ESMO 2011

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Cance´ rologie/Urologie

Mise au point

Presse Med. 2012; 41: 1181–1187 ß 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Cancers urologiques : congrès de l’ECCO/ESMO 2011 Nabil Ismaili1, Said Afqir2, Rhizlane Belbaraka3, Sanaa Elmajjaoui4, Noureddine Benjaafar4, Ali Tahri3, Hassan Errihani4

1. Centre régional d’oncologie, hôpital Hassan II, département d’oncologie médicale, Agadir 80000, Maroc 2. CHU de Oujda, centre régional d’oncologie, Oujda, Maroc 3. CHU Mohamed VI, centre d’oncologie, Marrakech, Maroc 4. CHU Ibn Sina, institut national d’oncologie, Rabat, Maroc

Correspondance : Nabil Ismaili, centre régional d’oncologie, département d’oncologie médicale, Agadir, 80000, Maroc. [email protected]

Key points Urological cancers: ECCO/ESMO congress 2011 In the Congress of European Cancer Organisation (ECCO)/ European Society for Medical Oncology (ESMO), which took place in Stockholm between 23 and 27 September 2011, urological cancers were the subject of various oral presentations and posters. A selection of the more innovative researches, likely to change the patients’ management was performed. In prostate cancer, abiraterone acetate should be indicated in patients previously treated with docetaxel and sipuleucel-T in patients with asymptomatic or minimally symptomatic castrate-resistant prostate cancer. Alpharadine should be indicated in patients with symptomatic bone metastases and denosumab in non-metastatic prostate cancer patients with a high risk of developing bone metastases. In metastatic renal clear cell carcinoma, the genetic polymorphisms are predictive for efficacy of anti-angiogenic agents. Targeting both vascular endothelial growth factor (VEGF) and fibroblast growth factor (FGF) pathways is a very promising strategy.

tome 41 > n812 > décembre 2012 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.04.005

Points essentiels Lors du congrès de l’European Cancer Organisation (ECCO)/ European Society for Medical Oncology (ESMO), qui s’est déroulé entre le 23 et le 27 septembre 2011 à Stockholm, les cancers urologiques ont fait l’objet de divers communications et de posters. Parmi eux, une sélection des travaux les plus innovants et les plus susceptibles de modifier la prise en charge des patients a été réalisée. Pour le cancer de la prostate, l’acétate d’abiratérone doit être indiqué chez les patients prétraités par le docétaxel et le sipuleucel-T doit être indiqué chez les patients, ayant un cancer prostatique métastatique résistant à la castration (CPMRC), asymptomatiques ou peu symptomatiques. le Radium233 Chloride (Alpharadine) doit être indiquée chez des patients ayant des métastases osseuses symptomatiques et le dénosumab doit être indiqué chez les patients ayant un CP non métastatique à haut risque de développer des métastases osseuses. Pour le cancer rénal à cellules claires métastatique, les polymorphismes génétiques sont prédictifs d’une efficacité supérieure des traitements anti-angiogéniques et le blocage des 2 voies angiogéniques régulés par le vascular endothelial growth factor (VEGF) et le fibroblast growth factor (FGF) est une stratégie thérapeutique intéressante.

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Disponible sur internet le : 24 mai 2012

N Ismaili, S Afqir, R Belbaraka, S Elmajjaoui, N Benjaafar, A Tahri, H Errihani

In urothelial cancer, two molecules are promising, the belinostat and the bortezomib. Other news on penile cancer and testicular seminoma are discussed.

Enfin, pour les cancers urothéliaux, deux molécules paraissent très encourageantes, le belinostat et le bortézomib. D’autres nouveautés, concernant le cancer du pénis et le séminome testiculaire, sont actuellement discutées.

