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Hiperaldosteronismo primario: dilemas entre imagen y función
Hiperaldosteronismo primario: dilemas entre imagen y función A. J. Pérez Pérez Unidad de Hipertensión. Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Xeral-Cíes. Servicio Galego de Saúde. Vigo
Sr. Director: El caso clínico “Hipertensión e hipocalemia” publicado en el número de enero de 2001 presenta una peculiaridad que merece un comentario. Se trata de un caso de hiperaldosteronismo primario con características morfológicas de adenoma adrenal izquierdo (nódulo de 1,5 cm de diámetro máximo en la tomografía computarizada [TC] abdominal) y funcionales acordes con el comportamiento habitual en las hiperplasias bilaterales, como corresponde con el incremento de aldosterona sérica > 30 % tras el estímulo de deambulación1. Este aparente dilema, que queda resuelto a posteriori tras la adrenalectomía, la cual demuestra que la hiperproducción era generada por el nódulo adrenal izquierdo, puede tener dos explicaciones. En primer lugar, la elevación de aldosterona tras la prueba postural (∆ del 60 % respecto a la basal) puede atribuirse exclusivamente a respuesta del sistema renina angiotensina (SRA) sólo si se asegura que en ese ascenso no hay un componente debido al segundo regulador de aldosterona, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Para ello es imprescindible demostrar que el cortisol sérico al final de la prueba no asciende o, como suele ser habitual, desciende entre las 8.00 y 10.00 h a.m. siguiendo el ritmo circadiano normal de ACTH. En caso contrario, si la ACTH y el cortisol sérico tienen un ritmo anómalo y ascienden en ese intervalo de tiempo, el incremento de aldosterona sérica tiene entonces un valor sesgado con respecto a lo que se valora, con lo que para conocer la modificación efectiva debida al SRA debe sustraerse el porcentaje de elevación del cortisol del alcanzado por la aldosterona1. Alternativamente debe repetirse la prueba hasta comprobar un ritmo circadiano normal o realizar la prueba tras una frenación previa de la ACTH con dexametasona, esto último no compartido unánimamente1. Por tanto cabe la posibilidad de que en el caso comentado el cortisol sérico, que no se hace constar, tuviera un comportamiento anómalo y que el incremento neto de aldosterona tras bi246
pedestación no superara entonces el 30 % o incluso sufriera un descenso. En tal caso estaríamos hablando de un adenoma productor de aldosterona (APA) clásico, actualmente denominado “ACTH-dependiente” por su comportamiento mimético con el de ACTH. La segunda posibilidad, mucho más interesante, es que se trate de un adenoma productor de aldosterona sensible a renina (AP-RA en un acróstico anglosajón). Estos casos, con producción asimismo unilateral, y que empezaron a referirse desde incluso antes del comienzo de la década anterior2, 3, comparten con los APA clásicos su morfología nodular por métodos de imagen y, sin embargo, tienen una respuesta bioquímica a estímulos del SRA (es el caso de la prueba postural) o a la infusión de angiotensina como la que suele verse en los casos de hiperplasia adrenal idiopática bilateral (IHA). Hoy día se estima que estos casos representan el 20 % de todos los adenomas, lo que significa el 10 %-15 % de todos los casos de hiperaldosteronismo primario. Es interesante añadir que histológicamente los AP-RA tienen una característica que los diferencia de los APA y que confirmaría su personalidd propia, como es que tienen un reducido contenido de células-tipo de zona fascicular (< 15 %-20 %) en contraposición a los adenomas clásicos que contienen > 50% de ese tipo de células4. Este hecho establecería la regla de que a un mayor contenido de células de la zona fascicular corresponde una mayor autonomía respecto del SRA y por contra una mayor dependencia de ACTH. Tal vez una nueva valoración histológica del nódulo resecado en el caso clínico que se comenta podría ser de utilidad para establecer si reúne este criterio histológico y si se trata, por tanto, de un genuino AP-RA. La certeza de que la emisión de aldosterona es unilateral puede ser confirmada bien con métodos gammagráficos, de fiabilidad discutida, especialmente cuando se trata de nódulos de < 1 cm de diámetro o preferiblemente mediante la práctica de un muestreo venoso adrenal5, considerado el gold standard de todos los métodos diagnósticos siempre que las muestras obteni-
CARTAS AL DIRECTOR
