos resultados fueron correlacionados con una mayor severidad de la enfermedad. Los autores concluyeron que el incremento de ROS generados a partir de la polucio´n ambiental y de la radiacio´n solar pueden inducir al dan˜o oxidativo de proteı´nas del estrato co´rneo, resultando en una alteracio´n de la barrera cuta´nea y, en consecuencia, en un empeoramiento de la DA27. Asimismo, estudios en animales demuestran que el desbalance en los sistemas redox y el aumento del estre´s oxidativo pueden desencadenar o agravar la DA mediante el desarrollo de prurito e incremento de la polarizacio´n hacia TH227. No hay que olvidar que el riesgo potencial para la salud debido a la exposicio´n a los contaminantes no solo depende del nivel de exposicio´n, sino tambie´n de la susceptibilidad del hue´sped. Es por ello que la interaccio´n entre los factores gene´ticos y los factores ambientales desempen˜a un papel tan relevante en la patoge´nesis de la DA. Cada vez existe una mayor evidencia respecto a la relacio´n de los agentes contaminantes y la DA. No obstante, una mayor investigacio´n en esta a´rea, que identifique mecanismos

piel (barc).

especı´ficos, serı´a de un gran intere´s para ampliar nuestro conocimiento que ayudara a establecer una terapia preventiva ma´s especı´fica.

Aeroale´rgenos Otra fuente importante de exacerbacio´n de la DA, bien sea por vı´a inhalatoria bien a trave´s del contacto directo con la piel, son los aeroale´rgenos. De entre los aeroale´rgenos ma´s prevalentes implicados en el desarrollo de la DA encontramos los a´caros del polvo, las faneras de animales dome´sticos y el polen procedente de ciertos a´rboles y plantas31. Los pacientes afectados de DA poseen la barrera epide´rmica disfuncional, debido en parte a un de´ficit de lı´pidos epide´rmicos, principalmente ceramidas, y a una pe´rdida de filagrina, proteı´na estructural clave para el control de la funcio´n barrera de la piel. Estos defectos de barrera, descritos tanto en piel lesional como en piel no lesional, facilitan la entrada de aeroale´rgenos a trave´s de la piel y la posterior sensibilizacio´n a partir del contacto epicuta´neo. Dichos aeroale´rgenos contribuyen, pues, en la induccio´n y/o amplificacio´n del proceso inflamatorio de la DA32. Boralevi et al. confirman en su estudio que a mayores valores de pe´rdida transepide´rmica de agua, mayor es el grado de sensibilizacio´n a aeroale´rgenos, evidenciando la relacio´n que existe entre el dan˜o en la barrera cuta´nea y la prevalencia de sensibilizacio´n en DA33. En pacientes con DA los aeroale´rgenos atraviesan fa´cilmente el estrato co´rneo y pueden causar reacciones de contacto de tipo ale´rgico. Por ejemplo, exacerbaciones de tipo estacional se han observado en primavera cuando la piel entra en mayor contacto directo con el polen1. De hecho, en DA los aeroale´rgenos tienen la habilidad de penetrar en la epidermis y empeorar la sintomatologı´a a trave´s de 3 mecanismos34: 1) actividad proteolı´tica; 2) activacio´n del receptor PAR2; y 3) unio´n especı´fica a IgE.

Actividad proteolı´tica Respecto al primer mecanismo, los derivados proteicos que producen los a´caros y son transportados por el aire ejercen una actividad proteolı´tica directa sobre la piel que contribuye al dan˜o en la barrera en DA. Estas proteasas de tipo cisteı´na y serina se esta´n investigando extensamente35–37. Se cree que agreden directamente las tight junctions epide´rmicas e inducen la degranulacio´n de eosino´filos. Tambie´n pueden activar queratinocitos e incrementar la produccio´n de interleucinas (IL-6, IL-8 y GM-CSF). Estos efectos amplifican el dan˜o en la barrera e inducen un proceso de inflamacio´n local. Adema´s, estas proteasas exo´genas causan un desequilibrio con las proteasas endo´genas de la propia piel y sus inhibidores, generando un retraso en la recuperacio´n del estrato co´rneo. En consecuencia, esta alteracio´n en la barrera facilitara´ un acceso ma´s libre, no solo de los aeroale´rgenos, sino tambie´n de microorganismos e irritantes. Una vez han roto la barrera estos agentes externos interaccionan fa´cilmente con las ce´lulas del sistema inmune para iniciar reacciones inmediatas de tipo I y/o reacciones de hipersensibilidad retardada de tipo 34 IV, muy comunes en DA .

