Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte

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Acta Colomb Cuid Intensivo. 2015;xxx(xx):xxx---xxx

Acta Colombiana de

Cuidado Intensivo www.elsevier.es/acci

REVISIÓN

Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte Francisco Molina a,b,c,∗ , Carlos Andrés Agudelo a,b,d , Nelson Fonseca b,e,f , Alicia Hidrón Botero b,g,h , Carlos Andrés Jiménez f,i , Álvaro Ochoa a,b,j , Carlos Andrés Restrepo a,b,k , Iván Mauricio Trompa k,l y Gustavo Roncancio b,m,n a

Clínica Universitaria Bolivariana, Medellín, Antioquia, Colombia Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Antioquia, Colombia c Clínica SOMA, Medellín, Antioquia, Colombia d Centros Especializados de San Vicente Fundación, Medellín, Antioquia, Colombia e Universidad CES, Envigado, Antioquia, Colombia f Clínica Medellín, Medellín, Antioquia, Colombia g Emory University School of Medicine, Atlanta, Atlanta, USA h Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Antioquia, Colombia i Hospital Universitario San Vicente de Paul, Medellín, Antioquia, Colombia j Clínica del Rosario, Medellín, Antioquia, Colombia k IPS Universitaria Clínica León XIII, Medellín, Antioquia, Colombia l Universidad de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia m Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia n Clínica Cardio VID, Medellín, Antioquia, Colombia b

Recibido el 4 de noviembre de 2015; aceptado el 19 de noviembre de 2015

PALABRAS CLAVE Farmacocinética; Farmacodinamia; Resistencia bacteriana; Enfermedad crítica

∗

Resumen El desarrollo de regímenes de dosificación de antibióticos que se adhieren a los principios farmacocinéticos/farmacodinámicos puede prolongar la vida útil clínica de nuestros antibióticos existentes, reduciendo al mínimo la aparición de resistencia. Este artículo resume la relevancia de las características farmacocinéticas/farmacodinámicas de las diferentes clases de antibióticos en el desarrollo de resistencia. Con base en los datos disponibles, proponemos dar unas recomendaciones de dosificación que se pueden adoptar en el ámbito clínico, para maximizar el éxito terapéutico y limitar la aparición de resistencia en las unidades de cuidados intensivos. © 2015 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (F. Molina).

http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2015.11.001 0122-7262/© 2015 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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F. Molina et al.

KEYWORDS Pharmacokinetics; Pharmacodynamics; Bacterial resistance; Critical illness

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in the critically ill patient: Part Two Abstract The development of antibiotic dosing regimens that adhere to the PK/PD principles may prolong the clinical lifespan of our existing antibiotics by reducing the emergence of resistance. This article presents a summary of the relevance of PK/PD characteristics of different antibiotic classes on the development of antibiotic resistance. On the basis of the available data, dosing recommendations are proposed that can be adopted in the clinical setting, in order to maximise therapeutic success and limit the emergence of resistance in intensive care units. © 2015 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción Esta sección discute las diferentes clases de antibióticos y sus implicaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas que se necesitan para su acción bactericida, su eficacia clínica y para suprimir la resistencia bacteriana (tabla 1).

Aminoglucósidos Los aminoglucósidos son agentes antimicrobianos bactericidas con un mecanismo de acción que consta de una unión irreversible a la subunidad 30s del ribosoma, lo cual bloquea la síntesis proteica1 . Desde el punto de vista farmacocinético los aminoglucósidos tienen una pobre absorción por vía oral o dérmica, esto explicado por su carga eléctrica, que los hace altamente hidrofílicos y les confiere pobre absorción por las mucosas y la piel íntegra2 . Es por esto que su vía preferida de administración es la parenteral, principalmente intravenosa (i.v.) o intramuscular, dando esta última absorción casi completa con niveles máximos en sangre entre 30-120 min3 . La vía oftálmica y la nebulizada, aunque proporcionan absorción errática, tienen reportes de niveles detectables en sangre, que podrían producir toxicidad en algunos pacientes con disfunción renal. En cuanto a la distribución de los aminoglucósidos, estos tiene una baja unión a proteínas (< 10%) y un volumen de distribución que va de 0,2-0,3 l/kg de peso en sujetos sanos y que podría incrementarse en estados edematosos frecuentemente vistos en los pacientes críticos, embarazadas y cirróticos, entre otros. Esta baja unión a proteínas les otorga una muy buena capacidad de concentración en el espacio extravascular; sin embargo, su gran tama˜ no, la carga policatiónica y la baja liposolubilidad les confieren pobre potencial para penetrar las membranas celulares, por lo cual las concentraciones en fluidos corporales están siempre por debajo de las concentraciones séricas. La excepción de esta norma se observa en las células tubulares de la corteza renal y la perilinfa del oído interno, en las cuales hay transportadores especiales para dichas moléculas, logrando concentraciones muy superiores a las plasmáticas y que explican en parte su potencial tóxico en estos órganos; igualmente, se concentran poco en la secreción bronquial, por lo que se prefiere

la vía inhalada para lograr mejores concentraciones allí; se concentra bien en líquido articular y lo hace pobre y lentamente en la bilis, las heces y la próstata4 . En cuanto al sistema nervioso central (SNC), su penetración es mala y pareciera no modificarse con el grado de inflamación de la barrera hematoencefálica; por esta razón, en la meningitis la vía intratecal es la preferida5 . En la orina, solo una hora después de la administración los niveles superan entre 25100 veces los niveles plasmáticos, y dichas concentraciones continúan hasta varios días después de la administración de una dosis única6 . Es importante, además, recordar la capacidad que tienen estas moléculas de atravesar la placenta, lo cual se debe tener en cuenta al prescribirse en mujeres embarazadas, por su potencial efecto tóxico en el feto7 . La eliminación de estos medicamentos se hace de forma intacta, vía filtración glomerular, en un 99%, con una vida media de eliminación de 2-3 h en sujetos sanos, lo cual hace necesario su ajuste o no uso en pacientes con algún grado de disfunción renal. Su perfil farmacodinámico es dependiente de su concentración en el sitio de la infección8 . En la década de los ochenta múltiples estudios fueron realizados9,10 , encontrando en todos ellos una correlación estadísticamente significativa entre concentraciones máximas (Cmax ) elevadas en función de la concentración inhibitoria mínima (CIM), incluso en algunos de ellos sugiriendo relaciones mayores a 8 con tasas de éxito que superan el 80%.Sin embargo, 2 décadas después aparecen otros estudios que plantean que la relación ABC0-24 /CIM es mejor para calcular la respuesta a los aminoglucósidos, no solo desde el punto de vista de mejoría clínica, sino el mejor perfil de seguridad (entendido como menor toxicidad)11 , esta última también calculada en función de ABC0-24 y, como es de esperar, en relación directa con la CIM. Es así como para pacientes que reciben tobramicina o gentamicina con CIM menores a 0,25 mg/l podrían esperarse una respuesta clínica superior al 90%, solo con un riesgo del 10% de toxicidad, a diferencia de pacientes con CIM 1 mg/l, en los cuales, para tener un éxito igualmente del 90%, se debería asumir un riesgo de toxicidad superior al 60%. La mayoría de estos estudios se han realizado por medio de simulaciones de Monte Carlo y otros escasos trabajos en humanos que han definido puntos de corte para este índice,

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Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte Tabla 1

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Índices farmacocinéticos/farmacodinámicos de diferentes antibióticos

Antibiótico

Optimo PK/PD

PK/PD para ser bactericida

PK/PD para eficacia clínica

PK/PD para suprimir la resistencia

Aminoglucósidos

AUC0-24 /CIM Cmax /CIM T > CIM T > CIM T > CIM

80-160 > 40-50% > 60-70% > 40%

50-100 >8 > 40-50% > 45-100% > 50-75%

Quinolonas

AUC0-24 /CIM Cmax /CIM

30-200 8

35-250

Vancomicina Linezolid

AUC0-24 /CIM AUC0-24 /CIM T > CIM AUC0-24 /CIM Cmax /CIM Desconocido AUC0-24 /CIM

86-460 50-80 > 40% 388-537 59-94

400-600 > 80 >85%

> 20 > 30 >40-50% < 40% T MSW > 40% < 45% T MSW >4 >4 AUC0-24 /MPC > 22% < 30% T MSW 200

Penicilina Cefalosporinas Carbapenems

Daptomicina Fosfomicina Colistina

200

50-65

AUC0-24 /CIM: relación del área bajo la curva concentración-tiempo durante 24 h a la concentración inhibitoria mínima; AUC0-24 /MPC: relación del área bajo la curva concentración-tiempo durante 24 h a la concentración que previene la mutación; Cmax /CIM: relación de la máxima concentración a la concentración inhibitoria mínima; PD: farmacodinamia; PK: farmacocinética; T >CIM: porcentaje del tiempo mayor a la concentración inhibitoria mínima; T MSW: porcentaje del tiempo gastado por un antibiótico en la ventana de selección de mutantes.

