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Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle
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ScienceDirect www.sciencedirect.com Transfusion Clinique et Biologique xxx (2016) xxx–xxx
Revue Générale
Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle Innovative technology and blood safety S. Begue a , P. Morel b , R. Djoudi c,∗ a
Direction médicale, établissement fran¸cais du sang, 20, avenue du Stade-de-France, 93218 La Plaine-Stade-de-France, France Établissement fran¸cais du sang – Bourgogne-Franche Comté, 8, rue du Docteur-Jean-Fran¸cois-Xavier-Girod, 25000 Besan¸con, France c Établissement fran¸ cais du sang – Île-de-France, 122/130, rue Marcel-Hartmann, LEAPARK bâtiment A, 94200 Ivry-sur-Seine, France
b
Résumé Si les innovations technologiques ne suffisent pas à elles-seules à améliorer la sécurité transfusionnelle, leurs contributions depuis plusieurs dizaines d’années en transfusion sanguine sont sans aucun doute majeures. Tant dans l’amélioration du prélèvement de sang (nouveaux dispositifs d’aphérèse, introduction de la RFID) que de la conservation ou de préparation des produits sanguins (solutions de conservation ou additives, procédés d’atténuation des pathogènes, automatisation de la préparation des concentrés de plaquettes) que du processus de fabrication de ces produits (traitement automatisé du sang total), ces innovations technologiques, récentes et celles en devenir, promettent une meilleure trac¸abilité, des processus plus efficients, une meilleure qualité des produits sanguins et par conséquent une sécurité accrue pour les donneurs de sang et les malades. Si nous sommes au seuil d’un changement éminent au vu des progrès des méthodes d’atténuation des pathogènes (pour le sang total et les globules rouges), les espoirs de voir produire ex vivo globules rouges voire plaquettes sanguines sont bien réels et ouvrent de nouvelles voies conceptuelles pour la sécurité transfusionnelle. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es. Mots clés : Innovations ; Sécurité ; Automation ; Solutions de conservation ; Atténuation des pathogènes
Abstract If technological innovations are not enough alone to improve blood safety, their contributions for several decades in blood transfusion are major. The improvement of blood donation (new apheresis devices, RFID) or blood components (additive solutions, pathogen reduction technology, automated processing of platelets concentrates) or manufacturing process of these products (by automated processing of whole blood), all these steps where technological innovations were implemented, lead us to better traceability, more efficient processes, quality improvement of blood products and therefore increased blood safety for blood donors and patients. If we are on the threshold of a great change with the progress of pathogen reduction technology (for whole blood and red blood cells), we hope to see production of ex vivo red blood cells or platelets who are real and who open new conceptual paths on blood safety. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Innovations; Safety; Automation; Additives solutions; Pathogen reduction
Les innovations technologiques en transfusion sanguine sont régulières depuis la découverte des groupes sanguins ABO par Karl Landsteiner en 1902. Cette découverte, par l’assise scientifique qu’elle donnait enfin à la transfusion sanguine, annonc¸ait
∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Djoudi).
dès lors les avancées technologiques futures comme l’usage de solutions anticoagulantes (Hustin et Lewisohn, 1914) ou de celles de conservation (Rous et Turner, 1915) qui ouvraient ainsi la voie à une véritable thérapeutique transfusionnelle. Et c’est la lyophilisation du plasma dans les années 1930 et la découverte de la méthode de fractionnement du plasma à l’éthanol par Edwin Cohn, un biochimiste américain, qui permet l’essor de l’usage des produits sanguins. Dans les années 1960, les innovations
http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2016.07.001 1246-7820/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es.
Pour citer cet article : Begue S, et al. Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle. Transfusion Clinique et Biologique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2016.07.001
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se multiplient et concernent non seulement le produit sanguin labile (PSL) lui-même par l’utilisation des poches en plastiques ou le prélèvement par aphérèse mais aussi l’amélioration du processus de production avec la décantation (séparation des phases) systématique en différents constituants thérapeutiques (globules rouges, plasma, plaquettes). Les innovations en transfusion sanguine peuvent ainsi être, bien évidemment, différentes tant par leurs natures, leurs impacts ou le degré novateur qu’elles introduisent mais in fine l’objectif visé est celui d’accroître l’efficacité et la sécurité transfusionnelle. Ces innovations appliquées à l’ensemble de la chaîne transfusionnelle, du prélèvement à la délivrance des PSL, peuvent ainsi améliorer la qualité des PSL eux-mêmes, améliorer le processus transfusionnel par de nouvelles techniques ou améliorer l’utilisation des PSL. 1. L’innovation au prélèvement Pour le prélèvement du sang total, l’automatisation a été un facteur majeur d’innovation et de progrès. En complétant l’unique fonction de pesée de l’historique « balancier à contrepoids » par des fonctions d’agitation (pour améliorer le mélange du sang avec l’anticoagulant), de mesure précise du volume prélevé, de surveillance du débit, de communication avec l’infirmière, d’arrêt automatique une fois le volume requis atteint, les agitateurs–limitateurs actuels sont devenus de véritables assistants du préleveur [1]. Ce sont maintenant des machines intelligentes qui mémorisent des informations de trac¸abilité pour pouvoir ensuite les importer de fac¸on sécurisée dans le logiciel médicotechnique. L’aphérèse des divers composants sanguins n’aurait pu voir le jour sans l’automatisation et l’informatique embarquée. Imaginatifs dans leur approche, les fabricants ont dû s’affranchir du verrou technologique de faire circuler de fac¸on stérile le sang entre la veine du donneur et les éléments tournants, parfois à haute vitesse, nécessaires à la séparation des éléments figurés du sang. L’innovation s’est donc portée sur l’élaboration des joints carbones-céramique (Haemonetics) de haute technicité ou, à défaut, en faisant « tourner » le cœur de séparation par un astucieux jeu mécanique qui s’assimile au mouvement du lasso (COBE). Les innovations récentes en matière d’aphérèse se concentrent sur l’aptitude à séparer tous les composants sanguins de fac¸on fine, efficace, rapide et avec un confort du donneur amélioré. Ici aussi, la machine devient communicante et présente les aptitudes à s’intégrer dans un réseau local permettant une supervision centralisée. La voie d’abord, pour sécuriser l’acte de phlébotomie a aussi fait l’objet de nombreuses innovations : la canule anti-carottage de l’aiguille, la généralisation du protecteur d’aiguille et surtout mise en place de la poche de dérivation-échantillonnage qui présente le double avantage d’éliminer du produit prélevé les 30 premiers millilitres, sujets à une plus grande probabilité d’être contaminés par la flore bactérienne de l’épiderme [2,3], et de réserver ainsi le volume écarté pour les analyses de qualification biologique du donneur. Les futures innovations porteront peutêtre sur cette phase du prélèvement, avec l’automatisation de l’asepsie de la zone de ponction et de la réalisation de la phlébotomie par des robots dotés de capacités visuelles et motrices pour