2017;32(6):339–348

343

Por lo tanto, algunos ale´rgenos de los a´caros, como Der p 1 y Der p 2 no solo tienen capacidad de inducir una respuesta ale´rgica, sino que por sus capacidades proteolı´ticas pueden causar irritacio´n o incluso activacio´n del sistema inmune mediante mecanismos diferentes a los relacionados con la IgE38.

Activacio´n del protease-activated receptor2 El segundo mecanismo a trave´s del cual los aeroale´rgenos pueden exacerbar la DA es mediante la activacio´n directa del receptor protease-activated receptor2 (PAR2), presente en los queratinocitos epide´rmicos y en las terminaciones nerviosas de la dermis34. En la piel el PAR2 desempen˜a un rol importante en la regulacio´n de la funcio´n barrera de la piel, el proceso inflamatorio y la transmisio´n del prurito39. Las biopsias de la piel ato´pica mostraron un incremento significativo de los receptores PAR240. Algunas proteasas endo´genas y proteasas exo´genas, como las que se derivan de los a´caros, son capaces de activar el PAR2. Se sugiere que esta activacio´n permanente del PAR2 mediada por proteasas puede ser responsable de inducir al prurito y a una barrera epide´rmica disfuncional en DA41.

Unio´n especı´fica a inmunoglobulina E El tercer mecanismo hace referencia al mecanismo cla´sico de tipo ale´rgico mediado por IgE. De hecho, la respuesta inmune que se genera en una piel ato´pica hacia un ale´rgeno es compleja, e implica tanto respuestas de tipo inmediatas, mediadas por IgE, y respuestas de tipo retardadas mediadas por ce´lulas T. En este caso, los derivados proteicos aerotransportados (procedentes de los a´caros del polvo, po´lenes, epitelios de animales y otros) se unen a anticuerpos IgE especı´ficos y promueven la liberacio´n de histamina y de otros mediadores inflamatorios por parte de baso´filos y mastocitos, con el consiguiente dan˜o tisular. Adema´s, la liberacio´n de histamina mediada por IgE a partir de los mastocitos exacerba el cı´rculo vicioso picor-rascado, lo cual contribuye en agravar todavı´a ma´s la DA. Se han identificado receptores de anticuerpos IgE especı´ficos en varios tipos de ce´lulas inmunolo´gicas, como las ce´lulas dendrı´ticas, ce´lulas T, ce´lulas B, monocitos, macro´fagos y eosino´filos31. Las ce´lulas de Langherhans, que presentan en su superficie anticuerpos de tipo IgE especı´fico para un determinado ale´rgeno, son ma´s abundantes en las lesiones de piel ato´pica, y se cree que ejercen un rol muy importante en la presentacio´n de dicho ale´rgeno a las ce´lulas T-helper2 (Th2). La unio´n ce´lula de Langherhans-IgE facilita la captura e internalizacio´n de los ale´rgenos antes de su procesamiento y presentacio´n del antı´geno a las ce´lulas T. Una vez capturado el ale´rgeno, las ce´lulas dendrı´ticas se activan, y posteriormente se activan las Th2 en piel ato´pica. A su vez, las TH2 memoria pueden migrar hacia los no´dulos linfa´ticos para estimular las ce´lulas T naı¨f, y ası´ expandir todavı´a ma´s el pool de Th2 a nivel siste´mico. En resumen, los aeroale´rgenos pueden penetrar fa´cilmente a trave´s de la epidermis dan˜ada del paciente con DA. Una vez

344

piel (barc).

