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Galactorrea asociada a paroxetina
CARTAS AL EDITOR
TABLA 1 Caracteres clínicos, microbiológicos y genotipado de la interleucina 1 en el enjuague bucal de los sujetos estudiados Caso
P1 P2 P3 P4 P5 C1 C2
Edad
32 46 43 29 41 22 43
Microorganismos aislados
Genotipo
Superficies con placa (%)
Superficies con hemorragia (%)
Media PB (mm)
Rango PB (mm)
PI
PG
AA
IL-1α
IL-1β
68 92 65 77 67 13 21
50 13 51 65 75 3 4
5,81 5,08 6,93 4,70 5,60 1.87 2,43
3-9 2-8 1-5 2-9 2-9 1-2 1-4
– + NR – – NR NR
+ + NR – – NR NR
+ – NR + + NR NR
1.1 1.1 1.2 1.1 1.1 1.1 1.1
1.2 1.1 1.2 1.1 1.2 1.1 1.1
PI: Prevotella intermedia; PG: Porphyromonas gingivalis; AA: Actinobacillus actynomicetencomitans; PB: profundidad de la bolsa. P: paciente; C: control; NR: no realizado.
dientes, como el exceso de placa dental, consumo de tabaco, edad avanzada, estrés psicosocial, enfermedades sistémicas, y determinados genotipos humanos. Las bacterias inician una respuesta inflamatoria que conduce a la destrucción del soporte óseo del diente y de los elementos que lo rodean. Las citocinas interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF) α son reguladoras de la respuesta inmune del huésped a la infección. Un exceso de las mismas puede conducir a la reabsorción del hueso y destrucción de la matriz extracelular de forma desmesurada. Es posible encontrar dentro de la población biológicamente normal polimorfismos que condicionan una diferente síntesis de IL-11. Así, determinados genotipos, como los alelos 2 de la IL-1α e IL-1β, se han asociado con formas graves de periodontitis del adulto debido a un exceso de producción2,3, no siempre demostrada4, y una mayor susceptibilidad a la placa dental5. Se estima que el 30% de la población de EE.UU. y Europa, y menos en Asia, tienen algún alelo 2 y, por lo tanto, un mayor riesgo de padecer formas graves de esta enfermedad, con pérdida del diente, y una peor respuesta al tratamiento, aun en ausencia de placa dental abundante5,6. Más recientemente se ha comprobado que la combinación del alelo 1 de la IL-1β y el hábito tabáquico o un genotipo de la IL-1RA son factores de riesgo de la enfermedad periodontal en sujetos jóvenes7. La detección por el laboratorio de sujetos con estas variantes genéticas permitirá un mejor tratamiento de los enfermos y es de uso obligatorio8 para conocer las poblaciones de riesgo que desarrollarán la enfermedad con una forma de evolución más grave, aunque esto último es controvertido9. Todos los estudios anteriores se realizaron empleando sangre. Recientemente se ha aportado la posibilidad de efectuar estos estudios en muestras de enjuague bucal10 para facilitar su realización. En este estudio longitudinal se aplica la prueba del genotipado de la IL-1 en muestras de enjuague bucal de 5 enfermos periodontales (P1-P5) y dos controles sanos (C1 y C2) (tabla 1) para conocer los resultados en nuestro medio sobre este tipo de muestras. Se utilizó el sedimento producido tras centrifugación, a 900 gravedades durante 20 min, del enjuague bucal matutino, obtenido con 10 ml de solución salina aplicada durante un minuto. La muestra se dividió en dos partes. Una se procesó inmediatamente y la otra tras refrigeración durante 7 días a 4 °C. Se extrajo el ADN mediante digestión con proteinasa K (Roche, Madrid) y se realizó una prueba de polimorfismos de fragmentos largos de restricción (RFLP), tras una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del fragmento IL-1α (+4845) e IL-1β (+3954) (Roche), usando las enzimas de restricción ItaI y TaqI, respectivamente (Roche), y una electroforesis en gel de poliacrilamida (BioRad). La digestión con la enzima ItaI produjo fragmentos de 29 y 124 pb para el alelo 1 y de 153 pb para el alelo 2, y con la TaqI frag-
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mentos de 85 y 97 pb para el alelo 1 y de 182 pb para el alelo 2. En todos los sujetos y con ambos tipos de muestras se amplificó, mediante PCR, las regiones estudiadas (IL-1α: 229 pb, y IL-1β: 194 pb). Mediante RFLP se obtuvieron los mismos resultados en ambos tipos de muestras, con y sin refrigeración durante 7 días, y los genotipos observados se recogen en la tabla 1.
