- Email: [email protected]
Altérations métaboliques au cours de l’insuffisance rénale chronique
Nutrition clinique et métabolisme 18 (2004) 3–6
Altérations métaboliques au cours de l’insuffisance rénale chronique Fitsum Guebre-Egziabher b,*, Denis Fouque a,b a
b
JE dénutrition des maladies chroniques, université Claude-Bernard Lyon-I, France Département de néphrologie et centre de nutrition humaine de Lyon, hôpital Édouard–Herriot, Lyon, France Reçu le 23 décembre 2003
Résumé L’insuffisance rénale chronique entraîne des altérations métaboliques et des dysfonctions nutritionnelles et hormonales nombreuses. À terme, ces altérations sont à l’origine de complications telles que l’anémie, l’ostéodystrophie rénale, l’insulinorésistance, la dyslipidémie et la dénutrition. De plus, l’accumulation de cytokines pro-inflammatoires, le stress oxydant accru et les infections répétées participent à la persistance d’un état inflammatoire chronique. Il existe une corrélation étroite entre la dénutrition et l’inflammation et ces deux anomalies contribuent largement à une survie réduite de ces patients lorsqu’ils sont traités par dialyse chronique. Il est donc essentiel de détecter de façon précoce les anomalies métaboliques et de les traiter avant même le stade de dialyse pour diminuer la morbi-mortalité essentiellement cardiovasculaire. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Chronic renal failure results in metabolic derangements, nutritional and hormonal dysfunction which in turn may lead to several complications such as anemia, bone disease, insulin resistance, dyslipidemia and malnutrition. Furthermore, the increased oxidative stress and the accumulation of pro-inflammatory cytokines in addition to repeated infections lead to a persistent inflammatory state. There is a close association between malnutrition and inflammation, and both of which are strong predictors of poor outcome among predialysis and dialysis patients. It is essential to assess early these metabolic disturbances and treat them before the initiation of dialysis in order to prevent the increased cardio-vascular morbi-mortality and malnutrition in chronic renal failure patients. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Insuffisance rénale chronique ; Anémie ; Dénutrition ; Inflammation Keywords: Chonic renal failure; Anemia; Malnutrition; Inflammation
1. Conséquences de la perte de fonction rénale Les reins assurent l’homéostasie du milieu intérieur non seulement par leur fonction excrétrice mais également par leur fonction de synthèse et de dégradation. Ainsi, au cours de l’insuffisance rénale, ces principales fonctions sont perturbées et entraînent : • accumulation de produits excrétés par les reins tels que la créatinine, l’urée, l’acide urique, les ions hydrogènes aboutissant à l’acidose métabolique, mais également certains peptides ; * Auteur correspondant. Pavillon P, hôpital É.-Herriot, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France. Adresse e-mail : [email protected] (F. Guebre-Egziabher). © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.nupar.2004.01.009
• mauvaise adaptation aux variations d’apports exogènes concernant essentiellement l’eau, le sodium et le potassium ; • diminution des fonctions de synthèse avec une diminution de la production rénale de l’érythropoïétine. Il existe également un défaut de synthèse de la vitamine D active, le rein étant l’organe responsable de l’activation de la 25-OH-D3 (calcidiol) par l’intermédiaire d’une hydroxylation en position 1 grâce à la 1a-hydroxylase, donnant ainsi la forme active de la vitamine D (calcitriol). Lorsque la filtration glomérulaire (DFG) est inférieure à 40 ml/min, les concentrations de calcitriol diminuent proportionnellement à la réduction de fonction rénale. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans le
4
F. Guebre-Egziabher, D. Fouque / Nutrition clinique et métabolisme 18 (2004) 3–6
déficit en calcitriol au cours de l’insuffisance rénale chronique [1] : la réduction néphronique, l’accumulation de phosphate dans les cellules tubulaires rénales, la diminution de la disponibilité du substrat calcidiol pour la 1a-hydroxylase due à la réduction de la filtration glomérulaire du complexe calcidiol–CBP (calcidiol binding protein) et de sa réabsorption tubulaire, la résistance à l’action stimulatrice de la parathormone (PTH) sur l’activité de la 1a-hydroxylase tubulaire et enfin le manque d’exposition solaire, la perte urinaire dans le cas du syndrome néphrotique et dans le dialysat en cas de dialyse péritonéale ; • altération de la dégradation des hormones et autres peptides tels que l’insuline, le glucagon, et la leptine.
