Complications infectieuses des maladies systémiques

Réanimation 14 (2005) 621–628 http://france.elsevier.com/direct/REAURG/

Mise au point

Complications infectieuses des maladies systémiques Infections in systemic rheumatic diseases M. Michel *, B. Godeau Service de médecine interne, CHU hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France

Résumé Malgré les nombreux progrès réalisés dans la prise en charge des maladies systémiques (MS) au cours de la dernière décennie, les complications infectieuses restent une source importante de morbimortalité. Si les traitements par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs sont le principal facteur d’immunodépression chez les patients atteints de MS, les atteintes viscérales et/ou les anomalies immunologiques propres à certaines MS peuvent accroître le risque infectieux. Outre les infections communautaires à pyogènes, les patients atteints de MS ont un risque élevé de développer des infections opportunistes (pneumocystose, cryptococcose, aspergillose…) dont le diagnostic est parfois rendu difficile et le pronostic particulièrement sévère. Le développement récent et rapide des biothérapies dans le traitement des MS, bien que très prometteur fait craindre l’émergence de nouvelles complications infectieuses. © 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Although the management and the prognosis of systemic diseases (SD) have been significantly improved in the past ten years, infectious complications are still an important cause of morbidity and mortality in this setting. The long-term use of corticosteroids and/or immunosuppressive agents is the main risk factor of infection in patients with SD, but visceral damage as well as intrinsic immunologic defects associated with some SD can also enhance the risk of infection. Beyond communitary bacterial infections, patients with SD are also at risk of opportunistic infections such as Pneumocystis jirovecii pneumonia, cryptococcosis or invasive aspergillosis which diagnosis is often difficult and the prognosis poor. Although the increasing use of biotherapies for the management of SD is very promising, it must be counterbalanced by the risk of new infectious complications. © 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Immunodépression ; Pneumocystose pulmonaire ; Aspergillose ; Tuberculose ; Connectivite ; Vascularite systémique ; Anti-TNF-α ; Rituximab Keywords: Immunodepression; Pneumocystosis; Aspergillosis; Tuberculosis; Connective tissue diseases; Systemic vasculitides; Anti-TNF-α; Rituximab

L’appellation « maladies systémiques » (MS) regroupe des affections auto-immunes et/ou inflammatoires non spécifiques d’organe. Deux sous-groupes sont principalement distingués, d’une part les « connectivites » parmi lesquelles la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le lupus systémique (LES) sont les plus fréquentes, et d’autre part les vascularites systémiques. Bien

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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Michel).

que leur physiopathologie, leurs manifestations cliniques et leur pronostic diffèrent, les MS ont en commun leurs modalités thérapeutiques. Celles-ci reposent en effet le plus souvent sur la corticothérapie parfois associée à un traitement immunosuppresseur auxquels vient s’ajouter depuis quelques années l’utilisation croissante de biothérapies, en particulier, les anti-TNFα [1]. Si au cours de la dernière décennie des progrès nombreux et indéniables ont été réalisés dans le diagnostic et la prise en charge des MS, les complications infectieuses restent une source importante de morbimortalité.

1624-0693 /$ - see front matter © 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reaurg.2005.10.009

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L’objectif de cet article est de faire une mise au point sur les aspects suivants : ● l’incidence et l’impact sur le pronostic des complications infectieuses observées au cours des MS ; ● les facteurs favorisant l’infection chez ces patients ; ● les types d’infections observées au cours des MS ; ● les caractéristiques des principales infections opportunistes survenant dans ce contexte ; ● le cas particulier des complications infectieuses induites ou favorisées par les anti-TNF et les autres biothérapies émergentes ; ● la valeur prédictive de certains paramètres biologiques pour le diagnostic d’infection dans ce contexte de MS ; ● les mesures préventives disponibles à ce jour. 1. Fréquence et impact des complications infectieuses au cours des MS 1.1. Infections au cours du lupus érythémateux systémique Dans une étude récente portant sur une cohorte européenne de 1000 patients atteints de LES [2], la survie globale était de 92 % à dix ans. Sur la période de suivi considérée (1990– 2000), les infections constituaient la troisième cause de mortalité (25 % du total des décès), juste après les décès imputables à l’activité du LES elle-même (26,5 %) et aux thromboses (26,5 %). Dans une autre étude nord-américaine portant sur 665 patients atteints de LES suivis pendant 20 ans [3], les complications infectieuses constituaient la première cause de décès (32,3 % du total sur 124 décès) loin devant les thromboses (16,9 %) et le LES lui-même (16,1 %). En terme de morbidité, il ressort de l’analyse des données de la cohorte européenne [2] que les complications infectieuses représentent de loin la première cause de morbidité associée au LES (Tableau 1). 1.2. Infections au cours de la polyarthrite rhumatoïde L’incidence des infections au cours de la PR a été évaluée à 19,6 pour 100 patients années [4]. Cette étude de Doran et al. Tableau 1 Évolution des causes de mortalité et de morbidité au cours du LES sur une période de suivi de dix ans dans une cohorte de 1000 patients (d’après la référence 2)

