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Asociación de tumores del estroma gastrointestinal con otros tumores primarios. Propuesta de una nueva clasificación
G Model MEDCLI-3675; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
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Revisión
Asociación de tumores del estroma gastrointestinal con otros tumores primarios. Propuesta de una nueva clasificación Juan Ángel Fernández Hernández, Vicente Olivares Ripoll ∗ y Pascual Parrilla Paricio Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 26 de mayo de 2016 Aceptado el 2 de junio de 2016 On-line el xxx
La asociación de gastrointestinal stromal tumor (GIST, «tumor del estroma gastrointestinal») con otras neoplasias primarias en un mismo paciente es un hecho no solo frecuente, sino con un interés creciente en la literatura científica. Esta asociación tiene una enorme importancia tanto por el desafío clínico, diagnóstico y terapéutico como por el impacto pronóstico que implica. En las series publicadas existe una tendencia a agrupar a estos pacientes para determinar que los GIST asociados a otras neoplasias tienen características concretas y diferenciables. Por el contrario, no existe un consenso general ni una clasificación unificada. Esta clasificación sería de gran interés, pues permitiría unificar criterios, consensuar los grupos para comparar las distintas series y demostrar si realmente la etiopatogenia subyacente a ambos tumores y las características del propio GIST varían según el tipo de que se trate. Realizamos una revisión de la literatura médica actual y una propuesta de nueva clasificación para pacientes con GIST asociados a otros tumores. ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,
Palabras clave: Tumor del estroma gastrointestinal Neoplasia sincrónica Neoplasias múltiples Revisión Clasificación
Additional primary malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumor. Proposal for a new classification a b s t r a c t Keywords: Gastrointestinal stromal tumor Synchronous neoplasms Multiple neoplasms Review Classification
Additional primary malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) is not only common but of growing interest in the scientific literature. This association is of great importance in terms of clinical challenge, diagnosis and therapy as well as for the prognosis impact it implies. In the published series there is a tendency to group these patients to determine the specific and distinguishable characteristics of GIST associated with other malignancies. On the other hand, there is no general consensus or unified classification. This classification would be of great interest, as it would unify criteria, agree groups to compare different series and demonstrate whether the aetiology underlying both tumours and the GIST’s own characteristics really vary according to the type in question. We undertook a medical literature review and proposed a new classification for patients with GIST associated with other tumours. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
Dejando a un lado los 3 síndromes conocidos en los que los gastrointestinal stromal tumor (GIST, «tumores del estroma gastrointestinal») se asocian a otros tumores (la neurofibromatosis tipo 11–3 , la tríada de Carney4,5 , y el GIST familiar6,7 ), la mayoría de los GIST se desarrollan de forma aislada y no asociados a otros tipos tumorales. Pero existe un porcentaje importante de pacientes con
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (V. Olivares Ripoll).
GIST que presentan además otras neoplasias primarias (bien siendo diagnosticados primero de GIST y después del otro tumor, bien a la inversa, y en ambos casos, tanto de forma sincrónica como metacrónica). Esta asociación de GIST a otras neoplasias tiene un interés creciente en la literatura científica de forma muy importante en los ˜ últimos anos. No existe una clasificación consensuada de este grupo de pacientes, cosa que dificulta poder analizar en profundidad las características específicas de los grupos, así como poder comparar las distintas series de forma homogénea. Esto sería de gran importancia, pues la etiopatogenia subyacente a esta asociación, el tipo
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.06.006 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Fernández Hernández JÁ, et al. Asociación de tumores del estroma gastrointestinal con otros tumores primarios. Propuesta de una nueva clasificación. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.06.006
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Tabla 1 Principales series de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y tumores asociados ˜ Autor, referencia y ano
Origen
n
Casos
Agaimy et al.8 , 2006
4.777
444
Murphy et al.9 , 2015
Revisión literatura médica, AFIP, Núremberg SEER
6.112
1.047
17,1
Kramer et al.10 , 2015
Registro Ulm
836
422
31,9
MSKCC MDACC
260 783
50 159
19,2 20,3
12.768
2.122
16,6
11
Hechtman et al. , 2015 Pandurengan et al.12 , 2010 Total
% 9,3
Tipos más frecuentes (%) Cáncer colorrectal (22) Cáncer gástrico (19) Cáncer genitourinario (35,8) Cáncer digestivo (17,2) Cáncer colorrectal (21,5) Cáncer ginecológico (19,2) Cáncer genitourinario (44) Cáncer colorrectal (9,7) Cáncer urológico (9,7)
AFIP: Armed Forces Institute of Pathology; GIST: gastrointestinal stromal tumor («tumor del estroma gastrointestinal»); MDACC: MD Anderson Cancer Center; MSKCC: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; SEER: Surveillance Epidemiology and End Results program; %: porcentaje de casos con tumores asociados.
