Conférence de consensus. Prise en charge du patient atteint de mucoviscidose. Recommandations

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Congrès

Conférence de consensus Prise en charge du patient atteint de mucoviscidose Recommandations (versions courtes) Promoteur Société Française de Pédiatrie

Copromoteurs Association Française de Pédiatrie Ambulatoire Association Muco-Kiné Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique Club Pédiatrique de Pneumologie et Allergologie Comité de Nutrition de la Société Française de Pédiatrie Groupe Francophone d’Hépato-Gastro-Entérologie et Nutrition Pédiatriques Société de Kinésithérapie de Réanimation Société de Pneumologie de Langue Française Société Française de Microbiologie Société Nationale Française de Gastro- Entérologie Société Nationale Française de Médecine Interne

Avec le soutien de : Vaincre la Mucoviscidose SOS Mucoviscidose

R. Klink : pédiatre, Laon A. Munck : pédiatre, Paris C. Paindavoine : méthodologie Anaes, Paris C. Perrot-Minnot : kinésithérapeute, Reims G. Reychler : kinésithérapeute, Woluwe MD. Touzé : méthodologie Anaes, Paris D. Turck : pédiatre, Lille D. Vital-Durand : interniste, Lyon B. Wallaert : pneumologue, Lille Thème 1 : pneumologie et infectiologie (Lundi 18 Novembre 2002) Jury 1 B. Housset, président : pneumologue, Créteil F. Cambier : pédiatre, Amiens P. Fainsilber : généraliste, Gaillon C. Karila : pédiatre, Massy M. Joras : journaliste, Paris JF. Lemeland : microbiologiste, Rouen H. Lanier : association Vaincre la Mucoviscidose, Paris B. Quinet : pédiatre, Paris I. Tillie-Leblond : pneumologue, Lille V. Touzot-Dubrulle : kinésithérapeute, Lille

Experts 1 Comité d’organisation C. Marguet, président : pédiatre, Rouen G. Bellon : pédiatre, Lyon J. de Blic : pédiatre, Paris É. Bingen : microbiologiste, Paris L. David : pédiatre, Lyon P. Dosquet : méthodologie Anaes, Paris I. Durieu : interniste, Lyon B. Housset : pneumologue, Créteil PII: S 0 9 2 9 - 6 9 3 X ( 0 3 ) 0 0 0 7 5 - 7

P. Althaus : kinésithérapeute, Bottens G. Bellon : pédiatre, Lyon F. Bremont : pédiatre, Toulouse G. Chabanon : microbiologiste, Toulouse A. Clément : pédiatre, Paris V. David : pédiatre, Nantes P. Diot : pneumologue, Tours S. Dominique : pneumologue, Rouen D. Hubert : pneumologue, Paris

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T. Moreau : statisticien, Villejuif I. Pin : pédiatre, Grenoble P. Plesiat : microbiologiste, Besançon A. Sardet : pédiatre, Lens V. Storni : pédiatre, Roscoff

Groupe bibliographique 1 L. Bassinet : pneumologue, Créteil P. Chatain-Desmarquets : pédiatre, Lyon M. Le Bourgeois : pédiatre, Paris L. Lemé : bactériologiste, Rouen C. Opdekamp : kinésithérapeute, Bruxelles I. Sermet-Gaudelus : pédiatre, Paris C. Thumerelle : pédiatre, Lille

1. Avant-Propos Cette conférence a été organisée et s’est déroulée conformément aux règles méthodologiques préconisées par l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (Anaes). Les conclusions et recommandations présentées dans ce document ont été rédigées par le jury de la conférence, en toute indépendance. Leur teneur n’engage en aucune manière la responsabilité de l’Anaes.

2. Introduction Au cours de la mucoviscidose les mutations de la protéine CFTR sont responsables de l’augmentation de la viscosité du mucus qui favorise l’accumulation et la fixation des bactéries aux mucines. Inflammation et infection entretiennent un cercle vicieux et sont responsables de la dégradation pulmonaire. La colonisation bactérienne survient très tôt dans l’histoire naturelle de la maladie. Les premiers germes en cause sont Haemophilus influenzae (HI) et Staphylococcus aureus (SA). Ils précèdent, de quelques mois à plusieurs années, la colonisation à Pseudomonas aeruginosa (PA). Ces éléments justifient l’élaboration de recommandations centrées sur les stratégies thérapeutiques à visée respiratoire s’intégrant dans une prise en charge globale de la maladie.

3. Définitions Le jury a repris quelques définitions du consensus européen1 sur le traitement du PA (encadré 1).

1

Eur Respir J 2000;16:749–67.

281

Encadré 1. Définitions du consensus européen sur le traitement du PA La primocolonisation : présence de PA dans l’arbre bronchique, sans signe direct (manifestations cliniques) ou indirect (anticorps spécifiques-AC) d’infection. La colonisation chronique : présence de PA dans l’arbre bronchique pendant au moins 6 mois attestée par au moins 3 cultures positives à au moins 1 mois d’intervalle, sans signe direct (manifestations cliniques) ou indirect (AC) d’infection. L’infection bronchopulmonaire : primocolonisation associée à des signes directs ou indirects d’infection. Pour PA, l’infection peut être aussi diagnostiquée sur la détection d’AC sur au moins 2 examens chez des patients qui n’expectorent pas et qui ont des cultures bactériologiques négatives. L’infection bronchopulmonaire chronique : colonisation chronique associée à des signes directs ou indirects d’infection. Pour PA, l’infection chronique peut être aussi diagnostiquée sur la détection d’AC sur au moins 2 examens chez des patients qui n’expectorent pas et qui ont des cultures bactériologiques négatives. La définition retenue par le jury pour l’exacerbation est la survenue d’un épisode aigu de détérioration clinique sur un état stable : • majoration de la toux ; • augmentation de l’expectoration (volume et purulence) ; • diminution de la tolérance à l’effort ou du niveau d’activité physique ; • perte de poids ou diminution de l’appétit ; • altération de la fonction respiratoire (VEMS, CVF) ; • augmentation franche (en UFC/ml) de la charge bactérienne d’un prélèvement à l’autre dans le cadre du suivi systématique. L’éradication d’un germe est la disparition, après traitement, d’un germe précédemment retrouvé sur un prélèvement bronchique de bonne qualité.

4. Modalités des prélèvements Le jury recommande une surveillance bactériologique régulière et adaptée dès le diagnostic de mucoviscidose, à chaque consultation (entre 1 et 3 mois), selon l’âge et la gravité de l’atteinte respiratoire. Différents prélèvements bactériologiques sont disponibles : • le lavage broncho-alvéolaire (LBA) est le prélèvement bactériologique de référence, mais est un examen invasif ; • l’examen cytobactériologique des crachats (ECBC) chez les patients présentant une expectoration spontanée est recommandé. L’obtention de ce prélèvement est optimisée par une séance de kinésithérapie respiratoire,

282

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voire par la prise de bronchodilatateurs et/ou un aérosol de rhDNAse (grade2 B) ; • en l’absence d’expectoration spontanée peuvent être proposés : C un écouvillonnage pharyngé, au décours ou non d’un effort de toux. C’est le seul examen validé par comparaison au LBA (grade B), C l’aspiration naso-pharyngée est fréquemment utilisée et bien tolérée chez le nourrisson. Elle n’a cependant pas été évaluée, C l’expectoration induite par nébulisation de sérum salé hypertonique est réalisée après inhalation de bêta-2mimétiques et sous surveillance de la fonction respiratoire. Sa place est encore à préciser. Le jury souhaite que, quelles que soient les modalités de prélèvement, les techniques d’isolement et d’enrichissement soient les plus homogènes possible entre les laboratoires et fassent donc l’objet de procédures écrites et standardisées, diffusées à tous les laboratoires de bactériologie rattachés aux Centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM), notamment pour l’identification des variants à petites colonies de SA et des PA mucoïdes.