2017;32(6):339–348

penetrado en la epidermis se unen a mole´culas de IgE en las ce´lulas de Langerhans, las cuales presentara´n el ale´rgeno a las ce´lulas T, induciendo una respuesta inflamatoria retardada. Por otro lado, a trave´s de la liberacio´n de citocinas, estas ce´lulas T ejercen un papel en la induccio´n y/o regulacio´n de la produccio´n de IgE por las ce´lulas B en los no´dulos linfa´ticos aferentes, produciendo asimismo la elevacio´n de los niveles de IgE32. En conclusio´n, aunque haya una predisposicio´n gene´tica, no hay que desestimar la fuerte evidencia que existe respecto a la relacio´n de los factores ambientales y la DA. Probablemente, la combinacio´n de factores gene´ticos y factores ambientales actuara´ favoreciendo la polarizacio´n hacia Th2, requerida para el desarrollo y exacerbacio´n de la DA.

Staphylococcus aureus

Ácaros del polvo

Radiación UV

Factores microbiolo´gicos El S. aureus tiene un papel en el desbalance del microbioma de la piel en DA. Durante los u´ltimos an˜os ha aumentado considerablemente la investigacio´n y el conocimiento de los mecanismos implicados en la colonizacio´n microbiana de la piel ato´pica. Aproximadamente un 90% de los pacientes con DA presentan colonizacio´n de la piel por S. aureus (tanto piel lesional como piel no lesional)1. S. aureus no forma parte de la microflora que coloniza habitualmente la piel sana. En cambio, en lesiones eccematosas de piel ato´pica podemos encontrar hasta ma´s de 14  106 UFC de estos microrganismos por centı´metro cuadrado.

Alérgenos

Tewl

(ej.: pólenes)

(pérdida de agua) H2O H2 O H2O

+Fe

+Fe

Liberación de proteasas

+Fe

+Fe

Estrato córneo

+Fe +Fe

+Fe

+Fe

PAR2

+Fe

Hierro libre Pro-oxidante Caspasa-14 FLG

+Fe

Dímeros de pirimidina

Receptor de proteasas

Epidermis

Inflamación LC TSLP

IL-13

ThO

Th2

IL-4

Dermis

IL-5

MC

Polarización

Figura 5 – Accio´n de los factores exo´genos en la inflamacio´n de la dermatitis ato´pica. La dermatitis ato´pica esta´ asociada a un incremento en la actividad de proteasas en el estrato co´rneo. Algunas proteasas exo´genas derivan de la colonizacio´n de S. aureus o de los a´caros del polvo, contribuyendo al aumento de su actividad. La hiperactividad de estas proteasas facilita la disrupcio´n de la barrera epide´rmica incrementando la permeabilidad a ale´rgenos e irritantes. Esta interaccio´n de ale´rgenos con ce´lulas presentadoras de antı´geno lleva a la activacio´n de la respuesta inflamatoria Th2; adema´s, las proteasas del estrato co´rneo han demostrado su activacio´n directa por la vı´a de sen ˜ alizacio´n PAR2 en los queratinocitos, llevando a un aumento de citoquinas proinflamatorias, incluyendo el TSLP que contribuye a la respuesta inflamatoria Th2 y a las vı´as de activacio´n del prurito. El de´ficit de caspasa-14 y de filagrina aumentan la sensibilidad a la radiacio´n solar en DA, observa´ndose un aumento de dı´meros de pirimidina. Los niveles elevados de hierro libre caracterı´sticos de la piel en la DA ´ n ma´s incrementados en presencia de la radiacio´n UV, lo que favorece un mayor estre´s oxidativo. se ven au

piel (barc).

