Formes non macroglobuliniques des immunoglobulines Gamma-M

Revue Fran~aise de Transfusion. T. XI. N ° 4. -- 1968

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Formes non macroglobuliniques des immunoglobulines Gamma-M par R. CREYSSEL avec la c o l l a b o r a t i o n t e c h n i q u e de M a d a m e S. SOUCHE Institut Pasteur de Lyon - - Directeur Pr P. CROIZAT

'EXISTENCE dans tes s~rums n o r m a u x et pathologiques d'immunoglobulines se ~attachant par leurs structures antig6niques aux 3'• globulines, mais ne poss6dant par le ,caract~re macroglobutinSmique, a 6t~ not6e par divers auteurs. ROTHFIELD, FRANGIONE et FRANKLIN [6] en 1965, signalent l'existence, dans le s6rum de ma'lades atteints de lupus ~ryth~mateux diss6min6 d'anticorps de type 7M, mevcapto-r6sistants, dont ~e comportemerit, taut /t l'uhracentrifugation qu'~ la gel-fihration est voisin de celui des 7~ globulines..Observation qui est ~ r a p p r o c h e r des constatations de KILLANDER obtenues par ~l'$tude du sSrum normal [3] et de celles de S.A_NDO~et coll. [7] sur le s Srum ~quin. En 1966, nous rapportions l'obscrvation d'une patiente, atteinte de maladie de Walt denstr/~m, dans le sSrum de laquelle existait une pyroglobuline 7M existant partiellement sous forme non macroglobulinique [2]. SOLOMON et KUNKEL [8] en 1967 trouvent chez un sujet souffrant d'une atteinte plasmocytaire maligne, une pTot6ine << monoclonale >> y~ de poids mol6cu]aire bas comme seul constituant s6rique anorma'l. De telles yM << lSg~res >> sont enfin not6es chez les six malades StudiSs par

L

R. C R E Y S S E L et collab.

350

KLEIN, MATTERN et coll. [4] dont quatre se pr6sentaient c o m m e des macroglobulin6mies r6avtionne'lles. Nous voudrions, dans ce bref travail, faire ~tat de deux observations dont l'une a fait d'ailleurs, p o u r une part, l'objet d'un travail ant6rieur [2].

OBs. 1. - - Mine BOL... Evolution dtalde sur 10 ans (1958-1968) d'un syndrome de carence en anticorps d manifestations pulmonaires prddominantes. Infiltration lympho-plasmocytaire m&lullaire. D~c$s h la suite de complications pulmonaires.

A

B

C

Fie.

1. - -

OBs. 1. - -

BOL., Aspects dlectrophordtiques

a) E l e c t r o p h o r ~ s e e n v e i n e l i q u i d e . b)

Analyse

immuno-61ectrophor6tique

(s6rum

antihumain

c) t ~ l e c t r o p h o r ~ s e e n gel d ' a m i d o n : de h a u t en bas -- s6rum total, - - p r 6 c i p i t 6 p a r le s u l f a ~ 3 d ' a m l n o n i u m 1,8 M, - - s u r n a g e a n t .de l a p r 6 c i p i t a t i o n pr&e6dente.

:

polyvalent)