sugiriendo una relación ABC0-24 /CIM óptima entre 80-16012 ; sin embargo, los estudios siguen siendo limitados. Por otro lado, la no optimización de la farmacocinética/farmacodinámica y la exposición de los pacientes a dosis muy elevadas y repetidas de aminoglucósidos no traen consigo solo más toxicidad, sino que además desencadenan un fenómeno de resistencia adaptativa que se define como un fenómeno reversible que se ve en los gramnegativos, en los cuales el efecto bactericida se va perdiendo con las dosis elevadas o repetidas de aminoglucósidos y se recupera una vez los niveles han comenzado a disminuir. Diferentes estudios, la mayoría hechos con modelos animales neutropénicos o no, han demostrado la superioridad de las dosis altas en monodosis versus las dosis repetidas de estas moléculas, lo cual hace que, de presentarse el fenómeno, este desaparezca de forma espontánea gracias a dichos intervalos de tiempo13,14 . Por último, otro factor ----y no menos importante---- que hace posible la superioridad de las dosis únicas diarias versus esquemas de dosis repetidas es el efecto postantibiótico15 . Dicho efecto se ha demostrado tanto contra grampositivos como contra gramnegativos y depende de muchos factores; los más importantes son la dosis del antibiótico (a mayor dosis y mayor concentración en el sitio de la infección), el tipo de bacteria, el tiempo de exposición (a mayor tiempo mayor efecto), la sinergia con otros antibióticos (especialmente los que tienen acción sobre la pared celular) y la presencia de leucocitosis; con este último factor no está claro porqué se presenta: pareciera ser que el antibiótico le facilita al sistema inmune la destrucción de bacterias que han quedado afectadas por el antibiótico pero que no lograron ser destruidas por este.

Quinolonas Las quinolonas son los antimicrobianos en los que se han realizado más esfuerzos de investigación sobre farmacocinética y farmacodinamia, así como sobre la relación exposición y respuesta16 . Son bactericidas rápidas por inhibición de la síntesis del ADN cromosómico al unirse a algunas de las topoisomerasas que participan en los procesos de enrollamiento y superenrollamiento del ADN. Las quinolonas se unen al complejo ADN-enzima y producen un cambio conformacional que inhibe la acción de la enzima2,3 . Adicionalmente los complejos ADN-enzima-quinolona actúan como barreras físicas para la replicación del ADN e inhiben las helicasas del ADN, componentes del complejo de replicación. A altas concentraciones, los complejos ADN-enzima-quinolona también bloquean la acción de la polimerasa del ARN inhibiendo la transcripción17 . El sitio primario de acción de las quinolonas en las bacterias gramnegativas es la girasa del ADN, la cual tiene 2 subunidades codificadas por los genes gyrA y gyrB. Para las bacterias grampositivas el sitio primario de acción es la topoisomerasa i.v., también compuesta por 2 subunidades codificadas por los genes parC y parE18,19 . Estos sitios de acción ----diferentes para cada grupo de bacterias---- explican parcialmente las diferencias en el espectro de acción y en los perfiles de resistencia. La adición de un átomo de flúor mejora la potencia y aumenta el espectro debido a una penetración mayor a los tejidos y tiene una mejor unión a las topoisomerasas. El mecanismo más importante de resistencia es la modificación del sitio de acción. La enzima más sensible (girasa del ADN para las bacterias gramnegativas y topoisomerasa

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i.v. para las bacterias grampositivas) es el blanco primario para un microorganismo dado, y en la mayoría de los casos las mutaciones que ocurren en los genes asociados determinan el perfil de resistencia exhibido por la bacteria19 . Por lo tanto, las mutaciones que surgen principalmente en el gen gyrA ----y menos frecuentemente en gyrB---- de la girasa del ADN confieren resistencia a las bacterias gramnegativas, mientras que en los casos de resistencia a las bacterias grampositivas las mutaciones ocurren en el gen parC y menos frecuentemente en el gen parE de la topoisomerasa i.v.20 . Generalmente las mutaciones que se producen en los genes de los sitios de acción secundarios (girasa del ADN para las bacterias grampositivas y topoisomerasa i.v. para las bacterias gramnegativas) confieren resistencia de bajo nivel o no confieren resistencia, pero cuando estas mutaciones se asocian a mutaciones en los sitios de acción primarios producen resistencia de alto nivel. Para algunas quinolonas que tienen igual actividad para ambas enzimas es necesario que se produzcan mutaciones simultáneas en los genes de la girasa del ADN y de la topoisomerasa i.v. para que se genere la resistencia21 . Otros mecanismos de resistencia pueden ser transmitidos mediante plásmidos, especialmente los genes qnr que codifican las proteínas Qnr, y la enzima acetiltransferasa AAC(6´)-lb-cr. Las proteínas Qnr, principalmente la proteína QnrA, protegen la girasa del ADN y la topoisomerasa i.v. de la inhibición por las quinolonas. La acetiltransferasa AAC(6´)-lb-cr, una variante de las acetiltransferasas que confieren resistencia a los aminoglucósidos, actúa modificando la quinolona para reducir su acción. Ambos mecanismos se han asociado con resistencias de bajo nivel que facilitan la emergencia de resistencia de alto nivel en presencia del antibiótico. En bacterias gramnegativas se ha descrito la disminución de la acumulación intracelular del antibiótico por un aumento de la expresión de las bombas de expulsión nativas, el cual puede estar asociado o no con una disminución de la expresión de las porinas de la membrana externa22 . Respecto a su farmacocinética y farmacodinamia, las quinolonas en general tienen biodisponibilidades superiores al 50% y varias alcanzan cifras cercanas al 100%; después de administradas por vía oral logran rápidamente concentraciones en suero similares a las que se alcanzan con la administración i.v. La absorción es buena cuando es administrada por sondas enterales, pero puede disminuir cuando se hace concomitantemente con nutrición enteral. La unión a proteínas es baja y lo hacen principalmente a la albúmina. La vida media es prolongada para las nuevas fluoroquinolonas, lo que permite su administración una vez al día, a diferencia de la ciprofloxacina23 . Debido a su carácter lipofílico tienen un volumen de distribución amplio, y en próstata, pulmón, materia fecal, líquido biliar, macrófagos y neutrófilos alcanzan concentraciones superiores a las séricas; las concentraciones en el líquido prostático, líquido cefalorraquídeo, hueso y saliva son menores que las concentraciones séricas. La penetración a SNC es mejor que la de los betalactámicos, incluso sin meninges inflamadas; sistemas de transporte activo disminuyen las concentraciones de levofloxacina en el SNC. Las fluoroquinolonas con excreción renal, ciprofloxacina y levofloxacina, tienen altas concentraciones en ri˜ nón y vías urinarias; como moxifloxacina no tiene eliminación renal, no alcanza concentraciones terapéuticas en estos tejidos23 .