portait sur 609 patients atteints de PR suivis pendant une durée moyenne de 12,7 ans et comparés à 609 sujets témoins appariés pour le sexe et l’âge. L’odd ratio (OR) pour développer une infection documentée au cours de la PR était de 1,7 [IC = 1,42–2,03] et l’OR corrigé était de 1,83 (après ajustement sur l’âge, le sexe, le taux de leucocytes, la présence de diabète et le recours à une corticothérapie. 1.3. Risque infectieux au cours des autres MS ● La maladie de Wegener est une vascularite systémique au pronostic particulièrement sévère au cours de laquelle un traitement immunosuppresseur lourd est presque toujours indiqué. Une étude américaine portant sur une série de 150 patients a montré qu’une complication infectieuse grave, en particulier respiratoire, justifiait l’admission hospitalière chez 40 % des malades [5] ; ● au cours des dermatopolymyosites une étude portant sur 156 patients retrouvait une prévalence d’infections de 33 % avec une majorité d’infections à pyogènes (plus de 60 %) surtout pulmonaires. Les infections opportunistes étaient cependant fréquentes (35 %) et graves (mortalité de 20 %) [6] ; ● au cours de la sclérodermie, les infections à point de départ cutané sont favorisées par les troubles trophiques des extrémités (ulcérations, nécroses) eux même secondaires aux troubles vasomoteurs associés, mais les décès par infection sont nettement plus rares [7]. Cela peut s’expliquer par le fait que la sclérodermie est une des rares MS au cours de laquelle les corticoïdes sont rarement utilisés car inefficaces voire délétères. Le développement récent de protocoles d’immunosuppression plus lourds (cyclophosphamide, intensification suivie d’autogreffe de moelle…) est susceptible d’accroître l’incidence des complications infectieuses au cours de la sclérodermie. La gravité et la fréquence des complications infectieuses au cours des MS sont enfin corroborées par les études sur le pronostic des patients porteurs de MS, admis en unité de soins intensifs. Il apparaît que les infections représentent un des motifs principaux d’admission en réanimation et une des sources principales de décès. De même, les patients porteur d’une MS admis en réanimation pour pathologie infectieuse, ont un risque de décès supérieur à ceux admis pour poussée évolutive de la MS [8].

Mortalité

Activité du LES (%) Thrombose (%) Infection (%) Morbidité Infection (%) HTA (%) Ostéoporose (%) Effets secondaires des médicaments (%)

1990– 2000 26,5 26.5 25

1990– 95 28,9 26,7 28,9

1995– 2000 21,7 26.1 17,4

36 16,9 12,1 8,1

27 11,3 7,5 5,9

19,2 12,9 9,9 4,8

Définition des abréviations : LES : lupus systémique ; HTA : hypertension artérielle.

2. Facteurs favorisants et/ou prédictifs des infections chez les patients atteints de MS Dans une étude rétrospective monocentrique française portant sur 87 patients atteints de LES [9], la dose cumulée de corticoïdes apparaissait comme le facteur de risque principal d’infection. Les risques infectieux liés à la corticothérapie sont proportionnels à sa dose et à sa durée. Cependant, le seuil de corticoïdes au-delà duquel le risque infectieux augmente significativement n’est pas clairement défini. Des études rétrospec-

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tives anciennes suggèrent que le taux d’infection serait deux fois plus élevé chez des patients recevant de 1 à 20 mg de prednisone et quatre fois plus élevé chez les patient recevant 50 mg par jour ou plus, comparativement à des patients ne recevant pas de corticoïdes [10]. Il faut retenir que le risque infectieux demeure chez un patient recevant une corticothérapie à faible dose (5 à 10 mg par jour d’équivalent prednisone), dès lors que le traitement est prolongé (plus de deux à trois mois), à fortiori si les corticoïdes sont associés à un immunosuppresseur. Une corticothérapie prolongée peut entraîner une lymphopénie marquée (inférieure à 800/mm3) et/ou une hypogammaglobulinémie (gammaglobulines inférieures à 5 g/L) qui exposent respectivement à des infections opportunistes et/ou à germes encapsulés (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) ou encore à des infections virales. S’il est bien établi que le risque infectieux est avant tout lié aux traitements corticoïdes et immunosuppresseurs [9–11], certaines anomalies immunologiques « intrinsèques » inhérentes aux MS, mais également certaines atteintes viscérales spécifiques peuvent contribuer à des degrés divers à accroître le risque infectieux. Ainsi, les anomalies immunologiques suivantes décrites au cours du lupus [12] contribuent à majorer le risque infectieux : ● ● ● ●