das reúnan criterios de validez, valorando en cada vena y en vena periférica, el cortisol basalmente o tras un estímulo con 250 µg de ACTH5, 6. El resultado tras una adrenalectomía también confirma el supuesto. Pero si se procede sistemáticamente de esta forma, que sacraliza el valor de las pruebas de imagen (haya o no correlación con las pruebas funcionales), existe el riesgo de resecar un incidentaloma, persistiendo no sólo la hipertensión, lo que en algún grado no es raro incluso acertando, sino también las alteraciones metabólicas y hormonales previas. En una experiencia de 143 adrenalectomías por hiperaldosteronismo primario este accidente ocurrió en 7 ocasiones (el 5 % de las intervenciones)7 y representa un error por exceso, irreparable si la hiperproducción era exclusivamente contralateral y sin utilidad si era bilateral. Con todo, es proporcionalmente más relevante la posibilidad de errar por defecto, a saber, por dejar de intervenir pequeños adenomas unilaterales que escapan a la capacidad de discriminación de las pruebas de imagen (cuando son < 1 cm incluso haciendo secciones de 3 mm en una TC convencional, no helicoidal) y que tienen un comportamiento bioquímico en la prueba postural como el del caso comentado, si damos por excluido un ritmo anómalo de ACTH y cortisol, similar al que se presenta en las hiperplasias bilaterales, pero que en realidad corresponden a AP-RA unilaterales subcentimétricos tributarios de una actitud quirúrgica. Estas circunstancias, así como la existencia de casos, menos frecuentes, de hiperplasia adrenal primaria (PAH) unilateral (4 % de todos los hiperaldosteronismos primarios), originalmente referidos por el grupo de Biglieri2, 8, que en las pruebas de imagen presentan engrosamientos glandulares, pero cuyas pruebas posturales reproducen el comportamiento de los APA clásicos (nuevamente aquí un dilema entre pruebas), han llevado a considerar a varios autores7, 9 que el muestreo venoso adrenal bilateral debería hacerse de rutina. Este procedimiento, aunque de cierta complejidad técnica5, sería necesario realizarlo ya siempre ante la amplia variedad de formas (hasta siete) que hoy conocemos de este problema como la mejor opción para asegurar un manejo terapéutico correcto. Particularmente sería obligado en los casos de ausencia de correlación entre los resultados de las pruebas de imagen y de las pruebas funcionales hormo-
nales5. Una excepción serían los rarísimos casos familiares de aldosteronismo remediable con glucocorticoides (GRA), asimismo con disociación imagen-función, pero que tienen hoy día una diagnóstico genético seguro (demostración del gen híbrido CYP11B1-CYP11B2)10. Otra, el carcinoma productor de aldosterona (AP-Ca), proceso infrecuente (1 %), de pronóstico nefasto, libre de control del SRA y de ACTH y de diagnóstico generalmente obvio. Salvo esto, la evidencia de que la práctica del muestreo venoso adrenal modificó la conducta prevista inicialmente en un tercio de los casos de la experiencia de Harper9 avalaría lo afirmado antes. Nuestra propia experiencia de 19 muestreos presentada recientemente en el VI Congreso de la SEH-LELHA también apunta en este sentido11. Naturalmente éste es un debate que está abierto a discusión. Bibliografía 1. Fontes RG, Kater CE, Biglieri EG, Irony I. Reassessment of the predictive value of the postural stimulation test in primary aldosteronism. Am J Hypertens 1991; 4:786-791. 2. Irony I, Kater CE, Biglieri EG, Shackelton CHL. Correctable subsets of primary aldosteronism: primary adrenal hyperplasia and renin responsive adenoma. Am J Hypertens 1990; 3:576-582. 3. Case record (case 24-1992). N Engl J Med 1992; 326: 1.617-1.623. 4. Tunny TJ, Gordon RD, Klemm SA, Cohn D. Histological and biochemical distinctiveness of atypical aldosteroneproducing adenomas responsive to upright posture and angiotensin. Clin Endocr 1991; 34:363-369. 5. Doppman JL, Gill JR Jr. Hyperaldosteronism: sampling the adrenal veins (How I do it). Radiology 1996; 198:309-312. 6. Young WF Jr, Stanson AW, Grant CS, Thompson GB, Van Heerden JA. Primary hyperaldosteronism: adrenal venous sampling. Surgery 1996; 120:913-920. 7. Gordon RD. Primary aldosteronism (views). J Endocrinol Invest 1995; 18:495-511. 8. Banks WA, Kastin AJ, Biglieri EG, Ruiz AE. Primary adrenal hyperplasia: a new subset of primary hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58:783-785. 9. Harper R, Ferrett CG, McKnight JA, McIIrath EM, Russell CF, Sheridan B, Atkinson AB. Accuracy of CT scanning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas. Q J Med 1999; 92:643-650. 10. Lurbe E, Chaves FJ, Torró I, Armengod ME, Álvarez V, Redón J. Hiperaldosteronismo remediable con glucorticoides: diagnóstico genético. Med Clín (Barc) 1999; 113:579-582. 11. Pérez Pérez AJ, Andrade MA, Casal M, Domínguez L, Courel MA, González L, Sobrado JA. Hiperaldosteronismo primario ¿Es necesario hacer siempre un muestreo venoso adrenal? Hipertensión 2001; 18 (n.° extra marzo): 98.