identifier les veines difficiles et insérer l’aiguille en toute sécurité [4,5]. Il faut par ailleurs s’attendre à ce que l’électronique de type RFID [6], prenne en charge l’identification unique et sécurisée entre le donneur et le don au moment du prélèvement et ce sans intervention de l’infirmière. Enfin, une seconde génération de système de connexion stérile (restant à inventer) permettra peutêtre de simplifier le prélèvement de sang total par l’utilisation d’une poche unique qui ne serait connectée au système de séparation qu’en fonction des besoins une fois parvenue au plateau technique de préparation. 2. L’innovation au laboratoire La sécurité immunologique et la sécurité infectieuse ont été une préoccupation constante de la transfusion sanguine. Sur le plan de la sécurité immuno-hématologique l’automatisation a conduit à la révision de la réglementation l’automate permettant d’assouplir les règles de réalisation des groupes sanguins [7]. Au-delà, l’automatisation a permis de réduire les délais de réalisation des analyses et amélioré les délais de transfusion des malades. La recherche systématique des anticorps anti-HLA chez les donneuses pour les dons de plasma et de plaquettes depuis 2010, à l’aide des méthodes les plus sensibles est venue renforcer la sécurité immunologique. La transmission des maladies sexuellement transmissible puis des hépatites virales et enfin du VIH a motivé le développement de méthodes diagnostiques qui permettent de réduire la fenêtre silencieuse et donc le risque de transmission transfusionnelle. Il est à noter et que les méthodes les plus performantes ont été, et sont toujours, appliquées au dépistage chez les donneurs mais que certaines ont été développées à l’origine pour l’application transfusionnelle. C’est le cas, pour l’exemple le plus marquant, du diagnostic génomique viral (DGV) qui a permis de réaliser le dépistage viral en biologie moléculaire en très grande série dès le début des années 2000 et par-là permis d’offrir ce procédé au dépistage de masse [8]. Il faut ajouter que, de la même fac¸on, les innovations technologiques ont permis d’adapter le contrôle de qualité des PSL. Il a fallu par exemple mettre au point des procédés de comptage des cellules d’intérêt qui peuvent être en très grand nombre ou, au contraire, des cellules indésirables en quantité très faible [9]. Les innovations de la biologie accompagnent et permettent dans certains cas les progrès en matière de la qualité et de la sécurité des PSL. 3. L’innovation en préparation Le domaine dans lequel les innovations ont été les plus florissantes est très certainement la préparation des PSL à partir d’un don de sang total. D’un bref regard en arrière ressort l’invention des poches PVC souples dès 1947, mais commercialisées uniquement qu’à partir de 1963, ce qui a valu de faire de passer le flacon de verre à l’état de relique [10] ; la connexion stérile [11–13] qui, dès 1995, a permis, entre autres, de généraliser la déleucocytation et d’abandonner le bed-side (filtration au lit du malade) au profit de la filtration précoce et par voie de conséquence l’amélioration des filtres à déleucocyter ainsi que la
Pour citer cet article : Begue S, et al. Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle. Transfusion Clinique et Biologique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2016.07.001
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préparation de mélange de plaquettes de sang total ; l’invention et la généralisation des presses automatiques, de plus en plus intelligentes, dont les aptitudes ne cessent de s’améliorer tant en rapidité d’exécution qu’en précision de séparation. Il faut souligner à quel point ces innovations se complémentent mutuellement qui potentialise les améliorations en termes de sécurité, de qualité et d’efficience. 4. Les poches et les plastifiants Les dispositifs médicaux à usage unique (DMU), sont constamment en évolution. Le verre a laissé la place au PVC auquel sont ajoutés des phtalates pour lui conférer la plasticité nécessaire. Pour les plaquettes, un seuil technologique a été franchi lors du développement de films plastiques perméables aux gaz dissous pour laisser les plaquettes « respirer » [14]. D’abord de faible capacité (PVC-TEHTM), les adjuvants comme le BTHC ou de nouveaux polymères de type polyoléfines [15,16] ou EVA permettent dorénavant de réduire la surface des contenants à une seule poche permettant de conserver jusqu’à 5 × 1011 plaquettes et ce avec des concentrations au moins égales à 2000 G/L [17]. Cette évolution est allée de pair avec la compréhension de l’effet délétère du froid et de l’importance de l’agitation dans la conservation des plaquettes [18], ce qui a révolutionné l’utilisation thérapeutique des plaquettes dès la fin des années 1970. Pour les globules rouges et le plasma, peu d’évolution depuis l’introduction du PVC. Cependant, depuis ces dernières années, le soupc¸on de perturbateur endocrinien qui pèse sur les phtalates et plus spécifiquement le DEHP [19,20] motive de nouveau les fabricants de plastiques et de DMU à concevoir des plastiques « DEHP-free » qui conserveraient toutes les qualités de souplesse, transparence et robustesse des dispositifs actuels [21,22]. Sur ce point, sans doute faut-il se souvenir que certaines innovations peuvent avoir des effets bénéfiques inattendus, puisqu’il a été démontré que le DEHP, de fac¸on fortuite, améliore significativement la conservation sur le long terme des érythrocytes en réduisant l’hémolyse et en améliorant le taux de recirculation des globules rouges après transfusion [23–25]. Le défi de nouveaux plastiques se substituant au DEHP est donc relevé et nécessitera une longue période d’évaluation pour les voir se généraliser [26]. Dans leur conformation, les DMU sont plus complexes [27] et peuvent maintenant contenir jusqu’à 5 voire 6 poches et 1 ou 2 filtres à déleucocyter. Les fabricants ont du faire preuve d’inventivité pour assembler des matériaux de nature différente dans des dispositifs contenant des solutions, l’ensemble devant résister aux traitements de stérilisation.
3
insuffisamment performantes pour supplanter le paradigme actuel de la centrifugation-séparation [30], leur perfectionnement nous conduira certainement à voir la classique filière de production complètement repensée. En parallèle des voies alternatives de séparation sans centrifugation, basées sur le principe de microfiltration capillaire [31] de type ERYSEP ou par séparation par ultrasons sont en train de se concrétiser et pourraient peut-être concurrencer sérieusement le concept d’une automatisation complexe. Les automates sont aussi venus au secours des préparateurs pour la production des mélanges de concentrés de plaquettes (MCP). En privilégiant cette voie, on valorise au maximum le produit de la collecte du sang total et la couche leuco-plaquettaire n’est plus un sous-produit. L’invention de la poche de séparation haute et basse [32,33] et les automates de séparation [34] au début des années 1990 ont permis l’obtention de couches leuco-plaquettaires très standardisées, prérequis indispensable pour l’automatisation de la préparation des MCPS (mélange de concentrés de plaquettes standards). Nous utilisons actuellement des automates de seconde génération [35,36] (TACSI – Terumo BCT) capable de produire rapidement 6 MCPS en un seul cycle quand la première génération [37] (ORBISAC – Caridian) n’en produisait qu’un pour le même temps/machine. Nous ignorons ce que sera la troisième génération, mais il est à parier qu’elle simplifiera les opérations manuelles en amont du procédé pour réaliser les MCP. 6. Innovation et déleucocytation L’élimination de la majeure partie des leucocytes des PSL a marqué un temps majeur dans la sécurité transfusionnelle et pour la tolérance des produits. Initialement constitués de simples fibres de coton [38,39], les filtres se sont très rapidement améliorés pour remonter d’une utilisation au lit du malade (bed-side) vers une utilisation précoce en amont de la production [40] ; au début avec des filtres connectables, puis ensuite avec des filtres intégrés au dispositif, ce qui a permis une généralisation de la déleucocytation à l’ensemble des PSL [41,42]. L’amélioration des connaissances du mécanisme de rétention (par affinité et non par la taille) des globules blancs a permis d’optimiser la dimension, la densité et le traitement de surface des fibres constituant les filtres. Les efforts soutenus des fabricants pour optimiser les performances et réduire à des niveaux difficilement détectables des échecs de déleucocytation tout en réduisant au minimum les pertes en principe actif portent leurs fruits. Par ailleurs, des recherches sont toujours en cours pour améliorer la sélectivité des filtres à sang total, notamment pour ne retenir que les leucocytes et laisser passer les plaquettes.