2. Conséquences de ces anomalies sur le métabolisme 2.1. Anémie Il s’agit d’une anémie normochrome, normocytaire, arégénérative avec des taux de réticulocytes bas. Elle apparaît habituellement lorsque le débit de filtration glomérulaire avoisine 30 ml/minute et évolue de façon parallèle à la réduction néphronique. Elle est essentiellement liée à la baisse de sécrétion d’érythropoïétine (EPO). Mais d’autres facteurs pourraient également contribuer à l’anémie des insuffisants rénaux : l’inhibition de l’érythropoïèse par des toxines urémiques telles que les polyamines, et certaines cytokines pro-inflammatoires, l’hyperparathyroïdie secondaire [2], la carence martiale et les carences en vitamine B12 et folates. Cette anémie contribue à la prévalence accrue de la morbi-mortalité cardiovasculaire [3] chez ces patients et joue un rôle majeur dans l’hypertrophie ventriculaire gauche [4]. 2.2. Troubles phosphocalciques et ostéodystrophie rénale Les perturbations du métabolisme phosphocalcique débutent de façon précoce au cours de l’IRC avec une tendance à l’hypocalcémie, à l’hyperphosphorémie, la baisse du taux sérique de calcitriol et une élévation progressive du taux plasmatique de PTH. Cette hyperparathyroïdie secondaire est la conséquence d’une part d’une inhibition insuffisante de la synthèse de PTH par le calcitriol (liée au déficit en vitamine D) et la diminution de l’expression du VDR (récepteur de la vitamine D) dans le tissu parathyroïdien hyperplasique, et d’autre part de l’hypocalcémie secondaire à la diminution de l’absorption intestinale de calcium, la réduction des apports alimentaires en calcium et la résistance de l’os à l’effet hypercalcémiante de la PTH. Il existe sur la membrane cellulaire des parathyroïdes un récepteur couplé aux protéines G par le biais duquel le calcium extracellulaire exerce le contrôle de la sécrétion de PTH. La diminution de la calcémie active ce récepteur. Il existe également un déplacement du calcistat (calcium set point) vers la droite. Au cours de l’IRC sévère, une hyperphosphatémie s’installe et contribue
de façon indirecte à l’ostéodystrophie en réduisant la synthèse rénale de calcitriol mais aussi directe entraînant une sécrétion permanente de PTH [5]. Au stade de la dialyse, la concentration en calcium du dialysat joue un rôle supplémentaire dans le contrôle de l’hyperparathyroïdie. Les retentissements de cette perturbation du métabolisme phosphocalcique sont nombreux : ostéoarticulaire avec l’ostéodystrophie rénale qui comprend l’ostéite fibreuse, l’ostéomalacie et l’ostéopathie adynamique. Les calcifications des tissus mous sont favorisées par un « produit phosphocalcique » (produit de la calcémie par la phosphorémie, qui doit être inférieur à 4,500 mmol2/L2) trop élevé. Ces calcifications peuvent être péri-articulaires, vasculaires pouvant être à l’origine de syndrome ischémique, viscérales (cœur, poumon, rein), cutanées ou sous cutanées, et oculaires, entraînant une morbimortalité cardiovasculaire accrue. L’augmentation du produit phosphocalcique ainsi que l’hyperphosphorémie sont des facteurs de risque indépendants de mortalité cardiovasculaire [6]. 2.3. Métabolisme protéique et énergétique Au cours de l’insuffisance rénale chronique avant dialyse surviennent des complications métaboliques qui peuvent engendrer une dénutrition. L’acidose métabolique entraîne une insulinorésistance et un retard de croissance chez l’enfant, ainsi qu’un catabolisme protéique accru. L’acidose stimule la dégradation protéique en activant la voie protéolytique ubiquitine–protéasome ATP (adénosine triphosphate) dépendante notamment dans le muscle squelettique. Elle active également la déshydrogénase des acides aminés à chaîne ramifiée du muscle squelettique, enzyme limitant le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (Valine, Leucine, Isoleucine) [7]. Les toxines urémiques sont également impliquées dans la génération de cytokines et de radicaux libres. La dénutrition protéique et énergétique est fréquente chez les patients IRC dialysés quelle que soit la méthode de dialyse et est présente avant même le stade de début du traitement de suppléance. Elle contribue de façon significative au taux élevé de morbi-mortalité observé chez ces patients. La dénutrition est souvent causée par un apport protéino-énergétique inadapté. Un des indicateurs cliniques majeurs d’insuffisance rénale avancée est la baisse de l’appétit. Cette anorexie s’aggrave avec le déclin de la fonction rénale [8] et peut être provoquée par l’accumulation de toxines urémiques et cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-a), l’acidose métabolique, le stress oxydant, l’inflammation chronique qui est souvent présente chez ces patients, la présence de facteurs comorbides (diabète), les troubles digestifs, les complications aiguës nécessitant souvent une hospitalisation (chirurgie, infection) et des facteurs socioéconomiques défavorables (l’âge, la dépression, l’isolement, la dépendance) [9]. En effet, il existe une diminution spontanée de cet apport avec le déclin de la fonction rénale ceci même chez les patients qui n’ont pas eu les consignes de restriction protéique. Chez les patients en insuffisance rénale terminale,
F. Guebre-Egziabher, D. Fouque / Nutrition clinique et métabolisme 18 (2004) 3–6
