El virus del papiloma humano y su repercusión en la patología genital femenina

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REVISIÓN

El virus del papiloma humano y su repercusión en la patología genital femenina Carmen Rodríguez-Cerdeiraa, Alfonso Alba Menéndezb, Gabriela Bravo Jasoc y Rafael Alcántara Cáceresd a Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario. Hospital do Meixoeiro. Vigo. Pontevedra. España. b Centro de Estudios Celulares y Moleculares. Lugo. España. c Servicio de Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario. Hospital do Meixoeiro. Vigo. Pontevedra. España. d Servicio de Dermatología. IDCP Huberto Bogaert. Santo Domingo. República Dominicana.

La introducción, hace más de 50 años, de la citología de Papanicolaou1 y su posterior utilización como técnica de cribado mediante la organización de programas de cribado, como los diseñados e implantados en Norteamérica y en Europa han tenido un éxito parcial en la disminución de las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer cervical. A principios de la década de los años ochenta, el desarrollo de tecnologías para la identificación del ADN del virus del papiloma humano (VPH) en células exfoliadas del cérvix propició un gran auge en el combate contra esta enfermedad. Este hallazgo ha sido de importancia capital, debido a que los tipos de VPH de alto riesgo parecen ser necesarios para el desarrollo de los casos de cáncer cervicouterino. Por eso actualmente se considera al cáncer de cérvix una enfermedad de transmisión sexual. En consecuencia, la estrategia para la prevención ha evolucionado rápidamente hacia la incorporación de pruebas de VPH como herramienta de cribado y hacia la evaluación de nuevas vacunas contra el VPH. El cribado sigue siendo la única opción razonable para la prevención del cáncer genital en las mujeres adultas y con pocas posibilidades de recibir vacunas profilácticas a tiempo. Sin embargo, las generaciones futuras podrán vivir un escenario totalmente diferente, en el cual la vacunación de adolescentes sea común. Esto, unido a una disminución de la vulnerabilidad de la mujer, que poco a poco va ganando independencia económica y social, y a que sus parejas tienen mejor conocimiento en materia de salud, hará que el cáncer genital sea mucho menos frecuente. Correspondencia: Dra. C. Rodríguez-Cerdeira. Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario. Hospital do Meixoeiro. Meixoeiro, s/n. 36200 Vigo. Pontevedra. España. Correo electrónico: [email protected]

Los virus papiloma son un grupo de virus agrupados por su tumorigenicidad y su homogeneidad de ADN, que afectan a vertebrados. Actualmente se conoce más de 100 genotipos, y cada tipo muestra un tropismo particular por sitios anatómicos específicos, y son comunes las infecciones de piel y de las mucosas del tracto oral y respiratorio. Más de 30 pueden infectar el tracto anogenital2. Los temas prioritarios en la investigación sobre la infección por el VPH se recogen en la tabla I. En este trabajo hacemos una revisión actualizada de los temas TABLA I. Prioridades en la investigación sobre la infección por el VPH Incidencia clara y precisa de la infección por el VPH en la población Estudio de los riesgos asociados a ciertos genotipos de VPH y su papel oncogénico Investigación de los factores concurrentes y su papel en la progresión a cáncer Estudio de costo-beneficio de la eficacia del cribado como instrumento para detectar la infección por el VPH en la población general Mejora y refinamiento de los métodos diagnósticos Estudio de la eficacia de los diversos tratamientos de la infección por el VPH Desarrollo de nuevas vacunas VPH: virus papiloma humano.

PUNTOS CLAVE – Se ha comprobado, en una serie internacional con reacción en cadena de alta sensibilidad, que tiene ADN del VPH el 90,7% de los carcinomas cervicouterinos y el 100% de los casos confirmados por una revisión histológica exhaustiva. – La historia natural de la infección por el VPH muestra que la mayoría de las mujeres jóvenes con contagio tras el inicio de las relaciones sexuales experimentan una resolución espontánea, con eliminación total del virus en el transcurso de 24 meses. – Se ha podido establecer un modelo de carcinogénesis por el VPH con base en los hallazgos epidemiológicos y moleculares. Hay una interacción de los productos génicos del VPH que controlan una red de oncogenes y antioncogenes celulares que regulan los mecanismos de proliferación celular de la síntesis de ADN. – Únicamente los casos con persistencia del VPH pueden iniciar una transformación en el epitelio cervical (etapa preinvasora, caracterizada por lesiones intraepiteliales) que, con el transcurso de los años, puede desembocar en un carcinoma invasor. – En la progresión a cáncer genital, se ha descrito factores relacionados de categoría viral, genéticos, de la conducta sexual de la mujer y medioambientales. – El cribado es la herramienta más eficaz para la detección del VPH y de las lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado, entre las que se incluyen el CIN II y el CIN III, el cáncer microinvasivo y el adenocarcinoma in situ del cuello uterino, según la terminología de Bethesda. – Se está investigando nuevos marcadores moleculares que identifiquen las células en proceso de carcinogénesis, como son: el ARN mensajero (ARNm) de E6-E7 y la proteína p16INK4a (p16). – Las guías para el tratamiento de las neoplasias que afectan a órganos genitales están recogidas en los documentos del comité FIGO, con algunas modificaciones que se añadieron puntualmente.

