Genética de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes

REVISIÓN

Genética de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes

121.153

Albert Lladó, Carles Gaig y José L. Molinuevo Servicio de Neurología. Hospital Clínic. Barcelona. España.

En los últimos años se ha identificado gran cantidad de mutaciones y polimorfismos en pacientes afectados de enfermedades neurodegenerativas. El descubrimiento de estas alteraciones genéticas ha ayudado a comprender mejor la patogenia de estas enfermedades. En la presente revisión se exponen las alteraciones genéticas halladas hasta la actualidad que determinan o predisponen a experimentar diferentes enfermedades neurodegenerativas, como son la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal, la enfermedad de Parkinson y otros parkinsonismos. Asimismo, se comenta el posible mecanismo patogénico de estas mutaciones, sus características clínicas principales y la utilidad de esta información en el diagnóstico y el tratamiento de estas enfermedades.

Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer. Enfermedad de Parkinson. Demencia frontotemporal. Genética.

Genetics of prevalent neurodegenerative disorders A large number of mutations and polymorphisms associated with neurodegenerative disorders have been described during the last years. These findings have been helpful to improve our knowledge about the pathogenesis of these disorders. In this review we describe the genetic alterations and variants that cause or predispose to develop several neurodegenerative disorders, such as Huntington’s disease, Alzheimer’s disease, frontotemporal dementia, Parkinson’s disease and other parkinsonisms. We also comment on the possible pathogenic mechanism of these mutations, clinical features and the usefulness of this information for the diagnosis and management of these disorders.

Key words: Alzheimer’s disease. Parkinson’s disease. Frontotemporal dementia. Genetics.

Desde que en 1983 se localizó la alteración genética causante de la enfermedad de Huntington (EH) en el cromosoma 41, se han producido grandes avances en la genética molecular que han permitido identificar un gran número de mutaciones y de polimorfismos en pacientes afectados de enfermedades neurodegenerativas. Estos hallazgos han ayudado a comprender mejor algunos aspectos de los mecanismos implicados en la patogenia de estas enfermedades, así como a mejorar el diagnóstico y brindar la posibilidad de ofrecer un consejo genético adecuado. En la presente revisión se exponen las principales enfermedades neurodegenerativas que pueden ser de causa monogénica, así como la repercusión de esta información en su diagnóstico y tratamiento. Enfermedad de Huntington La EH es una enfermedad neurodegenerativa de herencia autosómica dominante, que se caracteriza clínicamente por la tríada: alteraciones motoras, deterioro cognitivo y alteraCorrespondencia: Dr. J.L. Molinuevo. Unitat Memòria-Alzheimer. Servei de Neurologia-ICN. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 11-7-2005; aceptado para su publicación el 30-9-2005.

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ciones conductuales. Su prevalencia es de unos 5-10 casos por 100.000 habitantes, con una edad de comienzo entre la cuarta o quinta décadas de la vida, a pesar de que un 510% tiene un inicio antes de los 20 años y un 25% por encima de los 50 años. Desde el punto de vista genético la EH está producida por la alteración del gen IT15 (locus cromosómico 4p16), por lo que es un trastorno monogénico somático. La huntingtina es la proteína derivada de este gen y se expresa en las neuronas, donde parece estar asociada con los microtúbulos y las vesículas sinápticas citoplásmicas2. Actualmente se desconocen tanto su función fisiológica como el mecanismo mediante el cual la mutación causa su funcionamiento aberrante. La alteración genética de la EH consiste en una expansión del triplete citosina-adenina-guanina (CAG)3, cuyo número de repeticiones puede producir síntomas por encima de las 35 copias. En función del número de repeticiones del triplete CAG, podemos dividir los alelos en normales (26 o menos copias), intermedios (entre 27 y 35 copias) y mutantes (36 o más copias). Así, las personas con un número normal de copias o con un rango intermedio no presentarán la enfermedad, si bien estas últimas corren el riesgo de tener un hijo afectado4. La probabilidad de que esto ocurra depende de varios factores, principalmente del sexo masculino del transmisor; se calcula que el riesgo es de entre un 6 y un 10% en personas con 35 repeticiones5. En los casos con un número de repeticiones superior a 35, se considera una penetrancia incompleta la presencia de 36 a 40 copias6 y completa a partir de las 41 repeticiones. Además, se ha establecido una relación inversa entre el número de repeticiones y la edad de presentación de la enfermedad, si bien otros factores genéticos pueden influir también en la edad de inicio7,8. Por ejemplo, los pacientes con un inicio juvenil tienen un número de tripletes sustancialmente mayor, entre 70-250 repeticiones. Por el contrario, la relación entre la longitud de las repeticiones y el pronóstico evolutivo no se ha establecido, pues los estudios realizados presentan resultados contradictorios. Otra característica de la EH, compartida con otros trastornos debidos a la expansión de tripletes de nucleótidos, es el fenómeno de anticipación; es decir, la enfermedad se inicia a edades más tempranas en generaciones posteriores. Este fenómeno es más común con la transmisión paterna, probablemente consecuencia de un aumento de la inestabilidad de las repeticiones de tripletes CAG durante la espermatogenia. Las mutaciones de novo son infrecuentes. Es más probable que el progenitor de una persona afectada presente un número de copias en el rango intermedio o en el patológico, con una penetrancia reducida. En la actualidad es posible realizar asistencialmente el diagnóstico genético de la EH y el diagnóstico presintomático de los familiares de personas afectadas. La probabilidad que una persona asintomática con riesgo de tener la enfermedad presente la mutación desciende gradualmente con la

LLADÓ A ET AL. GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS MÁS PREVALENTES