la mise en place du traitement par dialyse (hémodialyse ou dialyse péritonéale) s’accompagne d’événements cataboliques obligatoires, tels que la réalisation d’une fistule artérioveineuse ou la mise en place du cathéter péritonéal. De plus en dialyse chronique, il existe un certain nombre de facteurs spécifiques pouvant entraîner une dénutrition. En effet, ces traitements entraînent une perte obligatoire de calories et de protéines. Environ trente grammes de glucose (120 kilocalories) et 4 à 9 g d’acides aminés sont perdus à chaque séance d’hémodialyse dans le dialysat quand on utilise des membranes de dialyse dites « à bas flux ». Les pertes protéiques peuvent aller jusqu’à 10 g si le patient s’alimente au cours de la séance. Avec des membranes de dialyse à haut flux, ces pertes protéiques sont augmentées de 30 %. En dialyse péritonéale, les pertes quotidiennes d’azote sont plus importantes, et sont d’environ 2 à 4 g d’acides aminés auxquels il faut ajouter six grammes d’albumine par jour [9]. Il est admis que c’est la diminution des acides aminés plasmatiques pendant la séance de dialyse (et non pas une modification intracellulaire des acides aminés) qui est le principal facteur de négativation de la balance protéique pendant la journée comportant la séance d’hémodialyse. La deuxième cause de catabolisme protéique en hémodialyse est liée au contact du sang avec un corps étranger qu’est la membrane de dialyse. Il est bien établi actuellement que la nature de la membrane de dialyse a un impact sur le métabolisme protéique chez les patients en hémodialyse chronique. Les membranes dites « bio-incompatibles » (à base de cuprophane) activent de façon importante le système du complément, induisant ainsi un catabolisme protéique plus important lorsqu’elles sont comparées aux membranes dites « biocompatibles » qui entraînent moins de réponse inflammatoire. L’activation du complément par ces membranes bio-incompatibles augmente la transcription de TNF-a et d’IL-6 qui pourraient stimuler la dégradation des protéines musculaires [10]. En dialyse péritonéale, les pertes protéiques peuvent atteindre 15 à 20 g par jour au cours d’épisodes de péritonites, ne se normalisant qu’après plusieurs semaines voire plusieurs mois. 2.4. Métabolisme glucidique Il existe un certain degré d’intolérance au glucose au cours de l’IRC. Cette insulinorésistance apparaît très tôt au cours des maladies rénales et ne semble pas corrélée au débit de filtration glomérulaire. Le mécanisme principal en est la résistance des tissus périphériques (principalement le muscle squelettique) à l’action de l’insuline. La production hépatique de glucose et l’inhibition de celle-ci par l’insuline ne semblent pas altérées [11]. Un défaut de liaison de l’insuline à son récepteur ne semble pas en cause et il est plus probable qu’il s’agisse d’un défaut de signalisation et de transduction du signal lié à l’insuline [12]. Les perturbations du métabolisme phosphocalcique et l’acidose métabolique pourraient contribuer à l’apparition de cette insulinorésistance. Mais la description de cette perturbation du métabolisme glucidique
5
avant même l’apparition des complications (anémie, acidose métabolique, hyperparathyroïdie et déficit en vitamine D) ne permettent pas de soutenir cette hypothèse. Le début de traitement de suppléance, hémodialyse ou dialyse péritonéale, s’accompagne d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline suggérant la possibilité d’un rôle d’une toxine urémique encore non identifiée dans l’insulinorésistance de l’IRC [13]. 2.5. Métabolisme lipidique Les perturbations du métabolisme lipidique sont fréquentes au cours de l’insuffisance rénale chronique. En effet, la prévalence de l’hyperlipidémie chez les patients urémiques peut varier de 20 à 70 %. L’hypertriglycéridémie est habituelle avec diminution du HDL, élévation des VLDL, de la lipoprotéine (a), susceptible de favoriser une athéromatose accélérée. Les LDL sont normales ou élevées. L’hypertriglycéridémie est due à un défaut de catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides. L’activité de la lipoprotéine lipase (LPL) et de la triglycéride lipase hépatique est abaissée par l’urémie. L’acidose métabolique et l’hyperinsulinémie présentes chez ces patients contribuent à la réduction d’activité de la LPL. Les taux d’apolipoprotéine C-II qui est le principal activateur de la lipoprotéine lipase sont diminués en IRC. Enfin, il existe un défaut de conversion des VLDL riches en triglycérides en LDL, conduisant à l’accumulation de lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) qui sont potentiellement athérogènes. Même si l’anomalie prédominante est le défaut de catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, un excès de synthèse de triglycérides participe également à l’hyperlipidémie du patient urémique. Le taux de cholestérol total est, en revanche, peu modifié en IRC. Selon les auteurs, il est le plus souvent normal ou abaissé. La concentration moyenne des LDL est le plus souvent normale ou augmentée, alors que celle des HDL (HDL-2 ou HDL-3) est diminuée. La distribution du cholestérol au sein des lipoprotéines semble modifiée au profit des IDL et LDL même lorsque le taux de cholestérol total est normal. Il s’ensuit une baisse du rapport HDL–LDLcholestérol [14]. Les patients présentant un syndrome néphrotique ont une élévation quasi permanente des taux de LDL, VLDL et un taux de HDL-cholestérol normal ou abaissé. Un excès de synthèse de VLDL est présent de façon précoce. En plus de cette dyslipidémie, chez l’IRC, il existe un déséquilibre entre une inefficacité relative des systèmes protecteurs antiradicalaires et la stimulation de la production des radicaux libres. L’augmentation des concentrations plasmatiques des malondialdéhydes (MDA) et des diènes conjugués traduit le phénomène de péroxydation lipidique accrue. Les activités des antioxydants plasmatiques et intra-érythrocytaires des enzymes de protection telles que la superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase sont diminuées chez les urémiques chroniques et les hémodialysés. Ces perturbations expliquent la production excessive de LDL oxydés, qui sont des réactifs
6
F. Guebre-Egziabher, D. Fouque / Nutrition clinique et métabolisme 18 (2004) 3–6
à potentiel athérogène très élevé, qui pourrait être impliquée dans l’inflammation et la progression de l’insuffisance rénale [15].