5. L’innovation par l’automation du processus
7. Les solutions innovantes de conservation
Les innovations à venir en termes de préparation s’orienteront, probablement, vers l’automatisation des procédés de séparation des éléments figurés en réduisant le plus possible les interventions humaines. Des équipements de traitement automatisé du sang total [28,29] sont en cours d’évaluation et si les solutions actuelles restent encore
Les solutions anticoagulantes et/ou de conservation sont aussi un domaine où la recherche reste très active. Depuis de nombreuses années, les fournisseurs cherchent à s’affranchir du Chlorure de sodium de nos solutions anticoagulantes pour réduire significativement l’acidification, du fait de la production d’acide lactique, des globules rouges comme des plaquettes ;
Pour citer cet article : Begue S, et al. Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle. Transfusion Clinique et Biologique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2016.07.001
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Tableau 1 Solutions de conservation des plaquettes. Composition
Solutions PAS-II/PAS-B (T-Sol, SSP)
PAS-III/PAS-C (InterSol)
Composol PS/PAS-D
PAS-III M (SSP+)
PlasmaLyte A
InterSol-G/PAS-5
M-sol
PAS-G
BRS-A
PAS-5
NaCl KCl MgCl2 Na3 -citrate Citric acid NaH2 PO4 /Na2 HPO4
116
77
10
69 5 1,5 10
90 5 3
10
90 5 1,5 11
69,4 5 1,5 10
77 3 1,6 9,4 4,8
110 5 3 – 7,5 4
95,2 3,8 0,9 4,2 1,8
69,4 5 1,5 10
Na-acetate CaCl2 Glucose Sodium bicarbonate Gluconate de Na
30
26 30
26 27
30
23
l’acidité même des solutions anticoagulantes [43] (actuellement à pH 5,6 pour la solution en CPD), indispensable pour éviter que le glucose présent dans la solution ne se dégrade lors de la stérilisation du DMU, est l’axe de nombreux travaux. Les solutions de conservation des plaquettes ont suivi une courbe de progrès constant et régulière depuis les 20 dernières années [44,45]. L’amélioration de leur performances [46] a fini de convaincre les transfuseurs de leur utilité et leur généralisation a permis, à la fin des années 2000, d’augmenter la récupération de plasma, de contribuer à réduire le risque de transfusion related acute lung injury (TRALI) et d’ouvrir la voie à la généralisation du traitement d’atténuation des agents pathogènes par amotosalen et illumination aux UVA [47]. Nous en sommes actuellement à la 3e génération de solution de conservation des plaquettes et la 4e génération qui laisse espérer un meilleur maintien de la viabilité et de la fonctionnalité des plaquettes est en cours d’évaluation (Tableau 1). Depuis leur développement [48] les solutions de conservation des globules rouges suivent une courbe d’évolution plus lente, mais néanmoins riche en propositions. Tel qu’évoqué, les solutions futures ne contiendront plus de NaCl, reposeront sur un système tampon naturel (type bicarbonate ou phosphate), contiendront toujours du glucose et de l’adénine et du mannitol, mais avec probablement des molécules à caractère antioxydants qui viendront contrecarrer les effets des oxydes d’azote [49,50] (Tableau 2). L’effet délétère de l’oxygène [51–53] sur les concentrés de globules rouges (CGR) conservés doit être réduit, soit par des molécules cibles qui focalise l’oxydation, soit par une approche plus originale qui vise à supprimer toutes traces d’oxygène du CGR avant sa conservation. Des procédés de ce type [54], utilisant des matrices chimiques, véritables « pompes à O2 et à CO2 », permettent d’atteindre cet objectif (Hemanext-New Health Sciences). Certes les systèmes actuels d’élimination de l’O2 sont un peu compliqués à mettre en œuvre, mais la preuve du concept est maintenant établie et leur optimisation n’est qu’une affaire de temps. Les propriétés conférées à ces nouvelles solutions viseront plus à améliorer la qualité des CGR et à réduire les effets
9,4 27
30 1 16,8
21 1 15 42
15 30 12
1,4 5,8 26,6
2,2 7,2 30 1 16,8
23
du vieillissement des érythrocytes (en réduisant les effets de l’oxydation) qu’à prolonger la durée conservation elle-même. Ce qui est recherché, c’est le maintien des performances des érythrocytes, notamment par un maintien de l’élasticité globulaire pour réduire la rétention dans le système réticulo-endothélial (SRE) et améliorer ainsi le taux de recirculation et le pouvoir oxyphorique de l’érythrocyte transfusé. À noter à ce propos que les innovations en termes d’exploration fonctionnelle et conformationnelle des érythrocytes telles que la microscopie en cytométrie de flux (AMNIS, LORCA) ou les microcircuits capillaires mimant les capillaires sanguins [55] ou le système SRE in vitro [56] contribuent progressivement à réduire l’espace entre les deux univers que sont l’exploration in vitro et l’évaluation fonctionnelle et clinique. 8. Les procédés d’atténuation des pathogènes Les innovations majeures ayant une incidence sur la sécurité transfusionnelle reposent sur l’apparition, depuis le début des années 2000, des procédés d’atténuation des agents pathogènes. Ces procédés initialement développés pour les fractions stables du plasma (facteur VIII, albumine) comme le principe de la chaleur (tyndallisation, définit comme le chauffage à 60 ◦ C pendant 10 heures de l’albumine) ou le traitement aux solvantsdétergents, ont permis dès le milieu des années 1980, de conférer une sécurité virale accrue à ces produits issus du mélange d’un nombre important de dons de plasma. L’idée d’appliquer ces procédés aux PSL s’est concrétisée par le développement de techniques qui reposent sur l’altération de la capacité de réplication du matériel génétique des agents pathogènes. Ainsi, la molécule S59 (amotosalen) associée à l’illumination aux UVA (procédé Intercept© – société Cerus), la vitamine B2 (riboflavine) à haute concentration associé à une illumination UVB (procédé Mirasol© – société Terumo BCT), le bleu de méthylène associé à l’illumination à la lumière visible ou l’utilisation directe des UVC (procédé Macopharma) ciblent toutes soit l’intercalation covalente, entre les brins d’ADN ou d’ARN, de liens bloquant la réplication, soit l’altération irréversible du matériel génétique (UVC).
Pour citer cet article : Begue S, et al. Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle. Transfusion Clinique et Biologique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2016.07.001
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Solutions SAGM
AS-1 Adsol Baxter
AS-3 Nutricel Pall Medical
AS-5 Optisol Terumo
MAP
PAGGS-M
PAGGG-M
E-SOL4 Fresenius
E-SOL5 Fresenius
AS-7 SOLX Haemonetics
NaCl NaHCO3 Na2 HPO4 NaH2 PO4 Citric acid Na-citrate Adenine Guanosine Glucose Mannitol Glucoronate de Na Anticoagulant Osmolarité
150 – – –
154 – – –
85 – – 6 1 5 1,5 – 40 80 – ACD
– – 8 8 – – 1,4 1,4 47,5 55 40 CPD
– – 20
– – 20
– 2 – 111 41 – CPD 462
150 – – – – – 2,2 – 45 45,5 – CPD
72 – 16 8
– 1,25 – 45 30 – CPD
70 – – 23 2 23 2 – 55 – – CP2D
– 26 – 12 – – 2 80 55 – CPD 237
Pays ou la solution est utilisée
Europe Australie Canada Nouvelle-Zélande
États-Unis
États-Unis Canada
États-Unis
Japon
Allemagne
– 1,4 1,4 47 55 – CPD
Non commercialisée
25 25 1,5 45,5 40 – CPD
2 111 41 – CPD 181
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Concentrations en mM
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Tableau 2 Solutions de conservation des globules rouges.