TABLA 1 Genes que determinan la enfermedad de Alzheimer monogénica Genes

Locus cromosómico. Herencia

Edad de inicio

Fenotipo anatomopatológico

Fenotipo clínico

APP

21q21.2. AD

Entre la quinta y sexta décadas

PSEN1

14q24.3. AD

Edad media Indistinguible de EA, a pesar de que de 44 años. algunos casos presentan fenotipos Penetrancia particulares (véase texto) prácticamente completa a los 65 años

Fenotipo de EA, si bien en algunos casos se asocian con hemorragias cerebrales

DFT

PSEN2

1q31-q42.AD

Intervalo Similar a EA típica. Algún caso de inicio clínicamente parecido a DFT amplio (40-75 años) con una media cercana a los 60 años

Placas seniles y ovillos neurofibrilares, así como depósitos amiloides en la pared de los vasos. Algunos individuos tienen cuerpos de Lewy añadidos

Fenotipo clínico

Representa un 10-15% de la EA familiar AD de inicio temprano

Típica de EA. En los casos asociados a Representan un 30-70% paraparesia, las placas se designaron de los casos de EA «en algodón» por su gran tamaño y familiar AD de inicio ausencia de núcleo central de temprano amiloide, observándose también degeneración de los tractos espinales de la médula espinal Atrofia frontotemporal intensa con cuerpos de Pick y ausencia de depósitos de amiloide Cambios típicos de EA, aunque en Se ha descrito algún caso algunos casos presentan placas con penetrancia seniles en el cerebelo. Algunos casos incompleta. Es el gen con marcada angiopatía amiloide con menos mutaciones cortical y meníngea descritas

AD: autosómica dominante; EA: enfermedad de Alzheimer; DFT: demencia frontotemporal.

edad. Así, una persona asintomática con un progenitor afectado, sin una prueba genética realizada previamente, tiene el 50% de probabilidades de presentar la mutación si la prueba se realiza en las primeras 2 décadas de vida, el 47,6% a los 30 años, el 42,5% a los 40, el 31,5% a los 50, el 22,1% a los 60 y el 6,2% a los 70 años. El diagnóstico presintomático se efectúa en el contexto de programas protocolizados con equipos multidisciplinarios que analizan e informan sobre sus consecuencias médicas, sociales y éticas. Los principios éticos a considerar ante un estudio genético presintomático incluyen el derecho a ser estudiado, el principio ético de autonomía, el derecho a la información, el principio de beneficencia y el de no maleficencia; asimismo, deben valorarse aspectos tan delicados como son el tratamiento óptimo de la información y la repercusión individual que puede tener. La experiencia en este sentido ha sido muy positiva, al demostrarse que son escasos los efectos adversos derivados del diagnóstico presintomático, que por el contrario ofrece potenciales beneficios emocionales a todas las personas que deciden realizárselo, independientemente de su resultado9,10. Un estudio reciente publicado en España confirma que los efectos adversos son leves y poco frecuentes11. El diagnóstico prenatal puede realizarse mediante amniocentesis entre las semanas 15 y 18 de gestación o biopsia de vellosidades coriónicas entre las semanas 10 y 12 de gestación. Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia neurodegenerativa más frecuente en la población anciana de los países desarrollados, con una prevalencia del 3% a los 65 años y casi del 20% en mayores de 80 años. La EA de inicio temprano (antes de los 60 años) representa entre el 1 y el 6% de todos los casos de EA, de los cuales un 60% son familiares, con un 13% de herencia autosómica dominante. Desde 1907, cuando Alois Alzheimer describió las características clínicas y patológicas de una paciente de 51 años con demencia, el conocimiento fisiopatológico de la EA ha cambiado sustancialmente, a pesar de persistir numerosos

interrogantes. En 1984 Glenner y Wong12 identificaron la secuencia del amiloide en la angiopatía congófila de la EA y en el síndrome de Down, y postularon la existencia de un posible defecto genético de la EA en el cromosoma 21. Estos estudios también podrían considerarse el punto de partida de la hipótesis de la cascada amiloide, una de las teorías más aceptadas en la actualidad para explicar la fisiopatología de la EA. Esta hipótesis postula un papel central del péptido Aβ amiloide en el inicio de la patogenia de la EA y uno de sus principales argumentos son los hallazgos genéticos13,14. Así, se ha demostrado que alteraciones en diversos genes conducen, directa o indirectamente, a un desequilibrio crónico entre la producción y eliminación del péptido Aβ, lo que da lugar a una acumulación gradual de Aβ que inicia una compleja cascada que finaliza con la pérdida neuronal. Según los factores genéticos que intervienen en la patogenia de la EA, podríamos diferenciarla en 2 grupos: EA monogénica, determinada genéticamente por la alteración de genes causantes de enfermedad, y EA poligénica, de etiología compleja, en la que algunos polimorfismos de ciertos genes tan sólo actuarían como factores de riesgo.

Enfermedad de Alzheimer monogénica En las familias con EA de inicio temprano y un patrón hereditario autosómico dominante se han implicado hasta la actualidad 3 genes: el gen de la proteína precursora de amiloide (APP) en el cromosoma 21, el gen de la presenilina 1 (PSEN1) en el cromosoma 14 y el gen de la presenilina 2 (PSEN2) en el cromosoma 1 (tabla 1). – Gen APP. Los esfuerzos iniciales para comprender el papel de la genética en la patogenia de la EA se basaron en la década de los años ochenta en la realización de estudios moleculares de ligamiento convencional en familias multigeneracionales de pacientes afectados de EA de inicio temprano15. Los hallazgos de estos estudios indujeron a pensar que en una región del cromosoma 21 podría encontrarse un gen que albergase la alteración causante de la enfermedad. Med Clin (Barc). 2006;126(17):662-70