[5]
[6]
2.6. Autres conséquences : inflammation Un nombre important des patients IRC (30 à 50 % selon les auteurs) présente une élévation des protéines de la phase aiguë de l’inflammation : protéine C-réactive (CRP), sérum amyloïde A protéine (SAA) et fibrinogène [16]. Il existe également une augmentation des cytokines pro-inflammatoires : IL-6, IL-1, TNF-a. En IRC avant dialyse, les concentrations sériques d’IL-6 et de TNF-a sont corrélées positivement à la perte de fonction rénale [17]. Plusieurs facteurs pourraient contribuer à l’apparition de cette inflammation : l’insuffisance rénale per se par la réduction de l’élimination rénale des cytokines pro-inflammatoires et probablement en raison d’une génération accrue de ces cytokines au cours de l’urémie, le stress oxydant accru avec augmentation de la péroxydation lipidique, les facteurs comorbides souvent présents au cours de l’IRC : insuffisance cardiaque décompensée, hypertension artérielle, insulinorésistance, infections persistantes (Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori), complications des voies d’abord, facteurs liés à la dialyse tels que la bio-incompatibilité, la qualité de l’eau et la rétrofiltration de dialysat. Cette inflammation chronique est reconnue actuellement comme un facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires [16], de dénutrition et représente un facteur prédictif d’une mortalité élevée [18] chez les patients IRC avec une association étroite entre inflammation, athérosclérose et dénutrition [19].
Références [1] [2] [3] [4]
Drüeke TB. Métabolisme phosphocalcique chez l’insuffisant rénal chronique. Rev Rhum 2000;67(Suppl 2):72–8. Barbour GL. Effect of parathyroidectomy on anemia in chronic renal failure. Arch Intern Med 1979;139:889–91. Collins AJ. Influence of target hemoglobin in dialysis patients on morbidity and mortality. Kidney Int 2002;61(suppl 80):S44–8. Levin A. Anemia and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease populations: A review of current state of knowledge. Kidney Int 2002;61(suppl 80):S35–8.
[7] [8]
[9]
[10]
[11]
[12] [13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
Nielson PK, Feldt-Rasmussen U, Olgaard K. A direct effect of phosphate on PTH release from bovine parathyroid tissue slices but not from dispersed parathyroid cells. Nephrol Dial Transplant 1996;11: 1762–8. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphorus product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998;31:607–17. Mitch WE. Cellular mechanisms of catabolism activated by metabolic acidosis. Blood Purif 1995;13:368–74. Kopple JD, Greene T, Chumlea WC, Hollinger D, Maroni BJ, Merrili D, et al. Relationship between nutritional status and the glomerular filtration rate: Results from the MDRD study. Kidney Int 2000;57: 1688–703. Locatelli F, Fouque D, Heimburger O, Druëke TB, Cannata-Andia JB, Hörl WH, Ritz E. Nutritional status in dialysis patients: a european consensus. Nephrol Dial Transplant 2002;17:563–72. Memoli B, Postiglione L, Cianciauruso B, Bisesti V, Cimmaruta C, Marzano L, et al. Role of dialysis membranes in the release of interleukine-6 soluble receptor in uremic patients. Kidney Int 2000; 58:417–24. De Fronzo RA, Tobin JD, Rowe JW, Andre R. Glucose intolerance in uremia. Quantification of Beta cell sensitivity to glucose and tissue sensitivity to insulin. J Clin Invest 1978;62:425–35. Smith D, DeFronzo RA. Insulin resistance in uremia mediated by postbinding defects. Kidney Int 1982;22:54–62. Kobayashi S, Maejima S, Ikeda T, Nagase M. Impact of dialysis therapy on insulin resistance in end stage renal disease: comparison of haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 2000;15:65–70. Quaschning T, Krane V, Metzger T, Wanner C. Abnormalities in uremic lipoprotein metabolism and its impact on cardiovascular disease. Am J Kidney Dis 2001;38(4 Suppl 1):S14–9. Drueke TB, Khoa TN, Massy ZA, Witko-Sarsat V, Lacour B, Descamps-Latscha B. Role of oxidized low-density lipoprotein in the atherosclerosis of uremia. Kidney Int Suppl 2001;78:S114–9. Zimmermann J, Herlinger S, Pruy A, Metzger T, Wanner C. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 1999;55:648–58. Pecoits-Filho R, Heimbürger O, Barany P, Suliman M, FehrmanEkholm I, Lindholm B, et al. Associations between circulating inflammatory markers and residual function in CRF patients. Am J Kidney Dis 2003;41:1212–8. Bologa R M, Levine D M, Parker TS, Cheigh JS, Serur D, Stenzel KH, et al. Interleukin-6 predicts hypoalbuminemia, hypocholesterolemia, and mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1998;32:107–14. Stenvinkel P, Heimbürger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang T, Berglung G, et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1999;55: 1899–911.
