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Caso clínico hombre joven con proceso expansivo intracraneal
CASO CLÍNICO HOMBRE JOVEN CON PROCESO EXPANSIVO INTRACRANEAL O. Fernández Fernández y V.E. Fernández Sánchez Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga.
Historia clínica y exploración física Hombre de 28 años de edad, estudiante que presenta dolor de cabeza desde hace una semana, muy intenso, permanente, hemicraneal izquierdo que no cede con analgésicos convencionales. Sin náuseas ni vómitos ni otros síntomas acompañantes. En el día de consulta presenta un episodio de hormigueo en brazo derecho de 1-2 minutos de duración y aparición subsiguiente de movimientos clónicos en ese brazo con pérdida de conocimiento y generalización secundaria. Entre sus antecedentes personales destaca un accidente de tráfico en 1990 con fractura costal. Es fumador de un paquete de cigarrillos al día. Se sometió a una intervención quirúrgica de varices; antecedentes familiares no son relevantes. La exploración física general fue normal; la neurológica también fue normal, salvo fondo de ojo con borramiento del borde de la papila en ambos ojos, vasos normales, y sistema motor con leve hemiparesia derecha de predominio en brazo, y sistema sensitivo con hemihipoestesia derecha a la sensibilidad tactil y nociceptiva.
¿Cuál sería su hipótesis diagnóstica inicial? Se trata de un varón de 28 años sin antecedentes relevantes, con una cefalea subaguda con vómitos y edema de papila incipiente que indican la existencia de un síndrome de hipertensión intracraneal. Además, en la evolución el paciente presenta una crisis epiléptica focal sensitivo-motora derecha secundariamente geMedicine 2003; 8(96):5223-5225
neralizada, y en la exploración destaca hemiparesia y hemihipoestesia derechas. Todos estos síntomas y signos remiten al desarrollo de un proceso expansivo hemisférico izquierdo. En el diagnóstico diferencial de este proceso, las causas congénitas, traumáticas, degenerativas, tóxicas, metabólicas, endocrinas o nutricionales son improbables. Las causas probables de este proceso expansivo podrían ser: 1. Causas inflamatorias. Encefalitis focal: vírica, encefalomielitis aguda diseminada, esclerosis múltiple. 2. Causas infecciosas. Absceso: bacteriano agudo o crónico, micótico, parasítico. 3. Causas neoplásicas. Neoplasia primaria del sistema nervioso central, metástasis en el sistema nervioso central. 4. Causas vasculares: Tromboflebitis del seno venoso superior, vasculitis: primaria del sistema nervioso central.
¿Qué pruebas complementarias realizaría para aclarar el diagnóstico? Las pruebas orientadas a confirmar la sospecha sindrómica y a determinar la naturaleza del proceso incluyeron: 1. Análisis de sangre: hemograma, bioquímica básica, perfil hepático, lipídico, electroforesis de proteínas, vitamina B12, ácido fólico, anticuerpos antinucleares (ANA), antiADN, antiSm, antiSS-A, anti SSB, ACA, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), anticoagulante lúpico: valores normales o negativos. 2. Serología para B. burgdorfery, sífilis, cisticercosis, toxoplasma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), otros virus: negativa. 3. Análisis de orina, sedimento: valores normales.
4. Análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR). Células: 1/ml; proteínas totales: 36 mg/dl; gammaglobulinas: 3,1%; IgG: 2 mg/dl; bandas oligoclonales: negativas. 5. Radiografía de torax. Normal. 6. Electroencefalograma (EEG). Zona de lentificación contínua de la actividad de base en área parietal del hemisferio izquierdo con mezcla de ondas agudas. No modificada con las estimulaciones practicadas (hiperventilación, fotoestimulación) Interpretación: foco lesivo-irritativo en área parietal izquierda. 7. Potenciales evocados visuales normales, potenciales evocados acústicos de tronco normales, potenciales evocados somatosensitivos del nervio mediano normales. potenciales evocados somatosensitivos del nervio peroneal: aumento de latencia de la onda p39 a la estimulación del nervio peroneal derecho. 8. Tomografía axial computarizada (TAC) de cráneo, con y sin contraste. Lesión hipoatenuada parietal izquierda, con mínimo edema circundante, no modificada tras la inyección de contraste (fig. 1). 9. Resonancia magnética nuclear (RMN) de cráneo, con y sin gadolinio. Lesión parietal izquierda con realce periférico en ani-
Fig. 1. Tomografía axial computarizada (TAC) de cráneo.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)
llo incompleto (signo del anillo abierto) tras la inyección de gadolinio, mímino edema y sin claro efecto masa (fig. 2).