altération de la fonction phagocytaire ; diminution de la production d’immunoglobulines ; hypocomplémentémie constitutionnelle ou acquise ; défauts de l’immunité cellulaire et notamment des cellules présentatrices d’antigène ; ● asplénie fonctionnelle. Le risque infectieux lié à l’utilisation du cyclophosphamide (Endoxan®) est majoré par le fait que ce traitement est habituellement associé aux corticoïdes [13,14]. Le risque est plus important lorsque le cyclophosphamide est administré par voie orale que par voie veineuse discontinue car la dose cumulée est alors plus importante [14]. En revanche, il est généralement admis que le risque infectieux est moindre avec les autres immunosuppresseurs tels que l’azathioprine (Imurel®) ou le mycophénolate mofétil (Cellcept®). Le risque infectieux lié à l’utilisation de la ciclosporine (Néoral®) est plus faible que celui observé avec les agents cytotoxiques précédemment cités mais cet agent immunosuppresseur est rarement utilisé au cours des MS. Au cours de la PR, le risque accru d’infections ostéoarticulaires est favorisé par le processus inflammatoire qui siège au niveau de la synoviale ainsi que par la réalisation d’infiltrations articulaires de dérivés cortisoniques. Parmi les autres facteurs de risque d’infections reconnus au cours de la PR [4], il faut noter l’âge, la présence de manifestations extra-articulaires, la présence d’une leucopénie, pouvant s’intégrer dans le cadre d’un syndrome de Felty, et l’existence de comorbidités telles que le diabète, et la prise de corticoïdes par voie générale. Le risque infectieux inhérent à la prise de méthotrexate reste controversé [4]. Compte tenu de la faible proportion de patients traités par cyclosporine et/ou par d’autres immunosuppres-

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seurs, le risque potentiel de complication infectieuse lié à leur utilisation n’est pas clairement établi dans la PR [1]. Au cours de la maladie de Wegener, au-delà de l’immunosuppression induite par le traitement immunosuppresseur, la présence de lésions pulmonaires excavées expose aux épisodes de surinfections [5]. Au cours des dermatopolymyosites, les troubles de déglutition peuvent favoriser la survenue de pneumopathies d’inhalation graves [6]. 3. Type d’infections observées au cours des MS Les infections le plus souvent rencontrées sont d’origine bactérienne communautaire. Ainsi, au cours du LES, Staphylococcus aureus, S. pneumoniae et Escherichia coli sont les agents infectieux les plus fréquemment isolés, représentant 50 % des infections [12]. La susceptibilité des patients lupiques à Listeria monocytogenes et aux infections à salmonelles a également été rapportée [12]. Les sites d’infection au cours du LES sont par ordre de fréquence décroissante : urinaire, cutané, tractus respiratoire, abdomen, infections bactériennes septicémiques et système nerveux central [2]. Pseudomonas aeruginosa et S. aureus sont les bactéries le plus souvent en cause chez les patients atteints de maladie de Wegener [5]. Au cours de la PR, le risque d’arthrite septique (OR = 14,9) et d’ostéomyélite (OR = 10,6) est particulièrement élevé, loin devant les infections de la peau et des tissus mous (OR = 3,3), les infections des voies respiratoires (OR = 1,9) et les septicémies (OR = 1,5) [4]. Outre le risque élevé d’infection bactérienne communautaire, il faut insister sur le risque d’infection opportuniste, fongique, parasitaire, virale ou encore à mycobactérie. Elles ont pour caractéristiques une présentation clinique souvent peu spécifique et un pronostic sévère. Cette fréquence peut atteindre 20 à 30 % des infections graves rencontrées au cours du lupus ou des vascularites nécrosantes. Les réanimateurs prenant en charge ce type de patients doivent intégrer ce risque élevé dans leur démarche diagnostique et dans les traitements antiinfectieux probabilistes qu’ils peuvent être amenés à prescrire devant un état septique grave non encore documenté. 4. Particularités des infections opportunistes au cours des maladies systémiques Nous n’insisterons que sur les plus fréquentes ou celles qui nous paraissent concerner en priorité les réanimateurs en raison de la gravité de leur pronostic. 4.1. Pneumopathie à Pneumocystis jirovecii (PC) La PC tient une place particulière en raison de sa fréquence et de la sévérité de son pronostic. Sa prévalence était particulièrement élevée avant que des mesures prophylactiques ne soient adoptées. Au cours de la maladie de Wegener, l’incidence était ainsi de plus de 10 % dans des séries anciennes.