Estos resultados preliminares son, hasta donde nosotros hemos podido investigar, los primeros publicados en España sobre este tema. La muestra utilizada por nosotros es fácil de obtener, de procesar e incluso de conservar para agrupar varias y hacer el ensayo más rentable. No obstante, se ha de reseñar, en un sentido negativo, la laboriosidad de la prueba del genotipado, que requiere al menos tres jornadas de trabajo. Es posible que el riesgo de padecer la enfermedad se pueda cuantificar en la siguiente forma. Podría ser peor, clínicamente, para los homocigotos del alelo 2 y cuando esté presente en ambos genes. Sumando los números que resultan del carácter homocigoto o heterocigoto del alelo de ese gen, podrían resultar diferentes puntuaciones, de las cuales el valor 4 sería la correspondiente al sujeto que no posee en ningún caso el alelo 2. La presencia del alelo 2 puede ser en un solo gen y heterocigoto (puntuación 5); en un gen homocigoto o dos genes heterocigoto (puntuación 6); en dos genes, uno de ellos homocigoto (puntuación 7), y en dos genes homocigoto (puntuación 8). Estudios amplios de relación con la clínica podrían decirnos sí lo anteriormente expuesto tiene validez científica. José Gutiérrez, Blas Noguerol a, María José Soto y José Liébana Departamentos de Microbiología y aEstomatología. Facultades de Medicina y aOdontología. Universidad de Granada. Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
1. Kornman KS, Di Giovine FS. Genetic variations in cytokine expression: a risk factor for severity of adult periodontitis. Ann Periodontol 1998; 3:327-38. 2. Engebretson SP, Lamster IB, Herrera-Abreu M, Celenti RS, Timms JM, Chaudhary AG, et al. The influence of interleukin gene polymorphism on expression of interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha in periodontal tissue and gingival crevicular fluid. J Periodontol 1999;70:567-73. 3. Kornman KS, Pankow J, Offenbacher S, Beck J, Di Giovine F, Duff GW. Interleukin-1 genotypes and the association between periodontitis and cardiovascular disease. J Periodontal Res 1999;34:353-7. 4. Galbraith GM, Hendley TM, Sanders JJ, Palesch Y, Pandey JP. Polymorphic cytokine genotypes as markers of disease severity in adult periodontitis. J Clin Periodontol 1999;26:705-9. 5. Newman MG. Genetic risk for severe periodontal disease. Compend Contin Educ Dent 1997; 18: 881-4.
6. Armitage GC, Wu Y, Wang HY, Sorrell J, Di Giovine FS, Duff GW. Low prevalence of a periodontitis-associated interleukin-1 composite genotype in individuals of Chinese heritage. J Periodontol 2000;71:164-71. 7. Parkhill JM, Hennig BJ, Chapple IL, Heasman PA, Taylor JJ. Association of interleukin-1 gene polymorphisms with early-onset periodontitis. J Clin Periodontol 2000;27:682-9. 8. McGuire MK, Nunn ME. Prognosis versus actual outcome. IV. The effectiveness of clinical parameters and IL-1 genotype in accurately predicting prognoses and tooth survival. J Periodontol 1999;70:49-56 9. De Sanctis M, Zucchelli G. Interleukin-1 gene polymorphisms and long-term stability following guided tissue regeneration therapy. Periodontol 2000;71:606-13. 10. Laine ML, Farre MA, Crusius JBA, Van Winkelhoff AJ, Salvador A. The mouthwash: a non-invasive sampling method to study citokine gene polymorphisms. J Periodontol 2000; 71:1315-18.
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Galactorrea asociada a paroxetina Sr. Editor: Existen diferentes fármacos capaces de aumentar las concentraciones plasmáticas de prolactina (hormona cuya secreción está regulada por el hipotálamo) y producir galactorrea. De hecho, éste es un efecto adverso bien conocido de los fármacos psicotrópicos, especialmente los neurolépticos, por su mecanismo de acción antidopaminérgico1. Con menor frecuencia también se ha asociado al tratamiento con antidepresivos tricíclicos2. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) son fármacos ampliamente utilizados en el tratamiento de numerosos trastornos psiquiátricos como depresión, trastornos obsesivo-compulsivos y pánico. A pesar de su amplio uso, en la actualidad son escasas las publicaciones de casos de galactorrea y/o aumento de prolactina asociados a estos fármacos. Presentamos un nuevo caso de galactorrea como efecto adverso inducido por el tratamiento con paroxetina. Mujer de 40 años que desde hacía tres años presentaba un trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo. Este cuadro fue empeorando progresivamente, aumentando la frecuencia e intensidad de aparición de pensamientos obsesivos, irritabilidad, hipotimia y anhedonia parcial. Realizó una primera consulta en junio de 2000 e inició tratamiento con 40 mg/día de paroxetina; al cabo de mes y medio se observó una franca mejoría, hasta la práctica remisión de los síntomas. Tras 5 meses de tratamiento, acudió a la consulta por galactorrea y amenorrea, por lo que se retiró el tratamiento con paroxetina. No se pudo determinar las concentraciones plasmáticas de prolactina. Al cabo de un mes sin tratamiento se resolvió el cuadro
CARTAS AL EDITOR
de galactorrea, y permaneció la amenorrea pasados los 6 meses de la retirada del fármaco.