5. Principes Généraux de l’antibiothérapie La posologie des antibiotiques et la durée du traitement doivent être adaptées à la sensibilité des germes aux antibiotiques et aux caractéristiques pharmacocinétiques des sujets atteints de mucoviscidose. Ainsi, dans cette affection, le volume de distribution par kilogramme de poids corporel est augmenté, tandis que la demi-vie d’élimination est raccourcie ; l’augmentation de l’élimination rénale et non rénale nécessite des doses élevées d’antibiotiques (grade A). Ces caractéristiques sont encore modifiées par l’état de nutrition du patient et par la gravité de la maladie. Aussi les posologies préconisées par la plupart des équipes spécialisées restent encore mal définies, et correspondent rarement à l’AMM des produits. Le jury a réalisé un travail de synthèse sur des pratiques thérapeutiques publiées ou discutées lors de la conférence, mentionnant autant qu’il est possible la conformité avec l’AMM. La responsabilité du prescripteur reste donc entière. Les posologies et durées proposées concernent des sujets à la fonction rénale et hépatique normale, adultes et enfants ; elles ne concernent pas la femme enceinte, le nouveau-né et le nourrisson. L’adaptation des doses et les modalités de surveillance de la toxicité éventuelle des traitements ne sont pas discutées 2 Une recommandation de grade A est fondée sur une preuve scientifique établie par des études de fort niveau de preuve. Une recommandation de grade B est fondée sur une présomption scientifique fournie par des études de niveau de preuve intermédiaire. Une recommandation de grade C est fondée sur des études de faible niveau de preuve. En l’absence de précisions, les recommandations reposent sur un accord professionnel exprimé par le jury. Voir : Anaes. Guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations. Janvier 2000.

dans ce texte, mais doivent être connues du prescripteur. Au cours de la mucoviscidose la répétition des cures d’antibiotiques pendant des années nécessite une surveillance des toxicités hépatique, rénale et auditive. Une évaluation régulière de la bonne pratique des aérosols est nécessaire. Pour plus de détails il est proposé au lecteur de se reporter aux ouvrages spécialisés traitant des modalités de l’antibiothérapie.

6. Question 1 Quels sont les critères diagnostiques de l’infection bronchopulmonaire à Staphylococcus aureus ? SA est une bactérie commensale du naso-pharynx, retrouvée chez 66 % des patients atteints de mucoviscidose. Différents types de SA sont distingués : • les SA sensibles à la méticilline (SASM) et les SA résistants à la méticilline (SARM). En France 9,2 % des patients atteints de mucoviscidose sont porteurs de SARM ; • les SA « variants à petites colonies » sont à localisation intracellulaire et responsables en partie du caractère pérenne de SA au sein des voies aériennes bronchiques. C’est la coexistence d’une exacerbation et de la présence de SA sur un prélèvement bactériologique qui signe l’infection à SA.

6.1. Critères cliniques Les critères cliniques sont ceux d’une exacerbation. Ils sont indispensables au diagnostic d’infection à SA et à la décision thérapeutique.

6.2. Critères microbiologiques L’analyse bactériologique est réalisée sur le recueil des sécrétions bronchiques prélevées de façon non invasive. Le caractère commensal de la bactérie rend difficile le diagnostic d’une primocolonisation à SA. Retenir un seuil de 10 2 UFC/ml de prélèvement et employer systématiquement des milieux de culture sélectifs vis-à-vis de SA et des variants à petites colonies est recommandé par le jury. L’infection à SA associe critères cliniques et mise en évidence de SA sur des prélèvements successifs. Aucun seuil quantitatif de dénombrement de SA ne peut être recommandé, mais un taux supérieur à 10 5 UFC/ml incite à rechercher des signes d’exacerbation. La PCR et le dosage sérique des AC anti-SA ne sont pas recommandés.

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7. Question 2 Quelle est la stratégie de l’antibiothérapie, quelle que soit la voie d’administration, vis-à-vis de Staphylococcus aureus ? Compte tenu des risques liés à la prévalence croissante des SARM, la mise en oeuvre de mesures d’hygiène strictes est indispensable. Les données de la littérature concernant le traitement des exacerbations comme celui de la prophylaxie secondaire sont rares et ne permettent pas de recommander de protocoles

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précis. Les principaux antibiotiques antistaphylococciques utilisés dans la mucoviscidose sont présentés dans les Tableaux 1 et 2. 7.1. Stratégies de l’antibiothérapie antistaphylococcique dans la mucoviscidose 7.1.1. L’antibioprophylaxie primaire Le problème de la prophylaxie primaire se pose avec acuité à l’heure de la généralisation du dépistage néonatal.

Tableau 1 Principaux antibiotiques antistaphylococciques utilisés per os dans la mucoviscidose Nom (par ordre alphabétique) Acide fusidique en association (cf. texte)

Amoxicilline + acide clavulanique Céfalexine Ciprofloxacine Erythromycine Linézolide (AMM si âge > 18 ans) Minocycline Oxacilline, cloxacilline Pristinamycine Rifampicine en association (cf. texte)

Posologie proposée en mg/kg par jour 30 à 60 (E)** Maxi 1 500 mg/j 1 000 à 1 500 mg/j (A) 80 (E) Maxi 3 000 mg/j (E) (A) 50 (E) 100 (A) 30 (E) Maxi 1 500 mg/j (E) (A) 50 (E) Maxi 3 000 mg/j (E) (A) 1 200 mg/j 4 (si âge > 8 ans) 100 à 200 mg/j (A) 100 à 150 50 (E) (A) Maxi 4 000 mg/j 20 à 30 Maxi 20 (A)

Nbre de prises par jour

Conformité à l’AMM*

2à3

=

2à3

=

3

>

2à3

=

2

=

2 2

= =

3à4 2

> =

2

=

* AMM : Autorisation de mise sur le marché ; = : Posologie conforme à celle de l’AMM ; > : Posologie supérieure à celle de l’AMM. **(A) : chez l’adulte ; (E) : chez l’enfant. Tableau 2 Principaux antibiotiques antistaphylococciques utilisés par voie IV dans la mucoviscidose Nom (par ordre alphabétique) Amikacine

Amoxicilline + acide clavulanique

Ciprofloxacine

Linézolide (AMM si âge > 18 ans) Oxacilline Rifampicine Teicoplanine Tobramycine Vancomycine

Posologie proposée en mg/kg par jour 20 à 30 maxi 20 mg kg-1 j–1 (A) Dose totale cumulée < 15g 200 (E) 2 à 12 g/j (A) Maxi 1 200 mg acide clav /j et 200 mg/injection (A) 30 (E) 400 à 1 200 mg/j (A) Maxi 1 200 mg/j (E) (A) 1 200 mg/j (> 18 ans) 300 20 à 30 Maxi 20 (A) 20 8 à 10 40 (E) 2 000 mg/j (A)