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L’incidence est moindre mais non négligeable au cours des autres vascularites systémiques, des myopathies inflammatoires et du LES (2,6 % de l’ensemble des complication infectieuses). Au cours de la PR, la PC ne représente en revanche que près de 0,1 % des complications infectieuses [4]. Le principal facteur de risque de PC est la présence d’une lymphopénie qui est le plus souvent corrélée à l’intensité du traitement immunosuppresseur. Il faut souligner que contrairement à ce qui est observé au cours de l’infection par le VIH, le seuil de lymphocytes CD4 en dessous duquel le risque de survenue de PC est majoré, n’est pas connu au cours des MS. Il a été ainsi observé des PC chez des patients atteints de MS et ayant plus de 400 lymphocytes CD4/mm3. Depuis les premières descriptions de PC chez des patients atteints de MS, le recours à une prophylaxie primaire par le cotrimoxazole (indépendamment du taux de CD4) s’est généralisé entraînant une baisse significative de l’incidence de cette complication [6,15–17]. Dans le contexte de MS, la PC se manifeste par un tableau clinique différent de celui observé chez les patients atteints de sida. Il s’agit le plus souvent d’une pneumopathie fébrile à début brutal, souvent d’emblée sévère et hypoxémiante, extensive et bilatérale, évoluant rapidement vers l’insuffisance respiratoire aiguë avec une mortalité globale de plus de 30 % [15– 17]. Les co-infections avec un autre agent opportuniste et/ou un pyogène sont par ailleurs fréquentes. La PC doit donc être évoquée de principe devant toute pneumopathie sévère et conduire rapidement à la réalisation d’un lavage bronchoalvéolaire (LBA). Un traitement probabiliste par le cotrimoxazole (Bactrim®) doit être débuté au moindre doute associé à une antibiothérapie à large spectre, et ce sans attendre la réalisation et/ou les résultats du LBA. Le LBA a un triple intérêt dans ce contexte :

est possible. L’anguillulose maligne peut survenir dans un contexte d’immunosuppression et se manifeste par une diarrhée sévère avec déshydratation et choc, associée à des manifestations extradigestives liées à la diffusion du parasite (encéphalite, atteinte pulmonaire…) mettant en jeu le pronostic vital. Le risque d’anguillulose maligne est majoré en cas d’infection par HTLV1. Afin de prévenir cette complication rare mais grave, la prescription d’un traitement éradicateur par tiabendazole, ivermectine (Stromectol® en dose unique adaptée au poids) ou albendazole (Zentel® un comprimé par jour pendant trois jours) doit être systématique avant la mise en route d’une corticothérapie chez tout patient ayant séjourné en zone d’endémie. 4.3. Aspergillose invasive L’aspergillose invasive a surtout été décrite au cours du lupus [19]. Elle se manifeste par une pneumopathie fébrile sévère et peut parfois s’accompagner de signes extrapulmonaires simulant une poussée lupique. Il faut souligner que contrairement aux formes observées chez les patients atteints d’hémopathie maligne, les patients lupiques développant cette infection ne sont en règle générale pas neutropéniques. Le pronostic dans les séries publiées est dramatique avec une mortalité voisine de 100 % et un diagnostic malheureusement trop souvent porté sur des données autopsiques. La découverte de colonies d’aspergillus sur un prélèvement microbiologique ne doit pas être abusivement attribuée à une contamination, et ce même si le malade n’est pas neutropénique car tout retard à la mise en route du traitement compromet le pronostic. 4.4. Cryptococcose neuroméningée

● affirmer ou infirmer le diagnostic de PCP ; ● rechercher une co-infection ; ● aider au diagnostic différentiel en montrant des arguments en faveur d’une origine non infectieuse : pneumopathie au méthotrexate, pneumopathie interstitielle fibrosante en rapport avec la MS… Le traitement repose sur le Bactrim Forte® à la dose de six comprimés par jour ou de 12 ampoules par jour par voie i.v. pour une durée de trois semaines. 4.2. Anguillulose maligne Parmi les infections parasitaires, une des complications particulièrement redoutées chez les patients sous corticoïdes est l’anguillulose maligne [18]. L’anguillulose est une helminthiase qui peut se rencontrer en France dans les populations d’immigrés et/ou chez des patients ayant séjourné dans des zones d’endémie avec une répartition très cosmopolite du parasite (Afrique, Antilles, Asie…) et ce même après un séjour ancien. La phase de parasitisme intestinal se manifeste par un syndrome dyspeptique et une diarrhée. La phase de migration larvaire, associe prurit, urticaire, toux ; un syndrome de Löffler