La vía de eliminación varía entre las diferentes quinolonas: levofloxacina y gatifloxacina se eliminan por vía renal, moxifloxacina se metaboliza por conjugación hepática y ciprofloxacina tiene un metabolismo mixto, renal y hepático. Las quinolonas se excretan parcialmente por el intestino, lo que explica sus altas concentraciones en materia fecal y su eficacia en los cuadros diarreicos24 . La capacidad bactericida de las quinolonas depende de la concentración, pero con algunos efectos dependientes de tiempo. Los estudios iniciales sugirieron que la relación de la concentración máxima del antibiótico y la CIM de la bacteria (Cmax /CIM) podía ser el mejor índice para predecir su actividad bactericida; sin embargo, estudios clínicos posteriores demostraron un mejor desempe˜ no de la relación del área bajo la curva y la concentración inhibitoria mínima (AUC0-24 /CIM) para predecir la eficacia de las quinolonas, y además se ha asociado con una menor selección de mutantes en estudios experimentales. Para alcanzar la máxima efectividad terapéutica debe alcanzarse un índice AUC0-24 /CIM > 125 en infecciones por gramnegativos y > 30 en infecciones por grampositivos. Un índice < 100 se ha asociado con la aparición de mutantes resistentes tanto entre bacterias gramnegativas como entre grampositivas25,26 . Debido a la semejanza de la CIM y la concentración bactericida mínima, los CIM para quinolonas sufren pocos cambios al aumentar el inóculo bacteriano en infecciones por P. aeruginosa y Staphylococcus aureus, pero sí pueden tener cambios significativos en infecciones por Streptococcus pneumoniae27,28 . Debido a la lipofilicidad de las quinolonas, el volumen de distribución de estos antibióticos tiende a cambiar poco con los cambios de volumen debidos a resucitación con líquidos o a pérdidas en el tercer espacio, por lo que no se requieren ajustes de dosis en pacientes con sobrecargas de volumen. En pacientes con depuraciones de creatinina menores de 50 y de 30 ml/min se recomienda ajustar la dosis de levofloxacina y ciprofloxacina, respectivamente. Estas reducciones también deben aplicarse en pacientes con terapias de reemplazo renal continuo (TRRC). No se recomienda el ajuste de la dosis de moxifloxacina en pacientes con deterioro de la función renal, así como tampoco se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática para ninguna quinolona. En pacientes quemados que se encuentran en un estado hipercatabólico las concentraciones de ciprofloxacina pueden verse afectadas por una disminución de la vida media debido a un aumento de la depuración tanto renal como hepática. Las concentraciones de levofloxacina en estos pacientes no se ven afectadas16 . En pacientes críticamente enfermos, las dosis con las que se han logrado alcanzar índices de AUC0-24 /CIM efectivos han sido 400 mg i.v. cada 8 h o 600 mg i.v. cada 12 h de ciprofloxacina y 400 g i.v. cada 24 h de moxifloxacina. Estas dosis también han demostrado ser las más efectivas para prevenir la selección de mutantes resistentes. La dosis de 750 mg/día de levofloxacina tiene una probabilidad mayor del 90% de alcanzar una AUC0-24 /CIM > 30, pero solo del 50% de alcanzar una AUC0-24 /CIM > 10029-31 .

Carbapenems La propiedades farmacocinéticas de los carbapenems son similares entre los diferentes medicamentos de este

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Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte grupo, excepto por su vida media. Ningún carbapenémico se absorbe por vía gastrointestinal, y solo el ertapenem puede ser aplicado por vía intramuscular. En general tienen una cinética lineal, y aunque el ertapenem tiene en el rango terapéutico un porcentaje alto de unión a proteínas, también puede asumirse este tipo de cinética32-34 . La unión a las proteínas plasmáticas es quizá la mayor diferencia en el perfil farmacocinético; en imipenem, meropenem y doripenem la unión es baja (20, 2 y 9%, respectivamente) e independiente de sus concentraciones plasmáticas35 . La unión a proteínas de la cilastatina es del 35%32 . En cambio, el ertapenem se une en un 92 a 95% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, de una forma dependiente de su concentración plasmática. La unión a proteínas es saturable a altas dosis, por lo que después de una dosis mayor de 2 g la fracción libre aumenta desproporcionadamente36 . Es muy importante conocer la concentración de albúmina plasmática cuando se va a administrar ertapenem, pues la depuración aumenta cuando hay hipoalbuminemia, porque se distribuye rápidamente a los tejidos. En pacientes críticos con neumonía temprana adquirida en el ventilador tratados con ertapenem 1 g i.v. cada 24 h administrado en una infusión de 30 min, Burkhardt et al.37 encontraron que la concentración máxima y el área bajo la curva (AUC) de concentración fueron más bajas que en pacientes sanos, y que las concentraciones de ertapenem libre solo excedieron la CIM 90 de las bacterias responsables en el 25% del tiempo después de la administración con una tasa de éxito del 66%. Los autores recomiendan medir el nivel de albúmina en estos pacientes y considerar acortar el intervalo de administración o hacer infusión continua si hay hipoalbuminemia. Imipenem, meropenem y doripenem tienen in vivo una vida media de aproximadamente 1 h, mientras que la del ertapenem, por su alta unión a proteínas, es de aproximadamente 4 h, lo que permite una administración una vez al día38 . Los carbapenems se distribuyen fácilmente en todos los tejidos y líquidos corporales, incluidos la bilis y el líquido sinovial, logrando una concentración mayor a la CIM de las bacterias aerobias en la mayoría de tejidos. Alcanzan concentraciones bajas en líquido cefalorraquídeo, aproximadamente del 15%, y pueden atravesar la barrera placentaria35 . El imipenem tiene un metabolismo rápido por la dihidropeptidasa-1 (DHP-1), por lo cual debe ser administrado en conjunto con cilastatina, que es un inhibidor de esta enzima, lo que permite prolongar su vida media y disminuir el potencial de nefrotoxicidad35 . Imipenem y cilastatina tienen vidas medias similares de aproximadamente 1 h. Meropenem, ertapenem y doripenem tienen un sustituto metilo que genera estabilidad contra la DHP-1 y se administran sin un inhibidor38 . Aproximadamente el 70% de meropenem e imipenem, en presencia de cilastatina, se excretan sin cambio por vía renal. Casi el 80% del ertapenem se recupera en la orina en cantidades aproximadamente iguales de compuesto original sin cambios, y su principal metabolito, un derivado betalactámico de anillo abierto, y existe una fracción de aproximadamente el 10% que sufre excreción biliar y/o intestinal38 . El doripenem se excreta principalmente como fármaco inalterado a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. Un 97,2% de la dosis administrada se

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excreta en la orina como doripenem, sin cambios (78,7%), y como doripenem-M-1 (18,5%). Otros 3 metabolitos menores fueron identificados en la orina: conjugados de glicina y taurina de doripenem-M-1 y doripenem-M-1 oxidado39 . Debido a la extensa eliminación renal, la alteración de la función renal requiere cambio en las dosis o intervalos de administración. La hemodiálisis es capaz de remover efectivamente los carbapenems y la cilastatina, por lo que se recomiendan dosis adicionales. Para ertapenem se recomienda que la dosis sea reducida a 0,5 g/día solo en pacientes con depuración de creatinina < 30 ml/min40 . En los pacientes con falla renal terminal puede ser apropiado dar 1 g cada 48 h. Si se aplica una dosis de ertapenem dentro de las 6 h anteriores a una hemodiálisis, se recomienda administrar una dosis suplementaria de 150 mg, pero esta no es necesaria si la dosis es suministrada posteriormente a la terapia dialítica36 . En pacientes con TRRC se recomienda dar 1 g cada 24 h41 . Para imipenem se recomienda disminuir la dosis a 250 mg cada 6-12 h cuando hay una depuración renal de 1050 ml/min, y en pacientes con depuración < 10 ml/min, a 125-250 mg cada 12 h. Si el paciente recibe hemodiálisis, la dosis se debe administrar luego de esta terapia. Para pacientes en TRRC se sugiere dar una dosis de 0,5 a 1 g cada 12 h42 . Si se usa meropenem se recomienda administrar 1 g cada 12 h cuando el paciente tiene depuración entre 10 y 50 ml/min o cuando recibe TRRC; si la depuración es menor de 10 ml/min, se sugiere dar 0,5 g cada 24 h, administrados luego de la sesión de hemodiálisis en caso de que reciba esta terapia. Para doripenem se sugiere dar una dosis de 250 mg cada 8 h en pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 50 ml/min y 250 mg cada 12 h en pacientes con depuración < 30 ml/min; sin embargo, las dosis puede aumentarse si se están tratando bacterias con CIM elevadas43 . En pacientes que reciben TRRC la dosis recomendada es de 500 mg cada 8 h44 . Aunque no hay estudio sobre la dosis en hemodiálisis, se sugiere administrar 250 mg cada 24 h para el manejo de bacterias con CIM < 2 ␮g/ml y de 500 mg cada 12 h el primer día, seguido por dosis de 500 mg cada 24 h para el tratamiento de P. aeruginosa o bacterias con CIM de 8 ␮g/ml45 . En los carbapenems, como en los otros antibióticos betalactámicos, el mejor parámetro farmacocinético/farmacodinámico es el tiempo durante el cual la concentración de droga libre es mayor a la CIM, es decir, son antibióticos tiempo-dependientes (T > CIM). El valor óptimo varía según el microorganismo, el antibiótico y las características del paciente. Sin embargo, poseen un efecto postantibiótico en contra de los bacilos gramnegativos, incluyendo P. aeruginosa, y así necesitan pasar un menor porcentaje de tiempo con concentraciones mayores que la CIM para la actividad bactericida óptima comparada con otros betalactámicos. Se ha descrito que debe ser mayor del 54% cuando se utiliza meropenem en pacientes con infecciones respiratorias para lograr resultados microbiológicos óptimos. Se ha encontrado en algunos estudios que la relación más importante es concentración mínima (Cmin )/CIM, y que se requiere que sea mayor de 5 o 6,2 para evitar la aparición de P. aeruginosa resistente. También puede haber selección de cepas mutantes de P. aeruginosa cuando la

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concentración cae más de 45% dentro de la ventana de supresión de la mutación46 . Teniendo en cuenta lo anterior, es recomendado que se debe mantener la concentración de carbapenems 4 a 6 veces la CIM por periodos prolongados, para evitar la selección de mutantes resistentes; por lo tanto, se sugiere usar infusiones prolongadas, aunque teniendo en cuenta la estabilidad de algunos de estos medicamentos en soluciones acuosas, es mejor hacerlo con infusiones extendidas y no con infusiones continuas. Así, lo sugerido hoy en día es pasar meropenem, imipenem y doripenem en infusiones de 4 h. El imipenem es el menos estable, pero el meropenem ha demostrado ser eficaz en infusiones hasta de 8 h46 .