Altérations métaboliques au cours de l’insuffisance rénale chronique Fitsum Guebre-Egziabher b,*, Denis Fouque a,b a
b
JE dénutrition des maladies chroniques, université Claude-Bernard Lyon-I, France Département de néphrologie et centre de nutrition humaine de Lyon, hôpital Édouard–Herriot, Lyon, France Reçu le 23 décembre 2003
Résumé L’insuffisance rénale chronique entraîne des altérations métaboliques et des dysfonctions nutritionnelles et hormonales nombreuses. À terme, ces altérations sont à l’origine de complications telles que l’anémie, l’ostéodystrophie rénale, l’insulinorésistance, la dyslipidémie et la dénutrition. De plus, l’accumulation de cytokines pro-inflammatoires, le stress oxydant accru et les infections répétées participent à la persistance d’un état inflammatoire chronique. Il existe une corrélation étroite entre la dénutrition et l’inflammation et ces deux anomalies contribuent largement à une survie réduite de ces patients lorsqu’ils sont traités par dialyse chronique. Il est donc essentiel de détecter de façon précoce les anomalies métaboliques et de les traiter avant même le stade de dialyse pour diminuer la morbi-mortalité essentiellement cardiovasculaire. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Chronic renal failure results in metabolic derangements, nutritional and hormonal dysfunction which in turn may lead to several complications such as anemia, bone disease, insulin resistance, dyslipidemia and malnutrition. Furthermore, the increased oxidative stress and the accumulation of pro-inflammatory cytokines in addition to repeated infections lead to a persistent inflammatory state. There is a close association between malnutrition and inflammation, and both of which are strong predictors of poor outcome among predialysis and dialysis patients. It is essential to assess early these metabolic disturbances and treat them before the initiation of dialysis in order to prevent the increased cardio-vascular morbi-mortality and malnutrition in chronic renal failure patients. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Insuffisance rénale chronique ; Anémie ; Dénutrition ; Inflammation Keywords: Chonic renal failure; Anemia; Malnutrition; Inflammation
1. Conséquences de la perte de fonction rénale Les reins assurent l’homéostasie du milieu intérieur non seulement par leur fonction excrétrice mais également par leur fonction de synthèse et de dégradation. Ainsi, au cours de l’insuffisance rénale, ces principales fonctions sont perturbées et entraînent : • accumulation de produits excrétés par les reins tels que la créatinine, l’urée, l’acide urique, les ions hydrogènes aboutissant à l’acidose métabolique, mais également certains peptides ; * Auteur correspondant. Pavillon P, hôpital É.-Herriot, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France. Adresse e-mail : [email protected] (F. Guebre-Egziabher). © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.nupar.2004.01.009
• mauvaise adaptation aux variations d’apports exogènes concernant essentiellement l’eau, le sodium et le potassium ; • diminution des fonctions de synthèse avec une diminution de la production rénale de l’érythropoïétine. Il existe également un défaut de synthèse de la vitamine D active, le rein étant l’organe responsable de l’activation de la 25-OH-D3 (calcidiol) par l’intermédiaire d’une hydroxylation en position 1 grâce à la 1a-hydroxylase, donnant ainsi la forme active de la vitamine D (calcitriol). Lorsque la filtration glomérulaire (DFG) est inférieure à 40 ml/min, les concentrations de calcitriol diminuent proportionnellement à la réduction de fonction rénale. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans le
4
F. Guebre-Egziabher, D. Fouque / Nutrition clinique et métabolisme 18 (2004) 3–6
déficit en calcitriol au cours de l’insuffisance rénale chronique [1] : la réduction néphronique, l’accumulation de phosphate dans les cellules tubulaires rénales, la diminution de la disponibilité du substrat calcidiol pour la 1a-hydroxylase due à la réduction de la filtration glomérulaire du complexe calcidiol–CBP (calcidiol binding protein) et de sa réabsorption tubulaire, la résistance à l’action stimulatrice de la parathormone (PTH) sur l’activité de la 1a-hydroxylase tubulaire et enfin le manque d’exposition solaire, la perte urinaire dans le cas du syndrome néphrotique et dans le dialysat en cas de dialyse péritonéale ; • altération de la dégradation des hormones et autres peptides tels que l’insuline, le glucagon, et la leptine.