S. aureus puede causar exacerbacio´n del proceso patolo´gico debido a una sobreinfeccio´n, no obstante, el papel relevante que desempen ˜ a S. aureus en la DA va ma´s alla´. De hecho, S. aureus ejerce un papel relevante en la cronicidad y la severidad de la DA. Esta´ reportado que S. aureus esta´ directamente implicado en promover y mantener la inflamacio´n42. S. aureus puede liberar exotoxinas, las cuales se comportan como superantı´genos y estimulan la respuesta inmune mediante la activacio´n de ce´lulas T. Adema´s de los efectos inmunolo´gicos, estas toxinas pueden dan˜ar directamente la barrera de la piel. S. aureus tambie´n libera proteasas, responsables de romper los corneodesmosomas de la piel mediante un mecanismo similar al de las proteasas endo´genas, como las Stratum Corneum Chymotryptic Enzymes43. Asimismo, S. aureus secreta esfingosina deacilasa y glicerofosfolı´pidos que interfieren con la formacio´n de lamelas lipı´dicas. Por lo tanto, las proteasas exo´genas y lipasas producidas por los a´caros del polvo y por S. aureus pueden contribuir al dan˜o y alteracio´n de la barrera cuta´nea en DA. El conocimiento respecto a la microflora cuta´nea y la relacio´n que se establece entre las bacterias beneficiosas y aquellas bacterias que no forman parte de la flora habitual, y como esto influye en el hue´sped, es un tema que esta´ en estudio y que recientemente esta´ adquiriendo una mayor relevancia en el campo de la investigacio´n. Nuevas hipo´tesis respecto al rol de los microorganismos y su papel inmunomodulador en DA podrı´an tener implicaciones importantes desde un punto de vista terape´utico. La modulacio´n del microbioma podrı´a tener pues una implicacio´n terape´utica relevante en DA. De hecho, se considera que restablecer el equilibrio del microbioma, y como consecuencia regular la respuesta inmune, podrı´a beneficiar a estos pacientes en un futuro1. En la figura 5 se puede apreciar de una manera global los diversos mecanismos en los que algunos factores exo´genos actu´an en la inflamacio´n en DA.

Otros agentes proirritantes Otros factores medioambientales que podrı´an empeorar la DA podrı´an ser los siguientes: la arena (de la playa y/o de los parques) y las aguas recreacionales (agua salada del mar y aguas cloradas de las piscinas). Incluso el clima tambie´n puede influir en el desarrollo de una lesio´n eccematosa44 (tabla 1). La sal seca del agua del mar y el cloro de las piscinas pueden agravar las lesiones de la DA. El colectivo me´dico recomienda que despue´s de cada chapuzo´n se proceda a una ducha de agua dulce para evitar el rascado. Esta´ descrito que el agua de mar puede inducir una sensacio´n de escozor en los pacientes con DA8. Otro estudio concluye que la capacidad

345

2017;32(6):339–348

de retencio´n de agua del paciente ato´pico es menor despue´s de haberse sumergido en aguas cloradas en comparacio´n con voluntarios sanos. Adema´s, se confirma la capacidad oxidante, secante e irritante del cloro. Estos resultados sugieren que la exposicio´n al cloro de las piscinas en pacientes con DA puede desempen˜ar un papel importante en el desarrollo y/o exacerbacio´n de la dermatitis ato´pica45. La hipo´tesis acerca del rol de S. aureus y el posible riesgo de sobreinfeccio´n en zonas como las playas y las piscinas no es concluyente. Los estudios epidemiolo´gicos cuyos objetivos consisten en demostrar la relacio´n causa-efecto o definir una clara relacio´n de dosis-respuesta que asocie la calidad microbiolo´gica con sı´ntomas en la piel resultan esenciales. No obstante, no hay que descartar esta vı´a, dada la susceptibilidad de los pacientes ato´picos por ser colonizados por S. aureus. Algunos pacientes con DA pueden sufrir exacerbacio´n en verano debido al calor, la exposicio´n a la radiacio´n solar, al agua de mar o al agua de las piscinas, agentes medioambientales que contribuyen directamente al cı´rculo picor-rascado (fig. 6). Por lo tanto, en la playa y en la piscina los pacientes ato´picos no solo deberı´an protegerse del sol, a fin de evitar la quemadura solar y los efectos indeseables que produce la radiacio´n solar a largo plazo, sino que tambie´n deberı´an tener en cuenta otros factores tales como el cloro de las piscinas, el agua de mar y la arena, los cuales actu´an como irritantes de la piel ato´pica y pueden contribuir en la aparicio´n y exacerbacio´n de un brote en DA. Tampoco hay que olvidar el rol que desempen˜an los contaminantes en las zonas industrializadas; de hecho, actualmente, tambie´n es considerado un factor desencadenante de DA. El paciente ato´pico es ma´s sensible a los irritantes y ma´s susceptible a la sobreinfeccio´n; la inclusio´n de ingredientes antiirritantes y favorecedores de la flora sapro´fita y/o formadores de film para minimizar el riesgo de sobreinfeccio´n podrı´a ser una buena estrategia a tener en cuenta para un producto multiprotector especı´fico para el paciente ato´pico, dado que sus necesidades cuando sale al aire libre a pasear, va a la playa, a la piscina, de excursio´n o a esquiar en invierno no son las mismas que las de una persona con una piel sana y bien estructurada.