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IMPACTO DE LA INFECCIÓN POR EL VPH Y LESIONES ASOCIADAS La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), perteneciente a la Organización Mundial de la Salud, clasifica3 los tipos virales 16 y 18 de VPH en carcinogénicos. Probablemente carcinogénicos, los tipos 31 y 33. Posteriormente4, en datos procedentes de 11 estudios realizados en diferentes países, en los que se estudia la relación entre el cérvix y el VPH, se ha identificado 15 tipos virales como de alto riesgo oncogénico (VPH-AR) (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82); los tipos 26, 53 y 66 se han clasificado como de probable alto riesgo, y los tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108 se han catalogado como tipos de bajo riesgo (VPH-BR) (fig. 1). En los últimos 35 años hemos observado un importante incremento en la prevalencia de la infección por el VPH, tanto en sus formas clínicas o condilomas como

en sus formas de expresión subclínica, identificables por los cambios en la citología, la colposcopia y/o la vulvoscopia y/o la vaginoscopia. Las formas clínicas, generalmente causadas por tipos de VPH de bajo riesgo oncogénico (6 y 11), suelen ser benignas. Las formas subclínicas pueden incluir tanto lesiones benignas como lesiones con potencial premaligno, y suelen estar causadas por tipos de VPH de alto riesgo oncogénico (16 y 18). En un estudio reciente realizado por el grupo de la IARC en 13 áreas de 11 países, entre los que se incluye España, se encontró una alta prevalencia de VPH, tanto en Europa como en África subsahariana. Se apreció, también, que la infección por VPH-16 es más frecuente en mujeres europeas. Por último, se puso de manifiesto una gran heterogeneidad en cuanto a los tipos de VPH de los grupos estudiados5. Así pues, los estudios epidemiológicos apoyados por las técnicas moleculares y la citología líquida han confirmado el papel causal de ciertos tipos de VPH en el desarrollo del cáncer de cérvix, vulva y vagina. Se ha comprobado en una serie internacional con PCR de alta sensibilidad que tienen ADN del VPH el 90,7% de los carcinomas cervicouterinos y el 100% de los casos confirmados por una revisión histológica exhaustiva. Esto ocurre también en la mayoría de las lesiones intraepiteliales del tracto genital inferior (TGI)6. Al tipo 16 corresponde la mayor prevalencia, encontrado en la mitad de los casos, seguido por el tipo 18, involucrado en un 12%. La secuencia que, posiblemente, existe en las lesiones de alto grado se asocia con la infección por los tipos de alto riesgo de VPH, aunque no de forma exclusiva7. Coinfecciones por el VPH-16 y el VPH-58 parecen ser especialmente peligrosas8. Se estima que alrededor del 1% de la población tiene verrugas genitales (figs. 2 y 3) y que el 4% de todas las mujeres tiene lesiones intraepiteliales, cifra que es mayor en las mujeres jóvenes. Los estudios en mujeres asintomáticas de la población general mediante determinación de ADN del VPH hallan una prevalencia muy variable de la infección entre el 2 y el 44%9. Esos mismos estudios incluyen recomendaciones para corregir posibles sesgos9.

Figura 2. Masa condilomatosa confluyente de color grisáceo, que ocupa la horquilla vulvar.

Figura 3. Extensa placa de condilomas acuminados, que desfigura los orificios anatómicos.

Figura 1. Condilomas acuminados en una paciente con lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado.

anteriormente citados sobre la base de los nuevos conocimientos y técnicas sobre la infección por el VPH. Sin embargo, el apartado dedicado al desarrollo de nuevas vacunas, debido a su extensión y complejidad, se trata en un capítulo aparte.