¿Realizaría alguna prueba más? A pesar de que el cuadro de nuestro paciente podría ser sugestivo de una encefalitis focal vírica, el paciente no presentó fiebre en ningún momento, las pruebas serológicas fueron negativas, y el electroencefalograma no es típico de encefalitis (patrones periódicos). La imagen de la TAC y de RMN no es sugerente de encefalitis focal. Los resultados del análisis del LCR tampoco son sugestivos. El diagnóstico de encefalomielitis aguda diseminada es también improbable, dado que sólo existe una lesión en las pruebas de imagen, el LCR es normal y el EEG tampoco es característico. Pero era imprescindible incluirlo en el diagnóstico diferencial, ya que podría tratarse de un caso de encefalomielitis aguda difusa (EAD) atípico. A pesar de que el cuadro de nuestro paciente podría ser sugestivo de un absceso, éste no tenía antecedentes personales de riesgo para presentar abscesos cerebrales bacterianos, micóticos ni parasíticos, no presentó fiebre en ningún momento y la analítica y las pruebas serológicas fueron negativas. La imagen de la TAC y de RMN no fueron sugerentes de
absceso (el realce en anillo es cerrado en el caso de absceso cerebral, en general). Los resultados del análisis del LCR tampoco fueron sugestivos. La imagen de la TAC y de RMN no fue sugerente de neoplasia primaria ni secundaria, pero era claramente una posibilidad diagnóstica. Además, el paciente no presentaba signos ni datos en otras pruebas complementarias sugestivos de una enfermedad sistémica neoplásica, ni metástasis en otras localizaciones. La clínica del paciente es compatible con una tromboflebitis del seno venoso superior, pero la ausencia de factores de riesgo vasculares, así como la imagen en RMN en la que no se ve el “signo de delta invertido”, típico de las tromboflebitis del seno venoso superior, permiten en principio descartar este diagnóstico. Ninguno de los autoanticuerpos estudiados fue positivo, pero no puede con ellos descartarse la existencia de una improbable vasculitis primaria del sistema nervioso central (SNC), que sólo puede descartarse con el estudio histopatológico. Como algunos diagnósticos no eran completamente descartables se realizó la biopsia de la lesión cerebral para realizar el diagnóstico de certeza. Los datos clínicos y las pruebas de imagen pueden no ser concluyentes, especialmente en un caso complejo como el presente, debiendo llegar a la biopsia de la lesión para poder establecer el diagnóstico fuera de toda duda. En la biopsia de la lesión detectada
Fig. 2. Resonancia magnética nuclear craneal. (Secuencia T1 sagital y axial; T2 axial; densidad protónica axial y T1 axial con gadolinio).
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en pruebas de imagen. El estudio inmunohistoquímico de las piezas de tejido, mostró edema, infiltrado astrocitario perilesional extenso y evidencia de desmielinización extensa, con cierto grado de destrucción axonal.
