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Glaucome néovasculaire et traitement anti-angiogénique
Journal français d’ophtalmologie (2009) 32, 230—235 230—xxx
SESSION CHIRURGIE
Glaucome néovasculaire et traitement anti-angiogénique Surgical session: neovascular glaucoma and anti-vascular endothelial growth factor treatment O. Laplace Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, F-75571 Paris cedex 12, France Résumé
MOTS CLÉS Anti-vascular endothelial growth factor ; Glaucome néovasculaire ; Néovascularisation ; Traitement médical
Les travaux récents ont montré le rôle clé joué par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF, Vascular endothelial growth factor), notamment l’un de ses isoformes, VEGF-A, dans de nombreuses pathologies oculaires caractérisées par une néovascularisation. Des traitements à usage intra-oculaire, ciblant sélectivement le VEGF (anti-VEGF), ont été développés et ont transformé le pronostic des formes exsudatives de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Leur intérêt potentiel dans d’autres indications ophtalmologiques, tel que le glaucome néovasculaire, fait actuellement l’objet d’études cliniques. Après une revue des données et résultats actuels, nous présentons notre expérience clinique de l’utilisation du bévacizumab en injection intravitréenne dans le traitement du glaucome néovasculaire. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary
KEYWORDS Anti-vascular endothelial growth factor; Neovascular glaucoma; Neovascularization; Medical treatment
Recent research has shown the key role of vascular endothelial growth factor (VEGF), mainly one of its isoform, VEGF-A, in ocular pathologies involving neovascularization. New intraocular treatments targeting specifically VEGF (anti-VEGF) has been developed. These agents have revolutionized the treatment and visual prognosis of neovascular agerelated macular degeneration (AMD). Their potential for other ocular diseases, such as neovascular glaucoma, is currently under clinical investigations. We briefly review the current knowledge and clinical data, and present our clinical experience with the use of intravitreal bevacizumab in neovascular glaucoma. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Auteur correspondant. Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, F-75571 Paris cedex 12, France Adresse e-mail : [email protected] (O. Laplace) © 2009 El
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0181-5512/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jfo.2009.03.020
Glaucome néovasculaire et traitement anti-angiogénique
Introduction La recherche en oncologie a permis de mieux connaître la physiopathologie de la néo-angiogenèse, essentielle pour la genèse et à la progression des tumeurs. Ces connaissances ont abouti au développement de traitements anti-angiogéniques, destinés à limiter et/ou inhiber le développement tumoral. Ces travaux ont également débouché sur des traitements anti-angiogéniques, utilisables en ophtalmologie, et administrés localement, permettant de limiter considérablement leurs effets indésirables. L’implication des promoteurs de l’angiogenèse, en particulier le rôle clé joué par l’un des facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF, Vascular endothelial growth factor), le VEGF-A, dans les formes exsudatives de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est maintenant bien établi par de nombreuses études [1, 2]. Le VEGF est une glycoprotéine ayant des effets mitogènes sur les cellules endothéliales vasculaires. On dénombre actuellement six VEGF, dont l’un, le VEGF-A est donc impliqué dans la DMLA. La liaison du VEGF-A à ses récepteurs situés à la surface des cellules endothéliales induit une prolifération des cellules endothéliales et une néovascularisation, ainsi qu’une inÁammation et une perméabilité vasculaire, tous ces facteurs étant considérés comme contribuant à la progression de la forme néovasculaire de la DMLA et au développement de la néovascularisation caractérisant d’autres pathologies oculaires [3]. Ceci explique l’intérêt porté au développement de traitements anti-angiogéniques (anti-VEGF) dans la DMLA. Ces anti-VEGF se lient à certains isoformes du VEGF-A, empêchant ainsi la Àxation à ses récepteurs situés à la surface des cellules endothéliales, et permettent, chez l’homme, une amélioration du pronostic fonctionnel visuel. Plusieurs anti-VEGF sont actuellement utilisés, en injections intravitréennes, pour le traitement des néovaisseaux rétrofovéolaires associés à une DMLA, dans le cadre de leur Autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne (pégaptanib, Macugen® et ranibizumab, Lucentis®), ou hors indication en l’absence d’une AMM spéciÀque (bévacizumab, Avastin®). Il n’est donc pas surprenant que ces traitements fassent actuellement l’objet d’essais cliniques dans d’autres pathologies oculaires caractérisées par l’apparition de néovaisseaux dans laquelle le VEGF-A joue un rôle central, et tout particulièrement dans le glaucome néovasculaire [4, 5].
Le glaucome néovasculaire (GNV) Quelles en sont les causes ? Il s’agit d’un glaucome secondaire de mauvais pronostic, susceptible d’entraîner une perte de vision irréversible et une cécité. Les causes les plus fréquentes de GNV sont la rétinopathie diabétique, l’occlusion de la veine centrale de la rétine et le syndrome d’ischémie oculaire [6]. L’association d’un GNV avec la rétinopathie diabétique est bien établie. Elle en signe la gravité et est généralement retrouvée associée à une rétinopathie diabétique proliférante.