de tumor asociado y las características del propio GIST varían según el grupo. Incidencia y tipos tumorales asociados Si bien hace una década la asociación de GIST con otros tumores malignos se consideraba como algo anecdótico, poco frecuente y ˜ son cada vez más con pocas series publicadas, en los últimos anos frecuentes los artículos que hablan de esta asociación. La incidencia comunicada en la literatura médica disponible de esta asociación es muy variable e incluso contradictoria, con cifras que oscilan entre el 4,5 y el 62%8,10,13-16 . En series como la de Agaimy et al. de 2006 es más frecuente el diagnóstico de GIST primero y después el de la otra neoplasia (31 frente a 18% a la inversa), siendo lo más habitual el diagnóstico sincrónico de ambas8 . Otros autores, como Kramer et al.10 , describen en 2015 justo lo contrario, es decir, que es más frecuente diagnosticar el GIST en pacientes con otra neoplasia previa (62 frente a 44% a la inversa). En la tabla 1 se recogen las 5 series más importantes, observando que la incidencia varía entre un 9 y un 32%, siendo la media del 16,6%. Con base en los datos del programa Surveillance Epidemiology and End Results del National Cancer Institute de EE. UU. sobre más de 6.000 pacientes9 , se calcula que aquellos con GIST poseen una prevalencia incrementada en un 44% de haber presentado otro tumor antes del GIST y hasta un 66% de incremento en el riesgo relativo de desarrollar otro tumor tras el diagnóstico de GIST. Debemos enfatizar que los datos publicados adolecen de importantes sesgos, como, por ejemplo, incluir en las series tumores tanto benignos como malignos. Así, en una revisión del Registro GIST de la ciudad alemana de Ulm10 , la incidencia fue del 32% cuando solo se incluyeron tumores malignos, llegando hasta el 50% al incluir también los benignos. Por otra parte, puede existir un sesgo relacionado con los criterios diagnósticos empleados para el GIST, especialmente en las series más antiguas. El tipo de hospital origen de la serie es fuente de sesgos, pues existe una enorme variabilidad entre diversos centros respecto del tipo de pacientes que tratan, las exploraciones complementarias a las que los someten, y el número de los mismos17 . Finalmente, la tasa de detección va a depender de la minuciosidad del examen patológico: dado que la mayoría de los GIST incidentales son gástricos y < 1 cm, las secciones para estudio patológico > 1 cm pueden dejar un importante porcentaje de tumores sin diagnosticar18 . ˜ La literatura médica senala a los carcinomas digestivos, especialmente los de colon y estómago, como los más frecuentes (47% los tumores digestivos en general, 22% los de colon y 19% los gástricos), seguidos por los de origen genitourinario (15%)8 . Estos datos varían cuando consideramos el tipo de asociación temporal GIST/otra neoplasia y la frecuencia relativa en la población general del tumor asociado. Se estima que la tasa de riesgo incrementado de presentar otra neoplasia en pacientes con un GIST previo es de 8,72 para el
carcinoma de ovario, de 5,89 para el adenocarcinoma de intestino delgado, de 6 para otras neoplasias malignas genitourinarias femeninas y de 5,1 en el caso del carcinoma papilar de tiroides. En los pacientes en los que el GIST se diagnostica durante el seguimiento de otro tumor primario previo, la tasa de prevalencia aumentada fue de 12 para el adenocarcinoma de esófago, de 7,5 en el carcinoma de vejiga y de 6,1 para cualquier tipo de sarcoma9 . Cuando estos mismos datos los analizamos desde el punto de vista de las frecuencias absolutas vemos que en ambos casos (GIST previo u otra neoplasia previa) predominan los tumores digestivos (14 y 13,3%, respectivamente) y los genitourinarios (14 y 26%, respectivamente)9 . Además de las neoplasias sólidas, también es posible identificar neoplasias hematológicas asociadas al GIST; en concreto, leucemias mieloides (agudas y crónicas) y neoplasias mieloproliferativas19 .
Etiopatogenia Es bien conocido que los supervivientes de un cáncer poseen un riesgo incrementado, respecto de la población normal, de presentar una segunda neoplasia19 . Existen varias hipótesis sobre esta asociación tumoral: rutas moleculares etiológicas comunes a ambos tumores, efecto secundario de los tratamientos, o simplemente mera coincidencia y mejor diagnóstico por la mayor exposición a pruebas diagnósticas y supervivencias cada vez mayores de estos pacientes19 . Existen, a su vez, 2 factores críticos que incrementan el riesgo de segundas neoplasias: la supervivencia frente al primer tumor, pues a mayor supervivencia mayor tiempo para que una segunda neoplasia pueda desarrollarse; y el sesgo de detección, en relación con el mayor y mejor control y seguimiento de estos pacientes20 . Como veremos, todos estos factores han sido considerados en el GIST, quedando la controversia restringida a saber si el origen de esta asociación es fruto de una mera coincidencia y mejor capacidad de diagnóstico, o bien secundario a un problema etiológico común entre ambos tumores17,21 . El problema del sesgo de detección es evidente e independiente del tipo de asociación. Es decir, tanto en los casos de GIST previo como en los de otro tumor previo al GIST, ambos grupos de pacientes pueden haber sido diagnosticados por el mejor y más exhaustivo seguimiento de estos enfermos21 . De igual forma, los casos en los que ambas neoplasias se diagnostican de forma sincrónica pueden explicarse por una mejor capacidad de detección tanto pre- como intraoperatoria. Esto explicaría el porqué este subgrupo de neoplasias sincrónicas es el más frecuente (hasta un 72,7% en algunas series22 ). La hipótesis de la coincidencia y la mejor detección se apoya sobre todo en 2 hechos: la alta incidencia de GIST gástricos ˜ y la edad media elevada. pequenos
Cómo citar este artículo: Fernández Hernández JÁ, et al. Asociación de tumores del estroma gastrointestinal con otros tumores primarios. Propuesta de una nueva clasificación. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.06.006
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- Existe una relación entre pacientes con GIST asociado a otro tumor y el hecho de que el GIST sea asintomático. La mayor parte de las veces, los GIST asociados a otro tumor son inci˜ tamano ˜ (hasta el 73% < 5 cm)9,21 , en clara dentales y de pequeno ˜ tumoral y diferencia con los GIST no asociados: mayor tamano clínica de dolor o hemorragia digestiva22,23 . Tomando en consideración la alta frecuencia de micro-GIST gástricos (hasta un 10% de las cirugías esofágicas24 , el 35% de las resecciones gástricas por cáncer25,26 y el 0,2% de todas las autopsias23 ), la coincidencia parece el mecanismo fisiopatológico más plausible de la asociación entre tumor gástrico y GIST, especialmente en áreas de alta incidencia de tumores gástricos25 . - La edad media de los pacientes en algunas series21,27,28 , hasta los ˜ ˜ más de media que en los GIST no supone unos 10 anos 70 anos, asociados, siendo estas neoplasias asociadas más frecuentes en la población de ese rango de edad10 . Además, la mayoría de los tumores secundarios son diagnosticados en un intervalo de un ˜ antes y después del tumor primario9 . ano
3
El argumento final que explica y condiciona el incremento de neoplasias asociadas observado es la mayor longevidad de los pacientes, lograda gracias al empleo de imatinib, y con ello su mayor seguimiento y mayor y más estrecha vigilancia10,46 . Justo ˜ por esto es importante senalar que se ha observado una incidencia incrementada del riesgo de desarrollar una neoplasia secundaria en pacientes con GIST en tratamiento con imatinib (7,07% en la era postimatinib frente a 1,15% en la era preimatinib)47-49 . Este hallazgo, junto con el demostrado efecto oncogénico genitourinario que posee el fármaco en roedores11,50,51 , ha dado lugar a la sospecha de que imatinib fuera el responsable del desarrollo de «tumores de novo». Sin embargo, los pacientes con LMC tratados con este fármaco no presentan ningún incremento del riesgo de tener neoplasias secundarias46,52 . Más aún, la incidencia de LMC estaría infraestimada, pues imatinib provocaría la remisión hematológica de LMC no diagnosticada19 .