2. Conséquences de ces anomalies sur le métabolisme 2.1. Anémie Il s’agit d’une anémie normochrome, normocytaire, arégénérative avec des taux de réticulocytes bas. Elle apparaît habituellement lorsque le débit de filtration glomérulaire avoisine 30 ml/minute et évolue de façon parallèle à la réduction néphronique. Elle est essentiellement liée à la baisse de sécrétion d’érythropoïétine (EPO). Mais d’autres facteurs pourraient également contribuer à l’anémie des insuffisants rénaux : l’inhibition de l’érythropoïèse par des toxines urémiques telles que les polyamines, et certaines cytokines pro-inflammatoires, l’hyperparathyroïdie secondaire [2], la carence martiale et les carences en vitamine B12 et folates. Cette anémie contribue à la prévalence accrue de la morbi-mortalité cardiovasculaire [3] chez ces patients et joue un rôle majeur dans l’hypertrophie ventriculaire gauche [4]. 2.2. Troubles phosphocalciques et ostéodystrophie rénale Les perturbations du métabolisme phosphocalcique débutent de façon précoce au cours de l’IRC avec une tendance à l’hypocalcémie, à l’hyperphosphorémie, la baisse du taux sérique de calcitriol et une élévation progressive du taux plasmatique de PTH. Cette hyperparathyroïdie secondaire est la conséquence d’une part d’une inhibition insuffisante de la synthèse de PTH par le calcitriol (liée au déficit en vitamine D) et la diminution de l’expression du VDR (récepteur de la vitamine D) dans le tissu parathyroïdien hyperplasique, et d’autre part de l’hypocalcémie secondaire à la diminution de l’absorption intestinale de calcium, la réduction des apports alimentaires en calcium et la résistance de l’os à l’effet hypercalcémiante de la PTH. Il existe sur la membrane cellulaire des parathyroïdes un récepteur couplé aux protéines G par le biais duquel le calcium extracellulaire exerce le contrôle de la sécrétion de PTH. La diminution de la calcémie active ce récepteur. Il existe également un déplacement du calcistat (calcium set point) vers la droite. Au cours de l’IRC sévère, une hyperphosphatémie s’installe et contribue
de façon indirecte à l’ostéodystrophie en réduisant la synthèse rénale de calcitriol mais aussi directe entraînant une sécrétion permanente de PTH [5]. Au stade de la dialyse, la concentration en calcium du dialysat joue un rôle supplémentaire dans le contrôle de l’hyperparathyroïdie. Les retentissements de cette perturbation du métabolisme phosphocalcique sont nombreux : ostéoarticulaire avec l’ostéodystrophie rénale qui comprend l’ostéite fibreuse, l’ostéomalacie et l’ostéopathie adynamique. Les calcifications des tissus mous sont favorisées par un « produit phosphocalcique » (produit de la calcémie par la phosphorémie, qui doit être inférieur à 4,500 mmol2/L2) trop élevé. Ces calcifications peuvent être péri-articulaires, vasculaires pouvant être à l’origine de syndrome ischémique, viscérales (cœur, poumon, rein), cutanées ou sous cutanées, et oculaires, entraînant une morbimortalité cardiovasculaire accrue. L’augmentation du produit phosphocalcique ainsi que l’hyperphosphorémie sont des facteurs de risque indépendants de mortalité cardiovasculaire [6]. 2.3. Métabolisme protéique et énergétique Au cours de l’insuffisance rénale chronique avant dialyse surviennent des complications métaboliques qui peuvent engendrer une dénutrition. L’acidose métabolique entraîne une insulinorésistance et un retard de croissance chez l’enfant, ainsi qu’un catabolisme protéique accru. L’acidose stimule la dégradation protéique en activant la voie protéolytique ubiquitine–protéasome ATP (adénosine triphosphate) dépendante notamment dans le muscle squelettique. Elle active également la déshydrogénase des acides aminés à chaîne ramifiée du muscle squelettique, enzyme limitant le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (Valine, Leucine, Isoleucine) [7]. Les toxines urémiques sont également impliquées dans la génération de cytokines et de radicaux libres. La dénutrition protéique et énergétique est fréquente chez les patients IRC dialysés quelle que soit la méthode de dialyse et est présente avant même le stade de début du traitement de suppléance. Elle contribue de façon significative au taux élevé de morbi-mortalité observé chez ces patients. La dénutrition est souvent causée par un apport protéino-énergétique inadapté. Un des indicateurs cliniques majeurs d’insuffisance rénale avancée est la baisse de l’appétit. Cette anorexie s’aggrave avec le déclin de la fonction rénale [8] et peut être provoquée par l’accumulation de toxines urémiques et cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-a), l’acidose métabolique, le stress oxydant, l’inflammation chronique qui est souvent présente chez ces patients, la présence de facteurs comorbides (diabète), les troubles digestifs, les complications aiguës nécessitant souvent une hospitalisation (chirurgie, infection) et des facteurs socioéconomiques défavorables (l’âge, la dépression, l’isolement, la dépendance) [9]. En effet, il existe une diminution spontanée de cet apport avec le déclin de la fonction rénale ceci même chez les patients qui n’ont pas eu les consignes de restriction protéique. Chez les patients en insuffisance rénale terminale,
F. Guebre-Egziabher, D. Fouque / Nutrition clinique et métabolisme 18 (2004) 3–6