IMMUNOGLOBULINES GAMMd-M

351

1. - - L ' a n o m a l i e prot6ique s'6rique a 6t6 d$couverte incidemment, au cours de l'ex6cution des r6actions s6rologiques de la syphilis : existence d'une coagulation massive du s6rum ~ 56°C. Ce caract6re se maintiendra tout au long de l'6volution. 2. - - L'61ectrophor~se montre l'existence d'un constituant anormal en position fl, de mobilit6 2,5 em2/V/sec. 10 -5 ~ l'61ectrophor6se en veine liquide en t a m p o n v6ronal p H 8;6, ~force ionique 0,1 h 2°C. (Fig. 1 a). 3. - - A l'immuno-61ectrophor6se existe, dans la zone fi-y de mobilit6 un e longue hgne de pr6cipitation h double courbure (Fig. 1 b) dont la nature 7~ est prouv6e par l'emploi du s6rum 366 de l'Institut Pasteur, celui d'anti-s6rum sp6cifiq~e anti 7M et celui d'un anti-s6rum polyvalent 6puis6 par les y~ globulines. 4. - - P a r a d o x a l e m e n t l'6lectrophor6se en gel d'arnidon montre c~5t6 de constituants p6n6trant ~ peine dan.s le gel (et surtout abondants en fin d'6volution) la pr6sence d'une bande auormale i m p o r t a n t e situ6e en pleine zone de migration des haptoglobines et dont l'aspect 6voque au m a x i m u m celui d'une paraprot6ine yA. (Fig. 1 c). 5. - - L'ultracentrifugation analytique ,confirme la notion de macroglobuline, mais avec un taux relativement faible de constituants lourds (13 %) tandis que le constituant 7 S repr6sente 20 % du total (ee qui contraste avec le taux has des globulines yQ). 6. - - I1 existe en effet un abaissement notable des immunoglobulines autres que la yM. A diverses reprises en ,cours d'6volution, des taux abaiss6s ,d'anticorps microbiens et d'iso-h6magglutinines ont 6t6 relev6s et lots des derniers mois d'6volution on a pu doser les immunoglobu'lines p a r la technique de Mancini : Gamma G .................................. G a m m a A . . . . . . . ,. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G a m m a M sup6rieure ~ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

450 mgr % 18 mgr % 700 m g r %

7. - - La coagulation thermique se produit ~ une t e m p e r a t u r e 16g~rement variable. - - 59°C lors des premiers examens - - 55,5°C en fin d'6volution. Cette thermosensibilit6 n'est pas a ffect6e p a r l'addition de cyst6ine ou de mercapto-6thanol, m 6 m e apr6s action cous6cutiw~ de l'iodac6tamide. Le s6rum d6barrass6 de pyroglobutine ne donne plus h l'analyse immuno~lectrophor6tique de ligne de pr6cipitation correspondant h la 7M globuline. Le pr6cipit6 lav6 de pyroglobuline p e r m e t l"6puisement en anticorps anti 7M d'un s6rum polyvalent.

R, CREYSSEL et collab.

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8. - - E t u d e des constituants s$riques a n o r m a u x par gel ]titration.

a) La technique de gel filtration sur S6pha'dex G-200 a $t6 employ6e en utilisant l ' a p p a r e i l Uvicord p o u r ~l'enregistrement de l'$1ution. Les colonnes ont 6t~ pr6alablement calibr6es en e m p l o y a n t le bleu dextran p o u r la d & e r m i n a t i o n du volume exclu et en rep6rant les volumes d'~lntion de prot6ines connues selon l a technique ,de ANDREWS [~1]. b) P o u r 6viter tout artefact, certaines analyses ont ~t~ conduites sur le s~rum total, f r a i c h e m e n t pr$1ev6, d'autres sur les produits de fractionnement du s6rum par pr6cipitation saline (sulfate d'ammon i u m 1,8 M).

~iii!i iiiii~iiiiii~ii!!!]

................i!iil] ~iii!~iiiilil!

r FIG. 2. - - OBS. I . ]~OL;.. Analyse par gel filtration A n a l y s e i m m u n o - 6 l e e t r o p h o r 6 t i q u e d u s 6 r u m t o t a l , f r a c t i o n n 6 p a r gel f i l t r a t i o n s 6 p h a d e x G-200.

c) La tuants 7~ phiant les existe dans

sur

constatation essentielle est celle de l'existence de constid'~lution r e l a t i v e m e n t tardive du gel. En rechromatografractions obtenues il est ainsi possible de m o n t r e r qu'il le s6rum de la malade ,(Fig. 2) :

--une fraction 7M << dassi,que >> tr~s abondante en fin d'6volution clinique, exclue du gel de S @ h a d e x G 200 (Fig. 3). Cette frac-