El mecanismo por el que los ISRS inducen galactorrea no está totalmente establecido. Parece ser que el aumento de la concentración de serotonina en el espacio sináptico afecta indirectamente a la actividad de otros neurotransmisores del sistema nervioso central como la dopamina, sobre la que mantiene una inhibición tónica, ya que parece haber una interacción anatómica y funcional entre neuronas serotoninérgicas y dopaminérgicas1. Esta inhibición de la dopamina, neurotransmisor inhibidor de la secreción de prolactina, podría conducir a un aumento de la prolactina, lo que explicaría la aparición de galactorrea. Esta teoría se ve reforzada por la existencia de otros efectos adversos, asociados a paroxetina y otros ISRS, relacionados con la inhibición dopaminérgica. Así, se han observado casos de reacciones extrapiramidales como acatisia, discinesia, distonía, parkinsonismo y síndrome neuroléptico maligno1,3,4. La mayoría de los casos comunicados ha implicado a la fluoxetina; sin embargo, todos los ISRS han estado implicados en algún caso, si bien su incidencia es baja4. Hay casos comunicados de bruxismo inducido por paroxetina, fluoxetina y sertralina que podrían relacionarse con esta inhibición dopaminérgica5. También hemos encontrado estudios observacionales no controlados realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con paroxetina, donde se ha puesto de manifiesto el empeoramiento de la motricidad de algunos pacientes6. Otros autores proponen un segundo mecanismo de aparición de galactorrea según el cual la estimulación postsináptica de los receptores de la serotonina en el hipotálamo podría conducir a la activación de factores estimulantes de prolactina como son la tirotropina y GABA7. La aparición de galactorrea parece ser un efecto de grupo, ya que además de con paroxetina1,8 se han descrito casos con fluoxetina9, fluvoxamina10 y sertralina7, aunque no hemos encontrado casos comunicados de galactorrea asociada al tratamiento con citalopram. Asimismo parece ser un efecto dependiente de la dosis, ya que su disminución o la retirada del fármaco conducen a la resolución del efecto adverso. Aunque en nuestro caso no disponíamos de las concentraciones plasmáticas de prolactina, la resolución de la galactorrea tras la retirada del fármaco va muy a favor de la implicación de la paroxetina en este efecto adverso. En cuanto a la amenorrea, pueden encontrarse referencias en que se asocia al tratamiento con diversos ISRS como fluoxetina, fluvoxamina, citalopram y sertralina; sin embargo, necesitaríamos mas pruebas para descartar otras posibles causas. Estos efectos adversos relacionados con la inhibición del sistema dopaminérgico, asociados a los ISRS, deberían ser tenidos especialmente en cuenta en determinados grupos de riesgo, entre los que podríamos incluir a pacientes con antecedentes de reacciones extrapiramidales, pacientes con parkinsonismo o en tratamiento con fármacos antidopaminérgicos, ya que es más probable que se presenten este tipo de complicaciones3,4. La capacidad de los ISRS para producir efectos adversos mediados por inhibición de la dopamina es una realidad, por lo que no sorprende que la paroxetina induzca galactorrea; no obstante, los casos comunicados son pocos, y las implicaciones de esta interacción
entre serotonina y dopamina nos alertan sobre la posibilidad de aparición de otros efectos adversos de tipo motor. María Gayo Otero, Ada Ruiz Ripoll a, Gemma García Pares a y Gemma Basagaña Servicios de Farmacia y aPsiquiatría. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona.
1. Bonin B, Vandel P, Sechter D, Bizouard P. Paroxetine and galactorrhea. Pharmacopsychiatry 1997;30:133-4. 2. Carfagno ML, Hoskins LA, Pinto ME, Yeh JC, Raffa RB. Indirect modulation of dopamine D2 receptors as potential pharmacotherapy for schizophrenia: II. glutamate (Ant) agonists. Ann Pharmacotherapy 2000;34:788-97. 3. Lane RM. SSRI-induced extrapyramidal side-effects and akathisia: Implications for treatment. J Psycopharmacol 1998;12:192-214. 4. Caley CF. Extrapyramidal reactions and the selective serotonin-reuptake inhibitors. Ann Pharmacotherapy 1997;31:1481-9. 5. Romanelli F, Adler DA, Bungay KM. Possible paroxetine-induced bruxism. Ann Pharmacotherapy 1996;30:1246-8. 6. Tesei S, Antonini A, Canesi M, Zecchinelli A, Mariani CB, Pezzoli G. Tolerability of paroxetine in Parkinson’s disease: a prospective study. Movement Disorders 2000;15:986-9. 7. Lesaca TG. Sertraline and galactorrhea [letter]. J Clin Psychopharcol 1996;16:333-4. 8. González E, Mínguez L, Sanguino RM. Galactorrhea after paroxetine treatment. Pharmacopsychiatry 2000;33:118. 9. Peterson MC. Reversible galactorrhea and prolactin elevation related to fluoxetine use. Mayo Clin Proc 2001;76:215-6. 10. Bonin B, Vandel P, Vandel S. Fluvoxamine and galactorrhea. A case report. Therapie 1994;49:149-51.