231 Le GNV complique 9 à 10 % des occlusions de la veine centrale de la rétine ou de l’une ou plusieurs de ses branches, mais 45 % des formes ischémiques développeront à terme un GNV, avec un risque maximal à 7-8 mois, et les hémi-occlusions de branche ischémiques de la veine centrale de la rétine se sont traduites par 3 % de GNV dans une série prospective. D’une manière générale, le risque de développement d’un GNV en cas d’occlusion de la veine centrale de la rétine ou de l’une de ses branches est principalement lié au caractère ischémique de l’occlusion et à la sévérité et à l’étendue de l’ischémie [6]. Il faut également noter qu’une métaanalyse récente, regroupant 21 études et portant sur 2 916 cas d’occlusion de la veine centrale de la rétine, a montré que le diabète multiplie par 1,5 le risque d’occlusion de la veine centrale de la rétine, ce qui pourrait être un facteur augmentant encore le risque de GNV [7]. Le syndrome d’ischémie oculaire est une pathologie grave, de mauvais pronostic visuel, mais relativement peu fréquente. Il s’agit d’une ischémie par réduction globale du Áux oculaire, pouvant provoquer une ischémie du segment antérieur et/ou postérieur. Les patients qui en sont atteints présentent généralement une maladie occlusive de l’artère carotide interne sévère, mais elle peut être associée à une maladie aortique ou de l’artère ophtalmique. L’ischémie du segment antérieur conduit au développement d’une néovascularisation de l’iris et de l’angle irido-cornéen et à un GNV. Il existe également de nombreuses autres causes de GNV, mais beaucoup plus rares : post-irradiation oculaire ou orbitale pour mélanome de l’iris ou autres tumeurs oculaires ou pour une tumeur nasale ou para-nasale, tumeur oculaire, uvéite, vasculite rétinienne associée à une maladie systémique (maladie de Crohn, maladie de Behçet, cryoglobulinémie...).
Quelle en est la physiopathologie ? Le GNV correspond à la formation d’une membrane Àbrovasculaire, qui débute à la surface antérieure de l’iris et sur l’angle irido-cornéen de la chambre antérieure, et qui précède l’élévation de la pression intra-oculaire (PIO). Le développement de cette membrane est suivi par la formation de synéchies antérieures et la rubéose entraîne une hypertonie oculaire à angle ouvert, puis une hypertonie oculaire à angle fermé, qui peut apparaître très rapidement et brutalement. Le VEGF-A joue un rôle clé dans cette formation et représente le facteur prédominant dans la pathogenèse de la néovascularisation intra-oculaire et du GNV. Il est naturellement exprimé dans l’épithélium pigmentaire de la rétine, mais en cas d’hypoxie endothéliale, de stress oxydatif et d’autres phénomènes liés à l’hypoxie, il est surexprimé à ce niveau et dans les cellules environnantes, peut-être sous une forme anormale, et va se lier aux cellules endothéliales des vaisseaux, induisant l’angiogenèse via la prolifération des cellules endothéliales et une augmentation de la perméabilité vasculaire (leakage) [6, 8].
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O. Laplace
Quelle prise en charge ? Traitement préventif
Il s’agit d’un sujet très largement débattu ! Le point le plus important consiste à le suspecter, particulièrement dès que l’on se trouve en présence de l’une des principales pathologies décrites ci-dessus, favorisant le développement du GNV, ce qui favorisera son dépistage. Un traitement précoce et adéquat de ces pathologies est susceptible de réduire le risque de GNV. Lorsque le patient est vu tardivement, au stade de PIO élevée, le traitement principal doit être celui de la PIO, facteur principal de la perte de vision irréversible.
Traitement curatif Cause
Diabète
Occlusion ischémique de la veine centrale de la rétine
PPR
Hypertonie oculaire
Médical
Chirurgical
PPR dès la rubéose Cyclodiode Trabéculectomie Shunt, valves-tubes
Anti-VEGF ?
Traitement préventif (traitement de l’affection causale) Dans le diabète, la photocoagulation panrétinienne (PPR) est le traitement de choix, non discuté, pour prévenir le GNV dans la rétinopathie diabétique. Par contre, le traitement de l’occlusion de l’artère centrale de la rétine est un sujet de controverses. Il repose sur la PPR précoce, dès le stade de rubéose, ceci sur la base de la réponse à la PPR dans la rétinopathie diabétique, bien qu’il s’agisse de deux affections très différentes.
Traitement curatif (traitement de l’hypertonie oculaire) Il peut être soit médical, soit chirurgical. Il faut toutefois souligner que les différentes revues consacrées à la prise en charge médicale et chirurgicale du GNV, concluent généralement que, quelle que soit l’approche, il n’existe pas d’études et d’évidences permettant de documenter des recommandations indiscutables [6, 9]. Le traitement médical représente la première étape pour prévenir la perte de vision et pour soulager le patient de l’inconfort et/ou de la douleur associés au GNV. À côté des traitements habituels destinés à abaisser la PIO (bêtabloquants, agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique) — à l’exception des analogues de prostaglandines qui vont augmenter le débit sanguin uvéal —, d’autres approches thérapeutiques, plus spéciÀques sont proposées : injection intravitréennes de corticostéroïdes (triamcinolone) ou d’anti-VEGF. Le traitement chirurgical doit être utilisé en cas d’échec du traitement médical à contrôler la PIO. Un grand nombre d’approches ont été proposées. La plus ancienne est la cyclo-ablation, sous ses différentes techniques (cyclodiathermie, cyclocryothérapie, cycloélectrolyse), la cyclophotocoagulation transclérale représentant actuellement la méthode de choix, recommandée par l’Académie américaine d’ophtalmologie (AAO) dans les formes aiguës de GNV [10]. Les autres traitements reposent sur la chirurgie Àltrante (trabéculectomie avec application d’antimétabolites) ou sur les nombreux systèmes de drainage. La Figure 1 résume les principales options actuellement préconisées, tant en traitement préventif, qu’en traitement curatif du GNV.
Figure 1. Modalités de prise en charge, préventive selon la cause initiale, et curative, du glaucome néovasculaire [6, 9]. (PPR : photocoagulation panrétinienne).