IMMUNOGLOBULINES GAMMA-M

353

tion ne pGn~tre pratiquement pas dans le gel d'amidon lots de l'$1ectrophor~se. Elle correspond ~ l'examen immuno-$1ectrophorGtique ~ la pattie cathodique de l'arc ~ . -une fraction 7~ lGg~re dont le volume d'61ution, tr~s distinct du pr$cSdent est 16g~rement in'fSrieur tL celui des ~'~ globulines (P.M. a p p a r e n t ; 220000), pratiquement identique tt celui de diverses yA que nous avons 6tudiGes et fi celui du monom~re de yM obtenu par rGduction d'une macroglobuline. Cette fraction correspond en immuno-61ectrophor~se ~ la pattie anodique de l'arc 7M. En gel d'amidon elle correspond ~ la fraction trouvSe dans la zone haptoglobinique lors de l'Gtude du sGrum total (Fig. 3).

1

2

3

3

2 ;, -I-

3 >

Fit]. 3. - -

t

O b s . t . BOL... Analyse par gel filtra]ion

Les fractions de volume d'61ution moyen (traits hachur6s) sont soumises h une n o u v e l l c s 6 p a r a t i o n p a r gel f i l t r a t i o n . U n f r a c t i o n n e m e n t plus pouss6 est alors oMen u . L e s f r a c t i o n s 1 et 2 s o n t i,dcntifiGes p a r i m m u n o - 6 1 e c t r o p h o r G s e ,en u t i l i s a n t u n a n t i s @ u r n a n t i G a m m a M (~ g a u c h e ) ; p a r 61,ectrophor~sc e n g e l d ' a m i d o n (~ d r o i t e ) o n c o n s t a t e q u e la f r a c t i o n 2 a, c l a n s le gel, un,~ m o b i l i t 6 a n o d i q u e r a p i d e . (en haut

: sGrun~ t G m o i n

: S).

d) I1 semble exister des fractions de comportement intermGdiaire, rant par leur dSplaeement dans le gel, que par leur position d'$1ution du S~phadex. L e u r ~tu.de est actuellement en cours. Dans les urines se retrouvent, en tr~s petite quantitG, des fractions

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R. CREYSSEL et collab.

d'immunog6nicit6 ?M, identiques h celtes du sSrum : il n ' y a pas de prot6ines de Bence Jones. e) Apr~s traitement p a r les agents r~ducteurs (mercapto-6thanol) on constate que la fraction 7~ lourde pr~sente un c o m p o r t e m e n t identique h celui de la fraction lSg~re ; nous poursuivons cette ~tude en vue de d6terminer les r a p p o r t s structuraux exacts des deux constituants. OBs. 2. - - Mme Lie...

Cryoglobulin~mie : An~mie h~molytique ~t auto-anticorps ]roids chez une f e m m e de 80 ans. Prdsence d'une infiltration lympho'ide et pla.smocytaire mod~rde. Evolution actuellement favorable sous corticoth~rapie et plasma~l~6r$se. 1. - - Le symptSme s6rique le plus 6vident est la pr6sence d'une cryoglobulin~mie massive ; un a b o n d a n t pr$cipit6 se f o r m a n t h la tempSrature du laboratoire. 2. - - L'$1ectrophor~se du sSrum, possib.le seulement sur le surnageant, m o n t r e la persistance d'un i m p o r t a n t ,constituant y globulirrique Svoquant par son aspect une paraprot6ine. Ce constituant apparait 6tre essentiellement de caract~re euglobulinique et sa solubilit6 basse force ionique restant faible ~ p H 8, il est possible de t'isoler. On peut alors constater que l'activit6 biologique (auto-anticorp.s froids) est pr6sente aussi bien dans la fraction cryoglobulinique p r o p r e m e n t dire, que clans la fraction euglobulinique, tandis que le s6rum d6barrass$ de deux fractions ne la contient plus. 3. - - L'6tu'de immuno-61ectrophorStique permet, c o m m e on s'y attendait, de m o n t r e r rexistence d'une i m p o r t a n t e ligne de pr$cipitation ,/M dans le s~rum total ou d6barrass~ de cryoglobuline. La nature 7M de la cryoglobuline c o m m e celle de la fraction euglobulinique purifi'~e est prouv~e p a r l'emploi d'un s~rum sp~c~fique a n t i - ~ ; on peut en outre m o n t r e r que la macroglobuline a p p a r t i e n t au type K a p p a de Korngold. Un fair h noter est l'existence d'une copr6cipitation de lipoprot6ines avec la fraction cryoglobu~linique. 4. - - Mais par l'emp]oi d'anti-s~rums anti-7~ on fait une nouvelle constatation : la ligne de pr$cipitation y~ se bifurque dans sa portion anodique, la branche externe de l'arc individualisant une fraction d'antig6nicit~ ~M qni est la seule retrouv6e dans le s6rum priv6 d'euglobulines et correspond ~ un constituant/~2 bien visible en g61ose. La branche interne qui s'$tend r6guli~rement vers la zone y est par