¿Existen las formas pseudotumorales de esclerosis múltiple? La forma pseudotumoral de presentación es rara en la esclerosis múltiple, pero puede aparecer hasta en 0,3 casos por 100.000 personas/año1,2. El cuadro clínico puede incluir cefaleas, cambios de carácter y en ocasiones crisis epilépticas. Entre el 1%-5% de pacientes con esclerosis múltiple pueden tener crisis epilépticas3-5, probablemente relacionadas con lesiones corticales6. En el caso de esclerosis múltiple pseudotumoral, en las pruebas de imagen con TAC y en la RMN aparecen lesiones grandes con realces de contraste en anillo generalmente incompletos o abiertos. La parte abierta del anillo corresponde a zonas de sustancia gris de la corteza o de los ganglios basales. Aunque estas lesiones pueden ser confundidas muy fácilmente con neoplasias o abscesos, la presencia de un realce en anillo abierto en un estudio de buena calidad, afianza la seguridad diagnóstica de una enfermedad desmielinizante1. No obstante, aunque el “signo del anillo abierto” es altamente específico de desmielinización, también puede aparecer en otras lesiones (neoplasias, abscesos) que son mucho más frecuentes que la desmielinización. De modo que ante lesiones con realce en anillo abierto y con efecto masa, habitualmente se realiza una biopsia cerebral para establecer el diagnóstico1. Nuestro paciente ha presentado un episodio de disfunción neurológica (hemiparesia y hemihipostesia derecha, crisis focales) y la RMN patológica (una lesión con el signo del anillo abierto). El aumento de latencia de la onda cortical (p40) izquierda evocada tras la estimulación del nervio peroneal derecho es sugestiva de desmielinización, pero el líquido cefalorraquídeo era normal, con bandas oligoclonales negativas. Hasta un 10%-20% de pacientes con esclerosis múltiple pueden presentar bandas oligoclonales negativas, según los laboratorios, por falta de sensiblidad de la prueba7.
HOMBRE JOVEN CON PROCESO EXPANSIVO INTRACRANEAL
Una vez confirmado el diagnóstico de sospecha de esclerosis múltiple mediante biopsia, el paciente entra en la categoría de esclerosis múltiple clínicamente definida (criterios de Poser en 1983)8, diagnosticada por la biopsia, y se instauró un tratamiento para modificar la historia natural de la enfermedad. A pesar de que la forma de presentación de este paciente no es la más habitual de la esclerosis múltiple es importante tener en cuenta la posibilidad de este diagnóstico ante cuadros clínicos similares.
¿Qué tratamiento administraría a este paciente? Metilprednisolona vía intravenosa (1 g/día durante 5 días) seguido de corticoides orales durante un mes + carbamacepina (600 mg/día) + interferón beta. En primer lugar, se realiza un tratamiento sintomático de choque con altas dosis de corticoides intravenosos que alivian la
hipertensión intracraneal y mejoran la inflamación en el área pseudotumoral; además se instaura un tratamiento con carbamazepina, un antiepiléptico adecuado al tipo de crisis que presenta el paciente (focales sensitivomotoras), y después se comienza un tratamiento con interferón beta. Una vez nuestro paciente tiene el diagnóstico confirmado de esclerosis múltiple, parece conveniente comenzar de forma precoz un tratamiento que permita modificar la historia natural de la enfermedad. El interferón beta consigue una reducción en la frecuencia y gravedad de los brotes de esclerosis múltiple en un 75% de pacientes. Puede ser administrado de forma subcutánea o intramuscular según la molécula empleada y presenta escasos efectos secundarios (el síndrome pseudogripal es el más frecuente)9.
BIBLIOGRAFÍA 1. Masdeu JC, Quinto C, Olivera C, Tenner M, Leslie D, Visintainer P. Open-ring imaging sign: highly specific
for atypical brain demyelination. Neurology 2000; 54:1427-33. 2. Zalneraitis E, Vonsattel JP. Case26-1998- A 15-year-old girl with hemiparesis, slurred speech and an intracranial lesion. NEJM 1998;8:542-9. 3. Guturbay IG, Gila L, Morales G, Gallego-Culleré J, Ayuso MT, Manubens. Esclerosis múltiple y crisis epilépticas. Rev Neurol 2000;30: 827-32. 4. Olafsson E, Benedikz J, Hauser A. Risk of epilepsy in patients with multiple sclerosis: a population-based study in Iceland. Epilepsia 1999; 0: 745-7. 5. Sokic D, Stojsavljevic N, Drulovic J, Dujmovic I, Mesaros S, Ercegovac M, et al. Seizures in multiple sclerosis. Epilepsia 2001;42:72-9. 6. Kidd D, Barkhof F, McConnel R, Algra PR, Allen IV, Revesz T. Cortical lesions in multiple sclerosis. Brain 1999; 122:17-26. 7. Andersson M, Álvarez-Cermeño J, Bernardi G, Cogato I, Fredman P, Frederiksen J, et al. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:897-902. 8. Poser CM, Paty DW, Scheimberg L, McDonald Wl, Davis FA, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13: 227-31. 9. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP, Halper J, Likosky WH, Lublin FD, et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis. Report of the Therapeutics and Technology assessment subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002; 58:169-78.