Linezolid El linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas de las bacterias uniéndose al ribosoma bacteriano (23S de la subunidad 50S) e impidiendo la formación del complejo de iniciación funcional 70S, que es un componente esencial del proceso de traslación. La biodisponibilidad oral es cercana al 100%, por lo que los pacientes que inicien el tratamiento con la formulación parenteral pueden pasar a la presentación oral, cuando esté indicado clínicamente. Después de una dosis oral de 600 mg, el máximo de concentración del fármaco en un intervalo de dosificación es de 15-27 mg/l, y es alcanzado entre 0,52 h después de la administración47,48 . El nivel de unión a proteínas plasmáticas es del 31% y el volumen de distribución se aproxima al contenido total de agua del cuerpo (40-50 l). La vida media es de 3,4-7,4 h. El linezolid tiene primordialmente un metabolismo no renal (65%) y su tasa de aclaramiento es de 80 + 29 ml/min49 . El linezolid es un antibiótico tiempo-dependiente y requiere un tiempo de concentración del antimicrobiano libre sobre la CIM (T > CIM) > 40% para una actividad antibiótica óptima. El AUC de concentración-tiempo sobre la CIM (AUC 0-24/CIM) es el factor que mejor predice efectividad clínica del linezolid. Una proporción AUC0-24/CIM entre 5080 predice la probabilidad de un tratamiento exitoso50 . Sin embargo, se pueden alcanzar mayores tasas de éxito clínico con AUC0-24/CIM entre 80 a 120, en casos de bacteriemias, infecciones del tracto respiratorio inferior e infecciones de piel y tejidos blandos51 . Linezolid en el paciente crítico. La farmacocinética de linezolid se ha evaluado en una amplia gama de pacientes críticamente enfermos. En un estudio con pacientes con grandes lesiones térmicas, la AUC se redujo a la mitad, en comparación con los voluntarios sanos. Esto se atribuye principalmente a un mayor volumen de distribución y a un aumento del aclaramiento no renal52 . El incremento del estrés oxidativo en los pacientes con sepsis puede causar una más rápida eliminación del linezolid, ya que este es metabolizado por oxidación no enzimática. Los parámetros farmacocinéticos modificados pueden dar lugar a valores de AUC inferiores con un amplio rango de más de 10 veces de diferencia, esto con el resultado potencial de exposición inadecuada al fármaco en pacientes individuales53 . Las concentraciones de linezolid en los tejidos blandos de algunos pacientes críticos pueden estar por debajo del a

CIM en gran parte o en la totalidad del intervalo de dosis54 . Esta variabilidad resalta una vez más la posibilidad de disminución de la actividad o el desarrollo de resistencia en pacientes con concentraciones bajas de linezolid.

Cefalosporinas Las cefalosporinas fueron descubiertas en los a˜ nos cuarenta, y su primer uso clínico se dio en 1964. Hoy en día existen más de 20 tipos diferentes de cefalosporinas en uso, siendo una de las clases de antibiótico más prescrita gracias a su efectividad y a su perfil farmacocinético. Consisten en un anillo betalactámico fusionado a un anillo de dihidrotiazina que contiene azufre. Cambios en las cadenas laterales en la posición C7 (o R1) modifican el espectro antibiótico, mientras que cambios en la posición C3 (R2) modifican las propiedades farmacológicas55 . Existen presentaciones orales y parenterales de las cefalosporinas de primera a tercera generación, pero las de cuarta generación y las con actividad contra S. aureus resistente a la meticilina solo vienen en presentación parenteral. Para las cefalosporinas orales, la biodisponibilidad depende del grupo unido a la posición C7, siendo del 80 al 95% para la mayoría de las cefalosporinas orales de primera y segunda generación, y más variable para las demás. Como antibióticos betalactámicos, son antibióticos hidrofílicos, lo cual, en conjunto con el grado de unión a proteínas plasmáticas, afecta la penetración y la distribución a tejidos. Debido a estas 2 propiedades, las cefalosporinas tienden a ser confinadas al espacio extracelular y, por tanto, las concentraciones en tejido tienden a ser inferiores a las séricas56 . El grado de unión a proteínas plasmáticas es altamente variable entre las cefalosporinas; por ejemplo, la ceftazidima tiene un porcentaje de unión a proteínas del 17%, mientras que la ceftriaxona tiene un porcentaje de unión del 95%. El grado de unión a proteínas afecta parámetros farmacocinéticos como el perfil de concentración versus tiempo en el líquido intersticial, siendo así inversamente proporcional a la penetración del medicamento a los tejidos. En estados de hipoalbuminemia, la eliminación y el volumen de distribución de cefalosporinas altamente unidas a proteínas plasmáticas, como la ceftriaxona, aumentan de forma significativa. Por tanto, algunos autores sugieren en estos casos dar una dosis de carga y aumentar no solo la dosis total sino el intervalo de dosificación57 . En el caso específico de la ceftriaxona, la recomendación es dar un bolo de 2 g i.v., seguido por una dosis de 1 g i.v. cada 8 h58 . En cuanto a la penetración a SNC, factores como la solubilidad lipídica, el grado de ionización y de unión a proteínas y el peso molecular hacen que, en ausencia de inflamación, la penetración a tejido ocular y SNC sea baja59 . La penetración a SNC también parece ir en relación inversa a la secreción renal, ya que el plexo coroide contiene una bomba de transporte activo que saca betalactámicos del SNC; esta es la misma bomba involucrada en la secreción tubular del antibiótico. A excepción de la cefuroxima venosa, la penetración de las cefalosporinas de primera y segunda generación al SNC es pobre. La ceftriaxona, el cefotaxime, la ceftazidima y el cefepime tienen mínima secreción tubular a nivel renal y, por tanto, no son sustratos de la bomba del plexo coroide. Esto, en parte, explica los niveles comparativamente más

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Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte altos a nivel del SNC de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, suficientes para permitir el tratamiento de infecciones a este nivel58-60 . Con pocas excepciones, las cefalosporinas son excretadas en la orina sin ser metabolizadas. A excepción de la ceftriaxona y cefoperazona, que, por su alto peso molecular y unión a proteínas, presentan eliminación principalmente por vía biliar, la mayoría de las cefalosporinas son eliminadas por el ri˜ nón. Aunque el mecanismo principal es la secreción tubular, algunas cefalosporinas dependen de la eliminación por filtración glomerular. A diferencia de la secreción tubular, los compuestos eliminados principalmente por filtración glomerular, como la ceftazidima, la ceftriaxona y el cefotetan, sí pueden verse afectados por el grado de unión a proteínas, ya que solo la droga libre puede pasar por los poros capilares del glomérulo; por tanto, la vida media de estas drogas varía de una forma directamente proporcional al porcentaje de unión a proteínas. Esto implica que para las cefalosporinas de eliminación renal, en presencia de deterioro en la función renal, sean necesarios cambios en la dosis y/o en la frecuencia de estos antibióticos. De igual forma, las cefalosporinas de eliminación renal son removidas por la hemodiálisis y se recomiendan dosis posdiálisis, a diferencia de la diálisis peritoneal, donde no se recomiendan; sugerencias sobre la dosis en cada modalidad han sido publicadas61 . Para los pacientes en TRRC las cefalosporinas de eliminación renal se eliminan a razón de 30-50 ml/min para hemodiálisis venovenosa continua y hemodiafiltración venovenosa continua; la tasa de filtración es más baja para hemofiltración venovenosa continua, y los ajustes sugeridos a las dosis están publicados62 . Para pacientes críticamente enfermos en choque séptico que requieran TRRC, además de hacer ajustes a la dosis del compuesto de acuerdo al tipo de TRRC, algunos autores sugieren que el primer día se requiere una dosis de carga para compensar el volumen de distribución aumentado, al igual que en el momento de iniciación de la TRRC, ya que se altera el equilibrio del estado estable al cambiar la eliminación63 . Finalmente, las cefalosporinas, como los betalactámicos, exhiben un perfil de efectividad tiempo-dependiente; es decir, la efectividad in vivo del compuesto depende del tiempo que la concentración sérica pase sobre la CIM del germen causante de la infección. Un efecto bacteriostático se logra cuando los niveles de antibiótico están por encima de la CIM por más del 20-40% del periodo de tratamiento, pero el efecto máximo (bactericida) se logra cuando la concentración sérica está por encima de la CIM por más del 60-70% del intervalo de dosificación para enterobacterias y estreptococos y por encima del 40-50% para S. aureus64 . La diferencia es debida a que las cefalosporinas tienen un efecto postantibiótico contra S. aureus más no contra enterobacterias y estreptococos. Sin embargo, estas cifras pueden no aplicar a todas las cefalosporinas; por ejemplo, para el cefepime se ha demostrado que la eficacia se optimiza al lograr concentraciones séricas que superen la CIM por más del 50% del intervalo de dosificación65 . Los beneficios de la infusión continua se han demostrado hasta para cefalosporinas de vida media prolongada como la ceftriaxona66 , ya que en pacientes críticamente enfermos se ha visto que la depuración puede incrementarse hasta un 100% y el volumen de distribución hasta un 90%. En pacientes críticamente enfermos que lograron recibir más de 4 días de tratamiento, la