IMMUNOGLOBULINES G/IMMA.M

355

A

B

C

D

FIO. 4. - - OBS. 2. LIE... Analyse immuno-~lectrophor~tique a) A n a l y s e d u s 6 r u m LIE..., d 6 b a r r a s s 6 d e c r y o g l o b u l i n e , p a r u n a n t i s e r u m a n t i g a m m a M (goutti~r,e i n f 6 r i e u r e ) . L'h6t6rog~n6it6 a n t i g 6 n l q u e ast bien visible. b) A l ' a i d e ,d'un a n t i s 6 r u m a n t i g a m m a M (goutti~re m 6 d i a n e ) on c o m p a r e le s ~ r u m pr6c6dent (en b a s ) avec le m 6 n m s 6 r u m d 6 b a r r a s s 6 d ' e u g l o b u l i n e s p a r p r @ i p i t a t i o n b a s s e f o r c e i o n i q u e (en h a u t ) . 'c) A l ' a i d e ,d'un a n t i - s 6 r u m a n t i g a m m a M (goutti6re m ~ d i a n e ) on c o m p a r e le s6r u m d 6 b a r r a s s ~ de c r y o g l o b u l i n e (en h a s ) h u n e f r a c t i o n n o n p u r i f i @ des c u g l o b u l i n es pr6cipit~,e:s h b a s s e f o r c e i o n i q u e h p H 8 (er~ h a u t ) . d) A l'ai,cl~ d ' u n a n t i s e r u m a n t i g a m m a M on c o m p a r e lc m ~ l a n g e des f r a c t i o n s eug l o b u l i n i q u e s et c r y o g l o h u l i n i q u e s du s 6 r u m LIE... (en h a u t ) et u n m ~ l a n g e de la c r y o g l o b u l i n e et d u s ~ r u m p r i v 6 d ' e u g l o b u l i n e s (en ]>as).

R. CREYSSEL

356

et c o l l a b .

contre seule retrouv6e lors de l'analyse immuno-~lectrophor6tique des fractions cryo et euglobuliniques (Fig. 4, b, c, d).

D.o.

__

/%

s.t.