Le diagnostic de cryptococcose neuroméningée doit être évoqué de principe devant toute atteinte neurologique fébrile survenant chez un patient atteint de MS et sous traitement immunosuppresseur. Il faut rappeler que le LCR peut être normal et que dans ce cas, c’est la recherche d’antigènes cryptococciques dans le sang et le LCR qui permet de porter le diagnostic. La cryptococcose neuroméningée apparaît comme la plus fréquente des infections neurologiques au cours du lupus [20]. Le tableau clinique est souvent d’installation insidieuse et peu spécifique et peut être confondu avec un neurolupus. Des manifestations extraneurologiques notamment cutanées ou pulmonaires sont possibles dans les formes les plus graves. 5. Complications infectieuses liées aux biothérapies 5.1. Les anti-TNF-α Trois molécules antagonistes du TNF-α sont actuellement disponibles en France : l’infliximab (Remicade®), l’étanercept (Enbrel®) et l’adalimunab (Humira®), essentiellement pour le traitement de la PR [1] et des spondylarthropathies mais également de la maladie de Crohn (infliximab). Depuis l’essor de

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ces traitements, le risque de tuberculose a été particulièrement bien établi [11,21,22]. Des cas de tuberculose ont été rapportés avec tous les anti-TNF même si l’incidence semble plus élevée chez les patients traités par infliximab. L’incidence de tuberculose chez les patients atteints de PR traités par infliximab est estimé à 24,4/100 000, soit un risque relatif égal à quatre comparé aux sujets témoins [22]. Il s’agit dans la grande majorité des cas d’une réactivation d’une tuberculose latente, qui survient habituellement dans les deux premiers mois de traitement. La tuberculose est dans ce contexte le plus souvent extrapulmonaire (56 % des cas) et/ou disséminée (24 % des cas) avec une présentation clinique parfois atypique. Le risque de développer une tuberculose augmente avec l’âge (> 65 ans), et semble plus élevé chez les patients atteints de PR comparativement à ceux atteints d’autres MS. Compte tenu de ce risque accru de tuberculose, un certain nombre de recommandations doivent être respectées avant la mise en route d’un traitement par antagonistes du TNF (cf. Tableau 2). Dans la pratique, tout syndrome fébrile persistant chez un patient sous anti-TNF doit faire évoquer et rechercher une tuberculose, et ce même en l’absence de signes respiratoires. Hormis le risque accru de tuberculose, d’autres infections « opportunistes », de fréquence variable selon les pays considérés, ont également été rapportées en excès chez des patients traités par anti-TNF [11] : infections à mycobactéries atypiques, histoplasmose, aspergillose, coccidiodomycose ainsi que quelques rares cas de PC. Enfin si l’innocuité des anti-TNF-α semble négligeable chez des patients infectés par le VHC, quelques cas d’hépatite grave (dont un cas mortel) ont été rapportés dans la littérature chez des patients porteurs chroniques de l’antigène HbS [23,24]. 5.2. Anti-CD20 Depuis sa mise sur le marché en 1997 pour le traitement des lymphomes B folliculaires, plus de 500 000 patients de part le Tableau 2 Bilan préthérapeutique et recommandations avant utilisation d’anti-TNFα vis-àvis du risque de réactivation tuberculeuse 1. À l’interrogatoire, vérifier l’absence d’antécédent personnel et/ou familial de tuberculose, de notion de contage tuberculeux, s’informer du statut vaccinal vis-à-vis du BCG. 2. Réaliser à titre systématique une radiographie thoracique et une intradermoréaction à la tuberculine à 10 UI 3. Vérifier l’absence d’anomalie sur la radiographie thoracique (séquelles de tuberculose) et que l’induration mesurée à 72 heures est < 10 mm chez un sujet préalablement vacciné par le BCG, ou négative chez un sujet non vacciné. 4. En cas de tuberculose latente prouvée ou suspectée, mettre en route un traitement selon les recommandations actuellement en vigueur : soit isionazide (Rimifon®) en monothérapie pendant neuf mois, ou rifampicine + isonazide en association pendant quatre mois, ou encore (en 2nde intention) rifampicine + pyrazinamide pendant deux mois. 5. Envisager de retarder l’introduction du traitement par anti-TNF-α j’usqu’à la fin du traitement antituberculeux 6. Suspecter et rechercher une tuberculose devant tout syndrome fébrile inexpliqué survenant chez un patient traité par anti-TNF-α. 7. Informer les patients sur la nécessité de consulter en cas de fièvre et/ou de signes respiratoires apparaissant sous traitement.