Cancer de la prostate

hormono-dépendant, les cellules de patients ayant un CP métastatique résistant à la castration (CPMRC) ont une augmentation des androgènes intracellulaires. Il existe désormais un inhibiteur spécifique de cette voie de synthèse intracellulaire d’androgènes : l’acétate d’abiratérone (AA), un inhibiteur sélectif de la stéroïdogenèse qui bloque le CYP17, donc inhibe l’androgenèse surrénalienne et intra-tumorale pour amener la cellule dans un état de castration profond [1]. Lors du congrès de l’ECCO/ESMO 2011 deux résultats portant sur le rôle de l’AA dans le traitement des patients ayant un CPMRC, prétraités par le docétaxel, ont été abordé. Tout d’abord les résultats finaux de la survie globale (SG) de

Le cancer de la prostate (CP) a suscité beaucoup d’intérêt lors le congrès de l’ECCO/ESMO 2011 et a fait l’objet de plusieurs communications orales. Parmi elles, nous en avons retenues 6, portant sur les résultats de 5 essais randomisés de phase 3 évaluant le rôle de cinq molécules pour des cancers localisés et métastatiques (tableau I).

Acétate d’abiratérone La stéroïdogenèse intracellulaire est une découverte importante. Elle nécessite l’activation d’enzymes telles que le CYP17A. Contrairement à ce qui est observé dans le CP

Tableau I Principales molécules testées dans le cancer de la prostate Molécule expérimentale Nom de l’essai vs témoin (ou de l’équipe) et référence

Acétate d’abiratérone vs placebo

Type d’étude ; critères d’inclusion

Objectifs primaires

Résultats vs témoin

Objectif primaire

Toxicité

COU-AA-301 [2,3]

Phase 3 ; CPMRC prétraité par le docétaxel

SG et la qualité de vie

Supérieur : SG = 15,8 mois vs 11,2 mois ; HR = 0,74 ; p > 0,0001

Bien toléré : rétention hydrique, hypokaliémie, hypertension artérielle

Sipuleucel-T vs placebo

Multicentrique américain [6]

Méta-analyse ; CPMRC symptomatique ou peu symptomatique

SSPC

Supérieur, mais différence non significative

Frissons, fièvre, céphalées

Radium-233 Chloride (Alpharadine) vs placebo

ALSYMPCA [7]

Phase 3 ; CPMRC, métastases osseuses exclusives symptomatiques

SG

Supérieur : SG = 14 mois vs 11,2 mois ; HR = 0,7

Diarrhées

Survie sans métastases osseuses

Supérieur : une différence en SG de 4,2 mois ; HR = 0,85, p = 0,03

–

Dénosumab vs placebo

Acide zolédronique vs témoin

Multicentrique Phase 3 ; CP non international [9] métastatique à haut risque de développer des métastases osseuses RADAR [11]

Phase 3 (4 bras) ; cancer prostatique localement avancé traité par HT plus RT

Augmentation Supérieur sur l’augmentation de la DMO de la DMO et diminution des taux de fractures

–

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CPMRC : cancer prostatique métastatique résistant à la castration ; SG : survie globale ; SSPC : survie sans progression clinique ; HT : analogue de LHRH ; RT : radiothérapie ; DMO : densité minérale osseuse.