A. J. PÉREZ PÉREZ—HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: DILEMAS ENTRE IMAGEN Y FUNCIÓN
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Sr. Director: El caso clínico “Hipertensión e hipocalemia” publicado en el número de enero de 2001 presenta una peculiaridad que merece un comentario. Se trata de un caso de hiperaldosteronismo primario con características morfológicas de adenoma adrenal izquierdo (nódulo de 1,5 cm de diámetro máximo en la tomografía computarizada [TC] abdominal) y funcionales acordes con el comportamiento habitual en las hiperplasias bilaterales, como corresponde con el incremento de aldosterona sérica > 30 % tras el estímulo de deambulación1. Este aparente dilema, que queda resuelto a posteriori tras la adrenalectomía, la cual demuestra que la hiperproducción era generada por el nódulo adrenal izquierdo, puede tener dos explicaciones. En primer lugar, la elevación de aldosterona tras la prueba postural (∆ del 60 % respecto a la basal) puede atribuirse exclusivamente a respuesta del sistema renina angiotensina (SRA) sólo si se asegura que en ese ascenso no hay un componente debido al segundo regulador de aldosterona, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Para ello es imprescindible demostrar que el cortisol sérico al final de la prueba no asciende o, como suele ser habitual, desciende entre las 8.00 y 10.00 h a.m. siguiendo el ritmo circadiano normal de ACTH. En caso contrario, si la ACTH y el cortisol sérico tienen un ritmo anómalo y ascienden en ese intervalo de tiempo, el incremento de aldosterona sérica tiene entonces un valor sesgado con respecto a lo que se valora, con lo que para conocer la modificación efectiva debida al SRA debe sustraerse el porcentaje de elevación del cortisol del alcanzado por la aldosterona1. Alternativamente debe repetirse la prueba hasta comprobar un ritmo circadiano normal o realizar la prueba tras una frenación previa de la ACTH con dexametasona, esto último no compartido unánimamente1. Por tanto cabe la posibilidad de que en el caso comentado el cortisol sérico, que no se hace constar, tuviera un comportamiento anómalo y que el incremento neto de aldosterona tras bi246
pedestación no superara entonces el 30 % o incluso sufriera un descenso. En tal caso estaríamos hablando de un adenoma productor de aldosterona (APA) clásico, actualmente denominado “ACTH-dependiente” por su comportamiento mimético con el de ACTH. La segunda posibilidad, mucho más interesante, es que se trate de un adenoma productor de aldosterona sensible a renina (AP-RA en un acróstico anglosajón). Estos casos, con producción asimismo unilateral, y que empezaron a referirse desde incluso antes del comienzo de la década anterior2, 3, comparten con los APA clásicos su morfología nodular por métodos de imagen y, sin embargo, tienen una respuesta bioquímica a estímulos del SRA (es el caso de la prueba postural) o a la infusión de angiotensina como la que suele verse en los casos de hiperplasia adrenal idiopática bilateral (IHA). Hoy día se estima que estos casos representan el 20 % de todos los adenomas, lo que significa el 10 %-15 % de todos los casos de hiperaldosteronismo primario. Es interesante añadir que histológicamente los AP-RA tienen una característica que los diferencia de los APA y que confirmaría su personalidd propia, como es que tienen un reducido contenido de células-tipo de zona fascicular (< 15 %-20 %) en contraposición a los adenomas clásicos que contienen > 50% de ese tipo de células4. Este hecho establecería la regla de que a un mayor contenido de células de la zona fascicular corresponde una mayor autonomía respecto del SRA y por contra una mayor dependencia de ACTH. Tal vez una nueva valoración histológica del nódulo resecado en el caso clínico que se comenta podría ser de utilidad para establecer si reúne este criterio histológico y si se trata, por tanto, de un genuino AP-RA. La certeza de que la emisión de aldosterona es unilateral puede ser confirmada bien con métodos gammagráficos, de fiabilidad discutida, especialmente cuando se trata de nódulos de < 1 cm de diámetro o preferiblemente mediante la práctica de un muestreo venoso adrenal5, considerado el gold standard de todos los métodos diagnósticos siempre que las muestras obteni-
CARTAS AL DIRECTOR