Nbre d’injections par jour 1à3

Conformité à l’AMM >

3à4

=

2à3

=

2 3à4 2

= > =

1à2 1à3 4

> > =

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La prophylaxie primaire n’est pas recommandée (grade A) chez le nourrisson et l’enfant atteint de mucoviscidose, car elle expose le patient à une colonisation par PA plus fréquente et plus précoce. 7.1.2. Le traitement des exacerbations Au cours des exacerbations, l’antibiothérapie est recommandée (grade A), mais aucune étude ne permet de recommander un protocole thérapeutique précis. 7.1.2.1. Infections à SASM. SASM est sensible à de nombreux antibiotiques (voir Tableau 1). Le traitement de première intention repose sur une bêtalactamine per os, associée ou non à l’acide fusidique, pendant une durée d’au moins 14 jours. Les patients allergiques à la pénicilline peuvent bénéficier de l’association acide fusidique-rifampicine. Ces deux antibiotiques ne doivent pas être utilisés en monothérapie (grade A). En cas d’infection concomitante à SA et à HI, l’association amoxicilline-acide clavulanique est proposée. La persistance de SASM au-delà de 14 jours de traitement fait discuter selon l’état clinique un traitement prolongé de 1 à 3 mois par une bêta-lactamine (voir Tableau 1), sans qu’il soit possible d’établir une règle. 7.1.2.2. Infections à SARM. Les antibiotiques les plus régulièrement actifs sont la pristinamycine et la rifampicine. La bithérapie pristinamycine -rifampicine est recommandée en première intention. Les alternatives comprennent les glycopeptides (vancomycine et teicoplanine) et plus récemment le linézolide (AMM si âge > 18 ans). Dans les formes graves, une bithérapie par voie intraveineuse (IV) peut être préférée. 7.1.2.3. Infections avec présence de variants à petites colonies. Le traitement de variants à petites colonies est indiqué en cas de signes cliniques. En l’absence de données validées, le jury propose l’utilisation de rifampicine, dont la pénétration cellulaire est meilleure, en association à l’acide fusidique. 7.1.2.4. Infections mixtes à SA + PA. L’antibiothérapie doit être dirigée contre les 2 germes. 7.1.3. L’antibioprophylaxie secondaire Un traitement d’entretien ou prophylaxie secondaire se discute afin d’éviter la réapparition rapide de la symptomatologie respiratoire. La littérature ne permet pas de définir le meilleur traitement prophylactique. 7.1.3.1. Infections à SASM. Une monothérapie continue (oxacilline, cloxacilline ou minocycline chez l’adulte et l’enfant de plus de 8 ans) pendant 1 à 3 mois est conseillée. Le

linézolide peut également trouver sa place (AMM si âge > 18 ans). 7.1.3.2. Infections à SARM. Les nébulisations de vancomycine (hors AMM) ne sont pas recommandées. L’antibiothérapie alternée séquentielle n’est pas validée. L’association pendant 6 mois de rifampicine et d’acide fusidique semble intéressante, mais demande confirmation. Le linézolide fait l’objet d’essais thérapeutiques dans cette situation.

8. Question 3 Quels sont les critères diagnostiques de l’infection bronchopulmonaire à Pseudomonas aeruginosa ? La fréquence et la gravité de l’infection à PA caractérisent la mucoviscidose. 8.1. Critères cliniques Les critères cliniques d’exacerbation sont indispensables au diagnostic d’infection à PA. Des signes cliniques minimes peuvent faire discuter une exacerbation. Ces critères cliniques ne sont pas spécifiques de PA. 8.2. Critères bactériologiques La colonisation par PA peut débuter très tôt dans l’enfance. La première identification dans un prélèvement bactériologique quel qu’il soit définit la primocolonisation. Cela justifie la recommandation de prélèvements bactériologiques systématiques tous les 1 à 3 mois. Après une colonisation intermittente où sont identifiées des souches différentes, la colonisation chronique par une souche non mucoïde est la règle. L’isolement d’un phénotype mucoïde signe l’impossibilité, avec les moyens thérapeutiques actuels, d’éradiquer la bactérie et s’associe à une dégradation plus rapide de la fonction respiratoire. Dans le LBA, le seuil de 105 UFC/ml pourrait différencier colonisation chronique et infection. Cet examen ne peut être recommandé en routine en raison de son caractère invasif. Il doit être réservé essentiellement à 2 situations : discordance entre les signes cliniques et les résultats bactériologiques, ou absence d’amélioration clinique sous traitement. 8.3. Détection d’anticorps spécifiques La distinction entre colonisation chronique et infection chronique peut être aidée par la présence de plus de 2 arcs de précipitation en immuno-électrophorèse. Cela conduit à proposer une surveillance sérologique tous les 3 à 4 mois. Le jury recommande une coordination nationale avec, si possible, la mise en place de centres de référence assurant l’homogénéité et le contrôle de qualité de ce type d’examen.

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9. Question 4

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inhalée (Tableau 5) selon le stade et la gravité de l’infection, à des doses élevées éventuellement hors AMM.

Quelle est la stratégie de l’antibiothérapie, quelle que soit la voie d’administration, vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa ? L’objectif est de retarder le plus possible la primocolonisation. La prophylaxie primaire repose donc avant tout sur des mesures d’hygiène.

9.2. Stratégie antibiotique 9.2.1. Primocolonisation La nécessité du traitement n’est pas discutée, mais aucun consensus international n’a validé le meilleur protocole : • le jury recommande le protocole utilisé par la plupart des équipes françaises : association de 2 antibiotiques bactéricides par voie IV pendant 14 à 21 jours (bêtalactamine + aminoside), suivis ou non d’aérosols de colistine pendant 3 à 6 mois. Parmi les bêta-lactamines,

9.1. Antibiotiques utilisés Les antibiotiques disponibles sont utilisés soit seuls, soit en association, par voie orale (Tableau 3), IV (Tableau 4) ou Tableau 3 Principaux antibiotiques utilisés per os dans l’infection à PA Nom Ciprofloxacine (AMM si âge > 5 ans)

Azithromycine (hors AMM chez l’enfant)

Posologie proposée 40 mg kg-1 j-1 (E) 1 à 1,5 g/j (A) Maxi 1500 mg/j (E) (A) 250 à 500 mg/j

Nbre de prises par jour 2

Conformité à l’AMM =

1

> (voir texte)

Posologie proposée en mg kg-1 j–1 250 (E) 400 (A) Maxi 15 g/j (A) (Maxi 20 kg/j acide clav (E) Maxi 1200 mg/j acide clav (A)) 300 (E) 200 (A) Maxi 12 g/j (A) 200–250 Maxi 12 g/j 150–200 Maxi 12 g/j 75 à 100 Maxi 4 g/j 120 à 160 Maxi 6 g/j

Nbre d’injections par jour 3à4

Conformité à l’AMM = (A) > (E)

3à4

=

8 à 10 20–30 Maxi 20 mg/kg/j (A) Dose totale < 1,5g 30 (E) 400 à 1 200 mg/j (A) Maxi 1 200 mg/j (E) (A) 0,1–0,15 million d’unités/kg/j