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Síndrome de Behr e hipogonadismo hipergonadotropo Sr. Editor: Diversas enfermedades asocian clínica neurológica con hipogonadismo. Así, en la ataxia tipo Holmes y en el síndrome de Marinesco-Sjogren existen ataxia e hipogonadismo1,2 (fundamentalmente hipogonadismo hipogonadotropo en el primer caso e hipogonadismo hipergonadotropo en el segundo); también en los síndromes de deficiente glucosilación de glucoproteínas se han descrito graves alteraciones neurológicas acompañadas de hipogonadismo con gonadotropinas elevadas3. El síndrome de Behr se caracteriza por la existencia de atrofia óptica bilateral junto a signos neurológicos como hiperreflexia, ataxia, marcha espástica, deficiencia mental o nistagmo. Esta enfermedad se inicia en la infancia y suele mantenerse estable durante años con períodos posteriores de progresión. Hasta la actualidad no se ha descrito la asociación de síndrome de Behr e hipogonadismo hipergonadotropo (PubMed; descriptores: Behr, hipogonadism; hasta 31/1/2002). Presentamos el que creemos es el primer caso. Niña que a los 9 años empezó a presentar marcha espástica, ataxia, hiperreflexia, signo de Babinski y atrofia óptica, por lo que fue diagnosticada de síndrome de Behr. Cuando tenía 15 años consultó en nuestra unidad de endocrinología pediátrica por ausencia de pubertad. La paciente no tenía telarquia ni menarquia. Dos años antes había iniciado la pubarquia, que había evolucionado muy lentamente. No tenía antecedentes familiares de enfermedad neurológica ni de retraso puberal.
Su talla era 162 cm (+0,6 desviaciones típicas [DT] para la población española4), el peso era 41,1 kg (–1,4 DT) y el índice de masa corporal era de 15,7 kg/m2 (–1,85 DT). Presentaba atrofia de músculos peroneos, hiperreflexia generalizada, escoliosis dorsal y pie cavo. En el examen de fondo de ojo se objetivó atrofia óptica bilateral de grado III. Los genitales externos eran femeninos normales, incluyendo el introito vaginal, las mamas presentaban un estadio Tanner 1 y el vello pubiano un Tanner 2. La edad ósea era de 12,75 años (Greulich and Pyle). El valor de la LH era de 56,8 UI/l (valor de referencia para el estado prepuberal [VR] 0,5-3,7), la FSH de 137 UI/l (VR 0-1,3) y el 17-ß-estradiol de 37,8 pmol/l (VR < 44). La prolactina era de 208,7 pmol/l (VR 871.870), la tirotropina de 1,7 mUI/l (VR, 0,4-4,0) y el cortisol basal de 259,3 nmol/l (VR, 138-690). Para descartar un síndrome de hipoglucosilación de proteínas (por la asociación de clínica neurológica e hipogonadismo hipergonadotropo) se determinó la transferrina sérica deficiente en proteínas por glucosilación, que fue del 3,8% (VR < 6%), con lo que se descartó dicho síndrome. El cariotipo de bandas G fue 46,XX. La resonancia magnética cerebral evidenció un quiste del septum pellucidum y una gran cisterna magna sin atrofia cerebelosa. Se llevó a cabo una exploración laparoscópica, que puso de manifiesto un útero hipoplásico, trompas normales y cintillas gonadales. La anatomía patológica de las gónadas objetivó tejido cortical tecal ovárico sin células germinales. El diagnóstico fue síndrome de Behr y disgenesia gonadal pura. Se descartaron otras posibles entidades que cursan con ataxia e hipogonadismo, como la ataxia de Holmes o el síndrome de Marinesco-Sjögren, por ser distintas las características clínicas2,5-7.
Presentamos la asociación de síndrome de Behr y disgenesia gonadal, que podría ser una asociación casual, si bien no puede descartarse que pueda existir una base genética común dada la existencia de otras enfermedades neurológicas semejantes asociadas a cuadros de hipogonadismo. Creemos interesante darla a conocer, pues la aparición de nuevos casos de esta asociación apoyaría la existencia de una base genética para la misma, ya que cada una de las entidades (síndrome de Behr y disgenesia gonadal) tiene a su vez una base genética. José J. Alfaro, Manuel Aparicio a, Alicia Quintana b y Raquel Barrio Unidades de Endocrinología Pediátrica, aNeuropediatría y b Genética. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
1. Berciano J, Amado JA, Freijanes J, Rebollo M, Vaquero A. Familial cerebellar ataxia and hypogonadotropic hypogonadism: evidence for hypothalamic LHRH deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982;45:747-51. 2. Skre H, Bassoe HH, Berg K, Frovig AG. Cerebellar ataxia and hypergonadotropic hypogonadism in two kindreds. Chance concurrence, pleiotropism or linkage? Clin Genet 1976;9:234-44. 3. De Zegher F, Jaeken J. Endocrinology of the carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type 1 from birth through adolescence. Pediatr Res 1995;37(4 Pt 1):395-401. 4. Hernández M, Castellet J, Narvaiza JL, Rincón JM, Ruiz E, Sánchez E, et al. Curvas y tablas de crecimiento. Madrid: Garsi, 1988. 5. Limber ER, Bresnick GH, Lebovitz RM, Appen RE, Gilbert-Barness EF, Pauli RM. Spinocerebellar ataxia, hypogonadotropic hypogonadism, and choroidal dystrophy (Boucher-Neuhauser syndrome). Am J Med Genet 1989;33:409-14. 6. Erdem E, Kiratli H, Erbas T, Varli K, Eldem B, Akalin S, et al. Cerebellar ataxia associated with hypogonadotropic hypogonadism and chorioretinopathy: a poorly recognized association. Clin Neurol Neurosurg 1994;96:86-91. 7. De Michele G, Filla A, Striano S, Rimoldi M, Campanella G. Heterogeneus finding in four cases of cerebellar ataxia associated with hypogonadism (Holmes’ type ataxia). Clin Neurol Neurosurg 1993;95:23-8. Med Clin (Barc) 2002;118(19):759
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TABLA 1 Caracteres clínicos, microbiológicos y genotipado de la interleucina 1 en el enjuague bucal de los sujetos estudiados Caso
P1 P2 P3 P4 P5 C1 C2
Edad
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Microorganismos aislados
Genotipo
Superficies con placa (%)
Superficies con hemorragia (%)
Media PB (mm)
Rango PB (mm)
PI
PG
AA
IL-1α
IL-1β
68 92 65 77 67 13 21
50 13 51 65 75 3 4
5,81 5,08 6,93 4,70 5,60 1.87 2,43
3-9 2-8 1-5 2-9 2-9 1-2 1-4
– + NR – – NR NR
+ + NR – – NR NR
+ – NR + + NR NR
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PI: Prevotella intermedia; PG: Porphyromonas gingivalis; AA: Actinobacillus actynomicetencomitans; PB: profundidad de la bolsa. P: paciente; C: control; NR: no realizado.