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En 1990 se describe la primera mutación patogénica en el gen APP (locus cromosómico 21q21.2) en una familia que presentaba hemorragias cerebrales asociadas a amiloidosis de los vasos sanguíneos cerebrales (Dutch type hereditary cerebral hemorrhages with amyloidosis) 16, y en 1991 se detecta la primera mutación causante de EA familiar de inicio temprano17. Desde entonces se han descrito 18 mutaciones asociadas a la EA en el gen APP en 56 familias18, localizadas dentro o cercanas a la porción del gen APP que codifica el péptido β-amiloide. Estos hallazgos, junto al descubrimiento de que el péptido de β-amiloide forma fibrillas neurotóxicas, apoyan que la disfunción neuronal y, finalmente, la enfermedad son secundarias a los depósitos y a la acumulación de β-amiloide. Las mutaciones en el gen APP causan un patrón clínico indistinguible de la EA esporádica, a excepción de un inicio más temprano de los síntomas, entre la cuarta y séptima décadas de la vida, presentando una penetrancia completa. – Gen PSEN1. Dado que las mutaciones en el gen APP representan no más del 10-15% de los casos familiares de EA de inicio temprano19 y menos de un 0,1% de los casos totales, la búsqueda de nuevos genes causantes de la EA no cesó y, un año después de identificar la primera mutación patógena en el gen APP, se determinó un segundo locus en el cromosoma 14 (14q24.3)20, un gen que posteriormente se identificó y denominó PSEN121. Más tarde se identificó un nuevo locus en el cromosoma 1 en las familias alemanas del Volga, que se denominó PSEN2 22. Estos 2 genes tienen una secuencia de ADN altamente homóloga. El gen PSEN1 codifica una porción muy conservada de una proteína transmembrana que es necesaria para el funcionamiento de las γ-secretasas, que son unas enzimas encargadas del procesamiento del residuo derivado de la metabolización del APP por la actuación de las α o β-secretasas. Si en el primer paso actúa la α-secretasa, la hidrólisis producida por la γ-secretasa genera un fragmento de amiloide soluble que no se deposita y que, por consiguiente, no es patógeno. Si, por el contrario, en el primer paso actúa la β-secretasa, la metabolización final por parte de la γ-secretasa genera el péptido amiloide β1-40 y el péptido amiloide β1-42; este último residuo es muy hidrofóbico y tiene una gran tendencia al depósito y a la formación de fibrillas. En ambos casos, la γ-secretasa es la enzima causante del último paso en la producción de la amiloide β1-42. Las mutaciones en el gen PSEN1 actuarían mediante un mecanismo que facilita la producción de amiloide β1-42. Se considera que el gen PSEN1 es la causa del 30-70% de los casos familiares de EA de inicio temprano con patrón autosómico dominante, al haberse identificado 144 mutaciones patogénicas en 289 familias18; la mayoría de estas mutaciones son anecdóticas. Sin embargo, estas mutaciones son infrecuentes en casos de EA de inicio temprano esporádicos o casos familiares no autosómicos dominantes23. Normalmente, en los pacientes con mutaciones en el gen PSEN1 la edad de inicio es la quinta o sexta décadas de la vida, con una media de 44 años, y la penetrancia es prácticamente completa a la edad de 65 años. La progresión suele ser rápida, con una media de 6-7 años. Su fenotipo puede ser clínicamente similar al observado en la EA esporádica, si bien en algunos casos durante el curso de la enfermedad aparecen crisis comiciales y mioclonías con más frecuencia24. Se han descrito algunas mutaciones con un fenotipo particular, como la asociación de EA y paraparesia espástica25, demencia subcortical con parkinsonismo26 y fenotipos similares a la demencia frontotemporal (DFT) con cambios en el comportamiento y la personalidad27. Como veremos en el apartado siguiente, las mutaciones en este gen pueden causar tam-

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bién una DFT según criterios clínicos y anatomopatológicos. – Gen PSEN2. Hasta la actualidad se han descrito 10 mutaciones en el gen PSEN2, que representan menos del 5% del total de las mutaciones descritas18. La PSEN2 es una proteína transmembrana que presenta una gran similitud molecular con la PSEN1, por lo que el mecanismo patogénico de actuación sería similar. El fenotipo clínico es similar al observado en la EA esporádica, con algún caso de presentación que recuerda a la DFT. La edad media de presentación en estas familias fue superior a la observada en las mutaciones de APP y PSEN1, acercándose a los 60 años; a su vez, el intervalo de inicio de la enfermedad es más amplio (40-75 años), con algún caso de no penetrancia a los 80 años28. La duración de la enfermedad es mayor que en los casos secundarios a mutaciones de PSEN1, con una media de 11 años. En resumen, aunque las mutaciones en estos 3 genes son una causa poco frecuente de EA, la aplicación de estos conocimientos permite la posibilidad de realizar el diagnóstico presintomático en familiares sanos pertenecientes a estas familias. En este sentido, los resultados preliminares extraídos de programas pioneros de consejo genético en demencias neurodegenerativas indican que es seguro y potencialmente beneficioso, con resultados superponibles a los observados en el consejo genético de la EH29.