Tableau 4 Principaux antibiotiques utilisés par voie IV dans l’infection à PA Nom Ticarcilline (± acide clavulanique)

Pipéracilline (± tazobactam ; AMM si âge >12 ans) Ceftazidime Aztréonam (AMM chez l’adulte) Imipenem Meropenem (indication hors AMM chez l’enfant) Tobramycine Amikacine

Ciprofloxacine (AMM si âge > 5 ans) Colistine

3 ou perfusion continue (dose > de charge) 3 > 3

>

3à4

>

1à3 1à3

> >

2à3

=

2à3

>

Tableau 5 Principaux antibiotiques utilisés par voie inhalée dans l’infection à PA Nom

Posologie

Nbre de prises par jour

Conformité à l’AMM

Tobramycine (si âge > 6 ans)

600 mg/j

2

=

Colistine

1 à 6 millions d’unités/j

1à3

Hors AMM Voir texte

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le choix de la ceftazidime en perfusion continue se justifie par ses résultats cliniques satisfaisants et sa bonne tolérance veineuse. L’aminoside le plus utilisé est la tobramycine en dose unique journalière (grade B). Ce premier traitement IV est réalisé à l’hôpital principalement chez les enfants de moins de 5-6 ans. L’efficacité est contrôlée de façon rapprochée, si possible mensuellement, par un ECBC. Une nouvelle cure IV est indiquée en cas de cultures positives ; • le protocole danois en 3 étapes n’est pas validé, mais les résultats publiés, malgré les biais méthodologiques, permettent de le proposer comme alternative : C étape 1 : association pendant 21 jours de ciprofloxacine per os (30 mg /kg-1 j-1 en 2 prises) et d’aérosols de colistine (1 million d’unités 2 fois par jour) ; C étape 2 : si PA isolé plus d’une fois en 6 mois : association pendant 21 jours de ciprofloxacine per os à la même dose et d’aérosols de colistine (2 millions d’unités 3 fois par jour) ; C étape 3 : si PA isolé pour la 3 e fois dans les 6 mois : association pendant 3 mois de ciprofloxacine per os à la même dose et d’aérosols de colistine (2 millions d’unités 3 fois par jour). 9.2.2. Infection chronique Le traitement a pour but de diminuer l’inoculum bactérien, d’espacer les exacerbations et de ralentir la dégradation fonctionnelle respiratoire : • traitement des exacerbations. Il est recommandé de traiter les exacerbations (grade A), de préférence par voie IV. Le choix des antibiotiques est fonction du dernier antibiogramme et des réponses thérapeutiques antérieures. La chronologie d’utilisation des différentes bêtalactamines par ordre d’activité croissante est logique mais non validée, de même que l’alternance des molécules. Une bithérapie par bêta- lactamine et tobramycine est recommandée pendant au moins 14 jours (durée non validée). La ciprofloxacine per os n’est pas recommandée en raison d’une moindre efficacité bactériologique (grade B). En cas de souches multirésistantes, une trithérapie, non validée, est proposée en ajoutant la ciprofloxacine per os à la bithérapie. La colistine par voie IV reste un choix possible. Il n’est pas justifié de poursuivre l’aérosolthérapie d’antibiotiques pendant cette cure ; • traitement systématique programmé de l’infection chronique. Le traitement d’entretien par les antibiotiques inhalés est une alternative aux cures d’antibiotiques systématiques par voie IV tous les 3 mois. Il est validé pour la tobramycine, par cure de 28 jours avec un nébuliseur approprié, suivie de 28 jours sans traitement (une étude de niveau de preuve 1). Ce schéma est possible à partir de l’âge de 6 ans avec une posologie de 300 mg 2 fois par jour, la durée de traitement validée par l’AMM étant de 96 semaines. Des signes minimes d’aggravation clinique ou fonctionnelle respiratoire doivent faire recourir à une cure d’antibiotiques IV. Les cures systématiques IV trimestrielles gardent une place en cas de difficultés

d’observance du traitement inhalé ou chez certains patients mieux stabilisés par les cures IV répétées, sans qu’une règle soit établie. Le recours à la ciprofloxacine per os en intercure peut être envisagé lorsque les cures IV se rapprochent. L’association de cotrimoxazole à la ciprofloxacine n’est pas justifiée. Les macrolides, dont l’azithromycine, auraient une place dans le traitement de l’infection chronique (indication hors AMM – une étude de niveau de preuve 1). La poursuite du traitement doit être réévaluée à 3 mois. Il faut favoriser, si possible, les traitements à domicile. La mise à disposition de diffuseurs portables et de « sets » de perfusion prêts à l’emploi facilite la pratique ambulatoire.

10. Question 5 Quelle est la place des autres thérapeutiques à visée respiratoire dans le traitement de la mucoviscidose ? 10.1. Corticothérapie par voie orale La corticothérapie per os a 2 indications reconnues : • l’aspergillose bronchopulmonaire allergique ; • la non-amélioration clinique et/ou fonctionnelle après une cure d’antibiotiques de 14 jours prescrite pour une exacerbation (avis d’experts). Il est utile de contrôler la glycémie post-prandiale pendant la durée du traitement. On ne retient pas d’indication pour une corticothérapie per os au long cours. 10.2. Corticothérapie inhalée Les résultats actuels ne permettent pas de recommander la prescription systématique de corticoïdes inhalés. La présence d’un asthme associé est une indication à l’usage des corticoïdes inhalés. 10.3. Bronchodilatateurs Les preuves scientifiques de l’intérêt des bronchodilatateurs dans la mucoviscidose sont peu nombreuses et ne permettent pas de préconiser leur prescription systématique. Les anticholinergiques ne sont pas recommandés (grade B). Trois situations peuvent justifier l’utilisation des bêta-2mimétiques : • les périodes d’exacerbations ; • les bêta-2-mimétiques au long cours en période stable. L’indication est clinique. On prescrira des bêta-2mimétiques de courte et/ou de longue durée d’action (grade C) ; • avant le début de la séance de kinésithérapie. 10.4. rhDNase La rhDNase diminue la viscosité du mucus et facilite la clairance liée à la toux.

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Il n’existe pas de facteurs prédictifs d’une réponse au traitement. L’évaluation de l’efficacité à long terme est faite essentiellement sur l’amélioration du VEMS à 3 mois. La rhDNase est recommandée chez les patients de plus de 5 ans ayant une CVF supérieure ou égale à 40 %, à raison de 1 à 2 nébulisations quotidiennes. Il n’y a pas de différence entre les divers nébuliseurs compatibles (AMM). Il est recommandé de précéder l’aérosol de rhDNase d’un drainage bronchique proximal. La nébulisation de rhDNase doit être suivie d’une séance de kinésithérapie respiratoire 30 min après.

faciliter l’expectoration. Elle doit être adaptée à chaque patient, et associer simplicité d’action et d’utilisation avec un faible niveau de contrainte. Elle reste enfin à valider par des études cliniques multicentriques qui permettraient de mieux définir les indications respectives de chaque technique.

