Hipertensión arterial vinculable desde un punto de vista etiológico al déficit de α-1-antitripsina

CASO CLÍNICO Hipertensión arterial vinculable desde un punto de vista etiológico al déficit de α-1-antitripsina S. Suárez Ortegaa, A. Gil Díaza, C. Rodríguez Gallegob, A. García Saavedrab, J. Artiles Vizcaínoa y A. Prieto Vicentea a

Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. España. b Servicio de Inmunología. Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. España.

Un varón de 38 años fue evaluado para descartar causa secundaria de hipertensión arterial. No tenía historia de etilismo o tabaquismo y había presentado previamente un cólico renal. Se encontraba asintomático, objetivándose en la exploración física canicie abundante, ligera cifosis y acropaquia. Se practicó en una primera valoración un protocolo general para la búsqueda de hipertensión secundaria, objetivándose policitemia y litiasis urinaria. La espirometría y la radiografía de tórax no mostraron alteraciones relevantes. Tras ello se demostró ligera hipoxemia, aumento de la eritropoyetina, déficit de α-1-antitripsina y osteoporosis. El estudio genético mostró un genotipo MZ. Se comenta la coexistencia de policitemia y aumento de la eritropoyetina, como potenciales elementos causales de su hipertensión (ambas secundarias al déficit de α-1-antitripsina). Se menciona el papel de la litiasis urinaria, probablemente hipercalciúrica, junto a la canicie precoz como potenciales causas de la osteoporosis, no encontrando relación de este problema, en ausencia de hepatopatía, con el déficit de α-1-antitripsina. Palabras clave: déficit de α-1-antitripsina, policitemia, eritropoyetina, hipertensión.

Arterial hypertension linked to α -1-antitrypsin deficit from an etiological point of view A 38-year-old male was evaluated to rule out secondary cause of arterial hypertension. He had no background or alcoholism or smoking and had previously suffered renal colic. He was asymptomatic, the physical examination showing abundant gray hair, mild kyphosis, and acropachy. A general protocol was used in the first assessment to look for secondary hypertension, observing polycythemia and urinary lithiasis. The spirometry and chest X-ray did not show any relevant alterations. After this, he had mild hypoxemia, increased erythropoietin, a-1-antitrypsin deficit and osteoporosis. The genetic study showed a MZ genotype. Coexistence of polycythemia and increased erythropoietin were mentioned as potential causal elements of his hypertension (both secondary to the α-1-antitrypsin deficit). The role of the urinary lithiasis, probably hypercalciuric, together with early grayness, are mentioned as potential causes of the osteoporosis. No relationship of this problem, in absence of hepatopathy, was found with the α-1-antitrypsin deficit. Key words: α-1-antitrypsin deficit, polycythemia, erythropoetin, hypertension.

Introducción El déficit de α-1-antitripsina (AAT) es una causa bien conocida de enfisema pulmonar en el adulto y de hepatopatía crónica en el niño. La mayoría de la población es portadora de homozigosis para el gen M (90%) (Pi MM), estando los genes Z y S asociados con el déficit de esta enzima en la mayoría de los casos. La prevalencia de los heterozigotos portadores del alelo Z es del 4 %

Correspondencia: S. Suárez Ortega. Urbanización El Arco, 16. La Atalaya. 35307 Santa Brígida. Las Palmas. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido: 31 de agosto de 2006. Aceptado: 1 de septiembre de 2006.

en los noreuropeos de raza caucasiana; en cambio la variante S presenta un 28 % de heterozigotos entre los europeos del sur, sobre todo en la península Ibérica1, 2. Los individuos ZZ o SS tienen concentraciones plasmáticas muy bajas de AAT y los homozigotos para los alelos null es prácticamente cero. Este fenotipo es el que habitualmente se asocia a enfisema pulmonar en la edad adulta y al 15-20% de todas las hepatopatías crónicas en la infancia. En la edad adulta la manifestación hepática más frecuente del déficit de AAT es la cirrosis asintomática, y no suele guardar relación con la aparición de enfermedad pulmonar. Junto a las manifestaciones pulmonares y hepáticas su espectro clínico queda reducido a ciertas vasculitis tipo paniculitis y a la diabetes mellitus3. La presencia de hipertensión arterial (HTA) secundaria a eritropoyetina y hematocrito eleva-

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dos4-6, ambas vinculables a patología respiratoria por déficit de AAT7-8, no ha sido comentada en la literatura, y conecta con la teoría de causalidad, asumiendo que en presencia de HTA deben existir causas de la misma, aunque no siempre son claramente demostrables. Tanto la eritropoyetina elevada como el hematocrito se han mostrado elevadas con cierta frecuencia en presencia de patología respiratoria crónica, planteándose en algunos estudios su vinculación a la HTA9. Se presenta el caso de un paciente estudiado en una consulta de HTA, la cual consideramos asociada al déficit de AAT, diagnóstico que ha sido demostrado en función de criterios fenotípicos y genotípicos10.