dientes, como el exceso de placa dental, consumo de tabaco, edad avanzada, estrés psicosocial, enfermedades sistémicas, y determinados genotipos humanos. Las bacterias inician una respuesta inflamatoria que conduce a la destrucción del soporte óseo del diente y de los elementos que lo rodean. Las citocinas interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF) α son reguladoras de la respuesta inmune del huésped a la infección. Un exceso de las mismas puede conducir a la reabsorción del hueso y destrucción de la matriz extracelular de forma desmesurada. Es posible encontrar dentro de la población biológicamente normal polimorfismos que condicionan una diferente síntesis de IL-11. Así, determinados genotipos, como los alelos 2 de la IL-1α e IL-1β, se han asociado con formas graves de periodontitis del adulto debido a un exceso de producción2,3, no siempre demostrada4, y una mayor susceptibilidad a la placa dental5. Se estima que el 30% de la población de EE.UU. y Europa, y menos en Asia, tienen algún alelo 2 y, por lo tanto, un mayor riesgo de padecer formas graves de esta enfermedad, con pérdida del diente, y una peor respuesta al tratamiento, aun en ausencia de placa dental abundante5,6. Más recientemente se ha comprobado que la combinación del alelo 1 de la IL-1β y el hábito tabáquico o un genotipo de la IL-1RA son factores de riesgo de la enfermedad periodontal en sujetos jóvenes7. La detección por el laboratorio de sujetos con estas variantes genéticas permitirá un mejor tratamiento de los enfermos y es de uso obligatorio8 para conocer las poblaciones de riesgo que desarrollarán la enfermedad con una forma de evolución más grave, aunque esto último es controvertido9. Todos los estudios anteriores se realizaron empleando sangre. Recientemente se ha aportado la posibilidad de efectuar estos estudios en muestras de enjuague bucal10 para facilitar su realización. En este estudio longitudinal se aplica la prueba del genotipado de la IL-1 en muestras de enjuague bucal de 5 enfermos periodontales (P1-P5) y dos controles sanos (C1 y C2) (tabla 1) para conocer los resultados en nuestro medio sobre este tipo de muestras. Se utilizó el sedimento producido tras centrifugación, a 900 gravedades durante 20 min, del enjuague bucal matutino, obtenido con 10 ml de solución salina aplicada durante un minuto. La muestra se dividió en dos partes. Una se procesó inmediatamente y la otra tras refrigeración durante 7 días a 4 °C. Se extrajo el ADN mediante digestión con proteinasa K (Roche, Madrid) y se realizó una prueba de polimorfismos de fragmentos largos de restricción (RFLP), tras una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del fragmento IL-1α (+4845) e IL-1β (+3954) (Roche), usando las enzimas de restricción ItaI y TaqI, respectivamente (Roche), y una electroforesis en gel de poliacrilamida (BioRad). La digestión con la enzima ItaI produjo fragmentos de 29 y 124 pb para el alelo 1 y de 153 pb para el alelo 2, y con la TaqI frag-
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mentos de 85 y 97 pb para el alelo 1 y de 182 pb para el alelo 2. En todos los sujetos y con ambos tipos de muestras se amplificó, mediante PCR, las regiones estudiadas (IL-1α: 229 pb, y IL-1β: 194 pb). Mediante RFLP se obtuvieron los mismos resultados en ambos tipos de muestras, con y sin refrigeración durante 7 días, y los genotipos observados se recogen en la tabla 1.