FIG. 5. OBs. 2. LIE... F r a e t i o n n e m e n t p a r gel f i l t r a t i o n de s d r u m ddbarrass~ de e r y o g l o b u l i n e s et d ' e u g l o b u l i n e s . Le s ~ r u m est f r a c t i o n n ~ s u r s 6 p h a d e x G-200. On n o t e r a le caract~re a s y m d t r i q u e d u s e c o n d pi'c d'~lution. Des f r a c t i o n s de 4 m l ont ~t6 e x a m i n @ s q u a n t h la pr6senee ou h l ' a b s e n c e .des c o n s t i t u a n t s garcJma G, g a m m a M e t a l p h a - 2 M (en u t i l i s a n t de~ a n t i s 6 r u m s s p 6 c i f i q u e s ) . Les f r a c t i o n s ont 6t6 e n s u i t e g r o u p f e s e n q u a t r e secteurs el les l i q u i d e s d ' ~ l u t i o n ont 6t6, a p r 6 s conc,~ntration, e x a m i n 6 s p a r 61ectrophor6se cn g61ose ; la f r a c t i o n 1 ne ~contient p r a t i q u e m e n t que l ' a l p h a - 2 M. ; elle nJ~ contient p a s de c o n s t i t u a n t s .d'antig6nicit6 g a m m a M. D a n s la f r a c t i o n 2, on t r o u v e de l ' a l p h a 2M, de petites q u a n t i t f s de g a m m a - G g l o b u l i n e s , m a t s s u r t o u t u n c o n s t i t u a n t b6ta-2 d ' a n t i g 6 n i cit6 g a m m a M. (h g a u c h e : s 6 r u m t 6 m o i n : S.T.). -

-

-

-

IMMUNOGLOBULINES

GdMMd-M

357

5. - - Instruit par notre cas pr6c6dent nous avons 6tudi6 par gel fihration le s6rum de cette malade. I1 est ainsi possible de montrer que : a ) la fraction euglobulinique correspond /t des constituants d'antig6nicit6 yr~ ,exclus en gel filtration sur S6phadex G 200, ne migrant pas dans le gel d'amidon, donnant enfin h l'analyse immuno-$1ectrophor6tique la longue ligne de pr6cipitation cit6e 'plus haut (Fig. 4 c). b) eependant que dans le s6rum d6barrass6 d'euglobuline et de cryoglobuline existe encore un constituant d'antig6nicit6 yM et de sp6cificit6 K a p p a '(Fig. 4 b), - - ayant un volume d'$1ntion du S6phadex interm6diaire ~ celui des ~ et des ~G globulines (Fig. 5), migrant dans la zone << flLp >> de Smithies lors de l'61ectrophor6se en gel d'amidon et d6montrable alors par immuno-61ectrophorbse en gel d'amidon (Fig. 6). -

-

I

I

FI6. 6. - - Analyse par immuno-~lectrophordse en gel d'amidon da s d r u m Lie... ddbarrass~ d'euglobulines ( a n t i s 6 r u m a n t i g a m m a M). L a f r a c t i o n d'antig6nicit4 g a m m a - M e x i s t a n t darts cette p r 6 p a r a t i o n p6n6tre de fa~on assez i m p o r t a n t e d a n s l e gel d ' a m i d o n .

donnant h l'immuno-61ectrophor6se en g61ose une courte ligne de pr6cipitation ~ 2 avec le s6rum anti-y~ i(Fig. 4 b). Ce constituant apparalt donc ~ la fois d'antig6nicit6 d~ficien~e par rapport au constituant principal et de poids mol6culaire inf6rieur. Nous n'avons pu encore d6terminer, vue son abondance relativement faible et les difficuh6s de purification, s'i'l s'agiss,ait d'un 616ment mono ou polydispers6. -

-

DISCUSSION Nos deux observations, tr6s diff6rentes dans lear substrat clinique et h6matologique n'ont 6t6 rapproeh6es dans ee travail qu'en raison de

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R. C R E Y S S E L et collab.

la pr6sence dans les deux s6rums de constituants "g~ de poids mol6culaire apparemment has. Dans Fun et l'autre cas coexistaient dans le s6rum des mot6cules yM de propri6t6s dimensionnelles tr~s diff6rentes. ~Dans l'obs. 1, le constituant y~ .de ~aibles dimensions mol6culaires 6tait tr~s abondant, de cara, ct~re p y r o g l o b u l i n i q u e ; dans Fobs. 2, il s'agissait de constituants minenrs, mais singularisSs par leur caract~re de solubilit6 et leur individualit6 antig6nique. Nous ne poss6dons pour l'instant pas assez d'$1$ments pour entreprendre une discussion de la structure et de la signification de ces yM globulines de poids mol6culaires bas. Peut-6tre l'existence de ces formes mol$culaires est elle normale, comme permettent de le penser les constatations de KILLANDER [3], leur importance quantitative &ant seulement exag6r6e par les processus morbides. RI~SUMI~ L'existence d'immunoglobulines de type yM de faible poids mol~culaire a 6t~ montr~e par KILLANDER pour le s~rum normal, et retrouv6e par 'I~oT]-IFIELI~ clans le s6rum de sujet atteint .de lupus 6ryth6mateux diss6min6..Chez certains malades atteints d'affections lymphoprolif6ratives, des yM globulines <>, de faible poids mol6culaire ont pu, de m~me, ~tre mists en @vidence par 'CREYSSEL,SOLOMON,