Les premières études avec des traitements anti-angiogéniques dans le GNV Un grand nombre d’études ouvertes, portant sur de petits effectifs, utilisant des injections intravitréennes de bévacizumab ont été publiées depuis 2006 [6, 11]. Ces études montrent un bénéÀce à court terme du bévacizumab (régression plus ou moins complète et très rapide de la néovascularisation de l’iris et de l’angle irido-cornéen), surtout lorsque son administration est associée à une PPR pratiquée dans les jours ou semaines suivantes, mais la nécessité d’un retraitement par bévacizumab et PPR paraît à terme assez fréquente en raison de la récurrence de la néovascularisation [12, 13]. Les premières publications faisaient état d’une PPR réalisées dans les semaines suivant l’administration du bévacizumab [12]. Une publication récente montre une amélioration importante lorsque les GNV sont traités le même jour par bévacizumab et PPR (n = 11), par comparaison à la seule PPR (n = 12), se traduisant par une régression signiÀcative de la néovascularisation (11 vs 2 yeux ; p < 0,001) et très rapide (12 vs 127 jours ; p < 0,0001), sans effets indésirables notables [14]. L’une des études portant sur un nombre de cas relativement important, est celle de Wakabayashi et al. [15]. Il s’agit d’une étude rétrospective, chez 30 patients (41 yeux) présentant une ischémie rétinienne responsable d’une néovascularisation irienne avec PIO < 21 mmHg sans traitement (n = 9) ou un GNV déÀni par une PIO > 21 mmHg, à angle ouvert (n = 17) ou fermé (n = 15), ayant reçu une injection intravitréenne de bévacizumab (1 mg). Ils ont eu un suivi d’au moins 6 mois, avec des bilans ophtalmologiques très complets. Le Tableau I résume les principaux résultats selon ces groupes. On constate que si le traitement est efÀcace sur la PIO et en cas de GNV à angle ouvert, sous réserve de
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répéter les injections de bévacizumab autant que nécessaire, dès la récurrence d’une néovascularisation, l’efÀcacité est nettement moindre dans les formes plus avancées, à angle fermé, qui vont donc nécessiter un traitement chirurgical. En résumé, les nombreux résultats actuellement publiés doivent être considérés comme préliminaires. Ils portent sur de petits effectifs, avec des modalités d’injection (intracamérulaire ou non ; injection unique ou répétée) et de dose (1 à 2,25 mg) de bévacizumab variables, chez des patients d’âge divers (31 à 81 ans) à des stades variables de développement d’un GNV de causes diverses. De plus, les traitements associés ou utilisés durant le suivi sont eux-mêmes très divers (PPR plus ou moins rapprochées, traitement chirurgical...), et ce, avec une durée de suivi relativement limitée, généralement de 6-12 mois au maximum. Néanmoins, l’efÀcacité à court terme du bévacizumab en injection intravitréenne est évidente, avec une baisse constante, marquée et très rapide de la PIO, notamment dans les formes peu sévères et/ou prises en charge précocement, s’accompagnant d’une absence de complications liées à l’injection. Dans les formes plus sévères, à angle fermé, les résultats sont moindres et plus inconstants, nécessitant le plus souvent le recours à la chirurgie. Il semble toutefois que dans ce cas, il existe alors moins de complications postopératoires (douleur, hyphéma…).
Notre expérience du bévacizumab dans le GNV Nous avons conduit une étude rétrospective, en février 2008, portant sur 19 patients (dont 13 hommes), soit 19 yeux, ayant eu une injection de bévacizumab 1,25 mg (deux intracaméru-
laires et 17 intravitréennes), dans les 2 à 17 mois précédant (recul moyen de 6,3 mois). L’âge moyen de ces patients était de 64 ans (31 à 88 ans). La maladie causale était une occlusion de la veine centrale de la rétine (n = 16), un décollement de la rétine (n = 2) et un diabète de type 2 (n = 1). Il s’agissait soit d’un GNV constitué (n = 17), soit d’une rubéose (n = 2). Les pathologies oculaires associées étaient une cataracte corticonucléaire (n = 8), un glaucome chronique à angle ouvert (n = 5), un œdème de cornée (n = 5). L’angle irido-cornéen était ouvert dans 10 (52 %) cas, fermé dans six (32 %) cas et non classiÀé dans trois (16 %) cas. Dans 16 cas, une seule injection a été pratiquée. Dans trois cas, il a été nécessaire de répéter l’injection en raison de la réapparition de la néovascularisation (une injection supplémentaire dans deux cas et deux injections supplémentaires dans un cas). L’évolution a été globalement favorable, avec une disparition partielle à totale de la rubéose dans les 5 à 10 jours suivant l’injection de bévacizumab. La Figure 2 illustre l’évolution à 7 jours d’un œil traité. Le Tableau II présente l’évolution de l’hypertonie oculaire, et montre bien la baisse marquée de la PIO, s’accompagnant d’une diminution du nombre de collyres prescrits et permettant l’arrêt de l’acétazolamide (Diamox®) chez 60 % des patients traités par cet inhibiteur de l’anhydrase carbonique. En ce qui concerne les traitements médicaux et/ou chirurgicaux complémentaires, avant l’injection de bévacizumab, 11 yeux avaient été traités, par PPR (n = 6) ou par cryocoagulation rétinienne et cyclodiode ciliaire (n = 5). Durant le suivi, 12 yeux ont bénéÀcié d’un traitement, causal dans sept cas (cryocoagulation rétinienne et cyclodiode ciliaire, n = 5 ; vitrectomie et PPR, n = 1 ; PPR seule, n = 1) et curatif nécessité par la PIO élevée dans cinq cas (chirurgie Àltrante, n = 5 ; cyclodiode ciliaire seule, n = 2 ; cyclodiode ciliaire et PPR, n = 1).