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infusión continua de 2 g i.v. de ceftriaxona en 24 h luego de un bolo de 500 mg i.v. mostró superioridad en cuanto a cura clínica y bacteriológica comparado con la administración de la misma dosis de forma intermitente67 . En el caso del cefepime, se ha demostrado que utilizando una dosis de 2 g i.v. cada 8 h y prolongando la infusión de 30 min a 3-4 h se logran concentraciones séricas por encima de la CIM por > 50% del intervalo de dosificación en el 92, el 78 y el 50% de los casos aun cuando la CIM del germen es de 8, 16 y 32 ␮g/ml, respectivamente; esto en pacientes críticamente enfermos con neumonía asociada a ventilador68 . Este mismo modelo sugiere que los beneficios de la infusión continua desaparecen con disminuciones en la tasa de filtración glomerular entre 30-49 ml/min, quedando aún el interrogante de la pertinencia de infusiones continuas con depuraciones entre 10 y 20 ml/min. Para la ceftazidima, en cambio, sí hay un estudio peque˜ no que muestra que, administrada como bolo de 2 g i.v. seguida por una dosis de 3 g i.v. en infusión continua de 24 h resulta en concentraciones séricas superiores a 4 veces la CIM de todos los gérmenes sensibles en pacientes críticamente enfermos en hemodiafiltración venovenosa continua69 . Modelos farmacodinámicos in vitro sugieren que la administración continua de cefalosporinas, como la ceftazidima, adquiere vital importancia especialmente en el caso de tratamiento de infecciones por gérmenes resistentes o con CIM elevada, logrando bajar el inóculo infeccioso de forma importante cuando se compara frente a la administración intermitente70 . A pesar del descubrimiento del perfil tiempo-dependiente de los betalactámicos hace más de 60 a˜ nos71 , y de la superioridad de infusión continua versus intermitente de estos antibióticos, y específicamente para cefalosporinas como la ceftriaxona, la ceftazidima y el cefepime72-74 , ha sido difícil mostrar un claro beneficio clínico debido a la heterogeneidad y al dise˜ no de los estudios. Por tanto, estos conceptos farmacodinámicos no se han trasladado a la práctica clínica de forma uniforme. Sin embargo, está claro que la optimización de la terapia antibiótica es de vital importancia, especialmente en el paciente críticamente enfermo, con infecciones severas o con una CIM elevada75---77,46 .

Daptomicina La daptomicina es un lipopéptido cíclico derivado de Streptomyces roseosporus. Tiene un único mecanismo de acción: se une a la membrana citoplasmática de la bacteria, unión que es dependiente de calcio, sin penetrar al citoplasma; esto lleva a una alteración en la función de la membrana, seguido de eflujo de potasio desde la célula y despolarización de la membrana, con la subsiguiente muerte celular. La daptomicina demuestra actividad bactericida dependiente de la concentración en estudios in vitro estáticos y modelos in vitro dinámicos, en el MSSA y en el el MRSA. Se alcanza un 99,9% de muerte a los 30 min con daptomicina 8-16 mg/l, a las 3 h con 1-4 mg/l y a las 6 h con 1 mg/l. Con una concentración pico simulada de 60 mg/l, la daptomicina fue bactericida in vitro contra los MSSA, MRSA y enterococos, con un 99,9% de muerte en menos de 3 h. La daptomicina demuestra un fuerte efecto postantibiótico, dosis-dependiente y es activa contra la fase de crecimiento de la bacteria y contra la fase estacionaria. Una dosis única

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de daptomicina de 4 o 6 mg/kg provee más de 6 h de actividad antibacteriana en voluntarios sanos. La daptomicina ha demostrado no inferioridad a la terapia estándar (vancomicina o penicilina semisintéticas) en estudios clínicos fase iii cuando se administra a dosis de 4 mg/kg en pacientes con infección de piel y tejidos blandos complicadas, y de 6 mg/kg en pacientes con bacteriemia por S. aureus con o sin endocarditis infecciosa78 . Consistente con la acción bactericida dependiente de la concentración, el parámetro farmacodinámico que más se relaciona con la eficacia antibacteriana es la AUC:CIM79 . En un modelo in vitro dinámico una dosis al día de daptomicina (4 y 6 mg/kg; AUC:CIM de 380 y 570, respectivamente) tiene similar efecto antiestafilococo que con dosis de 1 g cada 12 h de vancomicina (AUC:CIM de 200). La ventana de selección de mutantes sugiere que dosis subóptimas de daptomicina se relacionan con la aparición de resistencia bacteriana, lo que está soportado por el desarrollo de una disminución sustancial en la susceptibilidad de S. aureus al quinto día de exposición a daptomicina o vancomicina a un bajo nivel de AUC:CIM (AUC:CIM < 60), mientras que la prevención de mutantes se predijo con niveles de AUC:CIM > 20080 . La CIM de la daptomicina requerida para inhibir el 90% de las cepas (CIM90) es menor de 1 mg/l para S. aureus (incluyendo MRSA) y los estreptococos (tanto para el CLSI y EUCAST), que se correlaciona con un AUC:CIM de 500-750. En un modelo de simulación de Monte-Carlo se indica que la probabilidad de alcanzar un AUC:CIM de 438, con 4 mg/kg de daptomicina una vez al día, es del 100% para CIM < 0,5 mg/l, 77% para CIM de 1 mg/l y 0% para valores de CIM superiores a 2 mg/l; por eso algunos expertos recomiendan el uso de altas dosis de daptomicina (8 mg/kg/día) como manejo inicial, mientras conocemos el CIM81 . Estafilococos o estreptococos (excluyendo S. pneumoniae) con un CIM a daptomicina > 1 mg/l y enterococos con un CIM a daptomicina > 4 mg/l son designados por CLSI como no susceptibles56 . La daptomicina no ha demostrado efecto bactericida en modelos murinos de neumonía por MRSA o S. pneumoniae, ya que la actividad in vitro de la daptomicina fue extremadamente inhibida por la presencia de surfactante pulmonar; esto indica el pobre potencial de la daptomicina en infecciones del tracto respiratorio inferior82 . La farmacocinética de la daptomicina es generalmente lineal, y el estado estable se alcanza después de 3 días de la administración i.v. una vez al día de una dosis de 46 mg/kg. La distribución de la daptomicina está limitada en su mayoría al plasma y al espacio extracelular, con movimiento preferencialmente hacia tejidos altamente vascularizados. A pesar de un alto grado de unión (fracción libre del 8%) a proteínas plasmáticas, las concentraciones terapéuticas son alcanzadas en los tejidos, incluyendo fluidos inflamatorios abscedados. Predomina la excreción renal, y la daptomicina es excretada de forma inalterada o como metabolito inactivo, con una eliminación de vida media promedio de 8 h. El ajuste de dosis se recomienda en pacientes con lesión renal severa (depuración renal < 30 ml/min). La daptomicina tiene pocas interacciones medicamentosas y no es metabolizada por el citocromo P450.