Le texte intégral est disponible sur demande écrite auprès de : Agence Nationale d’Accréditation et d’Évaluation en Santé Service communication 159, rue Nationale – 75640 Paris Cedex 13 ou consultable sur le site de l’ANAES : www.anaes.fr - rubrique « Publications »

10.5. Place de la kinésithérapie chez le nourrisson dépisté La kinésithérapie respiratoire a pour but de mobiliser, puis d’éliminer les sécrétions bronchiques. On peut distinguer les techniques de kinésithérapie respiratoire conventionnelle et les techniques récentes fondées sur le contrôle du flux expiratoire, l’utilisation de la toux contrôlée et l’aide instrumentale. Chez le nourrisson dépisté asymptomatique, une kinésithérapie mensuelle permet d’optimiser les résultats des prélèvements bactériologiques et l’éducation précoce des familles. Aucune étude à ce jour ne démontre l’efficacité préventive de la kinésithérapie respiratoire chez le nourrisson dépisté. Le jury recommande que la kinésithérapie respiratoire quotidienne chez le nourrisson dépisté soit débutée dès l’apparition d’un symptôme respiratoire. Lorsque le nourrisson est symptomatique, il est recommandé une séance quotidienne en état stable, et deux séances quotidiennes en période d’exacerbation. Le jury insiste sur l’importance du respect des règles d’hygiène. 10.6. Place de l’aide instrumentale dans le traitement de la mucovisidose Le recours à une aide instrumentale se justifie dès lors qu’il apporte au patient une stimulation ou une facilitation des manoeuvres respiratoires nécessaires au désencombrement. Le jury s’est inspiré des recommandations des Journées internationales de kinésithérapie respiratoire instrumentale3. Les méthodes utilisées sont : • l’aérosolthérapie médicamenteuse et l’humidification isotonique ; • la spirométrie incitative, validée dans le drainage bronchique (grade B) ; • l’aspiration des fosses nasales ; • les PEP systèmes ; • les vibrations mécaniques externes, qui augmentent le volume de l’expectoration, et endobronchiques. Au total, l’aide instrumentale pourrait améliorer la mécanique respiratoire, optimiser la ventilation périphérique et 3

http://membres.lycos.fr/jikri/

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Thème 2 : Observance – Nutrition – Gastro-entérologie – Métabolisme (Mardi 19 Novembre 2002)*

Jury 2 L. David, président : pédiatre, Lyon PY. Benhamou : endocrinologue, Grenoble L. Bonnet : diététicienne, Lyon A. Ferrand : sociologue, Lille X. Francisco : généraliste, Nivolas-Vermelle P. Meunier : pharmacien, Tours J. Moreau : gastro-entérologue, Toulouse A. Noiret : pédiatre, Lyon C. Grison : SOS Mucoviscidose, Paris D. Rigaud : nutritionniste, Dijon C. Le Gall : pédiatre, Lyon

Experts 2 D. Belli : gastro-entérologue, Genève D. Debray : pédiatre, Le Kremlin- Bicêtre AG. Logeais : Vaincre la Mucoviscidose, Paris C. Martin : endocrinologue diabétologue, Pierre-Bénite H. Mosnier-Pudart : endocrinologue diabétologue, Paris O. Mouterde : pédiatre, Fleurimont A. Munck : pédiatre, Paris M. Roussey : pédiatre, Rennes J. Sarles : pédiatre, Marseille P. Tounian : pédiatre, Paris D. Turck : pédiatre, Lille

Groupe bibliographique 2 F. Badet : interniste, Lyon P. Bretones : endocrinologue pédiatre, Lyon

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E. Duveau : pédiatre, Angers M. Laurens : pédiatre, Caen N. Roullet : pédiatre, Tours L. Weiss : pédiatre, Strasbourg

1. Introduction Si l’atteinte de l’arbre respiratoire tient une place centrale dans la mucoviscidose, sa prise en charge est indissociable des autres manifestations importantes de la maladie que sont la dénutrition, les manifestations digestives et hépatobiliaires et le diabète. Chacune de ces manifestations contribue en effet à la morbidité et à la mortalité de la maladie et peut aggraver l’atteinte pulmonaire. En préambule aux réponses aux questions posées, le jury souligne les difficultés auxquelles il a été confronté en raison d’une part du caractère non homogène des critères épidémiologiques et cliniques des études de la littérature, et d’autre part du très faible nombre d’études à fort niveau de preuve scientifique. Beaucoup des modalités de prise en charge n’ont pas été évaluées dans le cadre strict de la mucoviscidose et sont appliquées empiriquement sur la base des prises en charge de manifestations proches ou identiques dans d’autres contextes étiologiques. En raison de l’atteinte multiviscérale et des intrications entre les différentes composantes pathologiques, il est évident que la prise en charge de la mucoviscidose doit être confiée à une équipe pluridisciplinaire spécialisée avec une bonne coordination entre ses membres. Il est évident également qu’elle entraîne pour les patients des contraintes importantes qui retentissent sur leur qualité de vie et sur celle de leur famille et qui favorisent la non-observance thérapeutique. Bien qu’il n’y ait pas de lien démontré entre la mauvaise observance thérapeutique et l’évolutivité de la maladie, une mauvaise observance semble accélérer la maladie, soit de façon insidieuse, soit en augmentant la fréquence et la gravité des exacerbations aiguës. Il est donc nécessaire que le problème de l’observance soit abordé précocement et régulièrement avec les patients. Les protocoles doivent tenir compte de cet aspect important de la maladie en se limitant au minimum indispensable, et avec un souci de simplification des prises médicamenteuses ; ils doivent également prendre en compte les demandes individuelles pour préserver une certaine qualité de vie au risque parfois de s’éloigner du schéma idéal. Une prise en charge psychologique doit également être systématiquement proposée.

* L’organisation de cette conférence a été rendue possible grâce à l’aide apportée par : Chiron, GSK, Roche, Solvay Pharma, AstraZeneca, WhyettLederle, Braun Médical Division OPM, MSD Chibret Shering Plough, Aventis Pharma, Orphan, Nestlé, Vitalaire, Abbott, Baxter, Pari, Bastide Médical et par : Vaincre la Mucoviscidose, SOS Mucoviscidose

2. Question 1 Quelle est l’influence de l’état nutritionnel sur l’évolution de la mucoviscidose ? La dénutrition est d’une grande fréquence dans la mucoviscidose, tous stades évolutifs confondus : • au moment du diagnostic : jusqu’à 44 % des patients ont une dénutrition, d’autant plus faible que le diagnostic est établi plus tôt ; • au moment du dépistage néonatal : 5 à 25 % ; • chez le nourrisson : 8–2 % (retard statural), 11–3 % (retard pondéral) ; une prise en charge précoce pourrait la diminuer (grade1 C) ; • dans l’enfance : 9–17 % de retard statural et 4–8 % de retard pondéral entre 1 et 10 ans ; • à l’adolescence : de 8–21 % (retard statural) à 9–13 % (retard pondéral) ; • chez l’adulte : de 8 à 38 % (elle varie suivant l’âge, la gravité et les critères de dénutrition). Mieux évaluer l’état nutritionnel permet une prévention de la dénutrition et de ses conséquences. Des études suggèrent qu’un déficit nutritionnel important se rattrape mal : cela plaide pour un traitement précoce de la dénutrition (grade B). 2.1. Les mécanismes responsables de la dénutrition La dénutrition résulte de la négativité durable de la balance nutritive en rapport avec une réduction des ingesta et une augmentation des pertes. 2.1.1. Facteurs de réduction des ingesta • Anorexie : fréquente, par vomissements, toux, encombrement, inflammation, médicaments, dépression ; • inconfort digestif : reflux gastro-oesophagien, retard à l’évacuation gastrique, douleurs, constipation ; • régimes restrictifs. 2.1.2. Facteurs d’augmentation des pertes 2.1.2.1. L’augmentation des pertes d’interface • L’insuffısance pancréatique exocrine touche environ 85 % des malades. Elle peut induire la malabsorption de la moitié des protéines et des lipides ingérés, et un déficit en vitamines liposolubles (A, D, E, K), B12 et zinc ;

1 Une recommandation de grade A est fondée sur une preuve scientifique établie par des études de fort niveau de preuve. Une recommandation de grade B est fondée sur une présomption scientifique fournie par des études de niveau de preuve intermédiaire. Une recommandation de grade C est fondée sur des études de faible niveau de preuve. En l’absence de précisions, les recommandations reposent sur un accord professionnel exprimé par le jury. Voir : Anaes. Guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations. Janvier 2000.