Estos resultados preliminares son, hasta donde nosotros hemos podido investigar, los primeros publicados en España sobre este tema. La muestra utilizada por nosotros es fácil de obtener, de procesar e incluso de conservar para agrupar varias y hacer el ensayo más rentable. No obstante, se ha de reseñar, en un sentido negativo, la laboriosidad de la prueba del genotipado, que requiere al menos tres jornadas de trabajo. Es posible que el riesgo de padecer la enfermedad se pueda cuantificar en la siguiente forma. Podría ser peor, clínicamente, para los homocigotos del alelo 2 y cuando esté presente en ambos genes. Sumando los números que resultan del carácter homocigoto o heterocigoto del alelo de ese gen, podrían resultar diferentes puntuaciones, de las cuales el valor 4 sería la correspondiente al sujeto que no posee en ningún caso el alelo 2. La presencia del alelo 2 puede ser en un solo gen y heterocigoto (puntuación 5); en un gen homocigoto o dos genes heterocigoto (puntuación 6); en dos genes, uno de ellos homocigoto (puntuación 7), y en dos genes homocigoto (puntuación 8). Estudios amplios de relación con la clínica podrían decirnos sí lo anteriormente expuesto tiene validez científica. José Gutiérrez, Blas Noguerol a, María José Soto y José Liébana Departamentos de Microbiología y aEstomatología. Facultades de Medicina y aOdontología. Universidad de Granada. Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
1. Kornman KS, Di Giovine FS. Genetic variations in cytokine expression: a risk factor for severity of adult periodontitis. Ann Periodontol 1998; 3:327-38. 2. Engebretson SP, Lamster IB, Herrera-Abreu M, Celenti RS, Timms JM, Chaudhary AG, et al. The influence of interleukin gene polymorphism on expression of interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha in periodontal tissue and gingival crevicular fluid. J Periodontol 1999;70:567-73. 3. Kornman KS, Pankow J, Offenbacher S, Beck J, Di Giovine F, Duff GW. Interleukin-1 genotypes and the association between periodontitis and cardiovascular disease. J Periodontal Res 1999;34:353-7. 4. Galbraith GM, Hendley TM, Sanders JJ, Palesch Y, Pandey JP. Polymorphic cytokine genotypes as markers of disease severity in adult periodontitis. J Clin Periodontol 1999;26:705-9. 5. Newman MG. Genetic risk for severe periodontal disease. Compend Contin Educ Dent 1997; 18: 881-4.
6. Armitage GC, Wu Y, Wang HY, Sorrell J, Di Giovine FS, Duff GW. Low prevalence of a periodontitis-associated interleukin-1 composite genotype in individuals of Chinese heritage. J Periodontol 2000;71:164-71. 7. Parkhill JM, Hennig BJ, Chapple IL, Heasman PA, Taylor JJ. Association of interleukin-1 gene polymorphisms with early-onset periodontitis. J Clin Periodontol 2000;27:682-9. 8. McGuire MK, Nunn ME. Prognosis versus actual outcome. IV. The effectiveness of clinical parameters and IL-1 genotype in accurately predicting prognoses and tooth survival. J Periodontol 1999;70:49-56 9. De Sanctis M, Zucchelli G. Interleukin-1 gene polymorphisms and long-term stability following guided tissue regeneration therapy. Periodontol 2000;71:606-13. 10. Laine ML, Farre MA, Crusius JBA, Van Winkelhoff AJ, Salvador A. The mouthwash: a non-invasive sampling method to study citokine gene polymorphisms. J Periodontol 2000; 71:1315-18.
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Galactorrea asociada a paroxetina Sr. Editor: Existen diferentes fármacos capaces de aumentar las concentraciones plasmáticas de prolactina (hormona cuya secreción está regulada por el hipotálamo) y producir galactorrea. De hecho, éste es un efecto adverso bien conocido de los fármacos psicotrópicos, especialmente los neurolépticos, por su mecanismo de acción antidopaminérgico1. Con menor frecuencia también se ha asociado al tratamiento con antidepresivos tricíclicos2. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) son fármacos ampliamente utilizados en el tratamiento de numerosos trastornos psiquiátricos como depresión, trastornos obsesivo-compulsivos y pánico. A pesar de su amplio uso, en la actualidad son escasas las publicaciones de casos de galactorrea y/o aumento de prolactina asociados a estos fármacos. Presentamos un nuevo caso de galactorrea como efecto adverso inducido por el tratamiento con paroxetina. Mujer de 40 años que desde hacía tres años presentaba un trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo. Este cuadro fue empeorando progresivamente, aumentando la frecuencia e intensidad de aparición de pensamientos obsesivos, irritabilidad, hipotimia y anhedonia parcial. Realizó una primera consulta en junio de 2000 e inició tratamiento con 40 mg/día de paroxetina; al cabo de mes y medio se observó una franca mejoría, hasta la práctica remisión de los síntomas. Tras 5 meses de tratamiento, acudió a la consulta por galactorrea y amenorrea, por lo que se retiró el tratamiento con paroxetina. No se pudo determinar las concentraciones plasmáticas de prolactina. Al cabo de un mes sin tratamiento se resolvió el cuadro
CARTAS AL EDITOR
de galactorrea, y permaneció la amenorrea pasados los 6 meses de la retirada del fármaco.