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Otros estudios hablan de una prevalencia del 20-25% en la segunda década de la vida, pero en adolescentes o mujeres jóvenes puede alcanzar hasta un 70% de la población. Esta observación se mantiene incluso después de ajustar factores de riesgo10,11. Las infecciones subclínicas pueden ser detectadas entre el 5 y el 40% de las mujeres en edad reproductiva12,13. La mayoría de estas infecciones son transitorias y se producen en el 70-90% de las mujeres infectadas, en las que suele coincidir con la etapa de mayor actividad sexual14,15. Se ha observado que las mujeres menores de 35 años son más susceptibles a contraer infecciones genitales por virus oncogénicos, que desaparecen en la mayoría de los casos; al contrario, en las mujeres mayores de 35 años comúnmente persiste la lesión, con cambios clínicos y morfológicos, además de presentar un mayor riesgo de progresión5,16. A partir de esa edad la prevalencia disminuye considerablemente y se mantiene estable en unos valores del 4-7%17,18. Curiosamente, en el Estudio Morelos se muestra una prevalencia del VPH en «U», con un incremento en las mujeres jóvenes y mayores, en discrepancia con otros trabajos realizados en Estados Unidos y Europa. Se evalúa también la tasa de detección del VPH de alto riesgo por autotoma vaginal y por prueba dirigida por el clínico19. Los VPH-AR se encuentran en todo el espectro de las lesiones intraepiteliales e invasoras, tanto del epitelio escamoso como del glandular. El VPH-16 se asocia con lesiones del epitelio escamoso, y los tipos 31, 33, 35, 52, 58 y 67 se relacionan estrechamente con él20. Los estudios de seguimiento en mujeres con y sin alteraciones cervicales han mostrado que la presencia continua del VPH-AR es indispensable para el desarrollo y avance de neoplasia cervical intraepitelial (CIN) progresiva. Se estima para la CIN III (tabla II) una tasa de progresión a carcinoma invasor de hasta el 70% y una tasa de regresión de un 30%. La CIN II (tabla II) muestra tasas de progresión a carcinoma invasor del 25%, y su riesgo relativo de progresión a carcinoma invasor es de un 2,5%21. Un 15-30% de las mujeres positivas al ADN del VPH de alto riesgo y citología normal al ser registradas desarrollarán una CIN II/III en los siguientes 4 años. En otra amplia revisión22 de la literatura sobre la historia natural de la CIN I (tabla II), la regresión ocurrió en el 60%; la persistencia, en el 30%; la progresión a la CIN III, en un 10%; y la invasión, en un 1%. En estudios prospectivos23, el riesgo de desarrollar una CIN II/III durante el seguimiento de CIN I confirmado por biopsia es del 9 al 16%. En el caso de ocurrir un aclaramiento de la infección por el VPH, ésta parece preceder a la regresión de los cambios citológicos24. El cáncer de cérvix es la manifestación más importante de la infección genital por el VPH y es una de las principales causas de mortalidad por cáncer entre las mujeres. Representa el 9,8% de todos los cánceres25. Es el segundo cáncer más frecuente entre las mujeres a escala mundial y el primero en los países en vías de desarrollo, principalmente de Latinoamérica, India y África sub-

TABLA II. Clasificación citológica, Bethesda 2001 Idoneidad de la muestra Satisfactoria para evaluación Insatisfactoria para valoración debido a (especificar el motivo) Categorización general (opcional) Negativa para lesión intraepitelial o malignidad Organismos Trichomonas vaginalis Hongos morfológicamente compatibles con Candida Flora que indica vaginosis bacteriana Bacterias morfológicamente compatibles con Actinomyces Cambios celulares compatibles con virus del herpes simple Otros hallazgos no neoplásicos (opcional) Cambios celulares reactivos asociados a: Inflamación Radiación Dispositivo intrauterino (DIU) Células glandulares tras histerectomía Atrofia Células epiteliales anormales Células escamosas Células escamosas atípicas (ASC) De significado indeterminado (ASC-US) No puede excluir lesión escamosa intraepitelial de alto grado (ASC-H) Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (LEIBG), que incluye: cambios por VPH o displasia leve o neoplasia cervical intraepitelial (CIN I) Lesión escamosa intraepitelial de alto grado (LEIAG), que incluye cambios por displasia moderada o severa, carcinoma in situ; CIN II y CIN III Carcinoma de células escamosas Células glandulares Células glandulares atípicas (AGC), que favorecen la neoplasia Endocervicales Endometriales Glandulares Células glandulares atípicas, posible neoplasia (especificar endocervical o sin especificar) Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS) Adenocarcinoma: endometrial, endocervical, extrauterino, NOS Otros Células endometriales normales en mujer de 40 o más años Revisión automatizada y pruebas auxiliares. anotaciones y sugerencias educativas (opcional)

sahariana. Esto se debe a que las mujeres en esos países no tienen acceso a programas de cribado, debido a los escasos recursos. Dado que dicha neoplasia afecta a mujeres jóvenes, con un máximo entre 45 y 50 años de edad, es la principal causa de «años de vida perdidos» TABLA III. Nueva terminología de la neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) propuesta por la ISSDV* en 2003 I. VIN de bajo grado (VIN-BG) II. VIN de alto grado (VIN-AG) a. VIN-AG tipo común VIN-AG tipo condilomatoso VIN-AG tipo basaloide VIN-AG tipo mixto b. VIN-AG tipo diferenciado c. VIN-AG tipo clasificado (NOS), que puede incluir formas raras, como el tipo pagetoide