Tableau I Principaux résultats de l’étude rétrospective de Wakabayashi et al., suivi à 6 mois au moins après une injection intravitréenne de bévacizumab (IVB) chez 30 patients (41 yeux) [D’après 15]. Néovascularisation irienne (n = 9)
GNV à angle ouvert (n = 17)
GNV à angle fermé (n = 15)
p
- PIO avant IVB (mmHg)
14,7 ± 3,1
31,2 ± 5,7
44,9 ± 15,0
- PIO < 21 mmHg après IVB (hors chirurgie), n (%)
9 (100)
10 (59)
1 (7)
< 0,001
IVB renouvelées, n (%)
4 (44)
12 (71)
6 (40)
0,183
m ± SD
1,6 ± 0,7
2,2 ± 1,1
1,6 ± 0,8
0,147
n extrêmes
1-3
1-5
1-3
5 (56)
12 (71)
6 (40)
0,220
m ± SD
59,0 ± 13,7
58,4 ± 32,2
ND
0,312
extrêmes
46-78
29-120
Nombre total d’IVB
PPR additionnelle, n (%) Intervalle entre IVB et récurrence (jours) :
moyenne ± déviation standard (m ± SD) ou nombre (%) selon le cas. ND : non déterminé. (GNV : glaucome néovasculaire ; PIO : pression intra-oculaire ; PPR : photocoagulation panrétinienne).
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O. Laplace d’arbre décisionnel prenant en compte les traitements antiangiogéniques (anti-VEGF).
Traitement de la cause + PPR
Rubéose Injection intravitréenne d’anti-VEGF
Régression > 70 % Figure 2. Photographies comparatives montrant l’évolution, sur un même œil, avant (JO) et après (J7) une injection intravitréenne de bévacizumab 1,25 mg [Données personnelles].
Tableau II Évolution de l’hypertonie oculaire (PIO) avant et après une injection intravitréenne de bévacizumab (IVB) 1,25 mg [Données rétrospectives issues de notre série de 19 yeux traités, avec un recul d’au moins 2 mois (recul moyen : 6,3 mois]. Avant IVB
Récidive
Figure 3. En pratique aujourd’hui : notre proposition de conduite à tenir (arbre décisionnel) en cas de rubéose. (PPR : photocoagulation panrétinienne ; VEGF : Vascular endothelial growth factor).
Après IVB
PIO moyenne, population globale, 38,8 (n = 19), mmHg
25,2
PIO moyenne, GNV (n = 16), mmHg
42,2
26,3
Nombre de collyres (moyenne)
2,48
1,95
Patients sous acétazolamide (Diamox®), n
10
4
Injection intravitréenne d’anti-VEGF
GNV Injection intravitréenne anti-VEGF
GNV : glaucome néovasculaire.
En résumé, notre expérience, limitée à ce jour à 19 yeux avec un recul de 6,3 mois en moyenne, est tout à fait en accord avec l’analyse de Wakabayashi et al., utilisant une dose de bévacizumab proche de la nôtre [15], en particulier l’importante diminution de la PIO observée dès les premiers jours suivant l’injection et la nécessité fréquente d’un recours à la chirurgie dans les formes les plus avancées à PIO très élevées. Nos résultats sont également en accord avec les analyses rétrospectives présentées lors de la réunion annuelle 2008 de l’ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology), portant également sur de petits effectifs : 17 yeux traités avec un recul moyen de 3 mois [16] et 7 yeux traités avec un recul moyen de 37,6 semaines [17].
En pratique, quelle prise en charge aujourd’hui ? La Figure 3 (conduite à tenir en cas de rubéose) et la Figure 4 (conduite à tenir en cas de GNV) résument nos propositions
PIO normale + traitement médical
Cornée claire
PIO augmentée
Œdème
PPR
ou Vitrectomie HIV/PPR
Endoscopie vitréorétinienne
+
Trabéculectomie Valve antérieure Vitrectomie + valve postérieure
Cryorétinienne transclérale
Figure 4. En pratique, aujourd’hui : notre proposition de conduite à tenir (arbre décisionnel) en cas de glaucome néovasculaire (GNV). (PPR : photocoagulation panrétinienne ; VEGF : Vascular endothelial growth factor).
Conclusion Les traitements anti-angiogéniques (anti-VEGF), après avoir fait la preuve de leur intérêt dans la DMLA, suscitent actuellement de grands espoirs pour le traitement d’autres pathologies oculaires caractérisées par le développement d’une néovascularisation. Outre le glaucome néovasculaire, de nombreuses études sont en cours, en particulier dans la rétinopathie diabétique proliférante [18] et l’œdème maculaire [19-22]. Néanmoins, ces nouvelles approches thérapeutiques devront démontrer leur efÀcacité et leur bénéÀce/risque dans le cadre d’études
Glaucome néovasculaire et traitement anti-angiogénique contrôlées à long terme, et il conviendra également de déÀnir la population cible la mieux à même d’en retirer un bénéÀce maximal. Il convient de mentionner que le VEGF aurait, selon des travaux très récents, également un rôle neuroprotecteur, et pourrait ainsi permettre de limiter la dégénérescence nerveuse dans certaines situations pathologiques (accident vasculaire, section nerveuse, décollement de la rétine...) qui actuellement, n’ont pas fait l’objet d’études en ophtalmologie [23]. Néanmoins, si ce rôle neuroprotecteur se conÀrme, se posera alors la question de l’utilisation répétée et à long terme d’anti-VEGF dans le cadre de récidives de néovascularisation, alors qu’actuellement, le glaucome n’est plus seulement considéré comme la cause d’une simple élévation de la PIO, mais comme une maladie neurodégénérative, d’évolution progressive, conduisant à une mort par apoptose des Àbres axonales du nerf optique et des cellules ganglionnaires de la rétine [24]. Remerciements : L’auteur tient à remercier les docteurs T. Rodallec, R. Adam, I. Adam, F.-X. Broussaud, M.-A. Chatel, B. Dupay-Dupar, J.-F. Girmens, P. Larricard et C. Laurens pour leur participation à l’évaluation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et des anti-VEGF dans le glaucome néovasculaire. ConÁits d’intérêts : O. Laplace n’a déclaré aucun conÁit d’intérêt.