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monde ont reçu un traitement par rituximab (Mabthera®) qui est un anticorps monoclonal anti-CD20. Au-delà de son effet sur les lymphocytes B tumoraux, le rituximab entraîne une déplétion lymphocytaire B profonde qui persiste entre 6 et 12 mois après le traitement. Son efficacité a donc logiquement été évaluée dans un nombre croissant de maladies auto-immunes [25], et son utilisation devrait encore s’accroître au cours des prochaines années notamment dans le LES et la PR. Malgré la déplétion lymphocytaire B, l’incidence des complications infectieuses est faible après traitement par le rituximab et aucun excès d’infection opportuniste n’a été observé à ce jour. Une des explications possibles est que contrairement à ce qui est observé chez l’enfant, il n’y a en règle générale chez l’adulte pas d’hypogammaglobulinémie induite par le rituximab. Il est également possible que les lymphocytes B mémoires soient respectés. Il est en revanche à noter chez l’enfant un risque possiblement accru d’infections virales (VZV) et la survenue de quelques cas de méningite à entérovirus [26]. 5.3. Anti-IL-1R L’anakinra (Kineret®) est un antagoniste sélectif du récepteur de type I de l’interleukine I indiqué au cours la polyarthrite rhumatoïde active, en association au méthotrexate en cas d’efficacité insuffisante de ce dernier. Il est habituellement prescrit en alternative aux anti-TNF-α, en cas notamment d’inefficacité et/ou d’intolérance de ces derniers. Il n’a pas été rapporté à ce jour d’infection opportuniste sous anakinra. En revanche, des infections bactériennes sévères ont été observées dans des études contrôlées chez 2,1 % des patients traités contre seulement 0,4 % des patients dans le bras placebo [27]. 6. Pertinence des marqueurs biologiques pour le diagnostic d’infection chez les patients porteurs de MS Au cours des MS, il est souvent difficile, en l’absence de point d’appel infectieux cliniquement évident, de préjuger de l’origine infectieuse ou non d’un état fébrile, et ce pour les raisons suivantes : ● la fièvre peut faire partie intégrante des manifestations cliniques de bon nombre de MS lors des poussées, voire même, dans le cas par exemple de la maladie de Still de l’adulte, en être un des maîtres symptômes ; ● un syndrome d’activation macrophagique peut parfois venir émailler l’évolution de la MS notamment au cours du LES et de la maladie de Still de l’adulte. Il peut être lié à une poussée évolutive isolée de la MS et/ou à une infection. Le facteur infectieux déclenchant peut être soit une infection bactérienne soit d’origine virale (à virus du groupe herpès notamment). Il se traduit par une pancytopénie fébrile associée le plus souvent à une hépatosplénomégalie et au plan biologique par une augmentation franche de la ferritinémie (plus que ne le voudrait le seul syndrome inflammatoire), une hypertryglycéridémie, une atteinte hépatique, une insuf-

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fisance rénale et/ou des troubles de l’hémostase à type de consommation qui représentent un facteur de gravité ; ● complication infectieuse et poussée évolutive de la maladie peuvent coexister en dehors de tout contexte d’activation macrophagique, une infection pouvant notamment favoriser les poussées au cours du LES et de la maladie de Wegener ; ● du fait de la corticothérapie et/ou du traitement immunosuppresseur, le syndrome infectieux peut être en partie masqué ou abâtardi, en particulier en cas de sepsis intra-abdominal ; ● une atteinte viscérale liée à la MS peut parfois avoir une présentation sémiologique proche d’une infection comme par exemple une lésion pulmonaire excavée au cours de la granulomatose de Wegener simulant un abcès du poumon. Elle peut également modifier la sémiologie d’une infection comme par exemple une insuffisance rénale sévère qui peut s’observer au cours des vascularites ou du lupus et au cours de laquelle la fièvre peut être absente, même en cas d’infection sévère. Bien qu’il n’existe pas à ce jour de marqueur biologique reconnu permettant de préjuger de façon fiable l’origine infectieuse d’un syndrome fébrile chez les patients atteints de MS, l’utilisation de certains paramètres a été proposée : ● C-réactive protéine (CRP) ; l’élévation importante de la CRP (à un taux supérieur à 100 mg/L) est une donnée sensible mais peu spécifique en faveur d’une infection bactérienne car observée dans un tiers des cas en cas de poussée de MS [8]. D’autres paramètres comme le taux d’interleukine-6 ou encore la néoptérine ont été évalués dans ce cadre, mais leur spécificité n’est guère meilleure que celle de la CRP [28]. Dans la pratique courante, l’intérêt de la CRP tient surtout au fait de sa bonne valeur prédictive négative. ● procalcitonine ; la procalcitonine (PCT) est une protéine précurseur de la calcitonine synthétisée par les cellules parafolliculaires de type C de la thyroïde [28]. De nombreuses études réalisées en pédiatrie ou chez des patients de réanimation ont montré que les taux sériques de PCT s’élèvent de façon significative (seuil > 0,5 ng/mL) en cas d’infection bactérienne ou fungique. La valeur prédictive d’infection de la PCT au cours des MS a fait l’objet de quelques études. La sensibilité de l’élévation de la PCT en cas d’infection bactérienne est comprise entre 65 et 100 %, avec une spécificité variant entre 84 et 96 % selon les études [28,29]. Comparée à la CRP, l’élévation de la PCT a donc une meilleure valeur prédictive positive d’infection bactérienne et les taux sériques de PCT semblent peu influencés par l’activité de la MS. L’utilisation de ce marqueur biologique pourrait donc se généraliser et être d’une aide utile pour la démarche diagnostique chez un patient atteint de MS, fébrile, en l’absence de point d’appel et/ou de foyer infectieux évident. Cependant, la PCT n’est pas disponible dans tous les laboratoires hospitaliers, et garde une mauvaise valeur prédictive négative en cas d’infection virale ou à mycobactéries.