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entre mujeres que habitan en esos países. Según la OMS, cuando se mide la morbilidad en años de vida ajustados en función de la discapacidad (AVAD), en América latina y el Caribe el cáncer cervicouterino causa actualmente 471.000 AVAD. Esto conduce a una considerable reducción en la esperanza de vida, superior a la producida por el sida, la tuberculosis o las afecciones maternas relacionadas con el embarazo y, en general, las derivadas de la alteración de la salud reproductiva26,27. Las cifras estimadas a escala mundial se corresponden, con una incidencia general de 471.000 nuevos casos cada año y, aproximadamente, 233.000 muertes anuales28. Además se calculó que más del 80% de esta carga se presentaría en los países menos desarrollados. En dichos países, la supervivencia a los 5 años es, en la mayoría de ellos, inferior al 50%, mientras que en los países desarrollados está por encima del 60%25,26. La Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades de la Vulva (ISSVD) fue la primera en establecer una clasificación de las enfermedades vulvares. En 198629, esta misma Sociedad estableció la clasificación de las neoplasias intraepiteliales de vulva y se introdujo el término neoplasia vulvar intraepitelial (VIN)30 como lesión preinvasora diferenciada de la variante escamosa con atipia leve, moderada o severa/carcinoma in situ, que se corresponderían con VIN I, II y III. La no escamosa incluiría la enfermedad de Paget y el melanoma in situ31. Posteriormente, se propuso una nueva clasificación, y se acuñaron los términos VIN de bajo grado (VIN-BG) y VIN de alto grado (VIN-AG), que englobarían los términos anteriores (tabla III)32. Los tipos histológicos basaloide y condilomatoso suelen estar en relación con el VPH, acostumbran aparecer en mujeres jóvenes entre 20 y 40 años y su pronóstico es favorable. El tipo diferenciado suele aparecer en personas mayores; su relación con el VPH es discutible y su pronóstico es malo. Esta terminología ha sido adaptada y aceptada por la OMS. En las últimas 2 décadas ha habido una disminución importante de la mortalidad por cáncer de vulva, mientras que su incidencia ha permanecido estable. Por el contrario, la incidencia de la VIN se ha duplicado, especialmente en mujeres jóvenes33. Entre las causas que pueden explicar estos fenómenos, se encuentran el diagnóstico precoz y un aumento real de la incidencia de la VIN debido a cambios en la conducta sexual, con una mayor exposición a la infección por el VPH34, lo que respalda la teoría viral del VIN. Es frecuente una asociación entre VIN, en especial VIN III, y otras neoplasias del TGI. La infección por el VPH es una infección de campo, de ahí la coexistencia de diversas neoplasias del TGI, hasta tal punto que algunos autores propusieron para ésta el término «síndrome neoplásico del TGI». Para ellos su justificación radica en que estos órganos tienen un mismo origen embriológico y comparten los mismos estímulos oncogénicos35,36. En una revisión bibliográfica, el 32,8% de las pacientes con VIN III tenían neoplasias sincrónicas o metacrónicas en otras localizaciones del TGI37. Pacientes con VIN III, más de un 38%, tenían CIN asociado38. Es difícil conocer la historia naPiel. 2007;22(4):171-80