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SESSION CHIRURGIE
Glaucome néovasculaire et traitement anti-angiogénique Surgical session: neovascular glaucoma and anti-vascular endothelial growth factor treatment O. Laplace Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, F-75571 Paris cedex 12, France Résumé
MOTS CLÉS Anti-vascular endothelial growth factor ; Glaucome néovasculaire ; Néovascularisation ; Traitement médical
Les travaux récents ont montré le rôle clé joué par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF, Vascular endothelial growth factor), notamment l’un de ses isoformes, VEGF-A, dans de nombreuses pathologies oculaires caractérisées par une néovascularisation. Des traitements à usage intra-oculaire, ciblant sélectivement le VEGF (anti-VEGF), ont été développés et ont transformé le pronostic des formes exsudatives de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Leur intérêt potentiel dans d’autres indications ophtalmologiques, tel que le glaucome néovasculaire, fait actuellement l’objet d’études cliniques. Après une revue des données et résultats actuels, nous présentons notre expérience clinique de l’utilisation du bévacizumab en injection intravitréenne dans le traitement du glaucome néovasculaire. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary
KEYWORDS Anti-vascular endothelial growth factor; Neovascular glaucoma; Neovascularization; Medical treatment
Recent research has shown the key role of vascular endothelial growth factor (VEGF), mainly one of its isoform, VEGF-A, in ocular pathologies involving neovascularization. New intraocular treatments targeting specifically VEGF (anti-VEGF) has been developed. These agents have revolutionized the treatment and visual prognosis of neovascular agerelated macular degeneration (AMD). Their potential for other ocular diseases, such as neovascular glaucoma, is currently under clinical investigations. We briefly review the current knowledge and clinical data, and present our clinical experience with the use of intravitreal bevacizumab in neovascular glaucoma. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Auteur correspondant. Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, F-75571 Paris cedex 12, France Adresse e-mail : [email protected] (O. Laplace) © 2009 El
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0181-5512/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jfo.2009.03.020
Glaucome néovasculaire et traitement anti-angiogénique
Introduction La recherche en oncologie a permis de mieux connaître la physiopathologie de la néo-angiogenèse, essentielle pour la genèse et à la progression des tumeurs. Ces connaissances ont abouti au développement de traitements anti-angiogéniques, destinés à limiter et/ou inhiber le développement tumoral. Ces travaux ont également débouché sur des traitements anti-angiogéniques, utilisables en ophtalmologie, et administrés localement, permettant de limiter considérablement leurs effets indésirables. L’implication des promoteurs de l’angiogenèse, en particulier le rôle clé joué par l’un des facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF, Vascular endothelial growth factor), le VEGF-A, dans les formes exsudatives de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est maintenant bien établi par de nombreuses études [1, 2]. Le VEGF est une glycoprotéine ayant des effets mitogènes sur les cellules endothéliales vasculaires. On dénombre actuellement six VEGF, dont l’un, le VEGF-A est donc impliqué dans la DMLA. La liaison du VEGF-A à ses récepteurs situés à la surface des cellules endothéliales induit une prolifération des cellules endothéliales et une néovascularisation, ainsi qu’une inÁammation et une perméabilité vasculaire, tous ces facteurs étant considérés comme contribuant à la progression de la forme néovasculaire de la DMLA et au développement de la néovascularisation caractérisant d’autres pathologies oculaires [3]. Ceci explique l’intérêt porté au développement de traitements anti-angiogéniques (anti-VEGF) dans la DMLA. Ces anti-VEGF se lient à certains isoformes du VEGF-A, empêchant ainsi la Àxation à ses récepteurs situés à la surface des cellules endothéliales, et permettent, chez l’homme, une amélioration du pronostic fonctionnel visuel. Plusieurs anti-VEGF sont actuellement utilisés, en injections intravitréennes, pour le traitement des néovaisseaux rétrofovéolaires associés à une DMLA, dans le cadre de leur Autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne (pégaptanib, Macugen® et ranibizumab, Lucentis®), ou hors indication en l’absence d’une AMM spéciÀque (bévacizumab, Avastin®). Il n’est donc pas surprenant que ces traitements fassent actuellement l’objet d’essais cliniques dans d’autres pathologies oculaires caractérisées par l’apparition de néovaisseaux dans laquelle le VEGF-A joue un rôle central, et tout particulièrement dans le glaucome néovasculaire [4, 5].
Le glaucome néovasculaire (GNV) Quelles en sont les causes ? Il s’agit d’un glaucome secondaire de mauvais pronostic, susceptible d’entraîner une perte de vision irréversible et une cécité. Les causes les plus fréquentes de GNV sont la rétinopathie diabétique, l’occlusion de la veine centrale de la rétine et le syndrome d’ischémie oculaire [6]. L’association d’un GNV avec la rétinopathie diabétique est bien établie. Elle en signe la gravité et est généralement retrouvée associée à une rétinopathie diabétique proliférante.