El mecanismo por el que los ISRS inducen galactorrea no está totalmente establecido. Parece ser que el aumento de la concentración de serotonina en el espacio sináptico afecta indirectamente a la actividad de otros neurotransmisores del sistema nervioso central como la dopamina, sobre la que mantiene una inhibición tónica, ya que parece haber una interacción anatómica y funcional entre neuronas serotoninérgicas y dopaminérgicas1. Esta inhibición de la dopamina, neurotransmisor inhibidor de la secreción de prolactina, podría conducir a un aumento de la prolactina, lo que explicaría la aparición de galactorrea. Esta teoría se ve reforzada por la existencia de otros efectos adversos, asociados a paroxetina y otros ISRS, relacionados con la inhibición dopaminérgica. Así, se han observado casos de reacciones extrapiramidales como acatisia, discinesia, distonía, parkinsonismo y síndrome neuroléptico maligno1,3,4. La mayoría de los casos comunicados ha implicado a la fluoxetina; sin embargo, todos los ISRS han estado implicados en algún caso, si bien su incidencia es baja4. Hay casos comunicados de bruxismo inducido por paroxetina, fluoxetina y sertralina que podrían relacionarse con esta inhibición dopaminérgica5. También hemos encontrado estudios observacionales no controlados realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con paroxetina, donde se ha puesto de manifiesto el empeoramiento de la motricidad de algunos pacientes6. Otros autores proponen un segundo mecanismo de aparición de galactorrea según el cual la estimulación postsináptica de los receptores de la serotonina en el hipotálamo podría conducir a la activación de factores estimulantes de prolactina como son la tirotropina y GABA7. La aparición de galactorrea parece ser un efecto de grupo, ya que además de con paroxetina1,8 se han descrito casos con fluoxetina9, fluvoxamina10 y sertralina7, aunque no hemos encontrado casos comunicados de galactorrea asociada al tratamiento con citalopram. Asimismo parece ser un efecto dependiente de la dosis, ya que su disminución o la retirada del fármaco conducen a la resolución del efecto adverso. Aunque en nuestro caso no disponíamos de las concentraciones plasmáticas de prolactina, la resolución de la galactorrea tras la retirada del fármaco va muy a favor de la implicación de la paroxetina en este efecto adverso. En cuanto a la amenorrea, pueden encontrarse referencias en que se asocia al tratamiento con diversos ISRS como fluoxetina, fluvoxamina, citalopram y sertralina; sin embargo, necesitaríamos mas pruebas para descartar otras posibles causas. Estos efectos adversos relacionados con la inhibición del sistema dopaminérgico, asociados a los ISRS, deberían ser tenidos especialmente en cuenta en determinados grupos de riesgo, entre los que podríamos incluir a pacientes con antecedentes de reacciones extrapiramidales, pacientes con parkinsonismo o en tratamiento con fármacos antidopaminérgicos, ya que es más probable que se presenten este tipo de complicaciones3,4. La capacidad de los ISRS para producir efectos adversos mediados por inhibición de la dopamina es una realidad, por lo que no sorprende que la paroxetina induzca galactorrea; no obstante, los casos comunicados son pocos, y las implicaciones de esta interacción
entre serotonina y dopamina nos alertan sobre la posibilidad de aparición de otros efectos adversos de tipo motor. María Gayo Otero, Ada Ruiz Ripoll a, Gemma García Pares a y Gemma Basagaña Servicios de Farmacia y aPsiquiatría. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona.
1. Bonin B, Vandel P, Sechter D, Bizouard P. Paroxetine and galactorrhea. Pharmacopsychiatry 1997;30:133-4. 2. Carfagno ML, Hoskins LA, Pinto ME, Yeh JC, Raffa RB. Indirect modulation of dopamine D2 receptors as potential pharmacotherapy for schizophrenia: II. glutamate (Ant) agonists. Ann Pharmacotherapy 2000;34:788-97. 3. Lane RM. SSRI-induced extrapyramidal side-effects and akathisia: Implications for treatment. J Psycopharmacol 1998;12:192-214. 4. Caley CF. Extrapyramidal reactions and the selective serotonin-reuptake inhibitors. Ann Pharmacotherapy 1997;31:1481-9. 5. Romanelli F, Adler DA, Bungay KM. Possible paroxetine-induced bruxism. Ann Pharmacotherapy 1996;30:1246-8. 6. Tesei S, Antonini A, Canesi M, Zecchinelli A, Mariani CB, Pezzoli G. Tolerability of paroxetine in Parkinson’s disease: a prospective study. Movement Disorders 2000;15:986-9. 7. Lesaca TG. Sertraline and galactorrhea [letter]. J Clin Psychopharcol 1996;16:333-4. 8. González E, Mínguez L, Sanguino RM. Galactorrhea after paroxetine treatment. Pharmacopsychiatry 2000;33:118. 9. Peterson MC. Reversible galactorrhea and prolactin elevation related to fluoxetine use. Mayo Clin Proc 2001;76:215-6. 10. Bonin B, Vandel P, Vandel S. Fluvoxamine and galactorrhea. A case report. Therapie 1994;49:149-51.
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Síndrome de Behr e hipogonadismo hipergonadotropo Sr. Editor: Diversas enfermedades asocian clínica neurológica con hipogonadismo. Así, en la ataxia tipo Holmes y en el síndrome de Marinesco-Sjogren existen ataxia e hipogonadismo1,2 (fundamentalmente hipogonadismo hipogonadotropo en el primer caso e hipogonadismo hipergonadotropo en el segundo); también en los síndromes de deficiente glucosilación de glucoproteínas se han descrito graves alteraciones neurológicas acompañadas de hipogonadismo con gonadotropinas elevadas3. El síndrome de Behr se caracteriza por la existencia de atrofia óptica bilateral junto a signos neurológicos como hiperreflexia, ataxia, marcha espástica, deficiencia mental o nistagmo. Esta enfermedad se inicia en la infancia y suele mantenerse estable durante años con períodos posteriores de progresión. Hasta la actualidad no se ha descrito la asociación de síndrome de Behr e hipogonadismo hipergonadotropo (PubMed; descriptores: Behr, hipogonadism; hasta 31/1/2002). Presentamos el que creemos es el primer caso. Niña que a los 9 años empezó a presentar marcha espástica, ataxia, hiperreflexia, signo de Babinski y atrofia óptica, por lo que fue diagnosticada de síndrome de Behr. Cuando tenía 15 años consultó en nuestra unidad de endocrinología pediátrica por ausencia de pubertad. La paciente no tenía telarquia ni menarquia. Dos años antes había iniciado la pubarquia, que había evolucionado muy lentamente. No tenía antecedentes familiares de enfermedad neurológica ni de retraso puberal.