tome 41 > n812 > décembre 2012

Cancers urologiques : congrès de l’ECCO/ESMO 2011

tome 41 > n812 > décembre 2012

Sipuleucel-T Le sipuleucel-T est une immunothérapie cellulaire, c’est une forme de thérapie vaccinale contre le cancer. C’est le premier vaccin qui a été approuvé par la Food and drug administration (FDA) dans le traitement du CPMRC asymptomatique ou peu symptomatique, constituant ainsi une nouvelle voie thérapeutique. Son principe d’action repose sur le prélèvement de cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques) au cours d’une leucophérèse. Ces cellules sont activées, puis réinjectées. Elles sont alors capables de stimuler les lymphocytes T pour les diriger vers les cellules tumorales [4]. Ce traitement a été évalué dans 3 essais randomisés de phase 3. Dans l’essai le plus large IMPACT (n = 512), le sipuleucel-T a démontré un bénéfice significatif sur la SG (vs placebo [25,8 mois vs 21,7 mois, respectivement ; HR = 0,78, p = 0,03]) [5]. Au congrès de l’ECCO/ESMO 2011, les résultats en termes de survie sans progression clinique (SSPC) d’une méta-analyse de 3 essais de phase 3 ont été annoncés. Ils avaient un design et des objectifs similaires (D9901, D9902A et IMPACT) et randomisant les patients ayant un CPMRC, asymptomatiques ou peu symptomatiques, en 3 perfusions de sipuleucel-T ou en 3 perfusions témoins à un intervalle de 2 semaines. L’objectif primaire de cette méta-analyse a été la SSPC (la SSPC était un objectif secondaire dans les 2 premiers essais). Le statut de la douleur (pour évaluer la SSPC) a été collecté jusqu’à la survenue d’une douleur ou 4 semaines après la progression. Au total, 428 patients ont été inclus, soit tous les patients randomisés dans les 2 essais D9901 (n = 127) et D9902A (n = 98) et 203 patients randomisés dans l’essai IMPACT. Les caractéristiques démographiques étaient très bien réparties entre les deux groupes. Dans l’analyse des 3 essais, les résultats de la SSPC n’ont pas montré de différence significative entre les deux groupes thérapeutiques (5,6 vs 5,3 mois, HR = 0,844, p = 0,2). Cependant, on a remarqué une séparation nette des 2 courbes de K-M après un intervalle de 6 mois. De plus, le taux de SSPC à 12 mois était de 40 % vs 19 % dans le bras sepuleucel-T vs le bras témoin, ce qui suggère une action retardée de cette immunothérapie. L’analyse multi-variée ayant porté sur l’influence de certaines variables sur la SSPC, a montré que les prédicteurs significatifs d’une SSPC précoce étaient surtout les facteurs en rapport avec une masse tumorale importante : PSA élevée, phosphatase alkaline élevée et l’utilisation des bisphosphonates [6].

Radium-233 Chloride (Alpharadine) Le Radium-233 est un mimétique du calcium. Il est excrété dans le tube digestif, il cible les métastases osseuses et il a une faible pénétration dans les tissus adjacents. Il appartient à une classe alpha-pharmaceutique avec un profile de tolérance très favorable dans le traitement du CP avec métastases osseuses. Les résultats de l’étude ALSYMPCA ont été rapportés lors du congrès de l’ECCO/ESMO 2011. Il s’agit d’ un essai de phase 3 randomisé, comparant le Radium-223 Chloride (n = 615) au

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l’essai COU-AA-301 [2]. C’est un essai randomisé de phase 3 en double aveugle randomisant 1195 hommes (randomisation de ratio 2 :1) ayant un CPMRC, prétraités par le docétaxel, pour recevoir l’AA (1000 mg/j) plus prednisone (5 mg per os  2/j) (797 patients) ou le placebo plus prednisone (398 patients). L’objectif primaire de l’essai était la SG et les objectifs secondaires étaient la réponse du PSA et la survie sans progression (SSP). L’analyse finale de la SG à été effectué avant le cross-over à 775 événements. Les résultats montrent que les 2 bras thérapeutiques étaient bien équilibrés pour les caractéristiques démographiques, notamment pour la médiane d’âge, pour le performance status (PS), le statut de la douleur, le nombre de lignes de chimiothérapies préalables et la progression radiologique. Pour un suivi médian de 20,2 mois, la différence entre les 2 courbes de Kaplan-Meier (K-M) de la SG était très significative. La SG dans le bras AA était de 15,8 mois vs 11,2 mois dans le bras placebo ; HR = 0,74 ; p > 0,0001 (une différence de 4,6 mois). La durée médiane du traitement a été de 10,1 cycles dans le bras AA vs 6,7 dans le bras placebo. L’analyse de sous-groupes a mis en évidence un bénéfice en SG dans tous les sous-groupes de patients, sauf dans le sous-groupe ayant un PS  2. Le bénéfice clinique a été maintenu chez les patients âgés et chez les patients atteints de métastases viscérales. Les objectifs secondaires ont été également atteints, concernant la réponse du PSA (29,5 % vs 5,5 %) et la SSP (temps jusqu’à progression du PSA et la SSP radiologique ; p < 0,0001). L’AA était bien toléré. Les effets secondaires dans le bras AA étaient liés à l’effet minéralocorticoïde : la rétention hydrique, l’hypokaliémie (G3/4 [4,4 % vs 0,8 %]), l’hypertension (G3/4 [1,3 vs 0,3]), avec une fréquence légèrement supérieure des anomalies cardiaques et des anomalies du bilan hépatique dans le bras AA. Par ailleurs, les résultats portant sur le statut fonctionnel des patients traités dans l’essai COU-AA-301 ont également été communiqués. Cette étude avait pour objectif de publier les résultats de l’essai COU-AA-301 en tenant compte de la satisfaction des patients. Le statut fonctionnel a été évalué prospectivement par le questionnaire Fonctional Assessement of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) par des données collectées le jour 1 des cycles 1, 4, 7, et 10 et tous les 6 cycles jusqu’à la fin de l’étude. Le FACT-P est un questionnaire validé et sensible aux changements cliniques significatifs (douleur et fatigue). Il comporte 39 items où les scores élevés sont les meilleurs : 27 items principaux (physique, sociale/familiale, émotionnel, et fonctionnel) et 12 items spécifiques (sur la prostate). Le taux de réponses a été de 48 % dans le bras AA vs 32 % dans le bras placebo (p < 0,0001). Les courbes de Kaplan-Meier montrent une amélioration statistiquement significative du temps médian jusqu’à la dégradation du statut fonctionnel : 12,1 mois dans le bras AA vs 8,4 mois dans le bras placebo [3].