231 Le GNV complique 9 à 10 % des occlusions de la veine centrale de la rétine ou de l’une ou plusieurs de ses branches, mais 45 % des formes ischémiques développeront à terme un GNV, avec un risque maximal à 7-8 mois, et les hémi-occlusions de branche ischémiques de la veine centrale de la rétine se sont traduites par 3 % de GNV dans une série prospective. D’une manière générale, le risque de développement d’un GNV en cas d’occlusion de la veine centrale de la rétine ou de l’une de ses branches est principalement lié au caractère ischémique de l’occlusion et à la sévérité et à l’étendue de l’ischémie [6]. Il faut également noter qu’une métaanalyse récente, regroupant 21 études et portant sur 2 916 cas d’occlusion de la veine centrale de la rétine, a montré que le diabète multiplie par 1,5 le risque d’occlusion de la veine centrale de la rétine, ce qui pourrait être un facteur augmentant encore le risque de GNV [7]. Le syndrome d’ischémie oculaire est une pathologie grave, de mauvais pronostic visuel, mais relativement peu fréquente. Il s’agit d’une ischémie par réduction globale du Áux oculaire, pouvant provoquer une ischémie du segment antérieur et/ou postérieur. Les patients qui en sont atteints présentent généralement une maladie occlusive de l’artère carotide interne sévère, mais elle peut être associée à une maladie aortique ou de l’artère ophtalmique. L’ischémie du segment antérieur conduit au développement d’une néovascularisation de l’iris et de l’angle irido-cornéen et à un GNV. Il existe également de nombreuses autres causes de GNV, mais beaucoup plus rares : post-irradiation oculaire ou orbitale pour mélanome de l’iris ou autres tumeurs oculaires ou pour une tumeur nasale ou para-nasale, tumeur oculaire, uvéite, vasculite rétinienne associée à une maladie systémique (maladie de Crohn, maladie de Behçet, cryoglobulinémie...).
Quelle en est la physiopathologie ? Le GNV correspond à la formation d’une membrane Àbrovasculaire, qui débute à la surface antérieure de l’iris et sur l’angle irido-cornéen de la chambre antérieure, et qui précède l’élévation de la pression intra-oculaire (PIO). Le développement de cette membrane est suivi par la formation de synéchies antérieures et la rubéose entraîne une hypertonie oculaire à angle ouvert, puis une hypertonie oculaire à angle fermé, qui peut apparaître très rapidement et brutalement. Le VEGF-A joue un rôle clé dans cette formation et représente le facteur prédominant dans la pathogenèse de la néovascularisation intra-oculaire et du GNV. Il est naturellement exprimé dans l’épithélium pigmentaire de la rétine, mais en cas d’hypoxie endothéliale, de stress oxydatif et d’autres phénomènes liés à l’hypoxie, il est surexprimé à ce niveau et dans les cellules environnantes, peut-être sous une forme anormale, et va se lier aux cellules endothéliales des vaisseaux, induisant l’angiogenèse via la prolifération des cellules endothéliales et une augmentation de la perméabilité vasculaire (leakage) [6, 8].
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O. Laplace
Quelle prise en charge ? Traitement préventif
Il s’agit d’un sujet très largement débattu ! Le point le plus important consiste à le suspecter, particulièrement dès que l’on se trouve en présence de l’une des principales pathologies décrites ci-dessus, favorisant le développement du GNV, ce qui favorisera son dépistage. Un traitement précoce et adéquat de ces pathologies est susceptible de réduire le risque de GNV. Lorsque le patient est vu tardivement, au stade de PIO élevée, le traitement principal doit être celui de la PIO, facteur principal de la perte de vision irréversible.
Traitement curatif Cause
Diabète
Occlusion ischémique de la veine centrale de la rétine
PPR
Hypertonie oculaire
Médical
Chirurgical
PPR dès la rubéose Cyclodiode Trabéculectomie Shunt, valves-tubes
Anti-VEGF ?
Traitement préventif (traitement de l’affection causale) Dans le diabète, la photocoagulation panrétinienne (PPR) est le traitement de choix, non discuté, pour prévenir le GNV dans la rétinopathie diabétique. Par contre, le traitement de l’occlusion de l’artère centrale de la rétine est un sujet de controverses. Il repose sur la PPR précoce, dès le stade de rubéose, ceci sur la base de la réponse à la PPR dans la rétinopathie diabétique, bien qu’il s’agisse de deux affections très différentes.
Traitement curatif (traitement de l’hypertonie oculaire) Il peut être soit médical, soit chirurgical. Il faut toutefois souligner que les différentes revues consacrées à la prise en charge médicale et chirurgicale du GNV, concluent généralement que, quelle que soit l’approche, il n’existe pas d’études et d’évidences permettant de documenter des recommandations indiscutables [6, 9]. Le traitement médical représente la première étape pour prévenir la perte de vision et pour soulager le patient de l’inconfort et/ou de la douleur associés au GNV. À côté des traitements habituels destinés à abaisser la PIO (bêtabloquants, agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique) — à l’exception des analogues de prostaglandines qui vont augmenter le débit sanguin uvéal —, d’autres approches thérapeutiques, plus spéciÀques sont proposées : injection intravitréennes de corticostéroïdes (triamcinolone) ou d’anti-VEGF. Le traitement chirurgical doit être utilisé en cas d’échec du traitement médical à contrôler la PIO. Un grand nombre d’approches ont été proposées. La plus ancienne est la cyclo-ablation, sous ses différentes techniques (cyclodiathermie, cyclocryothérapie, cycloélectrolyse), la cyclophotocoagulation transclérale représentant actuellement la méthode de choix, recommandée par l’Académie américaine d’ophtalmologie (AAO) dans les formes aiguës de GNV [10]. Les autres traitements reposent sur la chirurgie Àltrante (trabéculectomie avec application d’antimétabolites) ou sur les nombreux systèmes de drainage. La Figure 1 résume les principales options actuellement préconisées, tant en traitement préventif, qu’en traitement curatif du GNV.
Figure 1. Modalités de prise en charge, préventive selon la cause initiale, et curative, du glaucome néovasculaire [6, 9]. (PPR : photocoagulation panrétinienne).