La multiproteccio´n: nuevas fo´rmulas inteligentes En los u´ltimos an˜os se ha constatado que una pra´ctica correcta en el uso de productos destinados a una terapia emoliente y una higiene especı´fica aportan grandes beneficios a los pacientes con DA. De hecho, se considera como nu´cleo del tratamiento ba´sico el asegurar la hidratacio´n y la emoliencia de la piel, no solo en las a´reas sin lesio´n con evidente

Tabla 1 – Esquema resumen de la influencia de algunos factores medioambientales en la dermatitis ato´pica Factor medioambiental

Arena

Agua de mar

Cloro

Radiacio´n solar

Irritante medioambiental fı´sico y/o quı´mico Inductor del rascado-prurito Fuente de S. aureus Secante

U U U U

U U U U

U U U U

U Quemadura solar U U

346

piel (barc).

Arena agua de mar S. aureus

2017;32(6):339–348

Radiación UV ↑ temperatura

Cloro contaminación ambiental

Rasado

Picor DA Erupción

Aparición/Agravamiento síntomas Figura 6 – Esquema que muestra el cı´rculo vicioso de la sintomatologı´a del paciente ato´pico y la exacerbacio´n de su dermatosis por agentes externos.

sequedad, sino tambie´n en todos los estadios de gravedad descritos para la DA. Tambie´n se encuentran en la bibliografı´a referencias continuadas como parte de los consejos para el manejo de esta enfermedad, el evitar los posibles irritantes que empeoran la sintomatologı´a clı´nica y que incluso pueden inducir y amplificar el proceso inflamatorio1. La barrera cuta´nea alterada en la DA no solo interviene directamente en la evolucio´n de la enfermedad, sino que adema´s esta piel desestructurada es a su vez ma´s sensible a agentes externos que contribuyen a su empeoramiento. Esto obliga a dibujar nuevas estrategias en el desarrollo de productos adecuados y especı´ficos en estos pacientes. Proteger la piel del paciente con DA es parte del tratamiento global, ya que como se describe en este artı´culo el paciente ato´pico es ma´s sensible a los irritantes externos y ma´s susceptible a la sobreinfeccio´n. Ası´ pues, serı´a una buena estrategia, adema´s de la emoliencia y la higiene, incluir un tercer grupo de multiproteccio´n especı´fica para las necesidades particulares de estos pacientes. Un producto multiprotector debe tener en cuenta los principales agentes externos que pueden interaccionar con su piel, ası´ pues es necesario dotar a la fo´rmula de una capacidad de proteccio´n muy alta frente a la radiacio´n UV (FPS 50+) para evitar quemaduras solares y proporcionar proteccio´n celular. La seleccio´n cuidadosa de una combinacio´n de filtros orga´nicos, inorga´nicos y biolo´gicos fotoestables y de un buen perfil toxicolo´gico asegura una amplia proteccio´n a lo largo de las longitudes de onda que cubren el UVB, UVA II y UVA I. Adema´s, debido al mayor dan˜o en la barrera de por sı´ defectuosa, serı´a interesante mejorar la capacidad defensiva de la piel aportando una proteccio´n ma´s especı´fica. La reparacio´n de la barrera mediante ingredientes de innovacio´n tecnolo´gica, como son los pe´ptidos selectivos capaces de promover la sı´ntesis de caspasa-14 y filagrina, ma´s una proteccio´n frente al estre´s oxidativo, mediante ingredientes ricos en a´cido ga´lico y galato de epigalocatequina con accio´n antirradicalaria que contempla la actuacio´n sobre el hierro libre como catalizador del dan˜o oxidativo podrı´a