Impacto diagnóstico y seguimiento Estos datos argumentan a favor de que esta asociación puede explicarse por una mera coincidencia y un mejor diagnóstico en la mayoría de los casos16 . Pero a pesar de esto, la mayor incidencia de tumores en pacientes GIST respecto de la población general29 , la fuerza de esta asociación y los raros tipos tumorales a veces descritos30 hacen que no pueda descartarse por completo la hipótesis de la existencia de un agente carcinogénico 16,21,22,31-33 o bien una mutación común a ambos tipos tumorales31,34,35 . Se ha observado la existencia de una asociación entre linfomas ˜ MALT gástricos y GIST, senalándose la sobreinfección por Helicobacter pylori como un factor clave en su desarrollo36 . Sin embargo, no existe evidencia que relacione ambos tumores más allá de la simple coincidencia. Se ha observado cómo compuestos como las nitrosoguanidinas son capaces de inducir el desarrollo de adenocarcinomas, pero que en presencia de ácido acetilsalicílico u otros agentes inestabilizadores de la mucosa gástrica dan lugar también a sarcomas gástricos33,35,37 . Otro carcinógeno investigado es el dimetilbenzantraceno. Este compuesto es capaz de inducir adenocarcinomas gástricos en ratas y, en combinación con otros agentes, sarcomas gástricos17,38 . Sin embargo, no existe evidencia de que ˜ un papel carcinogénico de importancia estos agentes desempenen en los seres humanos17,38 . Por lo que respecta a la existencia de rutas oncogénicas comunes para ambos tipos tumorales, se ha evidenciado la existencia de mutaciones somáticas en mosaico en KIT, PDGFRA, NF-1 o SDHx con capacidad activadora. Estos defectos pueden observarse en la leucemia mieloide tanto aguda como crónica (LMC)39 , en los tumores de células germinales, en el carcinoma microcítico de pulmón, en el cáncer de mama y en el colorrectal40-43 . De igual forma, se ha descrito una relación genética entre neoplasias mieloproliferativas, como la policitemia vera, la mielofibrosis o la trombocitopenia esencial, y el GIST. Estas neoplasias, y en particular la policitemia vera, se relacionan en más del 95% de los ˜ casos con la mutación somática de JAK2V617F44 , ruta de senalización que puede ser activada por KIT y PDGFRA19 . Otras posibilidades incluyen la existencia de mutaciones germinales en SDHx, de muy variable expresión y penetrancia; y también cambios epigenéticos, no existentes en la línea germinal, pero que afecten en forma de mosaico a múltiples tejidos. Finalmente, puede existir una predisposición genética al desarrollo de tumores con base en una mayor frecuencia de mutaciones somáticas en oncogenes30 . A pesar de todo lo expuesto, la mayoría de los autores insisten en la naturaleza independiente de estos tumores, incluso cuando se desarrollan en el mismo órgano (estómago), bien en forma de mezcla citogenética (adenocarcinoleiomiosarcoma)45 , bien en forma de tumores de colisión31 .
El desarrollo de tumores primarios múltiples, bien de forma sincrónica, bien metacrónica, representa una situación desafiante para el clínico. Un GIST asociado puede diagnosticarse durante la etapa de estadificación de otro cáncer diagnosticado previamente, de modo que el no obtener un adecuado diagnóstico anatomopatológico puede dar lugar a una mala estadificación y a la toma de decisiones erróneas21,22 . En caso de GIST incidentales y asintomáticos, descubiertos en el curso de una cirugía por otro tumor primario, la recomendación es la resección sistemática dada la imposibilidad de precisar el potencial maligno de estas lesiones exclusivamente por su aspecto macroscópico, así como la posibilidad de que durante el seguimiento sea confundido con una recidiva local o metástasis del tumor primario13,22,53 . Dado que la mayoría de los GIST incidentales son gástricos, cuando son descubiertos en el curso de una cirugía por enfermedad maligna gástrica, su resección puede comprometer la integridad del remanente gástrico utilizado para la reconstrucción del tránsito; más aún, la adición de una nueva sutura mecánica puede incrementar el riesgo de dehiscencia postoperatoria18 . Se calcula que hasta en el 45% de los pacientes se modifica la cirugía prevista. Por estas razones, y dado el mal pronóstico del cáncer gástrico y el excelente pronóstico del GIST incidental, si la adición de una resección adicional por GIST incrementara el riesgo de complicaciones, se puede optar por no efectuar ningún gesto quirúrgico adicional18 . En caso de sospecha de metástasis hepáticas en pacientes con GIST no debemos confiar en que su origen es este tumor sin antes establecer su diagnóstico mediante biopsia sistemática y la búsqueda de otro tumor primario. Más aún, la presencia de lesiones hepáticas no debe hacernos pensar que se trate inequívocamente de metástasis, pues nunca debemos descartar la presencia de tumores hepáticos primarios13,22,54 . Por lo que respecta al seguimiento de los pacientes con GIST, y dada la existencia de un riesgo incrementado de desarrollar otros tipos tumorales específicos, como hemos visto, se recomienda: a) la realización de endoscopias digestivas altas y bajas en pacientes asintomáticos por el riesgo de carcinoma de esófago, carcinoma colorrectal y tumores neuroendocrinos; b) la realización de una tomografía computarizada torácica dada la incidencia de carcinomas pulmonares no microcíticos; c) la necesidad de considerar el origen tumoral a la hora de establecer un diagnóstico diferencial en caso de hemorragia genitourinaria, y d) dado que el GIST rara vez metastatiza vía linfática y que la incidencia de linfomas no hodgkinianos está incrementada, siempre debemos sospechar ese diagnóstico ante cualquier adenopatía de reciente aparición9 . Finalmente, dada la extraordinaria incidencia de tumores
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Tabla 2 Series donde se refleja el impacto pronóstico de los tumores asociados a tumores del estroma gastrointestinal ˜ Autor, referencia y ano
Pandurengan et al.12 , 2010 Kramer et al.10 , 2015 Phan et al.47 , 2014 Lin et al.56 a , 2014
˜ (%) Supervivencia a 5 anos
GIST sincrónicos, %
15,7 39,2 – –
GIST
GIST asociado
p
58 83,4 39,3 meses 90,1
61 62,8 104 meses 57,8
ns < 0,001 < 0,0001 < 0,001
GIST: gastrointestinal stromal tumor («tumores del estroma gastrointestinal»); ns: no significativo. a Solo incluye cáncer gástrico asociado tras el diagnóstico inicial de GIST.
asociados reportada en mujeres, que oscila entre el 100 y el 50%16,46,54,55 , así como la mayor incidencia de leucemia mieloide aguda en este grupo de pacientes39,57 , es obligada una vigilancia más estricta y durante más tiempo46 . Por esas razones siempre debemos pensar en la posibilidad de desarrollo de otro tumor, antes o después del GIST, y en este contexto nunca debemos olvidar la posible existencia de una asociación genética o sindrómica9,30,35 .