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Ces techniques sont à des stades de développement divers. Actuellement, il est possible d’atténuer les agents pathogènes du plasma par la méthode Solvent-Détergent (SD), par le procédé Intercept© , par le bleu de méthylène ou par le procédé Mirasol© . Les concentrés de plaquettes peuvent dès à présent bénéficier du traitement Intercept© et l’autorisation des procédés Mirasol© et UVC seront très prochainement autorisés en France. Le spectre des agents pathogènes atténués est variable selon la méthode et la nature de l’agent. Si les méthodes SD et Intercept© sont très efficaces contre les virus enveloppés, les parasites et certaines espèces bactériennes, elles le sont un peu moins, voire pas du tout sur des virus non-enveloppés. Ces procédés ne sont pas sans impact sur la qualité des PSL. Outre l’effet de dilution et parfois de perte de principe actif associée au traitement, les agents d’atténuation, bien que d’action spécifique, peuvent induire des modifications biochimique et biologique pouvant altérer de fac¸on significative la viabilité et la fonctionnalité de certains composants du sang. Le plasma, quel que soit le traitement utilisé, montre après traitement de légères baisses d’activité en FVIII, fibrinogène et autres facteurs impliqués dans l’hémostase. Les plaquettes, à l’issue du traitement Intercept© ou Mirasol© voient leurs paramètres biologiques in vitro légèrement dégradés tout comme le rendement transfusionnel (CCI à 1 h et à 24 h). Au demeurant, malgré une altération reconnue de ces indicateurs, peu ou pas pertinents sur le plan clinique, les PSL atténués représentent une alternative précieuse un pour faire face à la menace de plus en plus forte des risques infectieux émergents. Les progrès dans ce domaine sont rapides et significatifs. Les programmes actuels de recherche se concentrent sur le traitement du sang total (Mirasol© – Terumo BCT) et dans les CGR (molécule S303 de Cerus). Il faut s’attendre dans les prochaines années à la généralisation de ces traitements qui tout en apportant une sécurité transfusionnelle accrue permettront sans doute d’alléger l’arsenal des mesures de sélection et de dépistage biologique des donneurs de sang. 9. L’innovation lors de la délivrance des PSL C’est certainement à cette étape de la chaîne transfusionnelle, à l’interface entre l’établissement qui délivre les PSL et les services utilisateurs, que les innovations tardent le plus à transformer l’activité. En effet si l’informatique a apporté une part d’assistance aux différentes tâches, la plus part des procédures repose encore sur l’attention et la vigilance des opérateurs. Il faut envisager d’accroître l’aide à la délivrance avec la création d’une interface intelligente qui sécurise le lien « produit sanguin-malade » et garantisse la bonne attribution au bon malade dans les délais attendus. Les innovations jusque-là ont porté sur la simplification de communication notamment de liaison physique pour accélérer l’acheminement des produits sanguins (systèmes pneumatiques) [57]. Des solutions innovantes peuvent simplifier les opérations de décongélation du plasma. Si la décongélation aux micro-ondes est passé à côté de l’objectif et n’a pas eu le développement escompté (les microondes chauffent directement les protéines de fac¸on inégale et tendent à les dénaturer) [58], l’utilisation d’ondes radio très
spécifiques laisse penser qu’en ne chauffant que les seules molécules d’eau, nous obtenons un apport de calorie qui préserve les protéines labiles de la surchauffe [59] permettraient de réduire significativement les temps de décongélation et les délais de délivrance en situation urgence hémorragique. Enfin, ce tour d’horizon ne serait être complet sans évoquer deux innovations dont l’une paradoxalement vient du passé. Il est cocasse, mais sans doute pas surprenant, de redécouvrir les vertus thérapeutiques du sang total déleucocyté qui apporte de fac¸on naturelle le ratio 1/1 plasma/CGR est recommandé en situation de polytraumatisme ou d’hémorragie massive. Dans cette indication le maintien des plaquettes après déleucocytation du sang total sera certainement un plus. Enfin, les globules rouges cultivés ex vivo se positionnent certainement comme un point d’horizon certain du futur paysage transfusionnel. Une fois levés les verrous technologiques inhérents à la production industrielle en conditions stériles, propre à répondre au besoin transfusionnel national (besoin annuel de 900 000 litres de concentrés de globules rouges équivalent à 180 tonnes d’hémoglobine), les possibilités de s’affranchir du risque de maladies transmissibles et des risques d’incompatibilité immunologiques pèseront fort dans la balance de la transition technologique. 10. Conclusion L’innovation joue aussi son rôle dans la simplification du travail au quotidien. Nous l’avons vu, l’automatisation joue un rôle central. Des robots viendront très probablement simplifier (ils le font déjà) la manutention et réduire les gestes répétés. Dans cette rubrique, on peut citer le débouchage automatisé des tubes, le stripage automatique, les soudeuses multitêtes, des chariots et convoyeurs pour véhiculer les produits de postes à postes, des robots qui viendront identifier, étiqueter, classer et ranger les produits dans les environnements réfrigérés difficiles. Les progrès en termes d’isothermie améliorent nos emballages et facilitent nos capacités de transport, les mouchards de plus en plus petits témoignent des incidents de rupture de chaîne du froid, les systèmes RIFD permettent de tracer et de localiser les unités en éliminant les erreurs humaines, la poche devient de plus en plus communicante. Un jour sans doute viendra-t-elle, par elle-même, alerter l’opérateur de ses erreurs ou signifier à l’infirmière du service de soin d’une erreur de patient [60]. Peutêtre aussi portera-t-elle un témoin de la qualité du produit (pH, lactate, contamination bactérienne) pour nous avertir d’un risque potentiel. La fac¸on dont l’innovation en technologie transfusionnelle constitue un facteur de progrès a beaucoup évoluée depuis les débuts de la transfusion. Si, durant les premières décennies, l’innovation a été le fruit du travail des acteurs de la transfusion, qui se sont alors parfois reposés sur des industriels et des sociétés privées pour donner corps à leurs inventions, ces derniers occupent dorénavant une place prépondérante dans la recherche et le développement de nouvelles solutions technologiques et ils sont devenus une partie prenante majeure de progrès en matière de sécurité transfusionnelle. Les technologies de complexité croissantes requièrent des moyens d’investissement en recherche et en développement qui dépassent de loin les
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capacités d’investissement des opérateurs de la transfusion. La transfusion d’aujourd’hui et encore plus de demain dépend grandement des relations et des partenariats que nous saurons tisser avec les acteurs de la recherche et du monde industriel. Le succès des innovations à venir repose sur notre capacité à nous engager, en toute indépendance, vers les choix technologiques les plus appropriés pour le bénéfice et la sécurité des donneurs et des patients.