KLEIN, STOBO. Notre premiere malade se prSsentait, du point de vue clinique et h6matologique comme une maladie de WaldenstrSm. L'examen du s~rum montra : a) une pyroglobuline~ b) que la propri6t6 de thermocoagulation ~ 56°C ~tait li$e h la pr6sence d'une quantit6 importante de T-M globulines, c) que, ~ cSt5 de constituants y-M macro-globuliniques, il existait nn taux 5lev6 ,de y-M globulines de poids mol6culaire pen 61ev$, dont ;le comportement lors de l'$1ectrophorbse et de la gel fihration a permis l'isolement. La seconde ma~lade pr$sentait une an6mie hSmolytique ~ autoanticorps froids. Dans le s6rum existait une quantit6 tr~s importante de macroglobulines, dont une pattie se montrait cryopr6cipitable ; mais s'individualisait en outre un second constituant de caract6re antig6nique 7-M, mais de poids mol$culaire bas, pseudo-globulinique, bien ~caract6ris6 'par ses propri.~t6s 6lectrophor6tiques ~et pr~sentant une ~communaut6 antig~nique partielle avec le constituant "g~M principal (vis~-vis d'un .antis6rum anti "g-M). Darts chaque cas, le constituant y-M 16get a ~t~ $tudi6 par gel ill-

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IMMUNOGLOBULINES GAMMA-M

tration~ sur ~Sephadex G-200 ; son volume d'$1ution $tait un peu plus faib~e que celui des T-G globuline 7 S, identique par contre ~ celui des subunit6s de la 7-~r globuline obtenues par action des' thiols sur cette mol6cule. SUMMARY 'Low-molecular weight immunoglobulins related to ,/-M globulin have been detected in normal serum ~(KILLANDER) and sera from patients w i t h disseminated lupus (RoTHFIELD and allied). Irt patients with lymphoproliferative disorders, monoclonal low-molecular T-M globulins have been found by CREYSSEL, SOLOMON,KLEIN, STOBO. The clinical and hematological findings in our first patient were consistent with the diagnosis of Waldenstr~m's macroglobulinemia. Serum examination showed: a) The existence of a pyroglobulin; b) The heat -coagulable (56°C) material proved to be antigenically related to T-M globulins ; c) Aside the heavy ~/-M globulin, an important low-molecular v-M component existed, which moved fastly in starch-gel during electro phoresis, and has' been isolated using gel permeation chromatography. In another patient, the outstanding clinical and hematological feature was cold antibody hemolytic anemia. High levels of macroglobulins were present in serum, displaying partly cryoprecipitation. In addition an other ~-M component existed) : a) with low-molecular weight, b) pseudo-globulinic in character, e) differing ~from the main component with respect to electrophoretical propeTties, d) demoustrating partial antigenic community with the macroglobulinc ~,-M component (as tested using anti-~,-~ antisera). ,In both cases, the light 3,-M fraction has been studied by gel filtration on Sephadex G-200 ; its elution volume was slightly smaller than that of 7 SY-G globulins, identical on the contrary to that o~ 7-M subunits as obtained by thiol action on ~-M globulins. Dr. R. 'CREYSSEL

Laboratoire de biochimie. HSpital E. I-Ierriot, 1, av. Rockfeller, 69~Lyon

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