Tabla 3 Propuesta de clasificación Grupo según clasificación propuesta
Definición del grupo
GA1s
Diagnóstico de GIST primero Neoplasia asociada sincrónica, durante estadificación del GIST o hallazgo intraoperatorio Diagnóstico de GIST primero Neoplasia asociada metacrónica, diagnosticada durante las revisiones del GIST GIST sincrónico incidental Diagnosticado durante la estadificación del tumor asociado o intraoperatoriamente GIST metacrónico diagnosticado durante las revisiones del tumor asociado
GA1m
Impacto pronóstico GA2s
En cuanto al valor pronóstico y a la supervivencia de estos pacientes con GIST asociado, la revisión de los datos disponibles en la literatura médica proporciona escasa y contradictoria información al respecto (tabla 2). Para algunos no existen diferencias12 . Para otros10,56 , los pacientes con GIST y tumores asociados poseen una menor supervivencia, haciendo de esta asociación un factor de riesgo para la supervivencia, pero identificando el tumor asociado y no el GIST en sí mismo como la causa de muerte más importante en estos pacientes13,17 . Otros47 , sin embargo, encuentran una mejor supervivencia en pacientes con tumores asociados, salvo que esta asociación sea múltiple. Con los datos disponibles se pueden obtener pocas conclusiones firmes. Sin embargo, parece que los tumores de peor pronóstico serán los que marquen la supervivencia del paciente y no la asociación tumoral en sí misma. La diferente ˜ y de incidencia de tumores sincrónicos, normalmente de pequeno muy bajo riesgo, y la diferente tipología de los tumores asociados entre series es la causa de la disparidad de resultados comunicada. Conclusión En conclusión, hemos visto que la asociación de GIST y otras neoplasias en un mismo paciente es un hecho no solo frecuente, sino con un interés creciente en la literatura científica. Esta asociación tiene una enorme importancia tanto por el desafío clínico, diagnóstico y terapéutico como por el impacto pronóstico que implica. En las series publicadas existe una tendencia a agrupar a estos pacientes para determinar que los GIST asociados a otras neoplasias tienen características concretas y diferenciables. Por el contrario, no existe un consenso general ni una clasificación unificada. Esta clasificación sería de gran interés, pues permitiría unificar criterios, consensuar los grupos para comparar las distintas series y poder demostrar si realmente la etiopatogenia subyacente a ambos tumores y las características del propio GIST varían según el tipo de que se trate. Por todo esto, proponemos la siguiente clasificación para pacientes con GIST asociados a otros tumores. Propuesta de clasificación o tipificación Los GIST asociados a otras neoplasias se podrían clasificar de acuerdo con su relación temporal con el tumor asociado, diferenciándose 2 tipos básicos. Tipo 1: el GIST es el primer tumor en ser diagnosticado y es durante su estadificación o seguimiento cuando se identifica una segunda neoplasia. Tipo 2: el diagnóstico de GIST se
GA2m
GA: GIST asociado a otras neoplasias; GIST: gastrointestinal stromal tumor («tumor del estroma gastrointestinal»); m: metacrónico; s: sincrónico. GA1: diagnóstico de GIST primero (antes que el tumor asociado); GA2: diagnóstico de GIST en segundo lugar (después del tumor asociado).
realiza en segundo lugar, es decir, durante la estadificación o seguimiento de otra neoplasia primaria. Tanto el tipo 1 como el 2 poseen 2 variantes. Ambas neoplasias se pueden diagnosticar de forma sincrónica (la segunda neoplasia se evidencia durante la estadificación o incluso intraoperatoriamente) o metacrónica (la segunda neoplasia se evidencia durante el seguimiento y control), de tal forma que la clasificación completa quedaría según se muestra en la tabla 3. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Takazawa Y, Sakurai S, Sakuma Y, Ikeda T, Yamaguchi J, Hashizume Y. Gastrointestinal stromal tumors of neurofibromatosis type i (von Recklinghausen’s disease). Am J Surg Pathol. 2005;29:755–63. 2. Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1. A clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases. Am J Surg Pathol. 2006;30:90–6. 3. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of health Consensus Development Conference. Arch Neurol. 1988;45:575–8. 4. Carney JA, Sheps SG, Go VL, Gordon H. The triad of gastric leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paraganglioma and pulmonary chondroma. N Engl J Med. 1977;296:1517–8. 5. Diment J, Tamborini E, Casali P, Gronchi A, Carney JA, Colecchia M. Carney triad: Case report and molecular analysis of gastric tumor. Hum Pathol. 2005;36:112–6. 6. Chompret A, Kannengiesser C, Barrois M, Terrier P, Dahan P, Tursz T. PDGFRA germline mutation in a family with multiple cases of gastrointestinal stromal tumor. Gastroenterology. 2004;126:318–21. 7. Hirota S, Okazaki T, Kitamura Y, O’Brien P, Kapusta L, Dardick I. Cause of familial and multiple gastrointestinal autonomic nerve tumors with hyperplasia of interstitial cells of Cajal is germline mutation of the c-kit gene. Am J Surg Pathol. 2000;24:326–7. 8. Agaimy A, Wünsch PH, Sobin LH, Lasota J, Miettinen M. Occurrence of other malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumors. Semin Diagn Pathol. 2006;23:120–9. 9. Murphy JD, Ma GL, Baumgartner JM, Madlensky L, Burgoyne AM, Tang CM, et al. Increased risk of additional cancers among patients with gastrointestinal stromal tumors: A population-based study. Cancer. 2015;121:2960–7.