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ScienceDirect www.sciencedirect.com Transfusion Clinique et Biologique xxx (2016) xxx–xxx
Revue Générale
Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle Innovative technology and blood safety S. Begue a , P. Morel b , R. Djoudi c,∗ a
Direction médicale, établissement fran¸cais du sang, 20, avenue du Stade-de-France, 93218 La Plaine-Stade-de-France, France Établissement fran¸cais du sang – Bourgogne-Franche Comté, 8, rue du Docteur-Jean-Fran¸cois-Xavier-Girod, 25000 Besan¸con, France c Établissement fran¸ cais du sang – Île-de-France, 122/130, rue Marcel-Hartmann, LEAPARK bâtiment A, 94200 Ivry-sur-Seine, France
b
Résumé Si les innovations technologiques ne suffisent pas à elles-seules à améliorer la sécurité transfusionnelle, leurs contributions depuis plusieurs dizaines d’années en transfusion sanguine sont sans aucun doute majeures. Tant dans l’amélioration du prélèvement de sang (nouveaux dispositifs d’aphérèse, introduction de la RFID) que de la conservation ou de préparation des produits sanguins (solutions de conservation ou additives, procédés d’atténuation des pathogènes, automatisation de la préparation des concentrés de plaquettes) que du processus de fabrication de ces produits (traitement automatisé du sang total), ces innovations technologiques, récentes et celles en devenir, promettent une meilleure trac¸abilité, des processus plus efficients, une meilleure qualité des produits sanguins et par conséquent une sécurité accrue pour les donneurs de sang et les malades. Si nous sommes au seuil d’un changement éminent au vu des progrès des méthodes d’atténuation des pathogènes (pour le sang total et les globules rouges), les espoirs de voir produire ex vivo globules rouges voire plaquettes sanguines sont bien réels et ouvrent de nouvelles voies conceptuelles pour la sécurité transfusionnelle. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es. Mots clés : Innovations ; Sécurité ; Automation ; Solutions de conservation ; Atténuation des pathogènes
Abstract If technological innovations are not enough alone to improve blood safety, their contributions for several decades in blood transfusion are major. The improvement of blood donation (new apheresis devices, RFID) or blood components (additive solutions, pathogen reduction technology, automated processing of platelets concentrates) or manufacturing process of these products (by automated processing of whole blood), all these steps where technological innovations were implemented, lead us to better traceability, more efficient processes, quality improvement of blood products and therefore increased blood safety for blood donors and patients. If we are on the threshold of a great change with the progress of pathogen reduction technology (for whole blood and red blood cells), we hope to see production of ex vivo red blood cells or platelets who are real and who open new conceptual paths on blood safety. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Innovations; Safety; Automation; Additives solutions; Pathogen reduction
Les innovations technologiques en transfusion sanguine sont régulières depuis la découverte des groupes sanguins ABO par Karl Landsteiner en 1902. Cette découverte, par l’assise scientifique qu’elle donnait enfin à la transfusion sanguine, annonc¸ait
∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Djoudi).
dès lors les avancées technologiques futures comme l’usage de solutions anticoagulantes (Hustin et Lewisohn, 1914) ou de celles de conservation (Rous et Turner, 1915) qui ouvraient ainsi la voie à une véritable thérapeutique transfusionnelle. Et c’est la lyophilisation du plasma dans les années 1930 et la découverte de la méthode de fractionnement du plasma à l’éthanol par Edwin Cohn, un biochimiste américain, qui permet l’essor de l’usage des produits sanguins. Dans les années 1960, les innovations
http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2016.07.001 1246-7820/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es.
Pour citer cet article : Begue S, et al. Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle. Transfusion Clinique et Biologique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2016.07.001
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se multiplient et concernent non seulement le produit sanguin labile (PSL) lui-même par l’utilisation des poches en plastiques ou le prélèvement par aphérèse mais aussi l’amélioration du processus de production avec la décantation (séparation des phases) systématique en différents constituants thérapeutiques (globules rouges, plasma, plaquettes). Les innovations en transfusion sanguine peuvent ainsi être, bien évidemment, différentes tant par leurs natures, leurs impacts ou le degré novateur qu’elles introduisent mais in fine l’objectif visé est celui d’accroître l’efficacité et la sécurité transfusionnelle. Ces innovations appliquées à l’ensemble de la chaîne transfusionnelle, du prélèvement à la délivrance des PSL, peuvent ainsi améliorer la qualité des PSL eux-mêmes, améliorer le processus transfusionnel par de nouvelles techniques ou améliorer l’utilisation des PSL. 1. L’innovation au prélèvement Pour le prélèvement du sang total, l’automatisation a été un facteur majeur d’innovation et de progrès. En complétant l’unique fonction de pesée de l’historique « balancier à contrepoids » par des fonctions d’agitation (pour améliorer le mélange du sang avec l’anticoagulant), de mesure précise du volume prélevé, de surveillance du débit, de communication avec l’infirmière, d’arrêt automatique une fois le volume requis atteint, les agitateurs–limitateurs actuels sont devenus de véritables assistants du préleveur [1]. Ce sont maintenant des machines intelligentes qui mémorisent des informations de trac¸abilité pour pouvoir ensuite les importer de fac¸on sécurisée dans le logiciel médicotechnique. L’aphérèse des divers composants sanguins n’aurait pu voir le jour sans l’automatisation et l’informatique embarquée. Imaginatifs dans leur approche, les fabricants ont dû s’affranchir du verrou technologique de faire circuler de fac¸on stérile le sang entre la veine du donneur et les éléments tournants, parfois à haute vitesse, nécessaires à la séparation des éléments figurés du sang. L’innovation s’est donc portée sur l’élaboration des joints carbones-céramique (Haemonetics) de haute technicité ou, à défaut, en faisant « tourner » le cœur de séparation par un astucieux jeu mécanique qui s’assimile au mouvement du lasso (COBE). Les innovations récentes en matière d’aphérèse se concentrent sur l’aptitude à séparer tous les composants sanguins de fac¸on fine, efficace, rapide et avec un confort du donneur amélioré. Ici aussi, la machine devient communicante et présente les aptitudes à s’intégrer dans un réseau local permettant une supervision centralisée. La voie d’abord, pour sécuriser l’acte de phlébotomie a aussi fait l’objet de nombreuses innovations : la canule anti-carottage de l’aiguille, la généralisation du protecteur d’aiguille et surtout mise en place de la poche de dérivation-échantillonnage qui présente le double avantage d’éliminer du produit prélevé les 30 premiers millilitres, sujets à une plus grande probabilité d’être contaminés par la flore bactérienne de l’épiderme [2,3], et de réserver ainsi le volume écarté pour les analyses de qualification biologique du donneur. Les futures innovations porteront peutêtre sur cette phase du prélèvement, avec l’automatisation de l’asepsie de la zone de ponction et de la réalisation de la phlébotomie par des robots dotés de capacités visuelles et motrices pour