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Historia clínica y exploración física Hombre de 28 años de edad, estudiante que presenta dolor de cabeza desde hace una semana, muy intenso, permanente, hemicraneal izquierdo que no cede con analgésicos convencionales. Sin náuseas ni vómitos ni otros síntomas acompañantes. En el día de consulta presenta un episodio de hormigueo en brazo derecho de 1-2 minutos de duración y aparición subsiguiente de movimientos clónicos en ese brazo con pérdida de conocimiento y generalización secundaria. Entre sus antecedentes personales destaca un accidente de tráfico en 1990 con fractura costal. Es fumador de un paquete de cigarrillos al día. Se sometió a una intervención quirúrgica de varices; antecedentes familiares no son relevantes. La exploración física general fue normal; la neurológica también fue normal, salvo fondo de ojo con borramiento del borde de la papila en ambos ojos, vasos normales, y sistema motor con leve hemiparesia derecha de predominio en brazo, y sistema sensitivo con hemihipoestesia derecha a la sensibilidad tactil y nociceptiva.
¿Cuál sería su hipótesis diagnóstica inicial? Se trata de un varón de 28 años sin antecedentes relevantes, con una cefalea subaguda con vómitos y edema de papila incipiente que indican la existencia de un síndrome de hipertensión intracraneal. Además, en la evolución el paciente presenta una crisis epiléptica focal sensitivo-motora derecha secundariamente geMedicine 2003; 8(96):5223-5225
neralizada, y en la exploración destaca hemiparesia y hemihipoestesia derechas. Todos estos síntomas y signos remiten al desarrollo de un proceso expansivo hemisférico izquierdo. En el diagnóstico diferencial de este proceso, las causas congénitas, traumáticas, degenerativas, tóxicas, metabólicas, endocrinas o nutricionales son improbables. Las causas probables de este proceso expansivo podrían ser: 1. Causas inflamatorias. Encefalitis focal: vírica, encefalomielitis aguda diseminada, esclerosis múltiple. 2. Causas infecciosas. Absceso: bacteriano agudo o crónico, micótico, parasítico. 3. Causas neoplásicas. Neoplasia primaria del sistema nervioso central, metástasis en el sistema nervioso central. 4. Causas vasculares: Tromboflebitis del seno venoso superior, vasculitis: primaria del sistema nervioso central.
¿Qué pruebas complementarias realizaría para aclarar el diagnóstico? Las pruebas orientadas a confirmar la sospecha sindrómica y a determinar la naturaleza del proceso incluyeron: 1. Análisis de sangre: hemograma, bioquímica básica, perfil hepático, lipídico, electroforesis de proteínas, vitamina B12, ácido fólico, anticuerpos antinucleares (ANA), antiADN, antiSm, antiSS-A, anti SSB, ACA, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), anticoagulante lúpico: valores normales o negativos. 2. Serología para B. burgdorfery, sífilis, cisticercosis, toxoplasma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), otros virus: negativa. 3. Análisis de orina, sedimento: valores normales.
4. Análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR). Células: 1/ml; proteínas totales: 36 mg/dl; gammaglobulinas: 3,1%; IgG: 2 mg/dl; bandas oligoclonales: negativas. 5. Radiografía de torax. Normal. 6. Electroencefalograma (EEG). Zona de lentificación contínua de la actividad de base en área parietal del hemisferio izquierdo con mezcla de ondas agudas. No modificada con las estimulaciones practicadas (hiperventilación, fotoestimulación) Interpretación: foco lesivo-irritativo en área parietal izquierda. 7. Potenciales evocados visuales normales, potenciales evocados acústicos de tronco normales, potenciales evocados somatosensitivos del nervio mediano normales. potenciales evocados somatosensitivos del nervio peroneal: aumento de latencia de la onda p39 a la estimulación del nervio peroneal derecho. 8. Tomografía axial computarizada (TAC) de cráneo, con y sin contraste. Lesión hipoatenuada parietal izquierda, con mínimo edema circundante, no modificada tras la inyección de contraste (fig. 1). 9. Resonancia magnética nuclear (RMN) de cráneo, con y sin gadolinio. Lesión parietal izquierda con realce periférico en ani-
Fig. 1. Tomografía axial computarizada (TAC) de cráneo.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)
llo incompleto (signo del anillo abierto) tras la inyección de gadolinio, mímino edema y sin claro efecto masa (fig. 2).