Cómo citar este artículo: Fernández Hernández JÁ, et al. Asociación de tumores del estroma gastrointestinal con otros tumores primarios. Propuesta de una nueva clasificación. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.06.006
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Cómo citar este artículo: Fernández Hernández JÁ, et al. Asociación de tumores del estroma gastrointestinal con otros tumores primarios. Propuesta de una nueva clasificación. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.06.006
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Revisión
Asociación de tumores del estroma gastrointestinal con otros tumores primarios. Propuesta de una nueva clasificación Juan Ángel Fernández Hernández, Vicente Olivares Ripoll ∗ y Pascual Parrilla Paricio Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 26 de mayo de 2016 Aceptado el 2 de junio de 2016 On-line el xxx
La asociación de gastrointestinal stromal tumor (GIST, «tumor del estroma gastrointestinal») con otras neoplasias primarias en un mismo paciente es un hecho no solo frecuente, sino con un interés creciente en la literatura científica. Esta asociación tiene una enorme importancia tanto por el desafío clínico, diagnóstico y terapéutico como por el impacto pronóstico que implica. En las series publicadas existe una tendencia a agrupar a estos pacientes para determinar que los GIST asociados a otras neoplasias tienen características concretas y diferenciables. Por el contrario, no existe un consenso general ni una clasificación unificada. Esta clasificación sería de gran interés, pues permitiría unificar criterios, consensuar los grupos para comparar las distintas series y demostrar si realmente la etiopatogenia subyacente a ambos tumores y las características del propio GIST varían según el tipo de que se trate. Realizamos una revisión de la literatura médica actual y una propuesta de nueva clasificación para pacientes con GIST asociados a otros tumores. ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,
Palabras clave: Tumor del estroma gastrointestinal Neoplasia sincrónica Neoplasias múltiples Revisión Clasificación
Additional primary malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumor. Proposal for a new classification a b s t r a c t Keywords: Gastrointestinal stromal tumor Synchronous neoplasms Multiple neoplasms Review Classification
Additional primary malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) is not only common but of growing interest in the scientific literature. This association is of great importance in terms of clinical challenge, diagnosis and therapy as well as for the prognosis impact it implies. In the published series there is a tendency to group these patients to determine the specific and distinguishable characteristics of GIST associated with other malignancies. On the other hand, there is no general consensus or unified classification. This classification would be of great interest, as it would unify criteria, agree groups to compare different series and demonstrate whether the aetiology underlying both tumours and the GIST’s own characteristics really vary according to the type in question. We undertook a medical literature review and proposed a new classification for patients with GIST associated with other tumours. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
Dejando a un lado los 3 síndromes conocidos en los que los gastrointestinal stromal tumor (GIST, «tumores del estroma gastrointestinal») se asocian a otros tumores (la neurofibromatosis tipo 11–3 , la tríada de Carney4,5 , y el GIST familiar6,7 ), la mayoría de los GIST se desarrollan de forma aislada y no asociados a otros tipos tumorales. Pero existe un porcentaje importante de pacientes con
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (V. Olivares Ripoll).
GIST que presentan además otras neoplasias primarias (bien siendo diagnosticados primero de GIST y después del otro tumor, bien a la inversa, y en ambos casos, tanto de forma sincrónica como metacrónica). Esta asociación de GIST a otras neoplasias tiene un interés creciente en la literatura científica de forma muy importante en los ˜ últimos anos. No existe una clasificación consensuada de este grupo de pacientes, cosa que dificulta poder analizar en profundidad las características específicas de los grupos, así como poder comparar las distintas series de forma homogénea. Esto sería de gran importancia, pues la etiopatogenia subyacente a esta asociación, el tipo
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G Model
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Tabla 1 Principales series de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y tumores asociados ˜ Autor, referencia y ano
Origen
n
Casos
Agaimy et al.8 , 2006
4.777
444
Murphy et al.9 , 2015
Revisión literatura médica, AFIP, Núremberg SEER
6.112
1.047
17,1
Kramer et al.10 , 2015
Registro Ulm
836
422
31,9
MSKCC MDACC
260 783
50 159
19,2 20,3
12.768
2.122
16,6
11
Hechtman et al. , 2015 Pandurengan et al.12 , 2010 Total
% 9,3
Tipos más frecuentes (%) Cáncer colorrectal (22) Cáncer gástrico (19) Cáncer genitourinario (35,8) Cáncer digestivo (17,2) Cáncer colorrectal (21,5) Cáncer ginecológico (19,2) Cáncer genitourinario (44) Cáncer colorrectal (9,7) Cáncer urológico (9,7)
AFIP: Armed Forces Institute of Pathology; GIST: gastrointestinal stromal tumor («tumor del estroma gastrointestinal»); MDACC: MD Anderson Cancer Center; MSKCC: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; SEER: Surveillance Epidemiology and End Results program; %: porcentaje de casos con tumores asociados.