● pour le diagnostic de PC, bien qu’un taux de lymphocytes inférieur à 800/mm3 et une élévation importante du taux des LDH soient évocatrices du diagnostic, la spécificité de ces deux examens est trop faible pour que l’on en tienne compte dans la démarche diagnostique ; ● au cours de la maladie de Still de l’adulte, une augmentation très importante de la ferritinémie associée à un effondrement de la ferritine glycosylée (< 5 %) sont des arguments en faveur d’une poussée évolutive de la maladie [30]. Cette dernière donnée biologique n’étant toutefois que rarement disponible en urgence, elle ne dispense pas d’une enquête microbiologique exhaustive au moindre doute. 7. L’arsenal prophylactique1 7.1. Prophylaxie de la PC Le cotrimoxazole est le traitement de choix en prophylaxie primaire (Bactrim Simple® un comprimé par jour ou Bactrim Forte® un comprimé trois fois par semaine). Il doit être systématiquement prescrit au cours des vascularites systémiques et notamment de la maladie de Wegener au cours desquelles le risque de PC est particulièrement élevé. Ce traitement est par ailleurs fortement recommandé au cours des autres MS dès lors qu’une corticothérapie est prescrite en association à un immunosuppresseur. Son association au méthotrexate doit être évitée en raison d’un risque accru de complications hématologiques (agranulocytose) du fait de l’interaction des deux médicaments avec la voie du métabolisme des folates. Les alternatives au cotrimoxazole (en cas d’allergie ou de prise concomitante de méthotrexate) reposent essentiellement sur l’atovaquone (Wellvone®) à la dose de 1500 mg par jour ou à défaut sur les aérosols mensuels de pentamidine ou la dapsone à la dose de 100 mg par jour per os, mais avec une efficacité probablement moindre [31,32]. 7.2. Vaccinations et MS Deux questions importantes doivent être présentes à l’esprit dès lors que l’on envisage une vaccination chez les patients atteints de MS : ● la vaccination est-elle susceptible de favoriser une poussée de la MS, en particulier s’il s’agit d’une maladie auto-immune ? ; ● compte tenu du traitement par corticoïdes ± immunosupppresseur la vaccination peut elle entraîner une protection suffisante ? Quelques données de la littérature permettent de répondre en partie à ces deux questions : 1

Survie globale de la cohorte de 1000 patients = 92 % à dix ans.

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● en ce qui concerne la vaccination antipneumococcique (Pneumo 23®) chez des patients atteints de PR ou de LES, environ deux tiers des patients ont une réponse anticorps satisfaisante dans le mois qui suit la vaccination et il n’a pas été observée de poussée évolutive de la maladie au décours de la vaccination. La proportion de patients n’ayant pas de réponse anticorps significative après vaccination semble plus importante (> un tiers des patients) en cas de traitement en cours par anti-TNF [33,34]. En pratique, sur la base de ces données, il est raisonnable de proposer à titre systématique une vaccination par le Pneumo 23® chez les patients atteints de PR ou de LES justifiant un traitement au long cours par immunosuppresseur. De même, il n’a pas été observée de poussée évolutive de la MS après vaccination antigrippale chez ces même groupes de patients et par conséquent celle-ci peut être envisagée, en particulier lorsqu’un ou plusieurs facteurs de risque associés coexistent (âge > 65 ans, bronchopathie chronique obstructive, insuffisance cardiaque…) ; ● en ce qui concerne la vaccination contre l’hépatite B, 68 % des patients atteints de PR ont une réponse anticorps satisfaisante [35] après vaccination par l’Engerix®, et il n’a pas été observé d’aggravation de la PR. Néanmoins, en l’absence de recommandations officielles et de données disponibles dans les autres MS (et notamment dans le LES), et compte tenu de l’existence cas authentiques de maladies auto-immunes déclenchées ou aggravées après vaccination contre l’hépatite B (cytopénies auto-immunes en particulier), le rapport bénéfice/risque doit être évalué pour chaque patient. Enfin en l’absence de données actuellement disponibles, il est actuellement recommandé d’éviter les vaccins vivants atténués chez les patients traités par anti-TNF-α ou par anti-IL-1 récepteur. 8. Conclusion Le risque infectieux reste une source majeure de morbimortalité au cours des MS. Le rapport bénéfice/risque des corticoïdes et des immunosuppresseurs doit toujours être pris en compte avant la mise en route d’un traitement et la dose minimale efficace doit être atteinte le plus rapidement possible. Des mesures préventives simples comme la vaccination antipneumococcique et la prescription de cotrimoxazole en prophylaxie primaire de la PC doivent être envisagés dès lors qu’une corticothérapie au long cours plus ou moins associée à un traitement immunosuppresseur est envisagée. L’information du patient sur la nécessité de consulter immédiatement devant tout épisode fébrile et une bonne communication entre le médecin traitant et l’équipe hospitalière sont également indispensables pour optimiser la prise en charge de ces patients et limiter les risques de retard diagnostique et thérapeutique. La survenue d’une fièvre chez un patient atteint d’une MS peut être liée à une poussée de la maladie de fond mais la règle est de considérer qu’il s’agit d’une infection jusqu’à preuve du contraire. Dès lors que la fièvre n’est pas expliquée par une infection communautaire « banale » et sans signes de gravité,