constituir, en conjunto, una buena estrategia de amplia proteccio´n frente a la radiacio´n UV. La proteccio´n de la piel tambie´n se puede ver afectada por otros agentes ambientales en los que puede entrar en contacto, como son la arena, el cloro de las piscinas, el agua salada, la polucio´n y otros, por lo que es importante asegurar una buena accio´n barrera con la ayuda de agentes filmo´genos incluidos en la fo´rmula que mantenga las propiedades del producto frente a los mismos (rubproof, very water resistant), sin olvidar incluir ingredientes activos con accio´n detoxificante, como el extracto hidrosoluble de la manteca de karite´ rico en polifenoles, que proteja la viabilidad celular frente agentes como el cloro o los gases contaminantes. La participacio´n de bacterias como el S. aureus en la sobreinfeccio´n y en la cronicidad y gravedad de la DA esta´ demostrada2, por lo que es muy aconsejable controlar el equilibrio del microbioma lo mejor posible. El uso de prebio´ticos especı´ficos como los a-glucan-oligosaca´ridos permite reforzar la flora nativa en detrimento de la flora pato´gena, y es una buena estrategia a implementar en un producto de multiproteccio´n de uso diario. Se podrı´a concluir que un producto multiprotector para la DA precisa ejercer una doble barrera en la piel: un barrera fı´sica que permita evitar el contacto con agentes irritantes y una barrera biolo´gica especı´fica para la piel con DA que promueva los sistemas naturales de defensa y reparacio´n.

Conclusiones Son muchos los factores externos que pueden intervenir en el desarrollo y exacerbacio´n de la DA. La exposicio´n cro´nica a toxinas oxidantes, como el humo del tabaco y la contaminacio´n del aire, el cloro de las piscinas y la colonizacio´n de la piel por S. aureus son agentes que contribuyen a empeorarla. Por otro lado, la radiacio´n UV afecta la salud del estrato co´rneo mediante la afectacio´n de lı´pidos y proteı´nas con un consecuente dan˜o en la barrera cuta´nea. El aparente efecto beneficioso de la luz solar en los ato´picos esta´ en entredicho por su efecto en el dan˜o a la barrera, la deshidratacio´n de la

piel (barc).

piel, el desbalance de la microflora y muy especialmente el efecto dan˜ino a largo plazo. La exposicio´n a los rayos UV induce la generacio´n de radicales libres de tipo ROS que pueden causar dan˜o celular a proteı´nas, lı´pidos y ADN. Adema´s, los pacientes ato´picos tienen incrementado el hierro libre y esto provoca au´n ma´s estre´s oxidativo. La xerosis exacerbada por el sol, junto a la quemadura solar, se puede ver evidenciada clı´nicamente por la pitiriasis alba, una de las caracterı´sticas del paciente ato´pico. El calor del sol junto con el sudor en la piel del ato´pico pueden tambie´n inducir prurito y rascado. Es importante considerar las diferencias entre una piel sin atopia y una piel deficiente en caspasa-14 y filagrina de un paciente con DA despue´s de ser irradiada por radiacio´n UVB. La piel deficiente en caspasa-14 y filagrina muestra una mayor generacio´n de dı´meros de pirimidina, lo que se traduce en un mayor dan˜o celular en el ADN. Por lo tanto, la caspasa-14 y la filagrina neutralizan los efectos nocivos de la radiacio´n UV, y un de´ficit de ellas implica que la radiacio´n UVB puede producir un mayor dan˜o en el ADN de las ce´lulas. El dermato´logo en su pra´ctica clı´nica debe considerar los agentes externos que pueden empeorar la DA y utilizar emolientes hidratantes multiprotectores con propiedades quelantes del hierro y con capacidad para protegernos de la contaminacio´n, la radiacio´n UV, el cloro de las piscinas y con activos reparadores a los bajos niveles de filagrina y de caspasa-14.

2017;32(6):339–348

7. 8. 9. 10. 11.

12.

13.

14.

15. 16.

Responsabilidades e´ticas 17.

Proteccio´n de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigacio´n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicacio´n de datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artı´culo no aparecen datos de pacientes.

b i b l i o g r a f i´ a

18.

19.

20.

21.

22. 23.