Enfermedad de Alzheimer poligénica de etiología compleja La mayoría de los pacientes con EA inician la enfermedad por encima de los 60 años sin antecedentes familiares, si bien un 25% de los pacientes con EA de etiología compleja tienen una historia familiar positiva. En la etiología de la EA de inicio tardío probablemente participen diversos genes de susceptibilidad o modificadores de la enfermedad, con importantes interacciones entre ellos y con los factores ambientales. En 1991 se encontró un ligamiento genético entre la EA de inicio tardío y el cromosoma 19, y 2 años más tarde se encontró un polimorfismo común, ε4, en el gen de la apolipoproteína E (APOE, locus cromosómico 19q13). Posteriormente se han realizado múltiples estudios que han demostrado que el único factor de riesgo para la EA de inicio tardío claramente establecido entre la población blanca hasta la actualidad es el alelo ε4 del gen APOE. Este gen posee 3 alelos: el alelo ε2, que actuaría como un factor protector30; el alelo ε3, que es el más frecuente en la población (80%), y el ε4, que es un factor de riesgo para tener la enfermedad. El alelo ε4 de APOE tiene un efecto de dosis31, de forma que la presencia de un alelo ε4 se asocia con un riesgo moderado de desarrollar una EA (odds ratio de: 2,2 a 4,4) y la presencia de 2 copias se asocia con un riesgo más elevado (odds ratio de: 5,1 a 17,9). Este alelo también parece influir en la edad de inicio de la enfermedad, de modo que presentan un inicio más temprano los portadores del alelo ε4ε432. A pesar de estas características y de que su determinación puede aumentar la especificidad del diagnóstico clínico de la EA33, al no ser ni suficiente ni necesario para generar la enfermedad, su uso como instrumento diagnóstico carece de utilidad y su papel en la práctica clínica diaria está todavía por esclarecer. En los últimos años se han realizado múltiples estudios de ligamiento y desequilibrio de ligamiento y se han identificado diversas regiones donde potencialmente pueden encontrarse genes implicados en la EA de inicio tardío; entre ellas estarían regiones de los cromosomas 6, 9, 10 y 12, a pesar de que ninguno de estos resultados se ha reproducido por completo34. Por ejemplo, muy recientemente se ha señalado

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que variantes genéticas en el gen UBQLN1 (locus cromosómico 9q22) incrementan sustancialmente el riesgo de EA, a pesar de que estudios futuros tendrán que confirmar y caracterizar el potencial efecto de este gen sobre el riesgo de desarrollarla35. Demencia frontotemporal La DFT es la tercera causa más frecuente de demencia neurodegenerativa, después de la EA y la demencia por cuerpos de Lewy, y se caracteriza por un cambio progresivo en la personalidad con dificultades para modular el comportamiento, respuestas o actividades inapropiadas, o por una alteración temprana y progresiva del lenguaje, con conservación relativa de la memoria y de las capacidades visuoespaciales en los estadios iniciales36. Si bien macroscópicamente la DFT se caracteriza por una atrofia frontotemporal, su sustrato microscópico es heterogéneo (depósito de tau, cuerpos de Pick, inclusiones ubiquinadas y, en algunos casos, no se encuentran características histológicas diferenciales)37. El gen que codifica por la proteína tau (microtubule-associated protein tau: MAPT; locus cromosómico 17q21.1) fue uno de los primeros candidatos en el estudio genético de la DFT. En 1994 se estableció por primera vez una relación entre una forma de DFT y el cromosoma 17, que se denominó complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia38. Esto dio nombre a la DFT con parkinsonismo ligada al cromosoma 17 (FTDP-17). Posteriormente, diversas mutaciones en el gen MAPT aportaron evidencia directa de que la disfunción de la proteína tau podía conducir a la neurodegeneración y se amplió el espectro clínico de las alteraciones neurológicas generadas por la mutación de este gen. Desde entonces se ha identificado 37 mutaciones diferentes en más de 100 familias18. Las mutaciones en el gen MAPT son infrecuentes en cohortes de DFT diagnosticadas clínicamente, hallándose entre el 0 y el 17,8% de los casos, si bien cuando la historia familiar de herencia autosómica dominante es positiva, su frecuencia es más elevada, entre el 7,6 y el 50%39. Estos hallazgos indican que, aunque la DFT familiar es poco frecuente, presenta una elevada carga genética y probablemente nuevos genes están por identificar. En este sentido, en los últimos años se han descrito diferentes loci en variantes de DFT en distintos cromosomas, como el 340 y el 941; de este último se ha encontrado, muy recientemente, la mutación en el gen valosin-containing protein 42. Sin embargo, el hallazgo de mayor interés son las descripciones recientes de casos de DFT familiar asociada a mutaciones en el gen PSEN1; uno de ellos muestra en la anatomía patológica una intensa atrofia frontotemporal con cuerpos de Pick en ausencia de depósitos de amiloide43. Este hecho no sólo refleja la heterogeneidad genética de las enfermedades neurodegenerativas, sino también la gran variabilidad fenotípica asociada a las diversas mutaciones. Enfermedad de Parkinson y otros parkinsonismos La enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la EA. Afecta al 1% de los individuos mayores de 55 años y a más del 3% de los mayores de 75 años44. Se caracteriza clínicamente por la presencia de temblor de reposo, rigidez, acinesia e inestabilidad postural, y anatomopatológicamente por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra asociada a la formación de cuerpos de Lewy45. Tradicionalmente se había considerado una enfermedad esporádica, si bien la presencia de antecedentes familiares en un 10-24% de los pacientes con EP ya apuntaba a la participación de factores

genéticos en su etiopatogenia46,47. En los últimos años, una intensa labor investigadora ha llevado al descubrimiento de mutaciones en diversos genes que determinan algunas formas de EP familiar y, por otro lado, a la descripción de diversos factores genéticos que representarían un factor de riesgo para la EP idiopática48. Además, en otros parkinsonismos neurodegenerativos, como la parálisis supranuclear progresiva (PSP) o la degeneración corticobasal (DCB), también se ha demostrado la presencia de factores genéticos que incrementarían la susceptibilidad a tener estas enfermedades49. Así pues, en la actualidad se considera que la implicación de factores genéticos en la etiopatogenia de la EP y de otros parkinsonismos neurodegenerativos sería más relevante de lo que se había considerado en el pasado.

Enfermedad de Parkinson monogénica En la última década se ha descubierto mutaciones en 6 genes (el de la α-sinucleína, Parkin, UCHL-1, PINK1, DJ-1 y LRRK2) que determinan el desarrollo de la EP monogénica (tabla 2)50-52.