Mise au point

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placebo dans le traitement du CP avec métastases osseuses symptomatiques. L’objectif principal de l’essai a été la SG. Les résultats ont montré que la SG était significativement supérieure dans le bras Alpharadine (14 mois vs 11,2 mois ; HR = 0,7) et mis à part l’incidence doublée des diarrhées de tous grades, le traitement était très bien toléré. Les taux de toxicité de grades 3 ou 4 étaient similaires entre les deux groupes [7].

Dénosumab La découverte du système RANK/RANKL/OPG a permis de mieux comprendre les mécanismes d’interaction entre les cellules tumorales et l’environnement osseux et de développer des molécules innovantes ciblant spécifiquement ces mécanismes. Le dénosumab supprime l’activité ostéoclastique. C’est le premier anticorps monoclonal totalement humain qui cible spécifiquement le RANKL (médiateur clé de la survie des ostéoclastes) et diminue ainsi la résorption osseuse, la libération depuis l’os des facteurs de croissance et retarde la survenu des métastases osseuses. Dans un large essai randomisé de phase 3 (n = 1901). Chez des patients ayant un CPMRC, le dénosumab s’est avéré supérieur à l’acide zolédronique, avec un délai médian avant le premier événement squelettique de 20,7 mois contre 17,1 mois, respectivement (HR = 0,82 ; p = 0,008) [8]. L’incidence des événements indésirables, y compris les plus graves, était similaire dans les deux bras. À l’occasion du congrès de l’ECCO/ESMO 2011 [9], une analyse de sous-groupe évaluant la survie sans métastases osseuses a été l’objet d’une communication. Il s’agit d’un essai international de phase 3 en double aveugle randomisant des patients (n = 1432) ayant un CP non métastatique (CPNM) a haut risque de développer des métastases osseuses (PSA > 8 ng/mL ou temps de doublement < 10 mois). Les patients ont été réparti en groupe dénosumab 120 mg s/c/4 sem vs le groupe placebo/4 sem. La supplémentation en calcium/vitamine D3 a été fortement recommandée. L’objectif primaire était la survie sans métastases osseuses. Les sous-groupes analysés étaient :  PSA > 8 et temps de doublement < 10 mois vs 1 seul risque ;  score de Gleason 2–7 vs score de Gleason 8–10 ;  âge < 75 vs âge > 75 ;  ethnie caucasienne vs autres ;  localisation géographique Amérique du nord/Europe vs reste du monde. Les résultats de l’essai ont montré que le dénosumab augmentait significativement la médiane de survie sans métastases osseuses de 4,2 mois ; HR = 0,85, p = 0,03. Ce bénéfice a été observé dans tous les sous-groupes étudiés. Le dénosumab a retardé également le temps jusqu’à la survenue de métastases symptomatiques [10].