1. Guttman-Yassky E. Atopic dermatitis. Curr Probl Dermatol. 2007;35:154–72. 2. Heratiazadeth A, Wichmann K, Werfel T. Food allergy and atopic dermatitis: How are they connected? Curr Allergy Asthma Rep. 2011;11:284–91. 3. Denecker G, Hoste E, Gilbert B, Hochepied T, Ovaere P, Lippens S, et al. Caspase-14 protects against epidermal UVB photodamage and water loss. Nat Cell Biol. 2007;9:666–74. 4. Mildner M, Jin J, Eckhart L, Kezic S, Gruber F, Barresi C, et al. Knockdown of filaggrin impairs diffusion barrier function and increases UV sensitivity in a human skin model. J Invest Dermatol. 2010;130:2286–94. 5. Patrizi A, Savoia F, Giacomini F, Tabanelli M, Gurioli C. The effect of summer holidays and sun exposure on atopic dermatitis. G Ital Dermatol Venereol. 2009;144:463–6. 6. Simonsen AB, Koppelhus U, Sommerlund M, Deleuran M. Photosensitivity in atopic dermatitis complicated by contact

24.

25.

26.

27. 28.

347

allergy to common sunscreen ingredients. Contact Dermatitis. 2016;74:56–8. Ridao M. Dermatitis ato´pica. Pediatr Integral. 2012;16:213–21. Eichenfield LF, Fowler JF Jr, Rigel DS, Taylor SC. Natural advances in eczema care. Cutis. 2007;80(6 Suppl):2–16. Denecker G, Ovaere P, Vandenabeele P, Declercq W. Caspase-14 reveals its secrets. J Cell Biol. 2008;180:451–8. Eckhart L, Tschachler E. Cuts by caspase-14 control the proteolysis of filaggrin. J Invest Dermatol. 2011;131:2173–5. Bergeron L, Gondran C, Oberto G, Garcia N, Botto JM, Cucumel K, et al. Skin presenting a higher level of caspase14 is better protected from UVB irradiation according to in vitro and in vivo studies. J Cosmet Dermatol. 2012;11:111–21. Yamamoto M, Kamata Y, Iida T, Fukushima H, Nomura J, Saito M, et al. Quantification of activated and total caspase14 with newly developed ELISA systems in normal and atopic skin. J Dermatol Sci. 2011;61:110–7. Hvid M, Johansen C, Deleuran B, Kemp K, Deleuran M, Vestergaard C. Regulation of caspase-14 expression in keratinocytes by inflammatory cytokines-a possible link between reduced skin barrier function and inflammation? Exp Dermatol. 2011;20:633–6. Jung M, Choi J, Lee SA, Kim H, Hwang J, Choi EH. Correlation between pyrrolidone carboxylic acid levels and caspase-14 expression in corneocytes and the severity of clinical symptoms or lesional inflammation in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2014;170:e25. Brown SJ, McLean WH. One remarkable molecule: Filaggrin. J Invest Dermatol. 2012;132(3 Pt 2):751–62. Pendaries V, Le Lamer M, Cau L, Hansmann B, Malaisse J, Kezic S, et al. In a three-dimensional reconstructed human epidermis filaggrin-2 is essential for proper cornification. Cell Death Dis. 2015;6:e1656. Elias PM, Williams ML. Comment on: Does a history of eczema predict a future basal cell carcinoma? J Invest Dermatol. 2013;133:1676–7. Kaae J, Szecsi PB, Meldgaard M, Espersen ML, Stender S, Johansen JD, et al. Individuals with complete filaggrin deficiency may have an increased risk of squamous cell carcinoma. Br J Dermatol. 2014;170:1380–1. Wagener FADTG, Carels CE, Lundvig DMS. Targeting the redox balance in inflammatory skin conditions. Int JMol Sci. 2013;14:9126–67. Sivaranjani N, Rao SV, Rajeev G. Role of reactive oxygen species and antioxidants in atopic dermatitis. J Clin Diagn Res. 2013;7:2683–5. Mitjavila MT, Lo´pez D, Sa´iz MP. Los radicales libres y su implicacio´n en procesos fisiolo´gicos y patolo´gicos. NCP: Notic Cosmet Perfum. 2001;258:5–11. Kitazawa M, Iwasaki K, Sakamoto K. Iron chelators may help prevent photoaging. J Cosmet Dermatol. 2006;5:210–7. Leveque N, Robin S, Muret P, Mac-Mary S, Makki S, Humbert P, et al. High iron and low ascorbic acid concentrations in the dermis of atopic dermatitis patients. Dermatology. 2003;207:261–4. Forslind B, Werner-Linde Y, Lindberg M, Pallon J. Elemental analysis mirrors epidermal differentiation. Ann Derm Venereol. 1999;79:12–7. Bisset DL, McBride JF. Iron content of human epidermis from sun-exposed and non-exposed body sites. J Soc Cosmet Chem. 1992;43:215–7. Bisset DL, Chatterjee R, Hannon DP. Chronic ultraviolet radiation–induced increase in skin iron and the photoprotective effect of topically applied iron chelators. Photochem Photobiol. 1991;54:215–23. Ahn K. The role of air pollutants in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:993–9. Martı´n Ferna´ndez-Mayoralas D, Martı´n Caballero JM, Garcı´a´ lvarez L. Prevalencia de la dermatitis ato´pica en Marcos A