de tumor asociado y las características del propio GIST varían según el grupo. Incidencia y tipos tumorales asociados Si bien hace una década la asociación de GIST con otros tumores malignos se consideraba como algo anecdótico, poco frecuente y ˜ son cada vez más con pocas series publicadas, en los últimos anos frecuentes los artículos que hablan de esta asociación. La incidencia comunicada en la literatura médica disponible de esta asociación es muy variable e incluso contradictoria, con cifras que oscilan entre el 4,5 y el 62%8,10,13-16 . En series como la de Agaimy et al. de 2006 es más frecuente el diagnóstico de GIST primero y después el de la otra neoplasia (31 frente a 18% a la inversa), siendo lo más habitual el diagnóstico sincrónico de ambas8 . Otros autores, como Kramer et al.10 , describen en 2015 justo lo contrario, es decir, que es más frecuente diagnosticar el GIST en pacientes con otra neoplasia previa (62 frente a 44% a la inversa). En la tabla 1 se recogen las 5 series más importantes, observando que la incidencia varía entre un 9 y un 32%, siendo la media del 16,6%. Con base en los datos del programa Surveillance Epidemiology and End Results del National Cancer Institute de EE. UU. sobre más de 6.000 pacientes9 , se calcula que aquellos con GIST poseen una prevalencia incrementada en un 44% de haber presentado otro tumor antes del GIST y hasta un 66% de incremento en el riesgo relativo de desarrollar otro tumor tras el diagnóstico de GIST. Debemos enfatizar que los datos publicados adolecen de importantes sesgos, como, por ejemplo, incluir en las series tumores tanto benignos como malignos. Así, en una revisión del Registro GIST de la ciudad alemana de Ulm10 , la incidencia fue del 32% cuando solo se incluyeron tumores malignos, llegando hasta el 50% al incluir también los benignos. Por otra parte, puede existir un sesgo relacionado con los criterios diagnósticos empleados para el GIST, especialmente en las series más antiguas. El tipo de hospital origen de la serie es fuente de sesgos, pues existe una enorme variabilidad entre diversos centros respecto del tipo de pacientes que tratan, las exploraciones complementarias a las que los someten, y el número de los mismos17 . Finalmente, la tasa de detección va a depender de la minuciosidad del examen patológico: dado que la mayoría de los GIST incidentales son gástricos y < 1 cm, las secciones para estudio patológico > 1 cm pueden dejar un importante porcentaje de tumores sin diagnosticar18 . ˜ La literatura médica senala a los carcinomas digestivos, especialmente los de colon y estómago, como los más frecuentes (47% los tumores digestivos en general, 22% los de colon y 19% los gástricos), seguidos por los de origen genitourinario (15%)8 . Estos datos varían cuando consideramos el tipo de asociación temporal GIST/otra neoplasia y la frecuencia relativa en la población general del tumor asociado. Se estima que la tasa de riesgo incrementado de presentar otra neoplasia en pacientes con un GIST previo es de 8,72 para el
carcinoma de ovario, de 5,89 para el adenocarcinoma de intestino delgado, de 6 para otras neoplasias malignas genitourinarias femeninas y de 5,1 en el caso del carcinoma papilar de tiroides. En los pacientes en los que el GIST se diagnostica durante el seguimiento de otro tumor primario previo, la tasa de prevalencia aumentada fue de 12 para el adenocarcinoma de esófago, de 7,5 en el carcinoma de vejiga y de 6,1 para cualquier tipo de sarcoma9 . Cuando estos mismos datos los analizamos desde el punto de vista de las frecuencias absolutas vemos que en ambos casos (GIST previo u otra neoplasia previa) predominan los tumores digestivos (14 y 13,3%, respectivamente) y los genitourinarios (14 y 26%, respectivamente)9 . Además de las neoplasias sólidas, también es posible identificar neoplasias hematológicas asociadas al GIST; en concreto, leucemias mieloides (agudas y crónicas) y neoplasias mieloproliferativas19 .
Etiopatogenia Es bien conocido que los supervivientes de un cáncer poseen un riesgo incrementado, respecto de la población normal, de presentar una segunda neoplasia19 . Existen varias hipótesis sobre esta asociación tumoral: rutas moleculares etiológicas comunes a ambos tumores, efecto secundario de los tratamientos, o simplemente mera coincidencia y mejor diagnóstico por la mayor exposición a pruebas diagnósticas y supervivencias cada vez mayores de estos pacientes19 . Existen, a su vez, 2 factores críticos que incrementan el riesgo de segundas neoplasias: la supervivencia frente al primer tumor, pues a mayor supervivencia mayor tiempo para que una segunda neoplasia pueda desarrollarse; y el sesgo de detección, en relación con el mayor y mejor control y seguimiento de estos pacientes20 . Como veremos, todos estos factores han sido considerados en el GIST, quedando la controversia restringida a saber si el origen de esta asociación es fruto de una mera coincidencia y mejor capacidad de diagnóstico, o bien secundario a un problema etiológico común entre ambos tumores17,21 . El problema del sesgo de detección es evidente e independiente del tipo de asociación. Es decir, tanto en los casos de GIST previo como en los de otro tumor previo al GIST, ambos grupos de pacientes pueden haber sido diagnosticados por el mejor y más exhaustivo seguimiento de estos enfermos21 . De igual forma, los casos en los que ambas neoplasias se diagnostican de forma sincrónica pueden explicarse por una mejor capacidad de detección tanto pre- como intraoperatoria. Esto explicaría el porqué este subgrupo de neoplasias sincrónicas es el más frecuente (hasta un 72,7% en algunas series22 ). La hipótesis de la coincidencia y la mejor detección se apoya sobre todo en 2 hechos: la alta incidencia de GIST gástricos ˜ y la edad media elevada. pequenos
Cómo citar este artículo: Fernández Hernández JÁ, et al. Asociación de tumores del estroma gastrointestinal con otros tumores primarios. Propuesta de una nueva clasificación. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.06.006
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- Existe una relación entre pacientes con GIST asociado a otro tumor y el hecho de que el GIST sea asintomático. La mayor parte de las veces, los GIST asociados a otro tumor son inci˜ tamano ˜ (hasta el 73% < 5 cm)9,21 , en clara dentales y de pequeno ˜ tumoral y diferencia con los GIST no asociados: mayor tamano clínica de dolor o hemorragia digestiva22,23 . Tomando en consideración la alta frecuencia de micro-GIST gástricos (hasta un 10% de las cirugías esofágicas24 , el 35% de las resecciones gástricas por cáncer25,26 y el 0,2% de todas las autopsias23 ), la coincidencia parece el mecanismo fisiopatológico más plausible de la asociación entre tumor gástrico y GIST, especialmente en áreas de alta incidencia de tumores gástricos25 . - La edad media de los pacientes en algunas series21,27,28 , hasta los ˜ ˜ más de media que en los GIST no supone unos 10 anos 70 anos, asociados, siendo estas neoplasias asociadas más frecuentes en la población de ese rango de edad10 . Además, la mayoría de los tumores secundarios son diagnosticados en un intervalo de un ˜ antes y después del tumor primario9 . ano
3
El argumento final que explica y condiciona el incremento de neoplasias asociadas observado es la mayor longevidad de los pacientes, lograda gracias al empleo de imatinib, y con ello su mayor seguimiento y mayor y más estrecha vigilancia10,46 . Justo ˜ por esto es importante senalar que se ha observado una incidencia incrementada del riesgo de desarrollar una neoplasia secundaria en pacientes con GIST en tratamiento con imatinib (7,07% en la era postimatinib frente a 1,15% en la era preimatinib)47-49 . Este hallazgo, junto con el demostrado efecto oncogénico genitourinario que posee el fármaco en roedores11,50,51 , ha dado lugar a la sospecha de que imatinib fuera el responsable del desarrollo de «tumores de novo». Sin embargo, los pacientes con LMC tratados con este fármaco no presentan ningún incremento del riesgo de tener neoplasias secundarias46,52 . Más aún, la incidencia de LMC estaría infraestimada, pues imatinib provocaría la remisión hematológica de LMC no diagnosticada19 .