¿Realizaría alguna prueba más? A pesar de que el cuadro de nuestro paciente podría ser sugestivo de una encefalitis focal vírica, el paciente no presentó fiebre en ningún momento, las pruebas serológicas fueron negativas, y el electroencefalograma no es típico de encefalitis (patrones periódicos). La imagen de la TAC y de RMN no es sugerente de encefalitis focal. Los resultados del análisis del LCR tampoco son sugestivos. El diagnóstico de encefalomielitis aguda diseminada es también improbable, dado que sólo existe una lesión en las pruebas de imagen, el LCR es normal y el EEG tampoco es característico. Pero era imprescindible incluirlo en el diagnóstico diferencial, ya que podría tratarse de un caso de encefalomielitis aguda difusa (EAD) atípico. A pesar de que el cuadro de nuestro paciente podría ser sugestivo de un absceso, éste no tenía antecedentes personales de riesgo para presentar abscesos cerebrales bacterianos, micóticos ni parasíticos, no presentó fiebre en ningún momento y la analítica y las pruebas serológicas fueron negativas. La imagen de la TAC y de RMN no fueron sugerentes de
absceso (el realce en anillo es cerrado en el caso de absceso cerebral, en general). Los resultados del análisis del LCR tampoco fueron sugestivos. La imagen de la TAC y de RMN no fue sugerente de neoplasia primaria ni secundaria, pero era claramente una posibilidad diagnóstica. Además, el paciente no presentaba signos ni datos en otras pruebas complementarias sugestivos de una enfermedad sistémica neoplásica, ni metástasis en otras localizaciones. La clínica del paciente es compatible con una tromboflebitis del seno venoso superior, pero la ausencia de factores de riesgo vasculares, así como la imagen en RMN en la que no se ve el “signo de delta invertido”, típico de las tromboflebitis del seno venoso superior, permiten en principio descartar este diagnóstico. Ninguno de los autoanticuerpos estudiados fue positivo, pero no puede con ellos descartarse la existencia de una improbable vasculitis primaria del sistema nervioso central (SNC), que sólo puede descartarse con el estudio histopatológico. Como algunos diagnósticos no eran completamente descartables se realizó la biopsia de la lesión cerebral para realizar el diagnóstico de certeza. Los datos clínicos y las pruebas de imagen pueden no ser concluyentes, especialmente en un caso complejo como el presente, debiendo llegar a la biopsia de la lesión para poder establecer el diagnóstico fuera de toda duda. En la biopsia de la lesión detectada
Fig. 2. Resonancia magnética nuclear craneal. (Secuencia T1 sagital y axial; T2 axial; densidad protónica axial y T1 axial con gadolinio).
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en pruebas de imagen. El estudio inmunohistoquímico de las piezas de tejido, mostró edema, infiltrado astrocitario perilesional extenso y evidencia de desmielinización extensa, con cierto grado de destrucción axonal.
¿Existen las formas pseudotumorales de esclerosis múltiple? La forma pseudotumoral de presentación es rara en la esclerosis múltiple, pero puede aparecer hasta en 0,3 casos por 100.000 personas/año1,2. El cuadro clínico puede incluir cefaleas, cambios de carácter y en ocasiones crisis epilépticas. Entre el 1%-5% de pacientes con esclerosis múltiple pueden tener crisis epilépticas3-5, probablemente relacionadas con lesiones corticales6. En el caso de esclerosis múltiple pseudotumoral, en las pruebas de imagen con TAC y en la RMN aparecen lesiones grandes con realces de contraste en anillo generalmente incompletos o abiertos. La parte abierta del anillo corresponde a zonas de sustancia gris de la corteza o de los ganglios basales. Aunque estas lesiones pueden ser confundidas muy fácilmente con neoplasias o abscesos, la presencia de un realce en anillo abierto en un estudio de buena calidad, afianza la seguridad diagnóstica de una enfermedad desmielinizante1. No obstante, aunque el “signo del anillo abierto” es altamente específico de desmielinización, también puede aparecer en otras lesiones (neoplasias, abscesos) que son mucho más frecuentes que la desmielinización. De modo que ante lesiones con realce en anillo abierto y con efecto masa, habitualmente se realiza una biopsia cerebral para establecer el diagnóstico1. Nuestro paciente ha presentado un episodio de disfunción neurológica (hemiparesia y hemihipostesia derecha, crisis focales) y la RMN patológica (una lesión con el signo del anillo abierto). El aumento de latencia de la onda cortical (p40) izquierda evocada tras la estimulación del nervio peroneal derecho es sugestiva de desmielinización, pero el líquido cefalorraquídeo era normal, con bandas oligoclonales negativas. Hasta un 10%-20% de pacientes con esclerosis múltiple pueden presentar bandas oligoclonales negativas, según los laboratorios, por falta de sensiblidad de la prueba7.