348

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

piel (barc).

escolares de Cartagena y su relacio´n con el sexo y la contaminacio´n. An Pediatr. 2004;60:555–60. Song S, Lee K, Lee YM, Lee JH, Lee SI, Yu SD, et al. Acute health effects of urban fine and ultrafine particles on children with atopic dermatitis. Environ Res. 2011;111:394–9. Huss-Marp J, Eberlein-Ko¨nig B, Breuer K, Mair S, Ansel A, Darsow U, et al. Influence of short-term exposure to airborne Der p 1 and volatile organic compounds on skin barrier function and dermal blood flow in patients with atopic eczema and healthy individuals. Clin Exp Allergy. 2006;36:338–45. Caubet JC, Eigenmann PA. Allergic triggers in atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am. 2010;30: 289–307. Escarrer JM, Mun˜oz-Lo´pez F. Importancia de los aeroale´rgenos en la etiopatogenia de la dermatitis ato´pica. Allergol Immunopathol. 2002;30:126–34. Boralevi F, Hubiche T, Le´aute´-Labre`ze C, Saubusse E, Fayon M, Roul S, et al. Epicutaneous aeroallergen sensitization in atopic dermatitis infants -determining the role of epidermal barrier impairment. Allergy. 2008;63:205–10. Fuiano N, Incorvaia C. Dissecting the causes of atopic dermatitis in children: Less foods, more mites. Allergol Int. 2012;61:231–43. Jeong SK, Kim HJ, Youm JK, Ahn SK, Choi EH, Sohn MH, et al. Mite and cockroach allergens activate protease-activated receptor 2 and delay epidermal permeability barrier recovery. J Invest Dermatol. 2008;128:1930–9. Nakamura T, Hirasawa Y, Takai T, Mitsuishi K, Okuda M, Kato T, et al. Reduction of skin barrier function by proteolytic activity of a recombinant house dust mite major allergen Der f 1. J Invest Dermatol. 2006;126:2719–23.

2017;32(6):339–348

37. Kato T, Takai T, Fujimura T, Matsuoka H, Ogawa T, Murayama K, et al. Mite serine protease activates proteaseactivated receptor-2 and induces cytokine release in human keratinocytes. Allergy. 2009;64:1366–74. 38. Cork MJ, Robinson DA, Vasilopoulos Y, Ferguson A, Moustafa M, MacGowan A, et al. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: Geneenvironment interactions. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:3–21. 39. Stefansson K, Brattsand M, Roosterman D, Kempkes C, Bocheva G, Steinhoff M, et al. Activation of proteinaseactivated receptor-2 by human kallikrein-related peptidases. J Invest Dermatol. 2008;128:18–25. 40. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, et al. Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. J Neurosci. 2003;23:6176–80. 41. Danby SG, Cork MJ. A new understanding of atopic dermatitis: the role of epidermal barrier dysfunction and subclinical inflammation. J Clin Dermatol. 2010;1:33–46. 42. Leung DY. Infection in atopic dermatitis. Curr Opin Pediatr. 2003;15:399–404. 43. Williams MR, Gallo RL. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15:65. 44. Sargen MR, Hoffstad O, Margolis DJ. Warm, humid, and high sun exposure climates are associated with poorly controlled eczema: PEER (Pediatric Eczema Elective Registry) cohort, 2004-2012. J Invest Dermatol. 2014;134:51–7. 45. Seki T, Morimatsu S, Nagahori H, Morohashi M. Free residual chlorine in bathing water reduces the waterholding capacity of the stratum corneum in atopic skin. J Dermatol. 2003;30:196–202.