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• l’insuffısance intestinale : secondaire à une résection intestinale ; • les pertes sudorales : elles concernent l’eau, le sodium et les protéines. 2.1.2.2. L’augmentation de la dépense énergétique. Elle est liée surtout à la détérioration de la fonction respiratoire, par augmentation du travail musculaire respiratoire, et à l’inflammation (surinfection).

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2.3.1.3. Autres variables. État de la peau et des phanères, retard pubertaire. 2.3.2. Les critères biologiques sont ceux utilisés dans d’autres types de dénutrition 2.3.1.4. Les protéines. Dans l’ordre de sensibilité décroissante : retinol binding protein (RBP), préalbuminémie, albuminémie.

2.2. Retentissement de la dénutrition La dénutrition entraîne des altérations dans de nombreux domaines : • fonction respiratoire ; • masses et fonctions musculaires ; • fonction immunitaire ; • fonction motrice digestive ; • fonction de réparation ; • croissance staturo-pondérale, croissance pulmonaire, puberté ; • développement psychomoteur, psychique, intellectuel ; • masse osseuse (ostéoporose et ostéomalacie) ; • espérance de vie. Dans la mucoviscidose, il existe un véritable cercle vicieux entre causes et conséquences de la dénutrition. Plusieurs études montrent que la maladie est aggravée par la dénutrition (études de niveau de preuve 2 à 4). 2.3. Peut-on définir des critères de dénutrition ? Il n’y a aucune étude comparant différents critères nutritionnels dans la mucoviscidose. Dans la littérature, les critères les plus utilisés sont le poids et la taille.

2.3.1.5. Les micronutriments. Fer sérique, hémoglobine, zincémie, vitamines A, D, E et K, acides gras plasmatiques. 2.3.3. Statut minéral osseux • Détermination du contenu alimentaire en calcium ; • dosage de 25-hydroxy-vitamine D plasmatique ; • mesure du contenu minéral osseux et de la densité minérale osseuse par absorptiométrie biphotonique. 2.4. Recommandations • La prévention de la dénutrition est un enjeu majeur pour améliorer le pronostic de la mucoviscidose. L’état nutritionnel doit être évalué dès le dépistage puis à intervalles réguliers : C paramètres cliniques tous les mois chez le nourrisson avant 1 an, puis tous les 3 à 6 mois ; C balance énergétique et contenu alimentaire en calcium tous les 3 à 6 mois ; C paramètres biologiques une fois par an ; C absorptiométrie osseuse une fois par an en période pubertaire.

2.3.1. Les critères cliniques 3. Question 2 2.3.1.1. Les critères anthropométriques • Le poids en référence à la taille et à l’âge est un critère majeur. Le déficit pondéral est le signe le plus précoce de dénutrition : il s’évalue en pourcentage par rapport au poids idéal ou par la mesure de l’indice de masse corporelle (IMC) ; • le déficit statural ; • le périmètre crânien n’a d’intérêt que chez le très jeune enfant. La surveillance évolutive de ces paramètres (courbes d’évolution) est essentielle : un bon critère d’altération de l’état nutritionnel est la sortie des « couloirs » de poids, taille et IMC. 2.3.1.2. La composition corporelle. Elle permet de préciser si le déficit pondéral porte avant tout sur la masse maigre ou sur la masse grasse. Il est important de l’évaluer de façon dynamique. Il existe plusieurs moyens de mesure : pli cutané tricipital, circonférence brachiale, circonférence musculaire brachiale, impédancemétrie, absorptiométrie biphotonique.

Quelle stratégie peut-on proposer pour maintenir un état nutritionnel optimal ? 3.1. La couverture des besoins nutritionnels élémentaires Elle concerne tous les patients ne présentant pas de signe de dénutrition ou d’autres facteurs susceptibles de majorer les besoins ou de limiter les ingesta et ceci dès le dépistage néonatal. 3.1.1. Le nourrisson Le nourrisson adapte le plus souvent spontanément ses ingesta à ses besoins. L’allaitement maternel ou les formules lactées classiques peuvent être recommandés pour les enfants ayant une croissance normale. La diversification alimentaire se fait au 5e–6e mois comme chez l’enfant normal et obéit aux mêmes principes. L’iléus méconial avec résection intestinale nécessite souvent une phase de nutrition parentérale exclusive relayée par une nutrition entérale à débit continu.

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3.1.2. L’alimentation quotidienne Elle a pour objectif des apports énergétiques supérieurs aux apports journaliers recommandés (AJR) pour l’âge. Des apports de 100 à 110 % des AJR sont généralement suffisants pour maintenir un état nutritionnel normal. On recommande : • des aliments riches en calories glucido-lipidiques ; • d’orienter très tôt les habitudes alimentaires vers ces aliments. Le recours à une diététicienne doit être précoce et régulier. L’intérêt des compléments hyperénergétiques avant l’apparition des signes de dégradation nutritionnelle n’est pas démontré. 3.1.3. La compensation de l’insuffısance pancréatique exocrine Elle impose le recours aux extraits pancréatiques (EP). Chez le tout-petit, il est proposé d’ouvrir la gélule et de donner les microgranules dans une boisson acide. Doses recommandées par l’AMM en unité lipase (UL) : • nourrisson : 2 000 à 4 000 UL/120 ml de lait ; • enfant : 1 000 UL/kg par repas, 500 UL/kg par collation, sans dépasser 100 000 UL/j ; • adolescent et adulte : ne pas dépasser 250 000 UL/j (10 gélules à 25 000 UL/j). Ces doses doivent être adaptées au cas par cas. Le patient peut moduler la posologie en fonction de la richesse en graisses des repas. Les doses peuvent être augmentées en cas de diarrhée ou d’inconfort digestif persistant. Si les signes persistent, on peut essayer de renforcer l’action des EP en réduisant l’acidité gastrique par des anti- H2 (grade C). 3.1.4. Les compléments Pour répondre aux besoins accrus en sodium et en eau, notamment en été, il est recommandé de donner des suppléments : solution de réhydratation orale entre les biberons ou gélules de sel. Des compléments d’apports en vitamines liposolubles A, D et E sous forme de complexes polyvitaminiques solubles sont recommandés à une posologie double de celle usuelle (grade C). La vitamine K est prescrite au cours de la première année de vie à raison de 5 à 10 mg une fois par semaine, puis en cas d’antibiothérapie prolongée. Oligo-éléments : des supplémentations en fer, zinc, sélénium, magnésium sont nécessaires en cas de carence démontrée. 3.2. Les situations à risque ou comportant un déficit nutritionnel 3.2.1. Situations à risque Lorsque les paramètres nutritionnels se dégradent on réalise : une consultation diététique pour apprécier les apports et essayer d’améliorer les ingesta ; un bilan médical pour a) évaluer l’observance ; b) adapter les posologies des extraits pancréatiques et des micronutriments ; c) rechercher des cofacteurs organiques (état inflammatoire, surinfection bronchique, dysphagie, diabète, cir-