Tigeciclina Tigeciclina es el primer miembro del grupo de las glicilciclinas, fármaco que ha sido aprobado para el tratamiento de infecciones intraabdominales y de tejidos blandos complicadas. Tiene un amplio volumen de distribución y un mecanismo de acción particular, inhibiendo la síntesis de proteínas a través de su unión con la subunidad ribosomal 30s con una afinidad 5 veces mayor que las tetraciclinas. El uso clínico de este fármaco se ha extendido a otras indicaciones, como infecciones del torrente sanguíneo y neumonías, así como infecciones por bacterias multirresistentes. Se ha generado confusión acerca de su correcta dosificación (50 mg/12 h vs 100 mg/12 h), así como su uso en monoterapia vs terapia combinada en este tipo de escenarios. Como consecuencia de ello, se han emitido advertencias sobre un posible aumento de la mortalidad y falla terapéutica a través de metaanálisis, que tiene como limitante una gran heterogeneidad en los estudios y tipos de pacientes83,84 . A causa de estos estudios se emitió una advertencia por parte de la FDA sobre el uso de este antibiótico en patologías aprobadas y no aprobadas85 . En una revisión crítica acerca de este tema no pudo aclararse la razón del aumento de la mortalidad al revisar efectos adversos e interacciones del medicamento, pero sí se encontraron dificultades en los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos, como se expondrá86 . Cuando se prescribe a dosis usuales (dosis de carga de 100 mg i.v. y luego 50 mg iv cada 12 h), la tigeciclina alcanza niveles séricos relativamente bajos (0,4 a 0,6 mg/l) en pacientes con infección de tejidos blandos complicada. La vida media (t1/2) en humanos es relativamente larga, con un rango entre 37 a 67 h en voluntarios sanos, lo que resulta probablemente de su amplio volumen de distribución. Con respecto a pacientes obesos, los perfiles de concentracióntiempo y exposición fueron similares a pacientes de peso normal, con eliminación urinaria de 15,8 vs 13,4%, AUC promedio de 8,19 vs 7,5 mg/h/l. Este fármaco se distribuye ampliamente en varios tejidos y fluidos; después de una dosis de 100 mg, la relación tejido/plasma es de 38 veces en vesícula biliar, 8,6 veces en pulmones, 2,1 veces en colon, 0,35 veces en hueso y 0,58 veces en líquido sinovial. Tigeciclina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (68%), y su metabolismo se produce por glucuronidación e hidrólisis plasmática y hepática, y su excreción se hace predominantemente a través de tracto biliar. El predictor más preciso de la respuesta terapéutica es la relación AUC/CIM. Para tejidos blandos el punto de corte se definió en 17,9, y para infección intraabdominal complicada, en 6,9687 ; estas relaciones experimentan cambios drásticos según el volumen de distribución del paciente, haciendo necesario el uso de dosis altas en casos dados (100 mg/12 h). En modelos farmacocinéticos in vitro se determinó que para casos de pacientes con neumonía por KPC en terapia combinaba con carbapenémicos, cuando la CIM del microorganismo era menor de 2 ␮g/ml para tigeciclina y menor de 16 ␮g/ml para meropenem, había un efecto sinérgico significativo88 . Basándose en 2 estudios aleatorizados, la FDA aprobó tigeciclina para infección intraabdominal complicada89,90 . El número de casos estudiados fue superior a 1.000 pacientes, y la curación clínica en los pacientes microbiológicamente evaluables fue del 86% para tigeciclina e imipenem. En un

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Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte estudio prospectivo de 1.025 pacientes en Alemania, críticamente enfermos, se reportó una tasa de éxito terapéutico del 74% globalmente: del 75,4% para la infección intraabdominal y del 82% para la infección complicada de tejidos blandos91 . Se hizo una revisión de los estudios observacionales en Europa que demostró que tigeciclina solo fue la primera opción de tratamiento en el 36% de los casos y como monoterapia en el 50%. Las principales razones para su uso fueron el fracaso previo de otros antibióticos (46%), terapia de amplio espectro (41%) y sospecha de microorganismos resistentes (39%)92 . En neumonía, en el ensayo clínico pivote para su aprobación, la respuesta clínica de tigeciclina y levofloxacina fue similar en todos pacientes evaluados (89% vs. 86%), pero sí hubo diferencia significativa (22,9%), favorable a tigeciclina, en los pacientes diabéticos. No hubo diferencias significativas en la estancia hospitalaria, en la duración del tratamiento y en la tasa de rehospitalización93 . Si se cumplía una AUC/CIM ≥ 12,8 la desaparición de la fiebre se conseguía significativamente antes, pero esto fue más difícil de conseguir en pacientes en unidad de cuidados críticos y pacientes obesos con las dosis usuales (50 mg/12 h)94 . La eficacia y la seguridad de tigeciclina se estudió también en neumonía asociada al cuidado de la salud; en un ensayo clínico controlado y aleatorizado se incluyeron 945 pacientes, de los que 235 tenían neumonía asociada a ventilación mecánica (NVM). Se probó la asociación de tigeciclina y ceftazidima comparada con imipenem más vancomicina. Las tasas de curación fueron similares, del 67,9% para tigeciclina y del 78,2% para imipenem. Sin embargo, en los pacientes con NVM la eficacia de tigeciclina (47,9%) fue menor a la de imipenem (70,1%), cumpliendo criterio de inferioridad estadística. Además, los pacientes con NVM tratados con tigeciclina tenían una mortalidad superior a la de imipenem. Sin embargo, la mayoría de los pacientes ventilados no alcanzaron el parámetro farmacocinético de efectividad. Por tanto, se realizó un nuevo estudio en esta patología, pero esta vez usando dosis 200 mg i.v. de carga y luego 100 mg i.v./12 h frente a 1 g/8 h de imipenem/cilastatina95 ; las tasas de curación en la población clínicamente evaluable fueron del 85, del 69,6 y del 75%, respectivamente. La media del AUC/CIM en los pacientes curados fue de 24,3, y en los que hubo fracaso, de 22,8. En los estudios observacionales la respuesta de la NVM a tigeciclina ha oscilado entre el 45 y el 88%96 . Con respecto a su uso en cuidado crítico, se revisó su uso retrospectivamente en 70 pacientes con sepsis severa y choque séptico de origen abdominal con reducción significativa en la mortalidad97 . En otro estudio retrospectivo en 25 UCI francesas, un total de 156 pacientes con enfermedad grave y SOFA mayor a 7 en el 53%, en combinación en el 65% de los casos y en dosis estándar en el 97% de los casos, la tasa global de éxito clínico fue del 60% y la sobrevida a 30 días fue del 85%98 . Ha habido confusión acerca de la utilidad de este agente en algunos escenarios debido a metaanálisis que han documentado un mayor número de desenlaces adversos con su uso, específicamente un aumento en la mortalidad. Sin embargo, dichos estudios han mostrado una alta heterogeneidad y diferentes grupos de indicaciones clínicas y grupos de pacientes. A pesar de ello, las conclusiones de los 4 metaanálisis a la fecha publicados concuerdan en que ese fármaco debe ser usado con precaución o debe

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reservarse como último recurso y en combinación con otros antimicrobianos99 . Lo más importante a considerar a la luz de estas conclusiones es que los demás fármacos comparadores fueron ajustados todos al peso y la condición renal del paciente, mientras que la dosis utilizada de tigeciclina fue siempre estándar, y como se mencionó antes, a dichas dosis los parámetros farmacocinéticos no fueron alcanzados en un porcentaje importante de pacientes en la mayoría de los estudios que lo analizaron, lo cual se ha demostrado como un factor determinante en la menor efectividad específicamente en los paciente con neumonía asociada a la ventilación mecánica. Por tanto, dichos cambios fisiopatológicos, como el aumento del volumen de distribución y el aumento de la depuración, que pueden ocurrir en pacientes críticamente enfermos, pueden impactar en la concentración y distribución del fármaco con penetración incompleta a los tejidos infectados, afectando a la mortalidad, al menos en pacientes críticamente enfermos100,101 . La terapia combinada puede usarse en infección nosocomial, ya sea como parte de terapia de rescate para gérmenes multirresistentes o como estrategia ahorradora de carbapenémicos, teniendo en cuenta la necesidad de utilizar dosis altas (200-300 mg/día) en estos casos para garantizar la consecución de los parámetros de farmacocinética/farmacodinámica óptimos102,103 .