Caso clínico Se trata de un varón de 38 años de edad al que se le detecta HTA en un reconocimiento médico en 1999, momento en el que inicia tratamiento con atenolol; posteriormente se le añade clortalidona. Por persistir cifras tensionales elevadas fue remitido a consulta de Hipertensión en el año 2006 para descartar causa secundaria, encontrándose asintomático. Entre sus antecedentes personales destaca un cólico nefrítico con emisión de un pequeño cálculo de oxalato y carbonato cálcico. No tenía historia de etilismo ni tabaquismo y sí carga de HTA de etiología no aclarada en la línea materna. Una hermana del paciente está afecta de canicie precoz (canicie en más del 50 % del cuero cabelludo antes de los 40 años). A la exploración física destaca: presión arterial (PA): 140/90 mmHg; frecuencia cardíaca (Fc): 70 lpm; peso: 67 kg; talla: 167 cm; índice de masa corporal (IMC): 24,02; canicie que cubre más del 50% del cuero cabelludo (fig. 1); cifosis y acropaquia ligeras. La auscultación cardiopulmonar y el abdomen eran normales, no

Fig. 1. Fotografía del cuero cabelludo del paciente que muestra la canicie.

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encontrando hallazgos en el resto de la exploración. Se practicó analítica general en la que destaca: PaO2 de 67 mmHg (altitud 0o), con bicarbonato de 30 mmHg y saturación de O2 de 93,7 %; hemoglobina de 17,7 g/dl, hematocrito de 54 % y eritropoyetina de 30 mUI/ml (valores normales hasta 26); aldosterona y actividad de renina plasmática y metanefrinas en orina de 24 horas normales; orina de 24 horas, que incluye oxalatos, citratos y cistina normal (con tiazidas); el resto de la analítica general fue normal. En la radiografía de tórax se apreció mínima hiperinsuflación pulmonar y hernia hiatal, comprobada por esofagogastroduodenal. Se practicó una ecografía abdominal en la que se evidenció un pequeño cálculo de 2,7 mm en el riñón izquierdo. La realización de una densitometría ósea con parámetros de osteoporosis en cadera dio los siguientes resultados: T score de –1,1 y z score de –0,8, con una densidad mineral ósea en cuello de fémur de 0,763 g/cm2. Se practicó estudio genético según la siguiente metodología: la extracción de ADN se realizó a partir de sangre anticoagulada con EDTA por el método de fenol-cloroformo y posterior purificación con etanol. El análisis de mutaciones PiS y PiZ se realizó mediante un aparato de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a tiempo real (Light-Cycler, Roche, Mannheim, Alemania), según el método descrito por Ortiz-Pallardó et al10, con algunas modificaciones. Para la amplificación del exón V M1 del gen de la AAT se utilizan dos oligonucleótidos específicos. Además, cada vial de reacción de PCR contiene dos sondas nucleotídicas que hibridan con la secuencia amplificada durante el aumento paulatino de la temperatura (fase de Melting). Una de las sondas hibrida la zona en la que se encuentra la mutación objeto del estudio. Una de las sondas nucleotídicas va marcada en el extremo 5’ con un fluoróforo rojo y la otra está marcada con un fluoróforo verde en el extremo 3’. Tras la hibridación las sondas se encuentran próximas, produciéndose la transferencia de energía de resonancia entre los fluoróforos: el verde es estimulado por la fuente de luz del Light-Cycler y parte de la energía se transfiere al rojo, midiéndose la fluorescencia emitida por este último. Si no existe mutación en el ADN diana se producirá una hibridación perfecta, y durante la fase de fusión la emisión de fluorescencia se dará hasta mayor temperatura. Si la mutación está presente existirá una zona de desapareamiento que producirá un descenso en la temperatura de fusión del híbrido formado. El resultado se representa como la derivada negativa de la fluorescencia respecto del tiempo frente a la temperatura de fusión. El análisis de las mutaciones PiS y PiZ se realizó en pocillos de reacción separados. El estudio concluye (fig. 2): ne-

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PiS

Fluorescencia -d(F2)/dT

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0,045 0,040 0,035 0,030 0,025 0,020 0,015 0,010 0,005 0,000 -0,005 -0,010 -0,015

Patrón MM

Control SS Control MS

460-480 500

520

540

560

580

600

620

640

660

680

700

720

740

PiZ

Fig. 2. Estudio genético: se aprecia en el estudio genotípico la variante heterozigótica Pi MZ.