la mise en place du traitement par dialyse (hémodialyse ou dialyse péritonéale) s’accompagne d’événements cataboliques obligatoires, tels que la réalisation d’une fistule artérioveineuse ou la mise en place du cathéter péritonéal. De plus en dialyse chronique, il existe un certain nombre de facteurs spécifiques pouvant entraîner une dénutrition. En effet, ces traitements entraînent une perte obligatoire de calories et de protéines. Environ trente grammes de glucose (120 kilocalories) et 4 à 9 g d’acides aminés sont perdus à chaque séance d’hémodialyse dans le dialysat quand on utilise des membranes de dialyse dites « à bas flux ». Les pertes protéiques peuvent aller jusqu’à 10 g si le patient s’alimente au cours de la séance. Avec des membranes de dialyse à haut flux, ces pertes protéiques sont augmentées de 30 %. En dialyse péritonéale, les pertes quotidiennes d’azote sont plus importantes, et sont d’environ 2 à 4 g d’acides aminés auxquels il faut ajouter six grammes d’albumine par jour [9]. Il est admis que c’est la diminution des acides aminés plasmatiques pendant la séance de dialyse (et non pas une modification intracellulaire des acides aminés) qui est le principal facteur de négativation de la balance protéique pendant la journée comportant la séance d’hémodialyse. La deuxième cause de catabolisme protéique en hémodialyse est liée au contact du sang avec un corps étranger qu’est la membrane de dialyse. Il est bien établi actuellement que la nature de la membrane de dialyse a un impact sur le métabolisme protéique chez les patients en hémodialyse chronique. Les membranes dites « bio-incompatibles » (à base de cuprophane) activent de façon importante le système du complément, induisant ainsi un catabolisme protéique plus important lorsqu’elles sont comparées aux membranes dites « biocompatibles » qui entraînent moins de réponse inflammatoire. L’activation du complément par ces membranes bio-incompatibles augmente la transcription de TNF-a et d’IL-6 qui pourraient stimuler la dégradation des protéines musculaires [10]. En dialyse péritonéale, les pertes protéiques peuvent atteindre 15 à 20 g par jour au cours d’épisodes de péritonites, ne se normalisant qu’après plusieurs semaines voire plusieurs mois. 2.4. Métabolisme glucidique Il existe un certain degré d’intolérance au glucose au cours de l’IRC. Cette insulinorésistance apparaît très tôt au cours des maladies rénales et ne semble pas corrélée au débit de filtration glomérulaire. Le mécanisme principal en est la résistance des tissus périphériques (principalement le muscle squelettique) à l’action de l’insuline. La production hépatique de glucose et l’inhibition de celle-ci par l’insuline ne semblent pas altérées [11]. Un défaut de liaison de l’insuline à son récepteur ne semble pas en cause et il est plus probable qu’il s’agisse d’un défaut de signalisation et de transduction du signal lié à l’insuline [12]. Les perturbations du métabolisme phosphocalcique et l’acidose métabolique pourraient contribuer à l’apparition de cette insulinorésistance. Mais la description de cette perturbation du métabolisme glucidique
5
avant même l’apparition des complications (anémie, acidose métabolique, hyperparathyroïdie et déficit en vitamine D) ne permettent pas de soutenir cette hypothèse. Le début de traitement de suppléance, hémodialyse ou dialyse péritonéale, s’accompagne d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline suggérant la possibilité d’un rôle d’une toxine urémique encore non identifiée dans l’insulinorésistance de l’IRC [13]. 2.5. Métabolisme lipidique Les perturbations du métabolisme lipidique sont fréquentes au cours de l’insuffisance rénale chronique. En effet, la prévalence de l’hyperlipidémie chez les patients urémiques peut varier de 20 à 70 %. L’hypertriglycéridémie est habituelle avec diminution du HDL, élévation des VLDL, de la lipoprotéine (a), susceptible de favoriser une athéromatose accélérée. Les LDL sont normales ou élevées. L’hypertriglycéridémie est due à un défaut de catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides. L’activité de la lipoprotéine lipase (LPL) et de la triglycéride lipase hépatique est abaissée par l’urémie. L’acidose métabolique et l’hyperinsulinémie présentes chez ces patients contribuent à la réduction d’activité de la LPL. Les taux d’apolipoprotéine C-II qui est le principal activateur de la lipoprotéine lipase sont diminués en IRC. Enfin, il existe un défaut de conversion des VLDL riches en triglycérides en LDL, conduisant à l’accumulation de lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) qui sont potentiellement athérogènes. Même si l’anomalie prédominante est le défaut de catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, un excès de synthèse de triglycérides participe également à l’hyperlipidémie du patient urémique. Le taux de cholestérol total est, en revanche, peu modifié en IRC. Selon les auteurs, il est le plus souvent normal ou abaissé. La concentration moyenne des LDL est le plus souvent normale ou augmentée, alors que celle des HDL (HDL-2 ou HDL-3) est diminuée. La distribution du cholestérol au sein des lipoprotéines semble modifiée au profit des IDL et LDL même lorsque le taux de cholestérol total est normal. Il s’ensuit une baisse du rapport HDL–LDLcholestérol [14]. Les patients présentant un syndrome néphrotique ont une élévation quasi permanente des taux de LDL, VLDL et un taux de HDL-cholestérol normal ou abaissé. Un excès de synthèse de VLDL est présent de façon précoce. En plus de cette dyslipidémie, chez l’IRC, il existe un déséquilibre entre une inefficacité relative des systèmes protecteurs antiradicalaires et la stimulation de la production des radicaux libres. L’augmentation des concentrations plasmatiques des malondialdéhydes (MDA) et des diènes conjugués traduit le phénomène de péroxydation lipidique accrue. Les activités des antioxydants plasmatiques et intra-érythrocytaires des enzymes de protection telles que la superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase sont diminuées chez les urémiques chroniques et les hémodialysés. Ces perturbations expliquent la production excessive de LDL oxydés, qui sont des réactifs
6
F. Guebre-Egziabher, D. Fouque / Nutrition clinique et métabolisme 18 (2004) 3–6
à potentiel athérogène très élevé, qui pourrait être impliquée dans l’inflammation et la progression de l’insuffisance rénale [15].