tural de la VIN y su progresión a carcinoma39, debido al escaso número de pacientes y a que la mayoría ya han sido tratados de una forma u otra. En recopilaciones hasta los años noventa, de un total de 35 pacientes sin tratamiento con VIN III, 6 (17%) evolucionaron a carcinoma. La VIN III con características bowenoides progresa más rápidamente a carcinoma invasor. El diagnóstico precoz y el tratamiento de la VIN evitan el riesgo de cáncer invasivo. Aun así, la progresión ocurre entre el 4 y el 7% de los pacientes40-42. Las lesiones intraepiteliales de la vagina, por similitud con las lesiones cervicales, se han designado con la misma nomenclatura (VAIN I, II, III), según la atipia afecte al tercio inferior de la capa epitelial, a los dos tercios inferiores o a todo el espesor de la vagina. También se ha adaptado la nomenclatura a la clasificación de Bethesda (tabla II). Se diferencia de la CIN sobre todo por ser mucho menos frecuente y por presentarse en mujeres mayores, con máxima incidencia a los 50 años. Se estima que un 1-3% de la CIN se asocia con la VAIN. Es frecuente que en el seguimiento de mujeres histerectomizadas por una CIN se observe lesiones de la VAIN en el tercio superior de la vagina, como consecuencia de una extensión vaginal de la CIN inadvertida en el momento de la histerectomía o de la reaparición de una nueva lesión en mujeres portadoras de HPV-AR en cualquier localización del TGI. Puede aparecer de nuevo y no coincidir con otras lesiones, lo que es excepcional43. La vaginoscopia es una técnica diagnóstica similar a la colposcopia, pero con la dificultad de explorar una zona mucho más extensa, en la que no es posible exponer toda la superficie44. PAPEL ONCOGÉNICO DE CIERTOS TIPOS DE VPH Actualmente, se ha podido establecer un modelo de carcinogénesis por el VPH con base en los hallazgos epidemiológicos y moleculares. Los mecanismos conocidos implican una interacción de los productos génicos del VPH, que controlan estrechamente una complicada red de oncogenes y antioncogenes celulares que regulan los mecanismos de proliferación celular de la síntesis del ADN20. Se considera que son los genes virales transformadores E6/E7 la causa de la pérdida de control de la proliferación celular, ya que la expresión de las proteínas oncogénicas virales de los tipos de alto riesgo se produce por los genes E6 y E7 del VPH en el tejido neoplásico, pero no en el tejido sano. Por otra parte, se ha observado que la oncoproteína E6 del VPH-16 se une a la p53, y esta unión origina la degradación de esta última, que es un importante controlador del crecimiento y de la diferenciación celular, en parte por la estimulación de p21 y p16. La pRb presenta propiedades similares, además de la expresión mantenida de E6 y E7 como requisito indispensable para mantener el fenotipo maligno de las células cancerosas45. Al mismo tiempo, en los cánceres cervicouterinos relacionados con el VPH, con frecuencia se encuentra una pérdida o disminución de la expresión alélica de las moléculas de clase I del complejo de histocompatibilidad, que están íntimamente impli-

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Figura 4. Condilomatosis gigante en una paciente inmunodeprimida.

Figura 5. Lesiones máculo-papulosas blancas en el cérvix tras la aplicación de ácido acético.

cadas en el reconocimiento y la presentación de antígenos de superficie. Su alteración causada por el VPH podría explicar por qué algunos cánceres escapan a la vigilancia inmunitaria mediada por células21. Los VPH no tienen receptor celular específico, sino una molécula de superficie muy conservada con funciones celulares vitales, lo que imposibilitaría su utilización como diana para el bloqueo de la infección. A diferencia de lo que ocurre con otros virus, no parece que los receptores de superficie estén implicados en la especificidad de tejido y especie ni en el tropismo de los VPH46. 175

FACTORES RELACIONADOS CON LA PROGRESIÓN A CÁNCER GENITAL Se ha descrito factores asociados de categoría viral, genéticos y relacionados con la conducta sexual de la mujer o medioambientales. Los determinantes virales de progresión incluyen: el tipo viral, la carga viral por unidad celular, las variantes filogenéticas y la integración con el ADN celular. Los posibles factores genéticos incluyen los marcadores de susceptibilidad genética, los factores que regulan la respuesta inmunitaria celular y humoral a la infección por el VPH, HLA, y la p53, entre otros muchos. Entre los factores medioambientales para la adquisición del VPH de la mujer están: edad al primer coito, las parejas múltiples o pareja de conducta de alto riesgo, la alta paridad, mala higiene y el hábito tabáquico44,47. Un estudio llevado a cabo en Barcelona pone de manifiesto la baja prevalencia de VPH en parejas monógamas48. Lo mismo sucede con la circuncisión y el uso del preservativo, que pueden reducir el riesgo de transmisión49. Otros cofactores descritos son que concurran otras infecciones de transmisión sexual, tales como las hepatitis B y C, Chlamydia trachomatis, Herpesvirus o sífilis50,51 y el VIH, ya que un grupo con mayor riesgo de progresión del carcinoma invasor son las pacientes portadoras del VIH, en especial si no responden o no cumplen el tratamiento antirretroviral y fomentan el estado de inmunodeficiencia52 (fig. 4). Otra situación especial es el embarazo. En la primera visita del embarazo se efectuará citología a todas las

Figura 6. Lesión acetoblanca que penetra en el canal endocervical.