rhose, hypertension portale) ; d) rechercher une composante psychologique, responsable d’une anorexie. 3.2.2. Assistance nutritive Son bénéfice sur l’état nutritionnel et respiratoire n’est pas clairement démontré ; elle peut révéler une intolérance aux glucides et un reflux gastro-oesophagien. Les suppléments nutritionnels sont d’efficacité mal démontrée, coûteux et mal acceptés à long terme. Ils ont l’inconvénient de souvent remplacer les apports oraux habituels. L’efficacité de la nutrition entérale est d’autant meilleure qu’elle est débutée précocement. Les sondes nasogastriques sont souvent mal tolérées et la gastrostomie psychologiquement mal acceptée. La nutrition parentérale est un mode d’assistance nutritive lourd et coûteux. Elle doit être mise en balance avec ses effets secondaires potentiels. 3.3. Recommandations générales La prise en charge nutritionnelle dans la mucoviscidose repose trop souvent sur des bases empiriques et des études sont nécessaires pour l’optimiser. Elle se heurte fréquemment à un problème d’observance, problème complexe qui nécessite la coordination entre l’ensemble des intervenants, le patient et son entourage. L’observance doit être facilitée par l’accès à des préparations associant plusieurs principes actifs.

4. Question 3 Quelle doit être la démarche diagnostique devant des douleurs abdominales chez le patient atteint de mucoviscidose ? En l’absence de pathologie sous-jacente, les douleurs abdominales, qu’elles soient aiguës ou chroniques, sont des motifs de consultation fréquents, à tout âge. La démarche diagnostique repose sur un interrogatoire et un examen clinique soigneux. On ne doit pas sous-estimer une pathologie abdominale qui pourrait passer au second plan, chez des patients pour lesquels la préoccupation médicale est d’abord d’ordre pulmonaire. L’interrogatoire tentera de préciser le caractère aigu ou récurrent et l’intensité de la douleur, orientant ainsi la démarche diagnostique (Tableau 1). 4.1. Diagnostic étiologique Les différentes étiologies des douleurs abdominales et les examens nécessaires à leur diagnostic sont rassemblés dans les Tableaux 2 et 3. Parmi ces étiologies, certaines sont spécifiques ou particulièrement fréquentes. 4.1.1. Étiologies spécifiques • Le mucocèle appendiculaire correspond à l’obstruction de la lumière appendiculaire par du mucus. Il se traduit à l’échographie par un appendice élargi avec lumière obs-

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Tableau 1 Examens à visée diagnostique en cas de douleurs abdominales Douleurs aiguës En urgence Examen clinique complet Bilan biologique ASP Échographie abdominale ± opacification digestive basse

Douleurs abdominales recurrentes Épigastrique Examen clinique complet FOGD ± pHmétrie Bilan biologique

Autres Examen clinique complet ASP* Bilan biologique et immunologique Échographie abdominale ± stéatorrhée ± opacification digestive basse ± scanner abdominal ± FOGD** et coloscopie

* : ASP : radiographie de l’abdomen sans préparation ; ** : FOGD : fibroscopie oesogastroduodénale.

Tableau 2 Étiologies des douleurs abdominales Douleurs aiguës Appendicite Invagination intestinale aiguë Mucocèle appendiculaire Volvulus sur bride Pancréatite aiguë Lithiases biliaires Autres : gastro-entérite, infection urinaire, pathologie tubo-ovarienne

Douleurs récurrentes Reflux gastro-oesophagien Pancréatite chronique Troubles fonctionnels, constipation Syndrome d’obstruction intestinale distale Colopathie fibrosante Maladie coeliaque Intolérance aux protéines du lait de vache Maladie de Crohn Cancer digestif

truée. Il peut être asymptomatique et devra alors être surveillé par échographie annuelle. Lorsqu’il est symptomatiq ue les signes sont proches de ceux de l’appendicite ; • le syndrome d’obstruction intestinale distale (SOID) est l’équivalent de l’iléus méconial : obstruction de siège iléo-cæcal par des matières impactées et du mucus. Il se traduit par des douleurs en fosse iliaque droite, une distension abdominale, et une obstruction intestinale le plus souvent partielle ; • la colopathie fibrosante (exceptionnelle) a été décrite chez de jeunes enfants prenant des doses excessives d’EP.

Tableau 3 Principales étiologies des douleurs abdominales au cours de la mucoviscidose et examens diagnostiques Étiologies Constipation Syndrome d’obstruction intestinale distale Volvulus Appendicite Invagination intestinale aiguë Mucocèle Lithiase (biliaire, rénale) Pancréatite Maladie cœliaque Intolérance aux protéines du lait de vache Reflux gastro-œsophagien

Examen de 1re intention ASP*

Examen de recours Lavement à la gastrograffine

Échographie abdominale

Lavement à la gastrograffine

Biologie

Biopsie jéjunale Test thérapeutique

Œsophagite Gastrite Ulcère Maladie de Crohn Infection urinaire Colopathie fibrosante

FOGD** ± biopsies

Test thérapeutique PHmétrie TOGD***

Coloscopie + oesogastroduodénoscopie + biopsies Bandelette urinaire Cytobactériologie urinaire Lavement baryté

* : ASP : Rx de l’abdomen sans préparation ** : FOGD : fibroscopie œsogastroduodénale. *** : TOGD : transit œsogastroduodénal.

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Tableau 4 Critères diagnostiques

Diabète Anomalies de la tolérance

Normal

Glycémie à jeun (8 h de jeune) Glycémie « au hasard » et symptômes cliniques ≥ 1,26 g/L (7 mmol/L) ≥ 2 g/L (11,1 mmol/L) Hyperglycémie modérée à jeun ≥ 1,1 g/l (6,1 mmol/L) < 1,26 g/l (7mmol/L) < 1,1 g/L (6,1 mmol/L)

4.1.2. Étiologies fréquentes • Pancréatite (15 % des patients). • Reflux gastro-oesophagien (46 à 10 %). • SOID (9 % chez l’enfant, 15 % chez l’adulte). • Constipation. 4.2. Recommandation générales

Glycémie 2 heures après charge (HGPO) ≥ 2 g/L (11,1 mmol/L) Intolérance au glucose ≥ 1,4 g/L (7,8 mmol/L) < 2 g/L (11,1 mmol/L) < 1,4 g/L (7,8 mmol/L)

Un dépistage plus précoce (entre 10 et 15 ans) doit être envisagé en cas de déficit pondéral ou de troubles respiratoires inexpliqués. 5.1 Critères diagnostiques Les critères diagnostiques sont résumés dans le Tableau 4. 5.2. Traitement

Une démarche rigoureuse s’appuyant sur l’interrogatoire et l’examen clinique doit être prioritaire afin de limiter les examens agressifs et irradiants chez ces patients très sollicités sur le plan des investigations et des traitements. Une sédation efficace doit être faite pour les examens lourds.