Acide zolédronique

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La place des bisphosphonates, notamment ceux de troisième génération comme l’acide zolédronique, dans le traitement des

métastases osseuses du CP est bien établie. Ils inhibent l’activité ostéoclastique et donc la libération à partir de la matrice osseuse de facteurs favorisant la poursuite du processus lytique et la croissance tumorale et ainsi interrompent le cercle vicieux. En cas d’ostéopénie (T-score = –2,5 à –1), la prescription de bisphosphonates oraux est à envisager, celle de l’acide zolédronique (bisphosphonate IV) pourrait être proposée hors AMM en cas d’ostéoporose (T-score < –2,5) selon un schéma semestriel ou annuel. Cependant, il n’existe ni recommandation, ni AMM pour prescrire les bisphosphonates en prévention primaire de la perte osseuse en cas d’hormonothérapie [10]. Toujours dans le même congrès, une communication a précisé l’influence de l’acide zolédronique sur la densité minérale osseuse (DMO) et sur les taux de fractures, chez des hommes ayant un cancer prostatique localement avancé (T2-T4, et M0 ; PS = 1/2) et traités par analogue de LHRH (HT) et RT  acide zolédronique, et randomisés (essai phase 3 RADAR) [11]. L’objectif primaire de l’essai RADAR était la mortalité spécifique lié au CP. L’objectif de l’étude présentée était l’analyse de la variation de la DMO et des taux de fractures sporadiques en cas d’HT. Au total, 1071 hommes ayant un âge médian de 68 ans ont été randomisés en 4 bras thérapeutiques : HT pendant 6 mois plus RT pendant 7 semaines ; HT pendant 6 mois plus RT pendant 7 semaines plus acide zolédronique pendant 18 mois ; HT pendant 6 mois plus RT pendant 7 semaines plus HT pendant 12 mois et HT pendant 6 mois plus RT pendant 7 semaines plus HT pendant 12 mois plus acide zolédronique pendant 18 mois. A un suivie médian de 60 mois, le changement de la DMO au niveau de la hanche a été conforme à ce qui était prévu. Les réductions de la DMO se prolongeaient 6 mois après l’arrêt de l’HT. On a noté une augmentation de la DMO dans les 2 bras traités par 18 mois d’acide zolédronique, de plus, 18 mois d’acide zolédronique était suffisante pour reverser la diminution de la DMO secondaire à 18 mois d’HT. Il y avait peu de fractures à analyser dans cette étude, 24 fractures au total. Les patients ayant reçu 18 mois d’HT, ont significativement plus de fractures. L’acide zolédronique ne réduit pas significativement le taux de fractures [11].

Cancer du rein Le congrès de l’ECCO/ESMO 2011 a aussi porté sur le cancer du rein. Nous avons privilégié deux travaux portant sur l’influence du polymorphisme génétique sur l’efficacité des traitements anti-angiogéniques et un travail analysant le mécanisme de résistance aux anti-angiogéniques.

Rôle des polymorphismes génétiques des mononucléotides sur l’efficacité des anti-angiogéniques Le génotypage a montré qu’il pouvait prédire la SG dans différentes tumeurs humaines. Dans le cancer rénal à cellules claires métastatique (CRCCm), des données de génotypage ont été publiées avec le pazopanib, le sunitinib, l’axitinib, et le bévacizumab. tome 41 > n812 > décembre 2012