gestantes sin revisión en el año previo. La citología de lesión escamosa intraepitelial (LEI) requiere un estudio diagnóstico con colposcopia, semejante al practicado en la no embarazada. El resultado en la detección durante el embarazo de ADN de VPH en cuello o vagina no debe modificar la conducta de seguimiento evolutivo y propuesta de parto que se haya planteado. El riesgo de transmisión vertical o de infección persistente en el recién nacido es muy bajo. La biopsia dirigida no se realizará sistemáticamente, pero sí cuando sea necesario descartar invasión. Puede realizarse en cualquier momento de la gestación adoptando las debidas precauciones para una correcta hemostasia. No es aconsejable la conización durante el embarazo por la morbilidad hemorrágica asociada. En ausencia de cáncer invasor, debe recomendarse el parto vaginal, con ulterior control citocolposcópico. El tratamiento de la CIN se pospondrá a después del parto46. Otras investigaciones nos aportan cifras acerca de que el 32% de los varones con neoplasia intraepitelial peneana de bajo grado fueron compañeros sexuales de mujeres con un CIN II o III, mientras que el 72% de los varones con neoplasia intraepitelial peneana de alto grado tenían un CIN II o III53 (figs. 5 y 6). Piel. 2007;22(4):171-80

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EL CRIBADO COMO INSTRUMENTO DE DETECCIÓN DE LA INFECCIÓN POR EL VPH EN LA POBLACIÓN GENERAL Para prevenir con eficacia el cáncer cervical invasivo, objetivo final del cribado, se requiere el cumplimiento estricto del protocolo de prevención secundaria, por lo que lo primero que hay que realizar es un cribado, ya que es la herramienta más eficaz para la detección del VPH y de lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (LEIAG), entre las que se incluyen el CIN II y el CIN III, el cáncer microinvasivo y el adenocarcinoma in situ (AIS) del cuello uterino (tabla II)44,54. Para su realización, se necesitan unos costos de infraestructura, recursos humanos, material fungible, seguimiento y vigilancia que la mayoría de los países en desarrollo no pueden asumir. Los países de ingresos medios que aplican hoy medidas de cribado ineficientes deberían reorganizar sus programas de cribado y aplicarlos en áreas geográficas limitadas, para luego poder ampliar y extrapolar. Los estudios al respecto nos enseñan que es más eficaz cribar a las mujeres de alto riesgo una o dos veces durante su vida, mediante técnicas de alta sensibilidad y con una cobertura mayor del 70% de la población estudiada55. El cribado del cáncer sólo se acepta en Europa para tres localizaciones: cuello uterino, mama y colorrectal56. El test de cribado ideal debe ser fiable, sencillo, reproducible, cómodo y lo más barato posible, asumiendo que en el cribado un 5% de las citologías pueden ser anormales (0,5%, LEIAG); el 1,5%, lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LEIBG); el 3%, células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US). En España, más de 500.000 mujeres requerirían algún tipo de control. Estos hechos, junto con la disponibilidad clínica de pruebas sensibles para la identificación y tipificación del VPH, han abierto un debate sobre sus posibles aplicaciones. Según Cortés57,58, la «visita de revisión» debe ser reorientada hacia el cuidado multipreventivo de salud de la mujer, adaptando sus recomendaciones de prevención secundaria a la evidencia disponible e incorporando consejos de prevención primaria. El cribado, a su vez, puede ser poblacional u oportunista. En este último caso, la cobertura es la demanda. El cribado en atención primaria de salud debe seguir las pautas para el cribado poblacional recomendadas en Europa59. Debe establecerse un sistema de captación activa de mujeres, que incluya a la población de riesgo elevado, las que tienen menor acceso al sistema y mujeres activas sexualmente con ausencia de citologías previas. Es necesario, también, un sistema informático con base poblacional, para facilitar la captación de estos grupos de mujeres, evitar repeticiones innecesarias e identificar a las mujeres que otros medios controlan. Debemos asegurar una adecuada interrelación con la atención especializada para el estudio diagnóstico-terapéutico de las mujeres con citología positiva y su posterior seguimiento. Por último es imprescindible asegurar un adecuado aprendizaje o reciclaje del personal que realice el cribado en atención primaria, a cargo de la atención especializada. Se intentó introducir la citoloPiel. 2007;22(4):171-80