Les premières études avec des traitements anti-angiogéniques dans le GNV Un grand nombre d’études ouvertes, portant sur de petits effectifs, utilisant des injections intravitréennes de bévacizumab ont été publiées depuis 2006 [6, 11]. Ces études montrent un bénéÀce à court terme du bévacizumab (régression plus ou moins complète et très rapide de la néovascularisation de l’iris et de l’angle irido-cornéen), surtout lorsque son administration est associée à une PPR pratiquée dans les jours ou semaines suivantes, mais la nécessité d’un retraitement par bévacizumab et PPR paraît à terme assez fréquente en raison de la récurrence de la néovascularisation [12, 13]. Les premières publications faisaient état d’une PPR réalisées dans les semaines suivant l’administration du bévacizumab [12]. Une publication récente montre une amélioration importante lorsque les GNV sont traités le même jour par bévacizumab et PPR (n = 11), par comparaison à la seule PPR (n = 12), se traduisant par une régression signiÀcative de la néovascularisation (11 vs 2 yeux ; p < 0,001) et très rapide (12 vs 127 jours ; p < 0,0001), sans effets indésirables notables [14]. L’une des études portant sur un nombre de cas relativement important, est celle de Wakabayashi et al. [15]. Il s’agit d’une étude rétrospective, chez 30 patients (41 yeux) présentant une ischémie rétinienne responsable d’une néovascularisation irienne avec PIO < 21 mmHg sans traitement (n = 9) ou un GNV déÀni par une PIO > 21 mmHg, à angle ouvert (n = 17) ou fermé (n = 15), ayant reçu une injection intravitréenne de bévacizumab (1 mg). Ils ont eu un suivi d’au moins 6 mois, avec des bilans ophtalmologiques très complets. Le Tableau I résume les principaux résultats selon ces groupes. On constate que si le traitement est efÀcace sur la PIO et en cas de GNV à angle ouvert, sous réserve de
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répéter les injections de bévacizumab autant que nécessaire, dès la récurrence d’une néovascularisation, l’efÀcacité est nettement moindre dans les formes plus avancées, à angle fermé, qui vont donc nécessiter un traitement chirurgical. En résumé, les nombreux résultats actuellement publiés doivent être considérés comme préliminaires. Ils portent sur de petits effectifs, avec des modalités d’injection (intracamérulaire ou non ; injection unique ou répétée) et de dose (1 à 2,25 mg) de bévacizumab variables, chez des patients d’âge divers (31 à 81 ans) à des stades variables de développement d’un GNV de causes diverses. De plus, les traitements associés ou utilisés durant le suivi sont eux-mêmes très divers (PPR plus ou moins rapprochées, traitement chirurgical...), et ce, avec une durée de suivi relativement limitée, généralement de 6-12 mois au maximum. Néanmoins, l’efÀcacité à court terme du bévacizumab en injection intravitréenne est évidente, avec une baisse constante, marquée et très rapide de la PIO, notamment dans les formes peu sévères et/ou prises en charge précocement, s’accompagnant d’une absence de complications liées à l’injection. Dans les formes plus sévères, à angle fermé, les résultats sont moindres et plus inconstants, nécessitant le plus souvent le recours à la chirurgie. Il semble toutefois que dans ce cas, il existe alors moins de complications postopératoires (douleur, hyphéma…).
Notre expérience du bévacizumab dans le GNV Nous avons conduit une étude rétrospective, en février 2008, portant sur 19 patients (dont 13 hommes), soit 19 yeux, ayant eu une injection de bévacizumab 1,25 mg (deux intracaméru-
laires et 17 intravitréennes), dans les 2 à 17 mois précédant (recul moyen de 6,3 mois). L’âge moyen de ces patients était de 64 ans (31 à 88 ans). La maladie causale était une occlusion de la veine centrale de la rétine (n = 16), un décollement de la rétine (n = 2) et un diabète de type 2 (n = 1). Il s’agissait soit d’un GNV constitué (n = 17), soit d’une rubéose (n = 2). Les pathologies oculaires associées étaient une cataracte corticonucléaire (n = 8), un glaucome chronique à angle ouvert (n = 5), un œdème de cornée (n = 5). L’angle irido-cornéen était ouvert dans 10 (52 %) cas, fermé dans six (32 %) cas et non classiÀé dans trois (16 %) cas. Dans 16 cas, une seule injection a été pratiquée. Dans trois cas, il a été nécessaire de répéter l’injection en raison de la réapparition de la néovascularisation (une injection supplémentaire dans deux cas et deux injections supplémentaires dans un cas). L’évolution a été globalement favorable, avec une disparition partielle à totale de la rubéose dans les 5 à 10 jours suivant l’injection de bévacizumab. La Figure 2 illustre l’évolution à 7 jours d’un œil traité. Le Tableau II présente l’évolution de l’hypertonie oculaire, et montre bien la baisse marquée de la PIO, s’accompagnant d’une diminution du nombre de collyres prescrits et permettant l’arrêt de l’acétazolamide (Diamox®) chez 60 % des patients traités par cet inhibiteur de l’anhydrase carbonique. En ce qui concerne les traitements médicaux et/ou chirurgicaux complémentaires, avant l’injection de bévacizumab, 11 yeux avaient été traités, par PPR (n = 6) ou par cryocoagulation rétinienne et cyclodiode ciliaire (n = 5). Durant le suivi, 12 yeux ont bénéÀcié d’un traitement, causal dans sept cas (cryocoagulation rétinienne et cyclodiode ciliaire, n = 5 ; vitrectomie et PPR, n = 1 ; PPR seule, n = 1) et curatif nécessité par la PIO élevée dans cinq cas (chirurgie Àltrante, n = 5 ; cyclodiode ciliaire seule, n = 2 ; cyclodiode ciliaire et PPR, n = 1).