Fluorescencia -d(F2)/dT

Temperatura (ºC) 0,016 0,014 0,012 0,010 0,008 0,006 0,004 0,002 0,000 -0,002 -0,004 -0,006 -0,008 -0,010

Patrón MM

Paciente MZ

440

460

480

500

520

540

560

580

600

620

640

660

680

700

Temperatura (ºC)

gativo para la mutación S y heterozigoto para la Z de los alelos de la AAT. Tras ello se ha recomendado estudio familiar de niveles de AAT. Con tratamiento mixto (antagonistas de calcio y tiazidas) se realizó holter de presión arterial, que mostró un patrón dipper con cifras medias tanto en actividad como en descanso y 24 horas discretamente elevadas.

Discusión Los individuos con dos alelos Z o un Z asociado a un null son los que más déficit de AAT muestran, y los que presentan más claramente las manifestaciones del déficit de AAT. La heterocigosis para el alelo Z (sobre todo Pi ZS o Pi ZM) en la patogenia de la cirrosis ha sido muy controvertida11, 12. Sin embargo, el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en el genotipo Pi ZM parece estar más claro, quizás ligado a otros factores genéticos o ambientales, determinando unos niveles muy bajos de AAT y su correlación con la EPOC13. El caso presentado confirma esta asociación (genotipo Pi ZM y

EPOC) y avala la posibilidad de desarrollar HTA secundaria en la EPOC, circunstancia que indirectamente a través de la hipoxemia determina elevación de eritropoyetina y policitemia. Pocas comunicaciones han valorado dicha asociación, pero los hechos fisiopatológicos son incuestionables y explican, junto a otros problemas, la posibilidad de producir HTA secundaria en la EPOC con hipoxemia seguida de aumento de la eritropoyetina y policitemia14, 15. Un aspecto relevante a comentar es la elevada presencia de diabetes en la fibrosis quística del páncreas, exocrinopatía que comparte con el déficit de AAT el carácter genético, afectar preferentemente a la población caucasiana, tener expresión clínica dominante a nivel pulmonar, producir hepatopatía crónica, e incluso mejorar con los inhibidores de la proteinasas séricas16. La coexistencia de diabetes con el déficit de AAT no parece ser relevante, dada la escasa bibliografía encontrada al respecto. Su presencia indirectamente podría facilitar la HTA. La HTA es el principal efecto adverso de la eritropoyetina exógena y ocurre entre las dos y las

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16 semanas de iniciado el tratamiento, y se presenta entre el 30-35 % de los pacientes tratados14. La presentación de la HTA parece estar relacionada con la dosis utilizada, o al menos con el aumento del hematocrito15. La canicie precoz es un hallazgo de la historia del paciente, que además comparte con una hermana. No parece tener relación con la HTA o el déficit de AAT, pero sí se ha correlacionado con osteoporosis precoz17, 18, la cual ha sido confirmada en este paciente, existiendo además para su explicación la litiasis cálcica, en presumible relación por hipercalciuria19, no demostrada probablemente por estar recibiendo tiazidas. Cuando la semiología respiratoria es grave se han ensayado, con mejoría, perfusiones del inhibidor de la proteasa20, trasplante pulmonar y queda por considerar las posibilidades de tratamiento genético en el futuro, que podrían revertir la situación aun en situaciones de edad avanzada. La HTA asociada al déficit de AAT sería tratada teniendo en cuenta la fisiopatología con aporte de oxígeno, perfusiones del inhibidor y flebotomías, junto al tratamiento farmacológico antihipertensivo si se precisara. Nosotros queremos recordar que ante cualquier caso de HTA, sobre todo en jóvenes, hemos de agotar la búsqueda de causas etiológicas, siempre aplicando el sentido común de la relación riesgo-beneficio. Siguiendo esta premisa no nos debe sorprender que aparezcan publicaciones recientes de HTA asociada a policitemia21, por uso de eritropoyetina22, o asociadas a litiasis urinaria23, circunstancias que han coincidido de un modo peculiar en este paciente joven. Probablemente sean el aumento de la eritropoyetina y la policitemia secundaria causas de HTA en un subgrupo de EPOC9, si bien estos hallazgos no parecen haber sido motivo de preocupación en cuanto a investigación epidemiológica. Bibliografía 1. Hutchison DC. Alpha 1-antitrypsin deficiency in Europe: geographical distribution of S and Z. Respir Med. 1998; 92(3):367-77. 2. Fagerhol MK, Tenfjord OW. Serum Pi types in some European, American, Asian and African populations. Acta Pathol Microbial Scand. 1968;72:601-8. 3. Eriksson S. A 30-years perspective on alpha1-antitrypsin deficiency. Chest. 1996;110 Suppl 6:237S-42S. 4. Varizi ND. Mechanism of erythropoietin-induced hypertension. Am J Kidney Dis. 1999;33:821-8.

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