Polimixinas Las polimixinas son polipéptidos anfipáticos aislados inicialmente de Bacillus polymyxa var. colistinus (Fukushima, Japón, 1947). Inicialmente se describieron 5 compuestos diferentes (polimixina A, B, C, D y E), pero solo la polimixina B y la polimixina E (colistina) se consideraron aptas para su uso en humanos104 . Su acción antimicrobiana deriva de su capacidad para da˜ nar la membrana celular de las bacterias gramnegativas, con excepción de Serratia sp., Proteus sp., Providencia sp., Morganella sp. y Burkholderia cepacia, que son intrínsecamente resistentes105 . Su objetivo inicial es el lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa, al cual se unen por la atracción electrostática entre el antibiótico (catión) y el lípido aniónico A del LPS, desplazando a otros cationes (calcio y magnesio) que colaboran en la estabilización del LPS. El resultado final es la permeabilización de la membrana externa, que permite que las polimixinas accedan al espacio periplásmico (mecanismo de absorción autopromovida). El mecanismo final de da˜ no celular todavía es desconocido106 . Tienen acción bactericida, pero se ven marcadamente afectadas por el efecto inóculo, ante lo cual siempre deben administrarse en combinación. La polimixina B está disponible para su aplicación tópica o i.v. como sal activa. La colistina está disponible como sal sódica (oral, tópico o para inhalación) y como metasulfonato de colistina (también conocido como colistinmetasulfonato, colistimetato o CMS, de su sigla en inglés), para aplicación parenteral o para inhalación, siendo un profármaco inactivo107 . El 23 de octubre de 2014 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) completó una revisión de la seguridad y la eficacia de los productos que contienen colistina o colistimetato de sodio y recomendó introducir modificaciones en la información sobre el producto para garantizar el uso seguro en el tratamiento de las

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Tabla 2 Diferentes concentraciones de colistimetato de sodio y de colistina Colistimetato de sodio (UI)

Colistimetato de sodio CMS (mg)

CBA) en mg. Potencia nominal del fármaco = 12.500 UI/mg

12.500 150.000 1.000.000 2.000.000 3.000.000 4.500.000 9.000.000

1 12 80 160 240 360 720

0,4 5 34 68 102 150 300

CBA: actividad de colistina base; CMS: colistimetato de sodio; UI: unidades internacionales.

infecciones graves resistentes a los antibióticos convencionales. Dentro de estas pautas, se ha propuesto que las dosis deben expresarse siempre en unidades internacionales (UI) de colistimetato de sodio. Hasta la fecha, se ha preferido el empleo de UI en Europa, África y Australia, mientras que en América, Asia y Australia se ha preferido el referente de actividad de colistina base (CBA de su sigla en inglés)84 . Para abordar las distintas formas en que se expresan las concentraciones de colistimetato de sodio y de colistina, que han llevado a errores en los informes publicados en la bibliografía científica y podrían provocar errores médicos108 , véase la tabla 2. Las polimixinas tienen pobre absorción oral, de allí su posibilidad de emplearse en tratamientos de decontaminación del tracto gastrointestinal. En este caso, se han empleado preparaciones en forma de gel o pasta, principalmente en Europa, las cuales todavía no están disponibles en nuestro medio109 . En la tabla 3 se resumen las principales diferencias farmacocinéticas de las polimixinas110---112 . Los estudios realizados en los a˜ nos sesenta se˜ nalaron que polimixina B tenía mayor poder nefrotóxico que colistina113,114 . Los estudios más recientes no han validado estos hallazgos: Akajagbor et al.115 en 2013, en 173 pacientes de cuidado intensivo, identifican mayor incidencia de falla renal aguda con colistina que con polimixina B (60,4% vs 41,8%; p = 0,02). El análisis univariado de este estudio estima que hay mayor posibilidad de nefrotoxicidad con colistina

Tabla 3

vs polimixina (HR: 1,98 [1,26-3,10]); el grupo de Tuon116 , en 2014, encontró en 132 pacientes, mayor incidencia de falla renal aguda AKIN 3 con CMS vs polimixina B, pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el análisis multivariado (HR = 1,74; IC 95%: 0,82-3,69; p = 0.15); Phe et al.117 , en 2014, hallan mayor prevalencia de nefrotoxicidad con colistina. En relación con la farmacodinamia, estas moléculas tienen actividad bactericida dependiente de concentración con un efecto postantibiótico moderado118 . En relación con la farmacodinamia, estas moléculas tienen actividad bactericida dependiente de concentración con un efecto postantibiótico moderado117,118 . Gunderson qt al.119 , en 2003, propusieron la aplicación de colistina en una dosis única diaria, al igual que los aminoglucósidos. Sin embargo, pronto esta posición fue contrarrestada, principalmente por Bergen et al.120 , quienes se˜ nalan que, al ser la toxicidad de colistina dependiente de la concentración, existe mayor posibilidad de efectos secundarios al administrarse una sola vez al día. También se pudo determinar que los esquemas de administración cada 8 h podrían ser más efectivos a la hora de disminuir la emergencia de resistencia, en comparación con modelos de dosificación única diaria, especialmente en infección por Pseudomonas aeruginosa121 . En los últimos a˜ nos, valiéndose del modelo murino, varios autores han coincidido en que el índice farmacocinético/farmacodinámico que mejor predice la actividad de las polimixinas contra bacilos gran negativos es el AUC de la fracción libre en relación con la concentración inhibitoria mínima (fABC/CIM)122-124 . Esto indica que el tiempo promedio de exposición a las polimixinas puede ser más importante que las Cmax elevadas. Desafortunadamente, no ha sido fácil su aplicación en humanos, pues se desconoce cuáles son los niveles plasmáticos libres de colistina, dado que se une en el plasma a la alfa-1-glucoproteína ácida (AAG), cuyas concentraciones varían en función de la gravedad de la infección y del estrés asociado125 . Algunos autores han propuesto que la fABC/CIM debe ser al menos de 20 para tener un efecto bactericida sobre bacilos gramnegativos126,127 . La única manera de incrementar el AUC (exposición promediada en el tiempo) implica el aumento de dosis diaria administrada al paciente, lo cual a veces constituye un problema, dada la nefrotoxicidad

Diferencias farmacocinéticas de las polimixinas

Unión a proteínas Distribución Metabolismo Vida media

Concentración pico sérica (␮g/ml) Excreción

Colistina (CMS)

Polimixina B

50% Amplia, excepto para SNC y líquido pleural, pericárdico y sinovial CMS (profármaco inactivo) se hidroliza a colistina (forma activa) CMS: 2 a 3 h; en casos de anuria o disfunción renal se puede prolongar hasta 2-3 días Colistina base: 4 h en voluntarios sanos y hasta 14 h en pacientes críticos 5-7,5

60% Mínimo para SNC

Primariamente orina (la mayoría como medicamento activo)

4,5-6 h

2,8 (concentración promedio en estado estable) Orina (< 1% como medicamento activo)

CMS: colistimetato de sodio; SNC: sistema nervioso central; ␮g/ml: microgramos por mililitro.

Cómo citar este artículo: Molina F, et al. Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2015.11.001

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Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte asociada a este grupo terapéutico. En teoría, la máxima dosis recomendada de polimixina B es de 3 mg/kg/día de polimixina B y 10 millones de UI/día de CMS (> 300 mg de actividad de colistina base). Para el caso de CMS, difícilmente se puede alcanzar la meta fAUC/CIM de 20 si el microorganismo tiene una CIM superior a 2 mg/l y el paciente tiene una depuración de creatinina > 70 ml/min128 .