Cancers urologiques : congrès de l’ECCO/ESMO 2011

Mécanismes de résistance aux anti-angiogéniques Les anti-angiogéniques ont permis d’obtenir un réel bénéfice dans le CRCCm. Mais leur action est limitée dans le temps avec l’apparition inévitable d’une repopulation tumorale et d’une progression métastatique. Un des mécanismes les plus importants impliqués dans la résistance aux anti-angiogéniques est le mécanisme adaptatif d’échappement par lequel la tumeur, en présence d’anti-angiogéniques, pourrait développer des voies adaptatives permettant sa croissance, comme l’activation d’autres voies de signalisation de facteurs pro-angiogéniques rétablissant une néovascularisation [14]. Le blocage du VEGF inhibe transitoirement la croissance tumorale et diminue la vascularisation ; ce phénomène est suivi d’une progression tumorale et d’un rétablissement de la vascularisation tumorale. Le blocage de court terme du VEGFR2 stimule l’expression des facteurs pan-angiogéniques dans les tumeurs, incluant les FGFs. Le blocage simultané de FGFR et VEGFR2 surmonte cette résistance. Le FGF est le médiateur clé de l’échappement aux traitements anti-angiogéniques. tome 41 > n812 > décembre 2012

Une équipe a présenté au congrès une étude explorant le mécanisme de résistance aux inhibiteurs du VEGF lié à l’expression du FGF [15]. Le design de cette étude préclinique menée sur des femelles de rats comprenait une randomisation de 70 femelles de rat en plusieurs groupes : bFGF/VEGF négatifs ; bFGF, 200 ng ; VEGFA-A, 400 ng ; bFGF, 200 ng sunitinib 50 mg/kg ; bFGF, 200 ng - bévacizumab, 10 mg/kg ; VEGF-A, 400 ng ; sunitinib 50 mg/kg ; VEGF-A, 400 ng - bévacizumab 10 mg/kg. Les résultats ont montré qu’il n’y a pas de néovascularisation dans le groupe bFGF/VEGF-A négatifs. L’effet de 200 ng de bFGF a été similaire au VEGF-A dans l’induction de la néovascularisation. L’effet angiogénique de VEGF-A a été significativement inhibé par le sunitinib et le bévacizumab. Dans l’angiogenèse induite par le bFGF, le sunitinib et le bévacizumab n’influençaient pas la néovascularisation. Il n’ y avait pas de différence significative entre les 2 traitements ciblés dans les modèles bFGF et VEGF-A. Cette étude a confirmé le rôle du FGF dans le développement de la résistance aux traitements ciblant la voie VEGF. Un essai de phase III randomisant des patients en 3e ligne thérapeutique et comparant un inhibiteur des 2 récepteurs VEGFR et FGFR, le dovitinib et sorafenib, est en cours.

Cancers urothéliaux Deux nouvelles molécules dans le traitement des cancers urothéliaux métastatiques ont suscité un intérêt particulier au congrès : un inhibiteur des histones désacétylases (HDAC), le belinostat et un inhibiteur du protéasome, le bortézomib.

Inhibiteur des histones désacétylases Les HDAC sont des protéines qui régulent l’expression des gènes suppresseurs de tumeur et l’activité des facteurs de transcription impliqués dans l’initiation et la progression tumorale grâce à des modifications dans l’ADN ou dans les composants structurels de la chromatine. Dans le cancer de la vessie, le belinostat (PXD101), un inhibiteur d’HDAC, a démontré son activité dans plusieurs études précliniques [16]. Parmi les publications du congrès, une étude pharmacocinétique portait sur l’effet antitumoral lié au belinostat et à ces métabolites, chez des patients traités pour un cancer de vessie métastatique par l’association belinostat plus carboplatine plus paclitaxel (BelCAP). Quinze patients préalablement traités on été inclus. Le belinostat est administré à la dose de 1000 mg/ m2 en 30 min de j1–j5, le carboplatine (AUC5) à j3 et le paclitaxel (175 mg/m2) à j3, le cycle est renouvelé tous les 21 jours. L’étude PK du belinostat et de ses 5 métabolites a été effectuée chez 10 patients. Le taux de réponses objectives (RC et RP) a été très intéressant de 28 % (4/14), le taux de contrôle de la maladie a été de 100 % (CR + PR + SD = [14/14]). Cinq métabolites majeurs ont été détectés dans le plasma ; ils avaient une faible activité [17]. Les études transrationnelles ont donc un intérêt pour mieux comprendre leurs mécanismes ;