5. Question 4 Quelles sont les stratégies diagnostiques et thérapeutiques des troubles du métabolisme glucidique au cours de la mucoviscidose ? Le diabète de la mucoviscidose résulte d’une destruction non autoimmune des îlots de Langerhans, aboutissant à une insulinopénie, et à une carence en glucagon. Il est précédé d’une phase d’intolérance au glucose. Sa prévalence augmente avec l’âge et atteint 50 % à 30 ans, la tranche d’âge 15-30 ans étant particulièrement exposée. Il est toujours associé à une insuffısance pancréatique exocrine et influencé par le génotype. Sa présentation clinique est le plus souvent silencieuse. Plus rarement, on trouve : polyuro-polydipsie, mauvaise prise pondérale, retard de croissance et/ou pubertaire, détérioration de la fonction respiratoire, exacerbation des infections respiratoires. Le diabète aggrave la morbi- mortalité de la mucoviscidose. L’allongement de l’espérance de vie et donc de la durée de l’hyperglycémie explique l’apparition de rétinopathie et de néphropathie diabétiques. L’insulinothérapie améliore les paramètres respiratoires et nutritionnels (grade 2). Compte tenu des données épidémiologiques, il est conseillé de rechercher une anomalie de la tolérance au glucose de façon systématique une fois par an à partir de l’âge de 15 ans en réalisant une hyperglycémie provoquée orale (HGPO) (patient à jeun depuis 8 heures, prise de 1,75 g de glucose/kg, maximum 75 g, glycémie à jeun et à 2 heures).

Le traitement est résumé dans le Tableau 5.

6. Question 5 Quelle doit être la prise en charge de l’atteinte hépatobiliaire au cours de la mucoviscidose ? Les lésions hépatobiliaires résultent à la fois de l’obstruction ductulaire et de la cytotoxicité des acides biliaires hydrophobes. Il n’existe pas de génotype spécifique de l’atteinte hépatique. 6.1. Les lésions hépatobiliaires au cours de la mucoviscidose Quinze à 20 % des patients développent des lésions hépatobiliaires cliniquement significatives. Leur fréquence augmente nettement à l’adolescence et diminue au-delà de l’âge 20 ans. L’allongement de la survie des patients explique leur augmentation. 6.1.1. Les lésions hépatiques La cirrhose biliaire focale est la lésion la plus caractéristique. Sa fréquence augmente dès la naissance et peut atteindre 70 % chez l’adulte. Une cirrhose macronodulaire multilobulaire se développe chez une minorité de patients. Sa fréquence à l’adolescence varie de 5 à 20 %. Elle est à l’origine de plus de 15 % des décès. La stéatose est observée chez 20 à 60 % des malades. 6.1.2. Les lésions biliaires • L’ictère cholestatique néonatal (féquence < 2 %) s’associe dans plus de la moitié des cas à un iléus méconial et disparaît habituellement sans séquelle ; • la microvésicule observée dans 30 % des cas ne s’accompagne généralement pas de cholécystite ;

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Tableau 5 Traitement du diabète au cours de la mucoviscidose Objectifs Glycémie préprandiale : 0,90–1,40 g/l (5–8 mmol/l) Glycémie postprandiale : 0,90–1,80 g/l (5–10 mmol/l)

Moyens Education thérapeutique

Strategie Intolérance au glucose : - conseils nutritionnels - autosurveillance Autosurveillance glycémique Diabète patent : - symptomatique : Insulinothérapie - transitoire (corticothérapie, infections) : Insulinothérapie - asymptomatique : Privilégier Insulinothérapie Traitement oral Envisageable Diététique : privilégier glucides de faible index glycémique

Surveillance Evaluation Pluridisciplinaire Annuelle HbA1c trimestrielle

Microalbuminurie annuelle Créatininémie annuelle Fond d’oeil annuel

Insulinosécrétagogues : - glimépiride : 1 à 6 mg/j en 1 prise - repaglinide : 2 mg × 3/j - natéglinide Insulinothérapie : - analogues rapides : avant chaque repas, 0,1 U/kg/repas - insulines d’action intermédiaire : 1-3 injections/j, 0,19 U/kg/j, prémélanges possibles - analogue retard : 1 injection/j

• la lithiase biliaire est rarement symptomatique ; la cholangite sclérosante est très rare.

La cholangio-RM, capable de détecter des lésions hépatobiliaires précoces, devrait voir ses indications s’élargir.

6.2. Comment faire le diagnostic ? • En l’absence de critère prédictif d’une évolution vers la cirrhose biliaire multilobulaire l’examen clinique doit rechercher systématiquement une hépatomégalie et des signes d’hypertension portale (HTP) ; • une fois par an seront dosées transaminases et gGT, et une échographie sera réalisée à la recherche d’anomalies parenchymateuses (foie hyperéchogène de la stéatose, foie hétérogène nodulaire de la cirrhose multinodulaire), d’anomalies de la vésicule biliaire et d’une HTP (Doppler). Une fibroscopie gastrique est recommandée en cas de suspicion de cirrhose et est alors renouvelée tous les 2 ans. La tomodensitométrie peut être proposée lorsque l’échographie n’est pas concluante. La ponction biopsie hépatique est difficilement recommandable dans le cadre d’un dépistage (source d’erreur par ponction en zone saine).

6.3. Traitement 6.3.1. Traitement de la maladie hépatobiliaire L’acide ursodésoxycholique (AUDC) doit être recommandé pour toute présomption d’atteinte hépatique chronique. La posologie efficace est de 20 mg kg–1 j–1, en traitement continu. La prescription de tout médicament potentiellement hépatotoxique nécessite un contrôle rapproché des transaminases. 6.3.2. Traitement des complications de la cirrhose Il n’existe pas chez l’enfant de traitement médicamenteux ou endoscopique reconnu en prévention primaire de l’hémorragie par HTP. L’utilisation des AINS et de l’aspirine est proscrite. Les bêta-bloquants sont contre- indiqués en raison de leur effet bronchique et les dérivés nitrés n’ont pas été évalués chez l’enfant. La sclérose endoscopique des varices oesophagiennes est utilisée en première intention en cas de saignement actif. Le

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choix entre sclérose et ligature dépend essentiellement de l’expérience de l’endoscopiste. Une anastomose porto-cave chirurgicale peut être proposée en cas d’échec du traitement endoscopique. L’anastomose splénorénale sélective parait être la solution idéale en limitant le risque d’encéphalopathie sans compromettre une éventuelle transplantation hépatique. La dérivation portosystémique transhépatique (TIPS) est une technique récente dont l’indication pédiatrique est amenée à s’élargir. 6.4 Recommandation générales Le dépistage de l’atteinte hépato-biliaire doit être réalisé dès la naissance et son traitement par l’AUDC doit être mis en oeuvre précocement. L’échographie doit être systémati-

que. L’HTP menace le pronostic vital et doit être maîtrisée à court terme par les techniques endoscopiques, à moyen terme par les shunts radiologiques (TIPS) ou chirurgicaux, à long terme par la transplantation.

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