gía en capa fina como instrumento perfeccionado de lectura de las muestras citológicas. Se confirma su importancia en la disminución de la tasa de muestras inadecuadas, pero no aumenta hasta el límite esperado la tasa de detección de lesiones precursoras intraepiteliales57-59. Recientemente se están adaptando las pautas de cribado del cáncer cervical a los conocimientos actuales sobre el papel oncogénico del VPH y la historia natural. En cuanto al protocolo de cribado de cáncer de cuello, las modificaciones principales se refieren a las edades de comienzo de cribado, sus intervalos y la introducción de pruebas moleculares para el estudio del VPH. Se recomienda realizar la primera citología a los 3 años después del primer coito y repetirla anualmente por 2 años; si son negativas, repetirla cada 3 años. Se recomienda, asimismo, a partir de los 35 años, añadir un test para detectar el ADN-VPH. Si ha cumplido adecuadamente el programa de cribado, puede interrumpirse a los 65 años60-63. El cribado debe aprovecharse para la detección de otras enfermedades neoplásicas relacionadas con el TGI. Las recomendaciones presentadas en abril de 2001 en Bethesda por el National Cancer Institute (NCI) recogen todas las opiniones de un panel de expertos, que presentaron alegaciones antes y después de la conferencia mediante consulta de la web. La síntesis de las recomendaciones se recoge en la tabla II. El modelo probabilístico, que fue el preferido por la audiencia, presenta separadamente los diagnósticos citológicos y virológicos e indica el riesgo asociado en cada caso. Por ejemplo, si en el reporte se incluye una nota explicativa de que hay un diagnóstico de ASC-US y además un resultado virológico positivo, se correspondería con un riesgo del 10-20% de LEIAG64. Sin embargo, el grupo que establece las recomendaciones dio libertad de elección a los laboratorios para entregar los resultados, tanto en este modelo como en el modelo interpretativo o en el de información adicional. TÉCNICAS DE ANÁLISIS DE ADN-VPH Las pruebas para la detección del VPH analizan la presencia de secuencias de ADN viral y se basan en la especificidad complementaria entre los ácidos nucleicos. Una secuencia de ADN hibrida con otros ADN o ARN de modo tan específico que a una determinada temperatura solamente se formarán híbridos si el 100% de las bases son complementarias. El modo de detección de estos híbridos, la composición de las sondas de ADN y que incluyan amplificación o no marcan las diferencias entre las diferentes técnicas65. En sus inicios las técnicas eran de hibridación directa, requerían grandes cantidades de ADN y estaban restringidas a laboratorios especializados en biología molecular. Actualmente se han visto desplazadas por técnicas de amplificación, bien de fragmentos de ADN mediante PCR, bien de amplificación de la señal, como la captura de híbridos. La PCR es un método de amplificación molecular que permite identificar muy pequeñas cantidades del ADN objetivo en la muestra analizada. Tiene una elevada sensibilidad, al detectar muy pocas copias del VPH (detección real de 10 copias

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de ADN viral entre 1 millón de células). Su principal ventaja es que permite identificar el tipo específico de VPH, en lugar de clasificarlo genéricamente como de alto o de bajo riesgo. Hay dos tipos diferentes de PCR: de consenso y específica. La primera usa cebadores o primers de consenso (utilizando actualmente el PGMY09/11 el GP5+/GP6+ o el SPF). El otro tipo está basado en el diseño específico de primers para regiones diferenciales entre los diferentes VPH, y destaca su extrema sensibilidad, pues puede amplificar específicamente, por ejemplo, los oncogenes virales (E6 y E7) de un determinado tipo, subtipo o variante viral. Además, permite realizar análisis de integración viral, detectar variantes y conocer la carga viral relativa al número de células. A pesar de la gran sensibilidad y especificidad de la PCR, que la hacen método de referencia, el problema fundamental radica en la necesidad de disponer de laboratorios y personal especializados, por la posibilidad de contaminación cruzada e incluso de interpretación diagnóstica errónea si no se dispone del material y el entrenamiento adecuados65. La captura híbrida es una técnica de amplificación de la señal que, si bien no es tan sensible como la PCR, da buenos resultados. Tiene una adecuada relación entre sensibilidad y especificidad si se establecen límites de señal lumínica adecuados (1 pg de ADN, equivalente a 100.000 copias del genoma viral). La utilización de un cocktail de sondas de alto riesgo, que en la última versión incluye 13 tipos (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68), y otro para el grupo de bajo riesgo, que incluye 5 tipos (6, 11, 42, 43 y 44), permite la detección de cualquiera de estos tipos en dos únicas reacciones. El inconveniente principal es que no permite distinguir entre los diferentes tipos virales ni infecciones múltiples. La captura híbrida de segunda generación (HC2) ha sido aceptada por la FDA para uso clínico, primero en el año 2000 como técnica de selección de mujeres con citología anormal y en 2003 para emplearla junto con la citología, con el objeto de aumentar la sensibilidad del cribado de LEIAG y cáncer cervical66. Los estudios recientes han demostrado que estos tests de detección de VPH son una prueba sensible, pero muy poco específica, porque existe un número elevado de mujeres infectadas por VPH, especialmente menores de 30 años, que nunca desarrollarán una neoplasia. A partir de los mecanismos bioquímicos implicados en la transformación neoplásica, y con el objetivo de diferenciar la infección transitoria de la persistente, se están investigando nuevos marcadores moleculares que identifiquen las células en proceso de carcinogénesis. Entre ellos podemos destacar: – El ARN mensajero (ARNm) de E6-E7, que es un marcador actualmente en evaluación, y la expresión del ARNm de E6 y E7. Su detección es un indicador de la integración y la expresión de estos genes y permite identificar células neoplásicas en las que siempre está presente. Los autores concluyen que, con la misma sensibilidad que el PCR de consenso, la especificidad