das reúnan criterios de validez, valorando en cada vena y en vena periférica, el cortisol basalmente o tras un estímulo con 250 µg de ACTH5, 6. El resultado tras una adrenalectomía también confirma el supuesto. Pero si se procede sistemáticamente de esta forma, que sacraliza el valor de las pruebas de imagen (haya o no correlación con las pruebas funcionales), existe el riesgo de resecar un incidentaloma, persistiendo no sólo la hipertensión, lo que en algún grado no es raro incluso acertando, sino también las alteraciones metabólicas y hormonales previas. En una experiencia de 143 adrenalectomías por hiperaldosteronismo primario este accidente ocurrió en 7 ocasiones (el 5 % de las intervenciones)7 y representa un error por exceso, irreparable si la hiperproducción era exclusivamente contralateral y sin utilidad si era bilateral. Con todo, es proporcionalmente más relevante la posibilidad de errar por defecto, a saber, por dejar de intervenir pequeños adenomas unilaterales que escapan a la capacidad de discriminación de las pruebas de imagen (cuando son < 1 cm incluso haciendo secciones de 3 mm en una TC convencional, no helicoidal) y que tienen un comportamiento bioquímico en la prueba postural como el del caso comentado, si damos por excluido un ritmo anómalo de ACTH y cortisol, similar al que se presenta en las hiperplasias bilaterales, pero que en realidad corresponden a AP-RA unilaterales subcentimétricos tributarios de una actitud quirúrgica. Estas circunstancias, así como la existencia de casos, menos frecuentes, de hiperplasia adrenal primaria (PAH) unilateral (4 % de todos los hiperaldosteronismos primarios), originalmente referidos por el grupo de Biglieri2, 8, que en las pruebas de imagen presentan engrosamientos glandulares, pero cuyas pruebas posturales reproducen el comportamiento de los APA clásicos (nuevamente aquí un dilema entre pruebas), han llevado a considerar a varios autores7, 9 que el muestreo venoso adrenal bilateral debería hacerse de rutina. Este procedimiento, aunque de cierta complejidad técnica5, sería necesario realizarlo ya siempre ante la amplia variedad de formas (hasta siete) que hoy conocemos de este problema como la mejor opción para asegurar un manejo terapéutico correcto. Particularmente sería obligado en los casos de ausencia de correlación entre los resultados de las pruebas de imagen y de las pruebas funcionales hormo-
nales5. Una excepción serían los rarísimos casos familiares de aldosteronismo remediable con glucocorticoides (GRA), asimismo con disociación imagen-función, pero que tienen hoy día una diagnóstico genético seguro (demostración del gen híbrido CYP11B1-CYP11B2)10. Otra, el carcinoma productor de aldosterona (AP-Ca), proceso infrecuente (1 %), de pronóstico nefasto, libre de control del SRA y de ACTH y de diagnóstico generalmente obvio. Salvo esto, la evidencia de que la práctica del muestreo venoso adrenal modificó la conducta prevista inicialmente en un tercio de los casos de la experiencia de Harper9 avalaría lo afirmado antes. Nuestra propia experiencia de 19 muestreos presentada recientemente en el VI Congreso de la SEH-LELHA también apunta en este sentido11. Naturalmente éste es un debate que está abierto a discusión. Bibliografía 1. Fontes RG, Kater CE, Biglieri EG, Irony I. Reassessment of the predictive value of the postural stimulation test in primary aldosteronism. Am J Hypertens 1991; 4:786-791. 2. Irony I, Kater CE, Biglieri EG, Shackelton CHL. Correctable subsets of primary aldosteronism: primary adrenal hyperplasia and renin responsive adenoma. Am J Hypertens 1990; 3:576-582. 3. Case record (case 24-1992). N Engl J Med 1992; 326: 1.617-1.623. 4. Tunny TJ, Gordon RD, Klemm SA, Cohn D. Histological and biochemical distinctiveness of atypical aldosteroneproducing adenomas responsive to upright posture and angiotensin. Clin Endocr 1991; 34:363-369. 5. Doppman JL, Gill JR Jr. Hyperaldosteronism: sampling the adrenal veins (How I do it). Radiology 1996; 198:309-312. 6. Young WF Jr, Stanson AW, Grant CS, Thompson GB, Van Heerden JA. Primary hyperaldosteronism: adrenal venous sampling. Surgery 1996; 120:913-920. 7. Gordon RD. Primary aldosteronism (views). J Endocrinol Invest 1995; 18:495-511. 8. Banks WA, Kastin AJ, Biglieri EG, Ruiz AE. Primary adrenal hyperplasia: a new subset of primary hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58:783-785. 9. Harper R, Ferrett CG, McKnight JA, McIIrath EM, Russell CF, Sheridan B, Atkinson AB. Accuracy of CT scanning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas. Q J Med 1999; 92:643-650. 10. Lurbe E, Chaves FJ, Torró I, Armengod ME, Álvarez V, Redón J. Hiperaldosteronismo remediable con glucorticoides: diagnóstico genético. Med Clín (Barc) 1999; 113:579-582. 11. Pérez Pérez AJ, Andrade MA, Casal M, Domínguez L, Courel MA, González L, Sobrado JA. Hiperaldosteronismo primario ¿Es necesario hacer siempre un muestreo venoso adrenal? Hipertensión 2001; 18 (n.° extra marzo): 98.
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