[5]
[6]
2.6. Autres conséquences : inflammation Un nombre important des patients IRC (30 à 50 % selon les auteurs) présente une élévation des protéines de la phase aiguë de l’inflammation : protéine C-réactive (CRP), sérum amyloïde A protéine (SAA) et fibrinogène [16]. Il existe également une augmentation des cytokines pro-inflammatoires : IL-6, IL-1, TNF-a. En IRC avant dialyse, les concentrations sériques d’IL-6 et de TNF-a sont corrélées positivement à la perte de fonction rénale [17]. Plusieurs facteurs pourraient contribuer à l’apparition de cette inflammation : l’insuffisance rénale per se par la réduction de l’élimination rénale des cytokines pro-inflammatoires et probablement en raison d’une génération accrue de ces cytokines au cours de l’urémie, le stress oxydant accru avec augmentation de la péroxydation lipidique, les facteurs comorbides souvent présents au cours de l’IRC : insuffisance cardiaque décompensée, hypertension artérielle, insulinorésistance, infections persistantes (Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori), complications des voies d’abord, facteurs liés à la dialyse tels que la bio-incompatibilité, la qualité de l’eau et la rétrofiltration de dialysat. Cette inflammation chronique est reconnue actuellement comme un facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires [16], de dénutrition et représente un facteur prédictif d’une mortalité élevée [18] chez les patients IRC avec une association étroite entre inflammation, athérosclérose et dénutrition [19].
Références [1] [2] [3] [4]
Drüeke TB. Métabolisme phosphocalcique chez l’insuffisant rénal chronique. Rev Rhum 2000;67(Suppl 2):72–8. Barbour GL. Effect of parathyroidectomy on anemia in chronic renal failure. Arch Intern Med 1979;139:889–91. Collins AJ. Influence of target hemoglobin in dialysis patients on morbidity and mortality. Kidney Int 2002;61(suppl 80):S44–8. Levin A. Anemia and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease populations: A review of current state of knowledge. Kidney Int 2002;61(suppl 80):S35–8.
[7] [8]
[9]
[10]
[11]
[12] [13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
Nielson PK, Feldt-Rasmussen U, Olgaard K. A direct effect of phosphate on PTH release from bovine parathyroid tissue slices but not from dispersed parathyroid cells. Nephrol Dial Transplant 1996;11: 1762–8. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphorus product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998;31:607–17. Mitch WE. Cellular mechanisms of catabolism activated by metabolic acidosis. Blood Purif 1995;13:368–74. Kopple JD, Greene T, Chumlea WC, Hollinger D, Maroni BJ, Merrili D, et al. Relationship between nutritional status and the glomerular filtration rate: Results from the MDRD study. Kidney Int 2000;57: 1688–703. Locatelli F, Fouque D, Heimburger O, Druëke TB, Cannata-Andia JB, Hörl WH, Ritz E. Nutritional status in dialysis patients: a european consensus. Nephrol Dial Transplant 2002;17:563–72. Memoli B, Postiglione L, Cianciauruso B, Bisesti V, Cimmaruta C, Marzano L, et al. Role of dialysis membranes in the release of interleukine-6 soluble receptor in uremic patients. Kidney Int 2000; 58:417–24. De Fronzo RA, Tobin JD, Rowe JW, Andre R. Glucose intolerance in uremia. Quantification of Beta cell sensitivity to glucose and tissue sensitivity to insulin. J Clin Invest 1978;62:425–35. Smith D, DeFronzo RA. Insulin resistance in uremia mediated by postbinding defects. Kidney Int 1982;22:54–62. Kobayashi S, Maejima S, Ikeda T, Nagase M. Impact of dialysis therapy on insulin resistance in end stage renal disease: comparison of haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 2000;15:65–70. Quaschning T, Krane V, Metzger T, Wanner C. Abnormalities in uremic lipoprotein metabolism and its impact on cardiovascular disease. Am J Kidney Dis 2001;38(4 Suppl 1):S14–9. Drueke TB, Khoa TN, Massy ZA, Witko-Sarsat V, Lacour B, Descamps-Latscha B. Role of oxidized low-density lipoprotein in the atherosclerosis of uremia. Kidney Int Suppl 2001;78:S114–9. Zimmermann J, Herlinger S, Pruy A, Metzger T, Wanner C. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 1999;55:648–58. Pecoits-Filho R, Heimbürger O, Barany P, Suliman M, FehrmanEkholm I, Lindholm B, et al. Associations between circulating inflammatory markers and residual function in CRF patients. Am J Kidney Dis 2003;41:1212–8. Bologa R M, Levine D M, Parker TS, Cheigh JS, Serur D, Stenzel KH, et al. Interleukin-6 predicts hypoalbuminemia, hypocholesterolemia, and mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1998;32:107–14. Stenvinkel P, Heimbürger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang T, Berglung G, et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1999;55: 1899–911.