Tableau I Principaux résultats de l’étude rétrospective de Wakabayashi et al., suivi à 6 mois au moins après une injection intravitréenne de bévacizumab (IVB) chez 30 patients (41 yeux) [D’après 15]. Néovascularisation irienne (n = 9)
GNV à angle ouvert (n = 17)
GNV à angle fermé (n = 15)
p
- PIO avant IVB (mmHg)
14,7 ± 3,1
31,2 ± 5,7
44,9 ± 15,0
- PIO < 21 mmHg après IVB (hors chirurgie), n (%)
9 (100)
10 (59)
1 (7)
< 0,001
IVB renouvelées, n (%)
4 (44)
12 (71)
6 (40)
0,183
m ± SD
1,6 ± 0,7
2,2 ± 1,1
1,6 ± 0,8
0,147
n extrêmes
1-3
1-5
1-3
5 (56)
12 (71)
6 (40)
0,220
m ± SD
59,0 ± 13,7
58,4 ± 32,2
ND
0,312
extrêmes
46-78
29-120
Nombre total d’IVB
PPR additionnelle, n (%) Intervalle entre IVB et récurrence (jours) :
moyenne ± déviation standard (m ± SD) ou nombre (%) selon le cas. ND : non déterminé. (GNV : glaucome néovasculaire ; PIO : pression intra-oculaire ; PPR : photocoagulation panrétinienne).
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O. Laplace d’arbre décisionnel prenant en compte les traitements antiangiogéniques (anti-VEGF).
Traitement de la cause + PPR
Rubéose Injection intravitréenne d’anti-VEGF
Régression > 70 % Figure 2. Photographies comparatives montrant l’évolution, sur un même œil, avant (JO) et après (J7) une injection intravitréenne de bévacizumab 1,25 mg [Données personnelles].
Tableau II Évolution de l’hypertonie oculaire (PIO) avant et après une injection intravitréenne de bévacizumab (IVB) 1,25 mg [Données rétrospectives issues de notre série de 19 yeux traités, avec un recul d’au moins 2 mois (recul moyen : 6,3 mois]. Avant IVB
Récidive
Figure 3. En pratique aujourd’hui : notre proposition de conduite à tenir (arbre décisionnel) en cas de rubéose. (PPR : photocoagulation panrétinienne ; VEGF : Vascular endothelial growth factor).
Après IVB
PIO moyenne, population globale, 38,8 (n = 19), mmHg
25,2
PIO moyenne, GNV (n = 16), mmHg
42,2
26,3
Nombre de collyres (moyenne)
2,48
1,95
Patients sous acétazolamide (Diamox®), n
10
4
Injection intravitréenne d’anti-VEGF
GNV Injection intravitréenne anti-VEGF
GNV : glaucome néovasculaire.
En résumé, notre expérience, limitée à ce jour à 19 yeux avec un recul de 6,3 mois en moyenne, est tout à fait en accord avec l’analyse de Wakabayashi et al., utilisant une dose de bévacizumab proche de la nôtre [15], en particulier l’importante diminution de la PIO observée dès les premiers jours suivant l’injection et la nécessité fréquente d’un recours à la chirurgie dans les formes les plus avancées à PIO très élevées. Nos résultats sont également en accord avec les analyses rétrospectives présentées lors de la réunion annuelle 2008 de l’ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology), portant également sur de petits effectifs : 17 yeux traités avec un recul moyen de 3 mois [16] et 7 yeux traités avec un recul moyen de 37,6 semaines [17].
En pratique, quelle prise en charge aujourd’hui ? La Figure 3 (conduite à tenir en cas de rubéose) et la Figure 4 (conduite à tenir en cas de GNV) résument nos propositions
PIO normale + traitement médical
Cornée claire
PIO augmentée
Œdème
PPR
ou Vitrectomie HIV/PPR
Endoscopie vitréorétinienne
+
Trabéculectomie Valve antérieure Vitrectomie + valve postérieure
Cryorétinienne transclérale
Figure 4. En pratique, aujourd’hui : notre proposition de conduite à tenir (arbre décisionnel) en cas de glaucome néovasculaire (GNV). (PPR : photocoagulation panrétinienne ; VEGF : Vascular endothelial growth factor).
Conclusion Les traitements anti-angiogéniques (anti-VEGF), après avoir fait la preuve de leur intérêt dans la DMLA, suscitent actuellement de grands espoirs pour le traitement d’autres pathologies oculaires caractérisées par le développement d’une néovascularisation. Outre le glaucome néovasculaire, de nombreuses études sont en cours, en particulier dans la rétinopathie diabétique proliférante [18] et l’œdème maculaire [19-22]. Néanmoins, ces nouvelles approches thérapeutiques devront démontrer leur efÀcacité et leur bénéÀce/risque dans le cadre d’études
Glaucome néovasculaire et traitement anti-angiogénique contrôlées à long terme, et il conviendra également de déÀnir la population cible la mieux à même d’en retirer un bénéÀce maximal. Il convient de mentionner que le VEGF aurait, selon des travaux très récents, également un rôle neuroprotecteur, et pourrait ainsi permettre de limiter la dégénérescence nerveuse dans certaines situations pathologiques (accident vasculaire, section nerveuse, décollement de la rétine...) qui actuellement, n’ont pas fait l’objet d’études en ophtalmologie [23]. Néanmoins, si ce rôle neuroprotecteur se conÀrme, se posera alors la question de l’utilisation répétée et à long terme d’anti-VEGF dans le cadre de récidives de néovascularisation, alors qu’actuellement, le glaucome n’est plus seulement considéré comme la cause d’une simple élévation de la PIO, mais comme une maladie neurodégénérative, d’évolution progressive, conduisant à une mort par apoptose des Àbres axonales du nerf optique et des cellules ganglionnaires de la rétine [24]. Remerciements : L’auteur tient à remercier les docteurs T. Rodallec, R. Adam, I. Adam, F.-X. Broussaud, M.-A. Chatel, B. Dupay-Dupar, J.-F. Girmens, P. Larricard et C. Laurens pour leur participation à l’évaluation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et des anti-VEGF dans le glaucome néovasculaire. ConÁits d’intérêts : O. Laplace n’a déclaré aucun conÁit d’intérêt.
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