identifier les veines difficiles et insérer l’aiguille en toute sécurité [4,5]. Il faut par ailleurs s’attendre à ce que l’électronique de type RFID [6], prenne en charge l’identification unique et sécurisée entre le donneur et le don au moment du prélèvement et ce sans intervention de l’infirmière. Enfin, une seconde génération de système de connexion stérile (restant à inventer) permettra peutêtre de simplifier le prélèvement de sang total par l’utilisation d’une poche unique qui ne serait connectée au système de séparation qu’en fonction des besoins une fois parvenue au plateau technique de préparation. 2. L’innovation au laboratoire La sécurité immunologique et la sécurité infectieuse ont été une préoccupation constante de la transfusion sanguine. Sur le plan de la sécurité immuno-hématologique l’automatisation a conduit à la révision de la réglementation l’automate permettant d’assouplir les règles de réalisation des groupes sanguins [7]. Au-delà, l’automatisation a permis de réduire les délais de réalisation des analyses et amélioré les délais de transfusion des malades. La recherche systématique des anticorps anti-HLA chez les donneuses pour les dons de plasma et de plaquettes depuis 2010, à l’aide des méthodes les plus sensibles est venue renforcer la sécurité immunologique. La transmission des maladies sexuellement transmissible puis des hépatites virales et enfin du VIH a motivé le développement de méthodes diagnostiques qui permettent de réduire la fenêtre silencieuse et donc le risque de transmission transfusionnelle. Il est à noter et que les méthodes les plus performantes ont été, et sont toujours, appliquées au dépistage chez les donneurs mais que certaines ont été développées à l’origine pour l’application transfusionnelle. C’est le cas, pour l’exemple le plus marquant, du diagnostic génomique viral (DGV) qui a permis de réaliser le dépistage viral en biologie moléculaire en très grande série dès le début des années 2000 et par-là permis d’offrir ce procédé au dépistage de masse [8]. Il faut ajouter que, de la même fac¸on, les innovations technologiques ont permis d’adapter le contrôle de qualité des PSL. Il a fallu par exemple mettre au point des procédés de comptage des cellules d’intérêt qui peuvent être en très grand nombre ou, au contraire, des cellules indésirables en quantité très faible [9]. Les innovations de la biologie accompagnent et permettent dans certains cas les progrès en matière de la qualité et de la sécurité des PSL. 3. L’innovation en préparation Le domaine dans lequel les innovations ont été les plus florissantes est très certainement la préparation des PSL à partir d’un don de sang total. D’un bref regard en arrière ressort l’invention des poches PVC souples dès 1947, mais commercialisées uniquement qu’à partir de 1963, ce qui a valu de faire de passer le flacon de verre à l’état de relique [10] ; la connexion stérile [11–13] qui, dès 1995, a permis, entre autres, de généraliser la déleucocytation et d’abandonner le bed-side (filtration au lit du malade) au profit de la filtration précoce et par voie de conséquence l’amélioration des filtres à déleucocyter ainsi que la
Pour citer cet article : Begue S, et al. Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle. Transfusion Clinique et Biologique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2016.07.001
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préparation de mélange de plaquettes de sang total ; l’invention et la généralisation des presses automatiques, de plus en plus intelligentes, dont les aptitudes ne cessent de s’améliorer tant en rapidité d’exécution qu’en précision de séparation. Il faut souligner à quel point ces innovations se complémentent mutuellement qui potentialise les améliorations en termes de sécurité, de qualité et d’efficience. 4. Les poches et les plastifiants Les dispositifs médicaux à usage unique (DMU), sont constamment en évolution. Le verre a laissé la place au PVC auquel sont ajoutés des phtalates pour lui conférer la plasticité nécessaire. Pour les plaquettes, un seuil technologique a été franchi lors du développement de films plastiques perméables aux gaz dissous pour laisser les plaquettes « respirer » [14]. D’abord de faible capacité (PVC-TEHTM), les adjuvants comme le BTHC ou de nouveaux polymères de type polyoléfines [15,16] ou EVA permettent dorénavant de réduire la surface des contenants à une seule poche permettant de conserver jusqu’à 5 × 1011 plaquettes et ce avec des concentrations au moins égales à 2000 G/L [17]. Cette évolution est allée de pair avec la compréhension de l’effet délétère du froid et de l’importance de l’agitation dans la conservation des plaquettes [18], ce qui a révolutionné l’utilisation thérapeutique des plaquettes dès la fin des années 1970. Pour les globules rouges et le plasma, peu d’évolution depuis l’introduction du PVC. Cependant, depuis ces dernières années, le soupc¸on de perturbateur endocrinien qui pèse sur les phtalates et plus spécifiquement le DEHP [19,20] motive de nouveau les fabricants de plastiques et de DMU à concevoir des plastiques « DEHP-free » qui conserveraient toutes les qualités de souplesse, transparence et robustesse des dispositifs actuels [21,22]. Sur ce point, sans doute faut-il se souvenir que certaines innovations peuvent avoir des effets bénéfiques inattendus, puisqu’il a été démontré que le DEHP, de fac¸on fortuite, améliore significativement la conservation sur le long terme des érythrocytes en réduisant l’hémolyse et en améliorant le taux de recirculation des globules rouges après transfusion [23–25]. Le défi de nouveaux plastiques se substituant au DEHP est donc relevé et nécessitera une longue période d’évaluation pour les voir se généraliser [26]. Dans leur conformation, les DMU sont plus complexes [27] et peuvent maintenant contenir jusqu’à 5 voire 6 poches et 1 ou 2 filtres à déleucocyter. Les fabricants ont du faire preuve d’inventivité pour assembler des matériaux de nature différente dans des dispositifs contenant des solutions, l’ensemble devant résister aux traitements de stérilisation.
3
insuffisamment performantes pour supplanter le paradigme actuel de la centrifugation-séparation [30], leur perfectionnement nous conduira certainement à voir la classique filière de production complètement repensée. En parallèle des voies alternatives de séparation sans centrifugation, basées sur le principe de microfiltration capillaire [31] de type ERYSEP ou par séparation par ultrasons sont en train de se concrétiser et pourraient peut-être concurrencer sérieusement le concept d’une automatisation complexe. Les automates sont aussi venus au secours des préparateurs pour la production des mélanges de concentrés de plaquettes (MCP). En privilégiant cette voie, on valorise au maximum le produit de la collecte du sang total et la couche leuco-plaquettaire n’est plus un sous-produit. L’invention de la poche de séparation haute et basse [32,33] et les automates de séparation [34] au début des années 1990 ont permis l’obtention de couches leuco-plaquettaires très standardisées, prérequis indispensable pour l’automatisation de la préparation des MCPS (mélange de concentrés de plaquettes standards). Nous utilisons actuellement des automates de seconde génération [35,36] (TACSI – Terumo BCT) capable de produire rapidement 6 MCPS en un seul cycle quand la première génération [37] (ORBISAC – Caridian) n’en produisait qu’un pour le même temps/machine. Nous ignorons ce que sera la troisième génération, mais il est à parier qu’elle simplifiera les opérations manuelles en amont du procédé pour réaliser les MCP. 6. Innovation et déleucocytation L’élimination de la majeure partie des leucocytes des PSL a marqué un temps majeur dans la sécurité transfusionnelle et pour la tolérance des produits. Initialement constitués de simples fibres de coton [38,39], les filtres se sont très rapidement améliorés pour remonter d’une utilisation au lit du malade (bed-side) vers une utilisation précoce en amont de la production [40] ; au début avec des filtres connectables, puis ensuite avec des filtres intégrés au dispositif, ce qui a permis une généralisation de la déleucocytation à l’ensemble des PSL [41,42]. L’amélioration des connaissances du mécanisme de rétention (par affinité et non par la taille) des globules blancs a permis d’optimiser la dimension, la densité et le traitement de surface des fibres constituant les filtres. Les efforts soutenus des fabricants pour optimiser les performances et réduire à des niveaux difficilement détectables des échecs de déleucocytation tout en réduisant au minimum les pertes en principe actif portent leurs fruits. Par ailleurs, des recherches sont toujours en cours pour améliorer la sélectivité des filtres à sang total, notamment pour ne retenir que les leucocytes et laisser passer les plaquettes.