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un complément d’investigations en milieu hospitalier doit être envisagé. Devant la grande variété des micro-organismes potentiellement responsables, en particulier opportunistes, une démarche diagnostique la plus exhaustive possible doit être immédiatement initiée et une antibiothérapie probabiliste rapidement instituée. En cas d’infection sévère, l’indication d’une prise en charge dans un service de réanimation doit idéalement reposer sur une discussion collégiale et pluridisciplinaire. Celle-ci doit tenir compte à la fois du pronostic lié à la complication infectieuse considérée mais également du risque accru d’infections nosocomiales chez les patients atteints de MS. Références [1] Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2167–79. [2] Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P, et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10 years period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients. Medicine 2003;82:299–308. [3] Abu-Sharka M, Urowitz MB, Gladman DD, Gough J. Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center. Predictors variables for mortality. J Rheumatol 1995;22:1265–70. [4] Doran M, Crowson C, Pond G, O’Fallon M, Gabriel S. Frequency of infection in patients with rheumatoïd arthritis compared with controls: a population based study. Arthritis Rheum 2002;46:2287–93. [5] Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:488–98. [6] Marie I, Hachulla E, Chérin P, Hellot M-F, Herson S, Levesque H, et al. Opportunistic infections in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum 2005;53:155–65. [7] Silman AJ. Scleroderma: demographics and survival. J Rheumatol suppl 1997;48:58–61. [8] Godeau B, Mortier E, Roy PM, Chevret S, Schlemmer B, Carlet J, et al. Short and long term outcome about patients with systemic rheumatic diseases in intensive care units: a prognostic study of 181 patients. J Rheumatol 1997;24:1317–23. [9] Noël V, Lortholary O, Casassus P, Cohen P, Généreau T, André M-H, et al. Risk factors and prognostic influence of infections in a monocentric cohort of 87 adults with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2001;60:1141–4. [10] Stuck AE, Minder C, Frey F. Risk of infectious complications in patients taking glucocorticosteroids. Rev Infect Dis 1989;11:954–63. [11] Cunnane G, Doran M, Bresnihan B. Infections and biological therapy in rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004;17:345–63. [12] Iliopoulos A, Tsokos G. Immunopathogenesis and spectrum of infections in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1996;25:318– 36. [13] Vasoo S, Hughes GR. Theory, targets and therapy in systemic lupus erythematosus. Lupus 2005;14:181–8. [14] Pryor BD, Bologna SG, Kahl LE. Risk factors for serious infection during treatment with cyclophosphamide and high-dose corticosteroids for systemic lupus eryhtematosus. Arthritis Rheum 1996;39:1475–82. [15] Godeau B, Coutant-Perrone V, Le Thi Huong D, Guillevin L, Magadur G. De Bandt M and al. Pneumocystis carinii pneumonia in the course of connectivite tissue disease. J Rheumatol 1994;21:246–51. [16] Godeau B, Mainardi JL, Roudot-Thoroval F, Hachulla E, Guillevin L, Huong Du LT, et al. Factors associated with Pneumocystis carinii pneumonia in Wegener’s granulomatosis. Ann Rheum 1995;54:991–4. [17] Kadoya A, Okada J, Kondo H. Risk factors for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with polymyositis/dematomyositis or systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1996;23:1186–8.

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