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Lors du congrès une étude évaluant l’influence des polymorphismes génétiques des mono-nucléotides (PGNs) des gènes de la voie VEGF sur la SSP et la pression artérielle (PA) chez des patients ayants un CRCCm a été le sujet d’une communication orale. Ils ont été randomisés dans l’essai phase 3 AXIS, comparant en seconde ligne l’axitinib au sorafénib. L’axitinib est un inhibiteur de tyrosines kinases de seconde génération, ciblant les récepteurs VEGFR1/2/3, qui a montré son activité dans le CRCCm. L’efficacité antitumorale a été observée dans plusieurs essais de phase 2 : dans le CRCCm réfractaire aux cytokines et dans le CRCCm réfractaire au sorafénib. L’efficacité est la tolérance de l’axitinib a été comparable au sorafénib. Dans l’essai AXIS, la SSP a été significativement supérieure dans le bras axitinib vs le bras sorafénib (6,7 vs 4,7 ; HR = 0,67 ; p < 0,0001). Les critères d’inclusion étaient le diagnostic de CRCCm ; une maladie mesurable selon les critères de RECIST ; un PS 0-1 et une analyse sanguine adéquate. Les objectifs de l’étude étaient d’analyser l’association potentielle des PGNs avec la SSP et d’analyser l’association entre ces PGNs et la PA. Au totale, cette étude a pu identifier trois polymorphismes de VEGF-A potentiellement associés à la SSP. Aucune relation entre ces SNPs et la PA, n’a été observée [12]. Un autre travail exposé au congrès concernait l’influence des PGNs de l’ABCB-1 et du VEGFR-3 sur les résultats thérapeutiques du sunitinib dans le CRCCm. On a analysé 15 PGNs dans 6 gènes (VEGFA, VEGFR2/3, CA-9, ABCB-1 et NR-1/3) sur 80 prélèvements de néphrectomie congelés de 49 patients ayant un CRCCm. Après néphrectomie, tous les patients ont reçu un traitement par le sunitinib en première ligne. Les résultats de cette étude ont montré une association significative entre les PGNs de l’ABCB-1 et du VEGFR-3 et la réponse au sunitinib [13].

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et pour ensuite bien identifier les patients qui peuvent en bénéficier.

Bortézomib Le rôle du protéasome est la dégradation des protéines qui est un processus essentielle à la survie de la cellule. La protéine à dégrader est ciblée par les ubiquitines, puis dégradée par le protéasome. Le rôle primordial de la dégradation protéique par le protéasome lors du cycle cellulaire et de l’apoptose en fait une cible privilégiée de la thérapie anticancéreuse. Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome, empêchant la protéolyse. Il induit l’apoptose par le blocage du médiateur clé du TNFalpha appelé récepteur-TRAIL et il peut surmonter la résistance des cellules tumorales à l’apoptose secondaire au récepteurTRAIL. Cette molécule est actuellement recommandée dans le traitement de première ligne du myélome multiple. Le bortézomib augmente l’effet antiprolifératif de la gemcitabine sur une ligné de cellule de cancer vessie hautement infiltrante par une action synergique. De plus, le bortézomib possède également un effet anti-angiogénique en inhibant le VEGF, la MMP9 et IL-8, tout les trois impliquées dans le cancer de vessie métastatique [18]. Une étude présentée au congrès a évalué l’activité du bortézomib sur les lignées cellulaires de CU, en association avec le sunitinib ou le cisplatine. L’objectif de l’étude a été d’évaluer l’apoptose induite par l’association bortézomib plus sunitinib et l’apoptose et la cytotoxicité induite par l’associant bortézomib plus cisplatine. Les lignées cellulaires utilisées étaient : HTB-2 et HTB-3 (squamous cell) et HTB-5. Les résultats ont révélé que le bortézomib induit une réduction significative de la prolifération cellulaire par l’induction de l’apoptose : le bortézomib seul a induit des dommages de l’ADN dans 50 % des cellules viables avec la réduction consécutive des cellules en G2/M et en phase S. Les analyses protéiques ont montré que le bortézomib induit une sous-régulation de pSTAT3 et p56. Le bortézomib et le sunitinib ont été synergiques à faible concentrations. Cette association a provoqué essentiellement un effet antiprolifératif par l’arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1. De plus, P-ERK, PARP et p56 ont été significativement sous-régulés quand les 2 molécules sont combinées. Cependant, le cisplatine et le bortézomib ont montré une action purement additive [19]. Le bortézomib potentialise donc l’action du sunitinib et a un effet additif en association avec le cisplatine. C’est une nouvelle molécule qui doit être évaluée dans des essais cliniques en association avec le sunitinib et avec des associations de chimiothérapie à base de cisplatine.