Gen de la α-sinucleína. El primer gen vinculado a la EP fue el gen de la α-sinucleína (PARK1; locus cromosómico 4q21)53,54. Este gen consta de 6 exones y codifica una proteína de 140 aminoácidos, la α-sinucleína, de localización presináptica, cuya función aún no está clara48,54. En 1997 se identificó una familia greco-italiana con EP de inicio temprano y herencia autosómica dominante que presentaba una mutación en este gen (A53T)54. Si bien el diagnóstico de EP en esta familia se confirmó anatomopatológicamente, la atipicidad clínica, determinada por un inicio temprano (alrededor de los 45 años), la presencia de demencia en algunos miembros afectados y la progresión rápida, ya hizo sospechar que la implicación de este gen en la mayoría de los casos de EP familiar debía de ser escasa. Posteriormente diversos grupos han corroborado esta sospecha al demostrar que se trata de una mutación muy poco frecuente en la EP de presentación familiar y que está ausente en la enfermedad esporádica55,56. Tan sólo se ha descrito dos nuevas mutaciones en el gen de la α-sinucleína hasta el momento, una en una familia de origen alemán (A30P)57 y otra recientemente en una familia española (E46K)58. Resulta interesante que en esta familia española esta mutación no es tan sólo causante de la EP, sino también de un fenotipo clínico y anatomopatológico de demencia por cuerpos de Lewy. Sin embargo, a pesar de su rareza, el descubrimiento de mutaciones en el gen de la α-sinucleína representó un importante avance y llevó al descubrimiento de que la proteína α-sinucleína es el principal constituyente de los cuerpos de Lewy45. Recientemente se han descrito varias familias con EP que presentan duplicaciones o triplicaciones del gen de la α-sinucleína59,60. Se ha observado que las familias con duplicaciones del gen, es decir, que presentan 3 copias del gen normal de la α-sinucleína en lugar de las 2 copias habituales, desarrollan una enfermedad muy similar a la EP idiopática, mientras que las familias con triplicaciones o, lo que es lo mismo, con 4 copias normales del gen, presentan un fenotipo más atípico con un inicio más temprano, progresión rápida y presencia de demencia59-61. Este diferente fenotipo clínico en función de la presencia de duplicación o triplicación del gen de la α-sinucleína indicaría un efecto de dosificación génica en el que la sobreproducción de proteína α-sinucleína normal, no mutada, sería suficiente para causar la enfermedad y estaría directamente relacionada con su progresión y gravedad. Si bien las mutaciones del gen de la α-sinucleína –y parece que también sus multiplicaciones62– Med Clin (Barc). 2006;126(17):662-70

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TABLA 2 Genes que determinan la enfermedad de Parkinson monogénica Locus cromosómico. Herencia. Gen

Edad de inicio (años)

PARK-1

4q21. AD. Gen de la α-sinucleína

40-45

PARK-2

6q25. AR. Parkin

< 40 (7-58)

PARK-3

2p13. AD con penetrancia reducida. Gen no identificado

PARK-4

4p15. AD. Triplicación del gen de la α-sinucleína

PARK-5

4p14. AD. UCHL1

50

PARK-6

1p35-36. AR. PINK1

PARK-7

Fenotipo clínico

Fenotipo anatomopatológico

Observaciones

Similar a la EP idiopática, pero con inicio más temprano y progresión más rápida. Disautonomía en algunos casos. En ocasiones, fenotipo de demencia por cuerpos de Lewy

Cuerpos de Lewy. Afectación cortical y subcortical en los casos con demencia

Infrecuente: tan sólo 3 mutaciones descritas (A53T, A30P y E46K). Descripción reciente de familias con duplicaciones y triplicaciones del gen de la α-sinucleína

Parkinsonismo simétrico de inicio temprano, si bien en alguna ocasión puede ser tardío. Lentamente progresivo. Buena respuesta a la le vodopa, pero aparición de discinesias tempranas. Distonía en pie. Hiperreflexia en piernas

Ausencia de cuerpos de Lewy, aunque descripciones recientes indican que en algunos casos pueden existir

Múltiples mutaciones descritas. Causa más frecuentes de parkinsonismo juvenil AR (inicio antes de los 21 años). Gen más frecuente en los casos de EP de inicio temprano (antes de los 46 años)

Locus detectado en un estudio de ligamiento realizado en múltiples familias alemanas Otros estudios han reproducido este ligamento El fenotipo clínico es similar a la EP idiopática y el examen anatomopatológico muestra cuerpos de Lewy La descripción de este locus se considera en la actualidad errónea Aunque inicialmente se localizó una región del cromosoma 4, diferente de la descrita para el locus PARK-1, que se asociaba a la EP familiar, posteriormente se ha observado que en realidad se trata de una triplicación del gen de la α-sinucleína Por lo tanto, el locus PARK-4 no debería considerarse un locus genético asociado a la EP Similar a la EP idiopática con temblor de reposo y buena respuesta a la levodopa

Desconocida. No hay datos

Tan sólo descrita una familia

20-45

Parkinsonismo de inicio temprano. Lentamente progresivo. Buena respuesta a la levodopa. Distonía en pie

Desconocida. No hay datos

Varias mutaciones descritas. Prevalencia del 1% de las EP de inicio temprano

1p36. AR. DJ-1

20-45

Parkinsonismo de inicio temprano. Lentamente progresivo. Buena respuesta a la levodopa. Distonía en pie infrecuente

Desconocida. No hay datos

Varias mutaciones descritas. Infrecuente

PARK-8

12p11-q13. AD. LRRK-2 (dardarín)