HOMBRE JOVEN CON PROCESO EXPANSIVO INTRACRANEAL
Una vez confirmado el diagnóstico de sospecha de esclerosis múltiple mediante biopsia, el paciente entra en la categoría de esclerosis múltiple clínicamente definida (criterios de Poser en 1983)8, diagnosticada por la biopsia, y se instauró un tratamiento para modificar la historia natural de la enfermedad. A pesar de que la forma de presentación de este paciente no es la más habitual de la esclerosis múltiple es importante tener en cuenta la posibilidad de este diagnóstico ante cuadros clínicos similares.
¿Qué tratamiento administraría a este paciente? Metilprednisolona vía intravenosa (1 g/día durante 5 días) seguido de corticoides orales durante un mes + carbamacepina (600 mg/día) + interferón beta. En primer lugar, se realiza un tratamiento sintomático de choque con altas dosis de corticoides intravenosos que alivian la
hipertensión intracraneal y mejoran la inflamación en el área pseudotumoral; además se instaura un tratamiento con carbamazepina, un antiepiléptico adecuado al tipo de crisis que presenta el paciente (focales sensitivomotoras), y después se comienza un tratamiento con interferón beta. Una vez nuestro paciente tiene el diagnóstico confirmado de esclerosis múltiple, parece conveniente comenzar de forma precoz un tratamiento que permita modificar la historia natural de la enfermedad. El interferón beta consigue una reducción en la frecuencia y gravedad de los brotes de esclerosis múltiple en un 75% de pacientes. Puede ser administrado de forma subcutánea o intramuscular según la molécula empleada y presenta escasos efectos secundarios (el síndrome pseudogripal es el más frecuente)9.
BIBLIOGRAFÍA 1. Masdeu JC, Quinto C, Olivera C, Tenner M, Leslie D, Visintainer P. Open-ring imaging sign: highly specific
for atypical brain demyelination. Neurology 2000; 54:1427-33. 2. Zalneraitis E, Vonsattel JP. Case26-1998- A 15-year-old girl with hemiparesis, slurred speech and an intracranial lesion. NEJM 1998;8:542-9. 3. Guturbay IG, Gila L, Morales G, Gallego-Culleré J, Ayuso MT, Manubens. Esclerosis múltiple y crisis epilépticas. Rev Neurol 2000;30: 827-32. 4. Olafsson E, Benedikz J, Hauser A. Risk of epilepsy in patients with multiple sclerosis: a population-based study in Iceland. Epilepsia 1999; 0: 745-7. 5. Sokic D, Stojsavljevic N, Drulovic J, Dujmovic I, Mesaros S, Ercegovac M, et al. Seizures in multiple sclerosis. Epilepsia 2001;42:72-9. 6. Kidd D, Barkhof F, McConnel R, Algra PR, Allen IV, Revesz T. Cortical lesions in multiple sclerosis. Brain 1999; 122:17-26. 7. Andersson M, Álvarez-Cermeño J, Bernardi G, Cogato I, Fredman P, Frederiksen J, et al. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:897-902. 8. Poser CM, Paty DW, Scheimberg L, McDonald Wl, Davis FA, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13: 227-31. 9. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP, Halper J, Likosky WH, Lublin FD, et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis. Report of the Therapeutics and Technology assessment subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002; 58:169-78.
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