5. L’innovation par l’automation du processus
7. Les solutions innovantes de conservation
Les innovations à venir en termes de préparation s’orienteront, probablement, vers l’automatisation des procédés de séparation des éléments figurés en réduisant le plus possible les interventions humaines. Des équipements de traitement automatisé du sang total [28,29] sont en cours d’évaluation et si les solutions actuelles restent encore
Les solutions anticoagulantes et/ou de conservation sont aussi un domaine où la recherche reste très active. Depuis de nombreuses années, les fournisseurs cherchent à s’affranchir du Chlorure de sodium de nos solutions anticoagulantes pour réduire significativement l’acidification, du fait de la production d’acide lactique, des globules rouges comme des plaquettes ;
Pour citer cet article : Begue S, et al. Innovations technologiques et sécurité transfusionnelle. Transfusion Clinique et Biologique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2016.07.001
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Tableau 1 Solutions de conservation des plaquettes. Composition
Solutions PAS-II/PAS-B (T-Sol, SSP)
PAS-III/PAS-C (InterSol)
Composol PS/PAS-D
PAS-III M (SSP+)
PlasmaLyte A
InterSol-G/PAS-5
M-sol
PAS-G
BRS-A
PAS-5
NaCl KCl MgCl2 Na3 -citrate Citric acid NaH2 PO4 /Na2 HPO4
116
77
10
69 5 1,5 10
90 5 3
10
90 5 1,5 11
69,4 5 1,5 10
77 3 1,6 9,4 4,8
110 5 3 – 7,5 4
95,2 3,8 0,9 4,2 1,8
69,4 5 1,5 10
Na-acetate CaCl2 Glucose Sodium bicarbonate Gluconate de Na
30
26 30
26 27
30
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l’acidité même des solutions anticoagulantes [43] (actuellement à pH 5,6 pour la solution en CPD), indispensable pour éviter que le glucose présent dans la solution ne se dégrade lors de la stérilisation du DMU, est l’axe de nombreux travaux. Les solutions de conservation des plaquettes ont suivi une courbe de progrès constant et régulière depuis les 20 dernières années [44,45]. L’amélioration de leur performances [46] a fini de convaincre les transfuseurs de leur utilité et leur généralisation a permis, à la fin des années 2000, d’augmenter la récupération de plasma, de contribuer à réduire le risque de transfusion related acute lung injury (TRALI) et d’ouvrir la voie à la généralisation du traitement d’atténuation des agents pathogènes par amotosalen et illumination aux UVA [47]. Nous en sommes actuellement à la 3e génération de solution de conservation des plaquettes et la 4e génération qui laisse espérer un meilleur maintien de la viabilité et de la fonctionnalité des plaquettes est en cours d’évaluation (Tableau 1). Depuis leur développement [48] les solutions de conservation des globules rouges suivent une courbe d’évolution plus lente, mais néanmoins riche en propositions. Tel qu’évoqué, les solutions futures ne contiendront plus de NaCl, reposeront sur un système tampon naturel (type bicarbonate ou phosphate), contiendront toujours du glucose et de l’adénine et du mannitol, mais avec probablement des molécules à caractère antioxydants qui viendront contrecarrer les effets des oxydes d’azote [49,50] (Tableau 2). L’effet délétère de l’oxygène [51–53] sur les concentrés de globules rouges (CGR) conservés doit être réduit, soit par des molécules cibles qui focalise l’oxydation, soit par une approche plus originale qui vise à supprimer toutes traces d’oxygène du CGR avant sa conservation. Des procédés de ce type [54], utilisant des matrices chimiques, véritables « pompes à O2 et à CO2 », permettent d’atteindre cet objectif (Hemanext-New Health Sciences). Certes les systèmes actuels d’élimination de l’O2 sont un peu compliqués à mettre en œuvre, mais la preuve du concept est maintenant établie et leur optimisation n’est qu’une affaire de temps. Les propriétés conférées à ces nouvelles solutions viseront plus à améliorer la qualité des CGR et à réduire les effets
9,4 27
30 1 16,8
21 1 15 42
15 30 12
1,4 5,8 26,6
2,2 7,2 30 1 16,8
23
du vieillissement des érythrocytes (en réduisant les effets de l’oxydation) qu’à prolonger la durée conservation elle-même. Ce qui est recherché, c’est le maintien des performances des érythrocytes, notamment par un maintien de l’élasticité globulaire pour réduire la rétention dans le système réticulo-endothélial (SRE) et améliorer ainsi le taux de recirculation et le pouvoir oxyphorique de l’érythrocyte transfusé. À noter à ce propos que les innovations en termes d’exploration fonctionnelle et conformationnelle des érythrocytes telles que la microscopie en cytométrie de flux (AMNIS, LORCA) ou les microcircuits capillaires mimant les capillaires sanguins [55] ou le système SRE in vitro [56] contribuent progressivement à réduire l’espace entre les deux univers que sont l’exploration in vitro et l’évaluation fonctionnelle et clinique. 8. Les procédés d’atténuation des pathogènes Les innovations majeures ayant une incidence sur la sécurité transfusionnelle reposent sur l’apparition, depuis le début des années 2000, des procédés d’atténuation des agents pathogènes. Ces procédés initialement développés pour les fractions stables du plasma (facteur VIII, albumine) comme le principe de la chaleur (tyndallisation, définit comme le chauffage à 60 ◦ C pendant 10 heures de l’albumine) ou le traitement aux solvantsdétergents, ont permis dès le milieu des années 1980, de conférer une sécurité virale accrue à ces produits issus du mélange d’un nombre important de dons de plasma. L’idée d’appliquer ces procédés aux PSL s’est concrétisée par le développement de techniques qui reposent sur l’altération de la capacité de réplication du matériel génétique des agents pathogènes. Ainsi, la molécule S59 (amotosalen) associée à l’illumination aux UVA (procédé Intercept© – société Cerus), la vitamine B2 (riboflavine) à haute concentration associé à une illumination UVB (procédé Mirasol© – société Terumo BCT), le bleu de méthylène associé à l’illumination à la lumière visible ou l’utilisation directe des UVC (procédé Macopharma) ciblent toutes soit l’intercalation covalente, entre les brins d’ADN ou d’ARN, de liens bloquant la réplication, soit l’altération irréversible du matériel génétique (UVC).
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Solutions SAGM
AS-1 Adsol Baxter
AS-3 Nutricel Pall Medical
AS-5 Optisol Terumo
MAP
PAGGS-M
PAGGG-M
E-SOL4 Fresenius
E-SOL5 Fresenius
AS-7 SOLX Haemonetics
NaCl NaHCO3 Na2 HPO4 NaH2 PO4 Citric acid Na-citrate Adenine Guanosine Glucose Mannitol Glucoronate de Na Anticoagulant Osmolarité
150 – – –
154 – – –
85 – – 6 1 5 1,5 – 40 80 – ACD
– – 8 8 – – 1,4 1,4 47,5 55 40 CPD
– – 20
– – 20
– 2 – 111 41 – CPD 462
150 – – – – – 2,2 – 45 45,5 – CPD
72 – 16 8
– 1,25 – 45 30 – CPD
70 – – 23 2 23 2 – 55 – – CP2D
– 26 – 12 – – 2 80 55 – CPD 237
Pays ou la solution est utilisée
Europe Australie Canada Nouvelle-Zélande
États-Unis
États-Unis Canada
États-Unis
Japon
Allemagne
– 1,4 1,4 47 55 – CPD
Non commercialisée
25 25 1,5 45,5 40 – CPD
2 111 41 – CPD 181
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Concentrations en mM
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Tableau 2 Solutions de conservation des globules rouges.