50-70

Muy similar a la EP idiopática. Temblor de reposo frecuente. Parkinsonismo asimétrico. Excelente respuesta a la levodopa con desarrollo de las complicaciones motoras tras 6-8 años de enfermedad. Raramente demencia, oftalmoparesia supranuclear de la mirada o signos de motoneurona inferior

Heterogénea: cuerpos de Lewy limitados La mutación Gly2019Ser a tronco cerebral o difusos. se encuentra en el 5Depósitos de proteína tau en forma 6,6% en los casos de ovillos neurofibrilares. Inclusiones de EP familiares con citoplásmicas positivas a ubiquitina herencia AD e inclusiones intranucleares. Degeneración nígrica sin hallazgos anatomopatológico específicos

PARK-9

1p36. AR. Gen deconocido

PARK-10

1p32

PARK-11

2q36-37

Síndrome de Kufor-Rakeb: parkinsonismo con espasticidad, demencia y parálisis supranuclear de la mirada Inicio durante la segunda década de la vida Tan sólo se ha descrito esta enfermedad en una familia de Jordania con antecedentes de consanguinidad

El fenotipo de esta enfermedad es muy diferente de la EP, por lo que no debería haberse incluido en esta clasificación

Estos 2 loci se hallaron mediante estudios de ligamiento de todo el genoma humano realizados en múltiples familias con EP Se desconoce el posible gen asociado a estos 2 loci No hay un fenotipo clínico ni una edad de inicio definidos

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; EP: enfermedad de Parkinson.

son una causa infrecuente de EP familiar, en conjunto señalan que tanto la disfunción de la proteína α-sinucleína como su sobreproducción podrían desempeñar un papel relevante en la fisiopatogenia de la EP idiopática al comportar, probablemente, su agregación y depósito, con la posterior toxicidad y muerte neuronal50. Gen Parkin. Un año después del descubrimiento de la primera mutación en el gen de la α-sinucleína, se identificó en una familia japonesa el gen Parkin (PARK2; locus cromosómico 6q25) como causante de un parkinsonismo de inicio

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temprano y patrón de herencia autosómico recesivo63. Posteriormente se demostró que numerosas familias europeas con EP eran portadoras de mutaciones en este gen64. Este parkinsonismo se caracteriza por una edad de inicio inferior a los 40 años, incluso antes de los 20 años, progresión lenta y respuesta excelente a la levodopa, aunque con aparición temprana de discinesias. Asimismo, y a diferencia de la EP idiopática, destaca la simetría de los signos parkinsonianos y la frecuente presencia de distonía focal en los pies e hiperreflexia en las extremidades inferiores65. El gen Par-

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kin se localiza en el brazo largo del cromosoma 6, contiene más de 500 kilobases y está constituido por 12 exones. Codifica una proteína, la parkina, de 465 aminoácidos, que funciona fisiológicamente como una ligasa de la ubicuitina y forma parte del sistema ubicuitina-proteosoma, el cual está implicado en las vías celulares de degradación proteica63,65. Las mutaciones del gen Parkin son múltiples y variadas. Hasta la fecha se han descrito más de 90, entre ellas mutaciones puntuales, deleciones y multiplicaciones de exón; en todas ellas el resultado es una proteína defectiva65,66. Se considera que la pérdida de función de la proteína parkina implicaría el fallo del sistema ubicuitina-proteosoma y, por lo tanto, la acumulación de sustratos proteicos tóxicos que llevarían a la muerte neuronal65,67. Paradójicamente, la anatomía patológica del parkinsonismo asociado al gen Parkin se caracteriza por la pérdida neuronal en la sustancia negra pero, a diferencia de la EP idiopática, no presenta cuerpos de Lewy68. Por lo tanto, no tan sólo por la etiología monogénica, sino también por sus diferencias clinicoanatomopatológicas, el parkinsonismo causado por mutaciones en este gen probablemente no debería considerarse un subtipo de EP, sino más bien una entidad diferente. Por otro lado, se ha observado que la proteína parkina es un constituyente habitual, junto a la α-sinucleína, de los cuerpos de Lewy en pacientes con EP idiopática69, lo que indicaría que la disfunción del sistema ubicuitina-proteosoma sería también importante en la patogenia de la EP no monogénica. Las mutaciones en el gen Parkin originan, aun cuando no hay antecedentes familiares de la enfermedad, del 77% de los parkinsonismos juveniles (edad de inicio antes de los 21 años) y estarían presentes en el 50% de los casos de EP familiar con patrón autosómico recesivo y, al menos, un miembro afectado por la enfermedad antes de los 45 años64,70. Además, las mutaciones en este gen causarían el 5-15% de los casos de EP esporádica con inicio antes de los 46 años48,71. Sin embargo, se ha observado que un 40% de los pacientes con parkinsonismo asociado al gen Parkin inician la enfermedad después de los 40 años y en ocasiones presentan una edad de inicio y un fenotipo clínico similares a los pacientes con EP idiopática65,72,73. Además, se ha descrito la presencia de cuerpos de Lewy en el examen anatomopatológico de un paciente con parkinsonismo iniciado a los 41 años y portador de 2 mutaciones heterocigotas compuestas del gen Parkin74. Todo ello apunta a que el espectro clínico e histopatológico del parkinsonismo secundario al gen Parkin es más amplio de lo inicialmente descrito. En la actualidad, la determinación del gen Parkin es de utilidad clínica y estaría indicada, con independencia de los antecedentes familiares, en todos los parkinsonismos juveniles (inicio antes de los 21 años) en que se ha excluido una causa secundaria y en los parkinsonismos de inicio temprano (antes de los 46 años), especialmente si hay antecedentes de la enfermedad o de consanguinidad en la familia. Gen UCHL1. El gen ubicuitina carboxilterminal hidrolasa L1(UCHL1; PARK-5, región cromosómica 4p14) se asoció a la EP familiar en el año 1998 en una familia de origen alemán75. En esta familia, la presencia de la mutación Ile93Met se asociaba a parkinsonismo con herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta. El fenotipo clínico era muy parecido a la EP idiopática, con inicio a los 50 años, presencia de temblor de reposo y buena respuesta a la levodopa. En la actualidad no se dispone de datos anatomopatológicos. Tampoco se han descrito más familias con mutaciones en este gen, lo que indica que su papel en la EP familiar sería escaso76,77. El gen UCHL1 codifica una proteína que forma parte del sistema ubicuitina-proteosoma y que