Su talla era 162 cm (+0,6 desviaciones típicas [DT] para la población española4), el peso era 41,1 kg (–1,4 DT) y el índice de masa corporal era de 15,7 kg/m2 (–1,85 DT). Presentaba atrofia de músculos peroneos, hiperreflexia generalizada, escoliosis dorsal y pie cavo. En el examen de fondo de ojo se objetivó atrofia óptica bilateral de grado III. Los genitales externos eran femeninos normales, incluyendo el introito vaginal, las mamas presentaban un estadio Tanner 1 y el vello pubiano un Tanner 2. La edad ósea era de 12,75 años (Greulich and Pyle). El valor de la LH era de 56,8 UI/l (valor de referencia para el estado prepuberal [VR] 0,5-3,7), la FSH de 137 UI/l (VR 0-1,3) y el 17-ß-estradiol de 37,8 pmol/l (VR < 44). La prolactina era de 208,7 pmol/l (VR 871.870), la tirotropina de 1,7 mUI/l (VR, 0,4-4,0) y el cortisol basal de 259,3 nmol/l (VR, 138-690). Para descartar un síndrome de hipoglucosilación de proteínas (por la asociación de clínica neurológica e hipogonadismo hipergonadotropo) se determinó la transferrina sérica deficiente en proteínas por glucosilación, que fue del 3,8% (VR < 6%), con lo que se descartó dicho síndrome. El cariotipo de bandas G fue 46,XX. La resonancia magnética cerebral evidenció un quiste del septum pellucidum y una gran cisterna magna sin atrofia cerebelosa. Se llevó a cabo una exploración laparoscópica, que puso de manifiesto un útero hipoplásico, trompas normales y cintillas gonadales. La anatomía patológica de las gónadas objetivó tejido cortical tecal ovárico sin células germinales. El diagnóstico fue síndrome de Behr y disgenesia gonadal pura. Se descartaron otras posibles entidades que cursan con ataxia e hipogonadismo, como la ataxia de Holmes o el síndrome de Marinesco-Sjögren, por ser distintas las características clínicas2,5-7.
Presentamos la asociación de síndrome de Behr y disgenesia gonadal, que podría ser una asociación casual, si bien no puede descartarse que pueda existir una base genética común dada la existencia de otras enfermedades neurológicas semejantes asociadas a cuadros de hipogonadismo. Creemos interesante darla a conocer, pues la aparición de nuevos casos de esta asociación apoyaría la existencia de una base genética para la misma, ya que cada una de las entidades (síndrome de Behr y disgenesia gonadal) tiene a su vez una base genética. José J. Alfaro, Manuel Aparicio a, Alicia Quintana b y Raquel Barrio Unidades de Endocrinología Pediátrica, aNeuropediatría y b Genética. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
1. Berciano J, Amado JA, Freijanes J, Rebollo M, Vaquero A. Familial cerebellar ataxia and hypogonadotropic hypogonadism: evidence for hypothalamic LHRH deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982;45:747-51. 2. Skre H, Bassoe HH, Berg K, Frovig AG. Cerebellar ataxia and hypergonadotropic hypogonadism in two kindreds. Chance concurrence, pleiotropism or linkage? Clin Genet 1976;9:234-44. 3. De Zegher F, Jaeken J. Endocrinology of the carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type 1 from birth through adolescence. Pediatr Res 1995;37(4 Pt 1):395-401. 4. Hernández M, Castellet J, Narvaiza JL, Rincón JM, Ruiz E, Sánchez E, et al. Curvas y tablas de crecimiento. Madrid: Garsi, 1988. 5. Limber ER, Bresnick GH, Lebovitz RM, Appen RE, Gilbert-Barness EF, Pauli RM. Spinocerebellar ataxia, hypogonadotropic hypogonadism, and choroidal dystrophy (Boucher-Neuhauser syndrome). Am J Med Genet 1989;33:409-14. 6. Erdem E, Kiratli H, Erbas T, Varli K, Eldem B, Akalin S, et al. Cerebellar ataxia associated with hypogonadotropic hypogonadism and chorioretinopathy: a poorly recognized association. Clin Neurol Neurosurg 1994;96:86-91. 7. De Michele G, Filla A, Striano S, Rimoldi M, Campanella G. Heterogeneus finding in four cases of cerebellar ataxia associated with hypogonadism (Holmes’ type ataxia). Clin Neurol Neurosurg 1993;95:23-8. Med Clin (Barc) 2002;118(19):759
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