Colistina y colistimetato La colistina se administra como CMS, requiriendo conversión periférica que depende de la depuración de creatinina. De acuerdo al modelo farmacocinético propuesto por Plachouras et al.129 , se ha asumido que este proceso es lento, lo cual llevaría a demora para que la colistina base alcance el estado

Tabla 4

11

estable. Esta ha sido una de las principales razones para la justificación del uso de dosis de carga cuando se emplea esta molécula. Recientemente se ha descrito que la conversión no es demorada, ni en voluntarios sanos, ni en pacientes de cuidado intensivo, y se ha se˜ nalado que solo se requieren 2 h para alcanzar el estado estable, a diferencia de las 48 h propuestas por el modelo de Plachouras130,131 . Estos llevarían a replantear, desde el punto de vista farmacocinético, la verdadera utilidad de la dosis de carga. Sin embargo, basados en los datos de Dalfino et al.132 , quienes encontraron altas tasas de curación con mínima toxicidad después de aplicar una dosis de carga de millones de UI, y luego dosis de mantenimiento de 4,5 millones UI cada 12 h, varios expertos recomiendan continuar con la estrategia de dosis de carga, buscando una rápida erradicación bacteriana. Otras

Consecuencias y aplicaciones clínicas de la conversión de colistimetato de sodio a colistina base

Hallazgo farmacocinético

Consecuencia

Aplicación clínica

CMS (profármaco inactivo) se elimina principalmente por secreción tubular

Si la depuración de creatinina aumenta se eliminará más medicamento inactivo. Existirá menor cantidad de medicamento disponible para la acción bactericida

Alto riesgo de falla terapéutica y emergencia de resistencia bacteriana. Se requiere el uso de dosis altas en presencia de hiperfiltración (común en la fase inicial de sepsis severa) En casos de depuración de creatinina disminuida se recomienda la disminución de la dosis de CMS ante la posibilidad de mayor toxicidad (principalmente renal) En casos de infección urinaria se debe preferir el uso de colistina sobre polimixina B Dificultad para extrapolar la evidencia encontrada en los estudios PK a todas las poblaciones

Si la depuración de creatinina disminuye se eliminará menor cantidad de CMS, siendo mayor la posibilidad de conversión a colistina base

La conversión de CMS a colistina varía entre individuos y entre las diferentes presentaciones farmacéuticas108

Una vez se ha realizado la conversión a colistina en sangre o tejidos, la posibilidad de reabsorción tubular renal es mínima

CMS y colistina base alcanzan concentraciones elevadas en orina (a diferencia de polimixina B) Dificultad para el estudio del comportamiento farmacocinético. Sus principales limitaciones se deben a problemas de degradación y difusión de colistina en agar y a la incapacidad de diferenciar entre la colistina formada in vivo de la formada in vitro durante el procesado de la muestra, lo que podría sobreestimar los niveles plasmáticos obtenidos En casos de función renal normal o aumentada, solo 20-25% de CMS se convertirá en colistina, lo cual lleva a que las concentraciones en plasma del medicamento activo pueden ser insuficientes antes de alcanzar el estado estable84 CMS parece tener una distribución limitada a compartimentos no plasmáticos según los valores descritos de su volumen de distribución, posiblemente por su elevado peso molecular y su polaridad. No obstante, presenta un cierto grado de unión tisular que explicaría su persistencia en el organismo, aunque en un grado mucho menor que colistina. La colistina (medicamento activo) no se elimina por el ri˜ nón, depende de mecanismos extrarrenales

Necesidad de dosis de carga en pacientes críticos con función renal normal o aumentada

La disminución exagerada de la dosis, basada en la disfunción renal, puede llevar a que se tenga mínima cantidad de colistina base activa, lo cual favorece la falla terapéutica y resistencia, al tener concentraciones subterapéuticas

CMS: colistimetato de sodio; PC: farmacocinético.

Cómo citar este artículo: Molina F, et al. Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2015.11.001

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12 Tabla 5

F. Molina et al. Dosificación de la colistina y colistimetato de sodio

Fuente

Dosificación recomendada en pacientes con función renal normal

Dosis diaria para un paciente de 70 kg con depuración de creatinina 70 ml/min

Inserto de Colomycin®

≤ 60 kg: 50.000 UI/kg/día en 3 dosis (máximo 75.000 UI/kg) > 60 kg: 1-2 millones UI 3 veces al día (máximo 6 millones UI/día) 2,5-5 mg CBA/kg/día en 2-4 dosis (máxima dosis diaria: 300 mg CBA) Dosis de carga: 9-12 millones UI Dosis de mantenimiento: 4,5 millones cada 12 h Dosis de carga: Concentración promedio de estado estable de colistina deseada × 2.0 × peso corporal ideal (kg). Dosis máxima 300 mg CBA Dosis de mantenimiento: concentración promedio de estado estable de colistina deseada × ([1,5 × depuración de creatinina según fórmula de jeliffe] + 30) dividido en 2-3 dosis Dosis de carga solo en paciente sépticos o críticos: Peso = 55 kg = 9 millones UI Peso = 70 kg = 12 millones UI

90-180 mg/día CBA dividido en 3 dosis (3-6 millones UI/día)

Inserto de Coly-micin M Plachouras et al.129 Garonzik et al.133

Kift et al.134

Dosis de mantenimiento Según filtración glomerular: > 60 ml/min = 4,5 millones UI c/12 h 30-60 ml/min = 3 millones UI c/12 h. 10-30 ml/min = 2 millones UI c/12 h. < 10 ml/min = 1 millón UI c/12 h. Hemodiálisis intermitente = 1 millón UI c/12 h + Dosis suplementaria 1 millón UI después de diálisis. Terapia de reemplazo renal continuo = 4,5 millones UI c/12 h

175-350 mg/día CBA dividido en 2-4 dosis 270-360 mg CBA dosis de carga + 135 mg CBA cada 12 h Si concentración promedio de estado estable de colistina deseada = 2,5 lg/ml: 300 mg CBA (dosis de carga) + 340 mg/día CBA dividido en 3 dosis (dosis de mantenimiento)

Dosis de carga: 12 millones UI (400 mg CBA). Según filtración glomerular: > 60 ml/min = 4,5 millones UI c/12 h (150 mg CBA cada12 h) 30-60 ml/min = 3 millones UI c/12 h. (100 mg CBA cada12 h) 10-30 ml/min = 2 millones UI c/12 h. (60 mg CBA cada12 h) < 10 ml/min = 1 millón UI c/12 h. (30 mg CBA cada12 h)

CBA: actividad de colistina base; CMS: colistimetato de sodio; UI: unidades internacionales.

observaciones, derivadas del estudio de la conversión de CMS a colistina base, se resumen en la tabla 4. A la hora de definir la estrategia de dosificación existen varias posturas en la literatura, según la población estudiada, la molécula evaluada y los modelos aplicados133-135 (tabla 5). Según la última recomendación de dosis de la EMA y teniendo en cuenta las limitadas pruebas de que se dispone, la posología recomendada en adultos para CMS es de 9 millones de UI diarias divididas en 2 o 3 dosis, administradas como infusión intravenosa lenta; en pacientes en estado crítico se ha sugerido el empleo de una dosis de carga de 9 millones de UI. En ni˜ nos, la posología aconsejada es de 75 000 a 150.000 UI/kg diariamente, divididas en 3 dosis. El colistimetato de sodio intravenoso no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades significativas. Cuando esté indicado, la dosis recomendada en adultos es de 125.000 UI para administración intraventricular y una cantidad no superior para la administración intratecal136 . Entre más baja sea la depuración de creatinina, menos se elimina el CMS, siendo mayor la posibilidad de conversión a colistina base. Ante esto, tradicionalmente se ha

recomendado la disminución de la dosis de CMS en presencia de disfunción renal, lo cual podría disminuir la posibilidad de éxito y favorecer la resistencia. Al menos un estudio ha demostrado el beneficio de usar dosis altas, incluso en presencia de insuficiencia renal aguda. Cuando se requiere el uso de terapias de reemplazo renal, las dosis descritas en la literatura se han relacionado con riesgo sustancial de subdosificación en pacientes de cuidado intensivo. Es así como se propone que para los pacientes en hemodiálisis diaria extendida (SLEED) la dosis administrar debería ser de 3 millones de unidades internacionales cada 8 h. En casos de terapia de reemplazo renal con hemodiálisis clásica interdiaria y TRRC también se han propuesto ajustes de dosis137 .

Polimixina Al igual de lo que ocurre con CMS y colistina, existen presentaciones en unidades internacionales y en miligramos. En términos generales, 10.000 UI equivalen a 1 mg138 . La dosis se debe ajustar por el peso corporal actual. Los insertos comerciales describen dosis diarias de 25.000 UI/kg (2,5 mg/kg/día) con necesidad de ajuste de dosis según el

Cómo citar este artículo: Molina F, et al. Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2015.11.001

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Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte grado de afectación renal. Basados en el estudio de Sandri en 2013139 , se ha propuesto en la actualidad que se administren dosis de carga de 2,5 mg/kg (25.000 UI/kg) en infusión de 2 h (1.750.000 UI para un paciente de 70 kg), con dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg (15.000 UI/kg) cada 12 h (un millón de UI cada 12 h para un paciente de 70 kg), para administrar en infusión de 1 h. Debe administrarse en dextrosa, pues se precipita en solución salina. A diferencia de la colistina, la polimixina no requiere ajuste de dosis ante la disfunción renal, y mucho menos cuando se emplean terapias de reemplazo renal. Dada su limitada penetración a SNC, en caso de meningitis se sugiere administración intratecal, 5 mg/día por 3 días, luego 5 mg/día cada 48 h por 2 semanas.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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