también se localiza en los cuerpos de Lewy, lo que reafirma la hipótesis de que la disfunción del sistema ubicuitinaproteosoma, con el consiguiente déficit en el aclaramiento de sustratos proteicos, es importante en la fisiopatogenia de la EP48,75. Genes DJ-1 y PINK1. Más recientemente se han identificado también como la causa de parkinsonismo autosómico recesivo de inicio temprano50,78,79 mutaciones en otros 2 genes: DJ-1 (PARK-7) y PINK1 (PARK-6), ambos localizados en el cromosoma 1, aunque con una menor frecuencia que el gen Parkin. El gen DJ-1, localizado en la región cromosómica 1p36, está formado por 8 exones78. Codifica una proteína de 189 aminoácidos localizada en la mitocondria y cuya función principal sería proteger a la neurona del estrés oxidativo80. Hasta el momento se han descrito 9 mutaciones de este gen, que causan un parkinsonismo con fenotipo clínico muy parecido al asociado al gen Parkin y tan sólo son la causa del 1% de las EP de inicio temprano48,81-83. El otro gen que causa parkinsonismo autosómico recesivo de inicio temprano recientemente identificado es el PINK1. Localizado en la región cromosómica 1p35-p36, contiene 8 exones y codifica una proteincinasa de 581 aminoácidos que también se localiza en la mitocondria. Su función sería la transducción de señales mitocondriales a través de su actividad cinasa79. Las diversas mutaciones descritas, hasta el momento unas 10, causan también un parkinsonismo similar al del gen Parkin, con un inicio temprano entre los 24 y 48 años, si bien parece ser que la distonía focal y la hiperreflexia de las extremidades inferiores serían menos frecuentes. Las mutaciones del gen PINK1 también son infrecuentes50,84-87. Gen LRRK2. El gen LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2; PARK-8; locus cromosómico 12p11-q13) es el último gen que se ha asociado a la EP familiar. Descrito de forma simultánea por Paisán-Ruiz et al51 en 4 familias vascas y una británica, y por Zimprich et al52 en otras 6 familias de origen alemán y norteamericano, las mutaciones en el gen LRRK2 causan una EP autosómica dominante con penetrancia del 70-100% e inicio tardío (más de 45 años). A diferencia de los otros genes descritos hasta ahora, el parkinsonismo causado por este gen presenta un fenotipo clínico mucho más parecido a la EP idiopática, tanto por la edad de inicio (alrededor de los 50-70 años) como por la presencia de temblor de reposo como síntoma inicial más frecuente, asimetría de los signos parkinsonianos, excelente respuesta a la levodopa, desarrollo de las complicaciones motoras características de la enfermedad, como fluctuaciones o discinesias tras 6-8 años de evolución, y ausencia de demencia51,52,88. En algunas raras ocasiones se ha observado el desarrollo de demencia, oftalmoparesia supranuclear de la mirada o signos de motoneurona inferior durante el curso de la enfermedad52,89. Aunque la similitud del fenotipo clínico con la EP idiopática podría apuntar también a un fenotipo anatomopatológico parecido, éste es sorprendentemente heterogéneo, incluso dentro de una misma familia52,89. El gen LRRK2 es extenso (consta de 52 exones) y codifica una proteína de 2.527 aminoácidos llamada dardarín, en referencia a la palabra vasca «dardara», que significa «temblor». Esta proteína presenta múltiples dominios de función, de los cuales quizá el más relevante desde el punto de vista neurodegenerativo sea el dominio con actividad tirosincinasa catalítica51,52, pues la hiperfosforilación de sustratos proteicos como la proteína tau se ha implicado en la fisiopatogenia de diversas enfermedades neurodegenerativas49. Actualmente se cree que las mutaciones en este gen actuarían mediante la hiperfosforilación tanto de la proteína tau como de la α-sinucleína, cuya agregación y depósito neuronal provocarían. Med Clin (Barc). 2006;126(17):662-70

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Hasta la fecha se han descrito 6 mutaciones en este gen51,52,90,91. Una de ellas, la Gly2019Ser, se encuentra en el 5-6,6% de los casos de EP familiares con herencia autosómica dominante. Esto induce a pensar que el gen LRRK2 estaría implicado de forma frecuente en la EP familiar, por lo que el cribado de mutaciones en este gen podría tener un papel relevante en la práctica clínica del futuro90,91.

Otros loci cromósomicos asociados en la enfermedad de Parkinson familiar. Aparte de todos estos genes, se han descrito otros 3 loci cromosómicos asociados a la EP familiar (PARK-3, región cromosómica 2p13; PARK-10, región cromosómica 1p; PARK-11, región cromosómica 2q) que inducen a pensar en la existencia de al menos otros 3 genes que aún están por descubrir (tabla 2)92-94. Enfermedad de Parkinson idiopática El descubrimiento de mutaciones en diversos genes en la EP familiar ha supuesto un mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos implicados en la EP idiopática, si bien no hay ninguna evidencia en la actualidad de la implicación directa de ninguno de estos genes en la producción de la EP esporádica de inicio tardío. En los últimos años también se ha descrito toda una serie de factores genéticos que se han relacionado con un mayor riesgo o susceptibilidad de desarrollar la EP, si bien en muchos de ellos la evidencia de esta relación es contradictoria en diferentes estudios y su verdadero papel en la patogenia de la enfermedad no está claro48-50.