Impacto diagnóstico y seguimiento Estos datos argumentan a favor de que esta asociación puede explicarse por una mera coincidencia y un mejor diagnóstico en la mayoría de los casos16 . Pero a pesar de esto, la mayor incidencia de tumores en pacientes GIST respecto de la población general29 , la fuerza de esta asociación y los raros tipos tumorales a veces descritos30 hacen que no pueda descartarse por completo la hipótesis de la existencia de un agente carcinogénico 16,21,22,31-33 o bien una mutación común a ambos tipos tumorales31,34,35 . Se ha observado la existencia de una asociación entre linfomas ˜ MALT gástricos y GIST, senalándose la sobreinfección por Helicobacter pylori como un factor clave en su desarrollo36 . Sin embargo, no existe evidencia que relacione ambos tumores más allá de la simple coincidencia. Se ha observado cómo compuestos como las nitrosoguanidinas son capaces de inducir el desarrollo de adenocarcinomas, pero que en presencia de ácido acetilsalicílico u otros agentes inestabilizadores de la mucosa gástrica dan lugar también a sarcomas gástricos33,35,37 . Otro carcinógeno investigado es el dimetilbenzantraceno. Este compuesto es capaz de inducir adenocarcinomas gástricos en ratas y, en combinación con otros agentes, sarcomas gástricos17,38 . Sin embargo, no existe evidencia de que ˜ un papel carcinogénico de importancia estos agentes desempenen en los seres humanos17,38 . Por lo que respecta a la existencia de rutas oncogénicas comunes para ambos tipos tumorales, se ha evidenciado la existencia de mutaciones somáticas en mosaico en KIT, PDGFRA, NF-1 o SDHx con capacidad activadora. Estos defectos pueden observarse en la leucemia mieloide tanto aguda como crónica (LMC)39 , en los tumores de células germinales, en el carcinoma microcítico de pulmón, en el cáncer de mama y en el colorrectal40-43 . De igual forma, se ha descrito una relación genética entre neoplasias mieloproliferativas, como la policitemia vera, la mielofibrosis o la trombocitopenia esencial, y el GIST. Estas neoplasias, y en particular la policitemia vera, se relacionan en más del 95% de los ˜ casos con la mutación somática de JAK2V617F44 , ruta de senalización que puede ser activada por KIT y PDGFRA19 . Otras posibilidades incluyen la existencia de mutaciones germinales en SDHx, de muy variable expresión y penetrancia; y también cambios epigenéticos, no existentes en la línea germinal, pero que afecten en forma de mosaico a múltiples tejidos. Finalmente, puede existir una predisposición genética al desarrollo de tumores con base en una mayor frecuencia de mutaciones somáticas en oncogenes30 . A pesar de todo lo expuesto, la mayoría de los autores insisten en la naturaleza independiente de estos tumores, incluso cuando se desarrollan en el mismo órgano (estómago), bien en forma de mezcla citogenética (adenocarcinoleiomiosarcoma)45 , bien en forma de tumores de colisión31 .
El desarrollo de tumores primarios múltiples, bien de forma sincrónica, bien metacrónica, representa una situación desafiante para el clínico. Un GIST asociado puede diagnosticarse durante la etapa de estadificación de otro cáncer diagnosticado previamente, de modo que el no obtener un adecuado diagnóstico anatomopatológico puede dar lugar a una mala estadificación y a la toma de decisiones erróneas21,22 . En caso de GIST incidentales y asintomáticos, descubiertos en el curso de una cirugía por otro tumor primario, la recomendación es la resección sistemática dada la imposibilidad de precisar el potencial maligno de estas lesiones exclusivamente por su aspecto macroscópico, así como la posibilidad de que durante el seguimiento sea confundido con una recidiva local o metástasis del tumor primario13,22,53 . Dado que la mayoría de los GIST incidentales son gástricos, cuando son descubiertos en el curso de una cirugía por enfermedad maligna gástrica, su resección puede comprometer la integridad del remanente gástrico utilizado para la reconstrucción del tránsito; más aún, la adición de una nueva sutura mecánica puede incrementar el riesgo de dehiscencia postoperatoria18 . Se calcula que hasta en el 45% de los pacientes se modifica la cirugía prevista. Por estas razones, y dado el mal pronóstico del cáncer gástrico y el excelente pronóstico del GIST incidental, si la adición de una resección adicional por GIST incrementara el riesgo de complicaciones, se puede optar por no efectuar ningún gesto quirúrgico adicional18 . En caso de sospecha de metástasis hepáticas en pacientes con GIST no debemos confiar en que su origen es este tumor sin antes establecer su diagnóstico mediante biopsia sistemática y la búsqueda de otro tumor primario. Más aún, la presencia de lesiones hepáticas no debe hacernos pensar que se trate inequívocamente de metástasis, pues nunca debemos descartar la presencia de tumores hepáticos primarios13,22,54 . Por lo que respecta al seguimiento de los pacientes con GIST, y dada la existencia de un riesgo incrementado de desarrollar otros tipos tumorales específicos, como hemos visto, se recomienda: a) la realización de endoscopias digestivas altas y bajas en pacientes asintomáticos por el riesgo de carcinoma de esófago, carcinoma colorrectal y tumores neuroendocrinos; b) la realización de una tomografía computarizada torácica dada la incidencia de carcinomas pulmonares no microcíticos; c) la necesidad de considerar el origen tumoral a la hora de establecer un diagnóstico diferencial en caso de hemorragia genitourinaria, y d) dado que el GIST rara vez metastatiza vía linfática y que la incidencia de linfomas no hodgkinianos está incrementada, siempre debemos sospechar ese diagnóstico ante cualquier adenopatía de reciente aparición9 . Finalmente, dada la extraordinaria incidencia de tumores
Cómo citar este artículo: Fernández Hernández JÁ, et al. Asociación de tumores del estroma gastrointestinal con otros tumores primarios. Propuesta de una nueva clasificación. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.06.006
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Tabla 2 Series donde se refleja el impacto pronóstico de los tumores asociados a tumores del estroma gastrointestinal ˜ Autor, referencia y ano
Pandurengan et al.12 , 2010 Kramer et al.10 , 2015 Phan et al.47 , 2014 Lin et al.56 a , 2014
˜ (%) Supervivencia a 5 anos
GIST sincrónicos, %
15,7 39,2 – –
GIST
GIST asociado
p
58 83,4 39,3 meses 90,1
61 62,8 104 meses 57,8
ns < 0,001 < 0,0001 < 0,001
GIST: gastrointestinal stromal tumor («tumores del estroma gastrointestinal»); ns: no significativo. a Solo incluye cáncer gástrico asociado tras el diagnóstico inicial de GIST.
asociados reportada en mujeres, que oscila entre el 100 y el 50%16,46,54,55 , así como la mayor incidencia de leucemia mieloide aguda en este grupo de pacientes39,57 , es obligada una vigilancia más estricta y durante más tiempo46 . Por esas razones siempre debemos pensar en la posibilidad de desarrollo de otro tumor, antes o después del GIST, y en este contexto nunca debemos olvidar la posible existencia de una asociación genética o sindrómica9,30,35 .