más elevada del ARNm permite una mejor selección de las mujeres con ASC-US o LEIBG que tienen riesgo de progresión67,68. – La proteína p16INK4a (p16) es un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclinas (cdk) que desacelera el ciclo celular. En el cáncer de cérvix, pRb está funcionalmente inactivada desde las fases iniciales de la carcinogénesis cervical como consecuencia de la expresión del gen E7 de VPH que la bloquea. La sobreexpresión de p16 es fácilmente detectable en muestras histológicas y citológicas por tinción inmunohistoquímica y constituye un buen candidato como marcador de transformación neoplásica, que mejora la especificidad diagnóstica y soluciona los problemas existentes de variabilidad interobservador e intraobservador69,70. Para valorar la eficacia de la p16 en este contexto, se estudió a 292 mujeres incluidas en el estudio Guanacaste de las que se conocía el estado del VPH (HC2) y el diagnóstico final69. Lo más destacable de este estudio fue el seguimiento durante 5 a 7 años de mujeres con diagnóstico inicial de LEIBG. De las que presentaban positividad difusa de la p16 al inicio del estudio, el 44% progresó a LEIAG. La p16 se ha aplicado también en el estudio de las neoplasias vulvares para conocer si las causa el VPH o no. En las primeras, la p16 es difusamente positiva, mientras que en las segundas es negativa o sólo focalmente positiva71. TRATAMIENTO DE LA AFECCIÓN GENITAL RELACIONADA CON LA INFECCIÓN POR EL VPH En cuanto al tratamiento médico, es preciso mencionar, en primer lugar, los modificadores de la repuesta inmunitaria, entre los que destacamos el imiquimod, ya que ha introducido cambios en el abordaje de determinadas enfermedades. En las lesiones de alto grado, vulvares, cervicales o vaginales, proporciona excelentes resultados estéticos, y la administración por el propio paciente es bien aceptada en la mayoría de los casos, con la salvedad de que, en algunos casos, se obtienen mejores resultados con el tratamiento administrado por el clínico72-74. Las guías para el tratamiento de las neoplasias que afectan a órganos genitales están recogidas en los documentos del comité FIGO75 (figs. 7 y 8), con algunas modificaciones que se añadieron puntualmente. Merece la pena destacar, brevemente, otros tratamientos de las lesiones precursoras y neoplasia de vulva, por ser una zona de especial importancia para el dermatólogo (figs. 9 y 10). Los tratamientos de elección, tras desestimar una conducta expectante y/o tratamiento médico, son: a) extirpación local amplia; b) vulvectomía cutánea parcial o total; c) supresión de la lesión mediante crioterapia o láser, y d) el uso de técnicas combinadas de escisión y ablación. El seguimiento posterior al tratamiento debe realizarse cada 4 o 6 meses, mediante una exhaustiva exploración clínica vulvoscópica y biopsia en las lesiones sospechosas. El seguimiento debe ser, como mínimo, durante 2 años, ya que son frecuentes las recurrencias. Las pacientes inmunodeprimidas y de edad avanzada deben seguir un control estricto, pues presentan alto riesgo de progresión a un cáncer invasor. Piel. 2007;22(4):171-80

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Figura 7. Carcinoma escamoso vulvar invasor (estadio II): lesión indurada, sobreelevada y de superficie erosiva.

Figura 10. Carcinoma vulvar invasor. Lesión úlcero-sangrante, dolorosa y pruriginosa, que afecta a la vulva y el periné.

Sin embargo, la búsqueda de tratamientos más conservadores se ha dirigido tanto al tumor primario como al de los ganglios regionales, intentando al mismo tiempo no disminuir las tasas de supervivencia, para lo cual se ha seguido los protocolos marcados por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG). También se está revisando la introducción de la cartografía linfática y la identificación del ganglio centinela incluso en el carcinoma primario de vulva76,77. 178

BIBLIOGRAFÍA Figura 8. Carcinoma escamoso vulvar que invade la uretra inferior.

Figura 9. Paciente de mediana edad con VIN-AG que progresó a carcinoma escamoso. Piel. 2007;22(4):171-80

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