Otros parkinsonismos Los factores genéticos también se han implicado recientemente en la etiopatogenia de otros parkinsonismos neurodegenerativos como la PSP o DCB. Ambas son parkinsonismos atípicos cuya anatomía patológica se caracteriza por la acumulación y depósito anormal de la proteína tau49. Aunque ambas enfermedades son habitualmente esporádicas, la presencia de casos de DFTP-17 causada por mutaciones en el gen MAPT, con un fenotipo clínico y anatomopatológico similar a los de la PSP o la DCB95-97, junto con la descripción de casos familiares de PSP98,99, ha motivado la búsqueda de factores genéticos involucrados en la patogenia de estas enfermedades. El hallazgo de que un polimorfismo en un intrón del gen MAPT, denominado A0, estaba sobrerrepresentado de forma significativa en la PSP y en la DCB100,101 aportó evidencia de la existencia de un factor genético que podría conferir un aumento de la susceptibilidad para experimentar estas enfermedades. El genotipo A0/A0 del gen MAPT se presenta en un 87-95% de los pacientes frente a un 52% de los controles y, además, adelanta la edad de presentación de la enfermedad102. La utilidad de este polimorfismo como marcador diagnóstico es escasa, dado que personas sanas pueden presentarlo y no desarrollar la enfermedad. Sin embargo, ha permitido iniciar la búsqueda de los posibles factores genéticos implicados en la patogenia de estas enfermedades. Estudios más recientes han descrito toda una serie de polimorfismos en la región del gen MAPT asociados a este polimorfismo intrónico, los cuales forman un haplotipo (H1E) que está asociado tanto a la PSP como a la DCB. Este haplotipo abarca al gen MAPT y varios genes adyacentes en el cromosoma 17q21103. Si bien estos estudios reafirman la hipótesis de la presencia de un factor genético, que supuestamente modificaría la expresión del gen MAPT, éste es aún desconocido. Por otro lado, muy recientemente se ha descrito en una familia española con PSP y herencia autosómica dominante la existencia de un

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locus en el cromosoma 1q.31.1 que se asocia a la enfermedad, lo que indicaría la existencia de un gen cuya mutación determinaría el desarrollo de esta forma de PSP familiar104. Finalmente es preciso señalar que otras enfermedades genéticas, las cuales escapan a esta revisión, pueden también cursar con un síndrome parkinsoniano. Enfermedades como las ataxias espinocerebelosas tipo 2 y 3, la enfermedad de Wilson, la distonía con buena respuesta a la levodopa, la distonía-parkinsonismo ligado al cromosoma X o la enfermedad de Lubag (DYT-3) y la distonía-parkinsonismo de inicio rápido (DYT-12) pueden presentarse con parkinsonismo, aunque habitualmente asociado a otros síndromes neurológicos como demencia, trastornos psiquiátricos, ataxia cerebelosa u otros movimientos anormales como distonía50. Conclusiones El descubrimiento en los últimos años de mutaciones en genes que determinan el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la EH y algunas formas de EA, DFT o EP, junto con la descripción de diversos polimorfismos que incrementan el riesgo de tenerlas, ha representado un importante avance para la neurología. Estos descubrimientos han permitido dilucidar y entender mejor cuáles son los posibles mecanismos implicados en la fisiopatogenia de las enfermedades neurodegenerativas. Asimismo, algunos de estos hallazgos son de importante utilidad clínica, pues permiten confirmar el diagnóstico de la EH, la EA autosómica dominante de inicio temprano (genes APP, PSEN1 y PSEN2) y la DFTP-17 (gen MAPT). En la EP, el cribado de mutaciones en el gen Parkin es actualmente de utilidad clínica en algunos casos, y es posible en un futuro próximo que otros genes, como el LRRK2, puedan tener también un papel relevante en el diagnóstico de esta enfermedad. Otras alteraciones genéticas que actúan como factores de riesgo para ciertas enfermedades neurodegenerativas, como el polimorfismo ε4 del gen ApoE, carecen en la actualidad de utilidad en la práctica clínica. El conocimiento de mutaciones determinantes en estos genes permite a su vez realizar el diagnóstico genético presintomático de familiares sanos. Éste siempre debe efectuarse en el marco de programas de consejo genético, los cuales llevan a cabo equipos multidisciplinarios que se encargan de analizar, informar y asesorar sobre las consecuencias médicas, sociales y éticas asociadas a estas mutaciones genéticas. En el futuro, la probable identificación de nuevas mutaciones y factores genéticos implicados en estas enfermedades nos ayudará a profundizar en su fisiopatogenia y favorecerá el desarrollo de nuevos tratamientos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Gusella JF, Wexler NS, Conneally PM, Naylor SL, Anderson MA, Tanzi RE, et al. A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington’s disease. Nature. 1983;306:234-8. 2. DiFiglia M, Sapp E, Chase KO. Huntingtin is a cytoplasmic protein associated with vesicles in human and rat brain neurons. Neuron. 1995; 14:1075-81. 3. Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntinton’s disease chromosomes. Cell. 1993;72:971-83. 4. Goldberg YP, Kremer B, Andrew SE, Theilmann J, Graham RK, Squitieri F, et al. Molecular analysis of new mutations for Huntington’s disease: intermediate alleles and sex of origin effects. Nat Genet. 1993;5: 174-9. 5. Chong SS, Almqvist E, Telenius H, LaTray L, Nichol K, Bourdelat-Parks B, et al. Contribution of DNA sequence and CAG size to mutation frequencies of intermediate alleles for Huntington disease: evidence from single sperm analyses. Hum Mol Genet. 1997;6:301-9.

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