Cancer du testicule

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Après une orchidectomie, on dispose de trois options thérapeutiques pour le traitement du séminome pur de stade I : une surveillance par tomodensitométrie ; une radiothérapie

(RT) adjuvante, ou une chimiothérapie adjuvante (une dose de carboplatine AUC 7). Les résultats de survie à 5 ans sont similaires, ils approchent les 100 % [20]. Donc le traitement avec le moins d’effets secondaires, à court et à long terme, doit être privilégié dans cette situation. Le but d’une étude rétrospective, exposée lors du congrès de l’ECCO/ESMO 2011 était d’évaluer le risque de cancers secondaires lié à la surveillance par tomodensitométrie, à la radiothérapie adjuvante et au carboplatine AUC 7. Dix milles patients ont été inclus dans l’analyse. Cette étude a montré que le risque de développer un cancer secondaire était largement supérieur dans le groupe traité par RT adjuvante = 15,5 % [21]. Par conséquent, une information du patient paraît obligatoire sur le risque de cancers secondaires si une RT adjuvante est indiquée.

Cancer du pénis Le cancer du pénis est une tumeur peu chimiosensible. Ainsi, aucune association de chimiothérapie n’a été considéré comme traitement de référence dans ce cancer. Les protocoles à base de cisplatine sont les plus utilisés [22]. Récemment, des résultats intéressant de l’association paclitaxel, ifosfamide et cisplatine ont été rapportés avec un taux de réponses objectives (RO) de 50 % [23]. Lors du congrès une équipe a annoncé les résultats d’une étude de phase II évaluant le TPF (docétaxel plus cisplatine plus 5fluorouracil) dans le traitement du cancer du pénis localement avancé et métastatique. Vingt-neuf patients ont été inclus dans cette étude. Le taux de RO a été de 38,5 % chez les patients évaluables, 36,8 % dans le sous-groupe ayant une atteinte locorégionale et 42 % dans le sous-groupe métastatique. Le taux de toxicités G3/4 a été de 68 %. Six patients ont développé une neutropénie fébrile [24]. Le TPF est donc un protocole de chimiothérapie efficace, mais très toxique, qui doit être évalué par des études randomisés.

Conclusion Lors du congrès de l’ECCO/ESMO 2011, les résultats les plus importants ont porté essentiellement sur le rôle de 3 nouvelles molécules dans le traitement du cancer prostatique MRC. Pour les patients chimio-naïfs, le sipuleucel-T est une nouvelle molécule (immunothérapie), dans le traitement du CPMRC asymptomatique ou peu symptomatique, qui améliore significativement la SG. L’abiratérone est une molécule qui bloque l’androgenèse surrénalienne et intra-tumorale et qui améliore significativement la survie et la qualité de vie des patients prétraités par le docétaxel. L’Alpharadine, est une nouvelle option thérapeutique pour les patients ayant des métastases osseuses exclusives et symptomatiques. Par ailleurs, dans le dernier congrès de l’ASCO-GU 2012, une étude de phase 3 AFFIRM a été présentée, elle évaluait le tome 41 > n812 > décembre 2012

Cancers urologiques : congrès de l’ECCO/ESMO 2011

MDV3100 (n = 800) vs placebo (n = 199) après échec du docétaxel. Le MDV3100 est le premier agent d’une nouvelle classe ciblant la signalisation du récepteur androgénique. Cet essai a confirmé le bénéfice significatif en survie en faveur du

MDV3100. Une étude de phase 3 PREVAIL chez des patients chimio-naïfs est en cours. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Mise au point

Cance´ rologie/Urologie

Références

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