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Ces techniques sont à des stades de développement divers. Actuellement, il est possible d’atténuer les agents pathogènes du plasma par la méthode Solvent-Détergent (SD), par le procédé Intercept© , par le bleu de méthylène ou par le procédé Mirasol© . Les concentrés de plaquettes peuvent dès à présent bénéficier du traitement Intercept© et l’autorisation des procédés Mirasol© et UVC seront très prochainement autorisés en France. Le spectre des agents pathogènes atténués est variable selon la méthode et la nature de l’agent. Si les méthodes SD et Intercept© sont très efficaces contre les virus enveloppés, les parasites et certaines espèces bactériennes, elles le sont un peu moins, voire pas du tout sur des virus non-enveloppés. Ces procédés ne sont pas sans impact sur la qualité des PSL. Outre l’effet de dilution et parfois de perte de principe actif associée au traitement, les agents d’atténuation, bien que d’action spécifique, peuvent induire des modifications biochimique et biologique pouvant altérer de fac¸on significative la viabilité et la fonctionnalité de certains composants du sang. Le plasma, quel que soit le traitement utilisé, montre après traitement de légères baisses d’activité en FVIII, fibrinogène et autres facteurs impliqués dans l’hémostase. Les plaquettes, à l’issue du traitement Intercept© ou Mirasol© voient leurs paramètres biologiques in vitro légèrement dégradés tout comme le rendement transfusionnel (CCI à 1 h et à 24 h). Au demeurant, malgré une altération reconnue de ces indicateurs, peu ou pas pertinents sur le plan clinique, les PSL atténués représentent une alternative précieuse un pour faire face à la menace de plus en plus forte des risques infectieux émergents. Les progrès dans ce domaine sont rapides et significatifs. Les programmes actuels de recherche se concentrent sur le traitement du sang total (Mirasol© – Terumo BCT) et dans les CGR (molécule S303 de Cerus). Il faut s’attendre dans les prochaines années à la généralisation de ces traitements qui tout en apportant une sécurité transfusionnelle accrue permettront sans doute d’alléger l’arsenal des mesures de sélection et de dépistage biologique des donneurs de sang. 9. L’innovation lors de la délivrance des PSL C’est certainement à cette étape de la chaîne transfusionnelle, à l’interface entre l’établissement qui délivre les PSL et les services utilisateurs, que les innovations tardent le plus à transformer l’activité. En effet si l’informatique a apporté une part d’assistance aux différentes tâches, la plus part des procédures repose encore sur l’attention et la vigilance des opérateurs. Il faut envisager d’accroître l’aide à la délivrance avec la création d’une interface intelligente qui sécurise le lien « produit sanguin-malade » et garantisse la bonne attribution au bon malade dans les délais attendus. Les innovations jusque-là ont porté sur la simplification de communication notamment de liaison physique pour accélérer l’acheminement des produits sanguins (systèmes pneumatiques) [57]. Des solutions innovantes peuvent simplifier les opérations de décongélation du plasma. Si la décongélation aux micro-ondes est passé à côté de l’objectif et n’a pas eu le développement escompté (les microondes chauffent directement les protéines de fac¸on inégale et tendent à les dénaturer) [58], l’utilisation d’ondes radio très
spécifiques laisse penser qu’en ne chauffant que les seules molécules d’eau, nous obtenons un apport de calorie qui préserve les protéines labiles de la surchauffe [59] permettraient de réduire significativement les temps de décongélation et les délais de délivrance en situation urgence hémorragique. Enfin, ce tour d’horizon ne serait être complet sans évoquer deux innovations dont l’une paradoxalement vient du passé. Il est cocasse, mais sans doute pas surprenant, de redécouvrir les vertus thérapeutiques du sang total déleucocyté qui apporte de fac¸on naturelle le ratio 1/1 plasma/CGR est recommandé en situation de polytraumatisme ou d’hémorragie massive. Dans cette indication le maintien des plaquettes après déleucocytation du sang total sera certainement un plus. Enfin, les globules rouges cultivés ex vivo se positionnent certainement comme un point d’horizon certain du futur paysage transfusionnel. Une fois levés les verrous technologiques inhérents à la production industrielle en conditions stériles, propre à répondre au besoin transfusionnel national (besoin annuel de 900 000 litres de concentrés de globules rouges équivalent à 180 tonnes d’hémoglobine), les possibilités de s’affranchir du risque de maladies transmissibles et des risques d’incompatibilité immunologiques pèseront fort dans la balance de la transition technologique. 10. Conclusion L’innovation joue aussi son rôle dans la simplification du travail au quotidien. Nous l’avons vu, l’automatisation joue un rôle central. Des robots viendront très probablement simplifier (ils le font déjà) la manutention et réduire les gestes répétés. Dans cette rubrique, on peut citer le débouchage automatisé des tubes, le stripage automatique, les soudeuses multitêtes, des chariots et convoyeurs pour véhiculer les produits de postes à postes, des robots qui viendront identifier, étiqueter, classer et ranger les produits dans les environnements réfrigérés difficiles. Les progrès en termes d’isothermie améliorent nos emballages et facilitent nos capacités de transport, les mouchards de plus en plus petits témoignent des incidents de rupture de chaîne du froid, les systèmes RIFD permettent de tracer et de localiser les unités en éliminant les erreurs humaines, la poche devient de plus en plus communicante. Un jour sans doute viendra-t-elle, par elle-même, alerter l’opérateur de ses erreurs ou signifier à l’infirmière du service de soin d’une erreur de patient [60]. Peutêtre aussi portera-t-elle un témoin de la qualité du produit (pH, lactate, contamination bactérienne) pour nous avertir d’un risque potentiel. La fac¸on dont l’innovation en technologie transfusionnelle constitue un facteur de progrès a beaucoup évoluée depuis les débuts de la transfusion. Si, durant les premières décennies, l’innovation a été le fruit du travail des acteurs de la transfusion, qui se sont alors parfois reposés sur des industriels et des sociétés privées pour donner corps à leurs inventions, ces derniers occupent dorénavant une place prépondérante dans la recherche et le développement de nouvelles solutions technologiques et ils sont devenus une partie prenante majeure de progrès en matière de sécurité transfusionnelle. Les technologies de complexité croissantes requièrent des moyens d’investissement en recherche et en développement qui dépassent de loin les
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capacités d’investissement des opérateurs de la transfusion. La transfusion d’aujourd’hui et encore plus de demain dépend grandement des relations et des partenariats que nous saurons tisser avec les acteurs de la recherche et du monde industriel. Le succès des innovations à venir repose sur notre capacité à nous engager, en toute indépendance, vers les choix technologiques les plus appropriés pour le bénéfice et la sécurité des donneurs et des patients.
[16]
[17] [18] [19]
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. [20]
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