Tabla 3 Propuesta de clasificación Grupo según clasificación propuesta
Definición del grupo
GA1s
Diagnóstico de GIST primero Neoplasia asociada sincrónica, durante estadificación del GIST o hallazgo intraoperatorio Diagnóstico de GIST primero Neoplasia asociada metacrónica, diagnosticada durante las revisiones del GIST GIST sincrónico incidental Diagnosticado durante la estadificación del tumor asociado o intraoperatoriamente GIST metacrónico diagnosticado durante las revisiones del tumor asociado
GA1m
Impacto pronóstico GA2s
En cuanto al valor pronóstico y a la supervivencia de estos pacientes con GIST asociado, la revisión de los datos disponibles en la literatura médica proporciona escasa y contradictoria información al respecto (tabla 2). Para algunos no existen diferencias12 . Para otros10,56 , los pacientes con GIST y tumores asociados poseen una menor supervivencia, haciendo de esta asociación un factor de riesgo para la supervivencia, pero identificando el tumor asociado y no el GIST en sí mismo como la causa de muerte más importante en estos pacientes13,17 . Otros47 , sin embargo, encuentran una mejor supervivencia en pacientes con tumores asociados, salvo que esta asociación sea múltiple. Con los datos disponibles se pueden obtener pocas conclusiones firmes. Sin embargo, parece que los tumores de peor pronóstico serán los que marquen la supervivencia del paciente y no la asociación tumoral en sí misma. La diferente ˜ y de incidencia de tumores sincrónicos, normalmente de pequeno muy bajo riesgo, y la diferente tipología de los tumores asociados entre series es la causa de la disparidad de resultados comunicada. Conclusión En conclusión, hemos visto que la asociación de GIST y otras neoplasias en un mismo paciente es un hecho no solo frecuente, sino con un interés creciente en la literatura científica. Esta asociación tiene una enorme importancia tanto por el desafío clínico, diagnóstico y terapéutico como por el impacto pronóstico que implica. En las series publicadas existe una tendencia a agrupar a estos pacientes para determinar que los GIST asociados a otras neoplasias tienen características concretas y diferenciables. Por el contrario, no existe un consenso general ni una clasificación unificada. Esta clasificación sería de gran interés, pues permitiría unificar criterios, consensuar los grupos para comparar las distintas series y poder demostrar si realmente la etiopatogenia subyacente a ambos tumores y las características del propio GIST varían según el tipo de que se trate. Por todo esto, proponemos la siguiente clasificación para pacientes con GIST asociados a otros tumores. Propuesta de clasificación o tipificación Los GIST asociados a otras neoplasias se podrían clasificar de acuerdo con su relación temporal con el tumor asociado, diferenciándose 2 tipos básicos. Tipo 1: el GIST es el primer tumor en ser diagnosticado y es durante su estadificación o seguimiento cuando se identifica una segunda neoplasia. Tipo 2: el diagnóstico de GIST se
GA2m
GA: GIST asociado a otras neoplasias; GIST: gastrointestinal stromal tumor («tumor del estroma gastrointestinal»); m: metacrónico; s: sincrónico. GA1: diagnóstico de GIST primero (antes que el tumor asociado); GA2: diagnóstico de GIST en segundo lugar (después del tumor asociado).
realiza en segundo lugar, es decir, durante la estadificación o seguimiento de otra neoplasia primaria. Tanto el tipo 1 como el 2 poseen 2 variantes. Ambas neoplasias se pueden diagnosticar de forma sincrónica (la segunda neoplasia se evidencia durante la estadificación o incluso intraoperatoriamente) o metacrónica (la segunda neoplasia se evidencia durante el seguimiento y control), de tal forma que la clasificación completa quedaría según se muestra en la tabla 3. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Takazawa Y, Sakurai S, Sakuma Y, Ikeda T, Yamaguchi J, Hashizume Y. Gastrointestinal stromal tumors of neurofibromatosis type i (von Recklinghausen’s disease). Am J Surg Pathol. 2005;29:755–63. 2. Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1. A clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases. Am J Surg Pathol. 2006;30:90–6. 3. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of health Consensus Development Conference. Arch Neurol. 1988;45:575–8. 4. Carney JA, Sheps SG, Go VL, Gordon H. The triad of gastric leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paraganglioma and pulmonary chondroma. N Engl J Med. 1977;296:1517–8. 5. Diment J, Tamborini E, Casali P, Gronchi A, Carney JA, Colecchia M. Carney triad: Case report and molecular analysis of gastric tumor. Hum Pathol. 2005;36:112–6. 6. Chompret A, Kannengiesser C, Barrois M, Terrier P, Dahan P, Tursz T. PDGFRA germline mutation in a family with multiple cases of gastrointestinal stromal tumor. Gastroenterology. 2004;126:318–21. 7. Hirota S, Okazaki T, Kitamura Y, O’Brien P, Kapusta L, Dardick I. Cause of familial and multiple gastrointestinal autonomic nerve tumors with hyperplasia of interstitial cells of Cajal is germline mutation of the c-kit gene. Am J Surg Pathol. 2000;24:326–7. 8. Agaimy A, Wünsch PH, Sobin LH, Lasota J, Miettinen M. Occurrence of other malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumors. Semin Diagn Pathol. 2006;23:120–9. 9. Murphy JD, Ma GL, Baumgartner JM, Madlensky L, Burgoyne AM, Tang CM, et al. Increased risk of additional cancers among patients with gastrointestinal stromal tumors: A population-based study. Cancer. 2015;121:2960–7.
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