Intensification thérapeutique et autotransplantation de cellules-souches hématopoïétiques dans le traitement des tumeurs solides de l'adulte. Principes, réalisation et application au traitement des tumeurs germinales, trophoblastiques, mammaires, ovariennes et bronchiques à petites cellules. 2e partie

Rev M&d Inteme

Mouvement

( 1995) 16, 150-l 62 0 Elsevier, Paris

thkapeutique

Intensification thkapeutique et autotransplantation de cellules-souches hCmatopo%tiques dans le traitement des tumeurs solides de l’adulte. Principes, rkalisation et application au traitement des tumeurs germinales, trophoblastiques, mammaires, ovariennes et bronchiques A petites cellules. 2e partie JP Lotzl, F Pene*, C Bouleucl, T Andrkl, C Gisselbrecht3, H Bonnak4, Z Meradl, A Estesol, A Miccio-Bellaichel, D Aveninl, R Donsimoni5, C Firmins, J Gligorovl, F Morvan7, G PhilippeT, D Chevallierl,JM Hing4, C Seknazil, C Protl, M Benmiloud*, S Oudardl, J Chopier-Richaud6, J Gerotal, V Izraell ‘Service d’oncologie m’dicale. ‘service de radiothlrapie A, ‘service de biochimie, 75020 Paris : ‘service d’ht%natologie-oncologic, 4service de cryobiologie, tipital 7service d’oncologie mkdicale, CHR Ret&Dubos, (Recu le 20 juillet

intensification

breast

thkapeutique

/ tumeurs

cancer I small cell lung cancer

1994 ; accepti

‘service de radiologie, h8pital Tenon, 4. rue de la Chine, Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, 95300 Pontoise, France

le 3 novembre

1994)

solides

/ ovarian

cancer/high

dose therapy

INTENSIFICATION THbAPEUTIQUE DANS LE TRAITEMENT DES TUMEURS MAMMAIRES DE MAUVAIS PRONOSTIC Donnkes gCnCrales Le cancer du sein reste a ce jour en France la premiere cause de mortalite par cancer chez la femme. L’Cvolution metastatique survient dans 60% des cas environ dam les mois ou an&es qui suivent le traitement initial [ 11.Les formes metastasees ne sont pas curables par les chimiotherapies conventionnelles et la mediane de survie est d’environ 2 ans apres la survenue de la premiere mttastase [2]. Plus grave encore, cette mediane de survie ne semble pas s’etre modifiee depuis 10 ans en depit de l’utilisation de nouvelles associations de chimiotherapie et/au l’apparition de nouveaux produits pot&ant prometteurs, vinorelbine et taxanes notamment. Parallelement a ces donnees concernant le cancer du sein, on sait que la dose totale et surtout l’intensite de dose delivree a un patient peuvent Ctre determinantes

/ stem cell support

dans l’obtention de Anissions completes de certaines tumeurs solides [3-51. Enfin, troisibme facteur determinant, l’evolution des esprits et des mentalites : la mortalite lice aux intensifications therapeutiques ne cesse de regresser. Cette mortalite est directement parallele a la duke d’aplasie medullaire qui suit l’intensification therapeutique. L’autotransplantation de cellules-souches hematopoStiques est capable de reduire cette duree d’aplasie [6] ; plus recemment, la possibilite de reinjecter des cellules medullaires autologues purgees [7] ou des cellulessouches issues du sang pCriph&ique [8] reduit non seulement le risque toujours present de reintroduction de cellules malignes dans l’organisme, mais aussi pour la seconde technique, tend a raccourcir encore la duke d’aplasie post-therapeutique.

Les tumeurs mCtastatiques La possibilitt ou non de gutrir les tumeurs metastatiques mammaires par autogreffe de cellules-souches he-

Traitement

des tumeurs

matopoYetiques avec intensification therapeutique est la question centrale du debat. De la reponse pourrait d’ailleurs dependre pratiquement tout l’avenir de l’intensification therapeutique darts le traitement des tumeurs solides - tumeurs testiculaires exceptees. Avant de pouvoir definitivement repondre a cette question, on ne peut que s’appuyer sur des faits acquis dans les decennies pas&es : en nombre de vies sauvees, compte tenu de la frequence du cancer du sein, cette maladie est surement celle oii la chimiotherapie a apporte le plus : si on Ctudie tous les travaux disponibles concernant les traitements adjuvants dans le cancer du sein, il existe une reduction de 20 a 30% de la mortalite chez les femmes premenopausees [9]. Peut-on pour autant deduire que tous les cancers du sein sont curables par chimiotherapie en fonction des modifications de strategie ? Si l’on se fie aux premieres revues des travaux sur l’intensification therapeutique faites a la fin des annees des annees 80, quatre idCes.directrices peuvent &tre degagees [lo]. L’utilisation des alkykznts Les alkylants en monochimiotherapie offrent un taux de reponses completes voisin de 11% et un taux de reponses globales voisin de 41%. Experimentalement, la courbe Ctablissant la rtponse des cellules tumorales exposees in vitro a des doses croissantes d’agents alkylams est une droite ; en terme de survie, multiplier par 6 la dose d’alkylants utilises en chimiotherapie conventionnelle revient a tuer la population cellulaire de 3 log supplementaires. Or, ce ratio de dose de 1 a 6 est applicable en clinique humaine dans le cadre des autotransplantations [ 111. De plus, une resistance significative aux agents alkylants n’est pas associee al’amplification des genes de resistance plAotropique [ 121. L’utilisation de polychimioth&apies Les polychimiotherapies offrent un taux de reponses completes de 19 a 29%, avec un taux de reponses globales allant de 19 a 73% en fonction des traitements qui ont precede ou non l’intensification therapeutique [ 131. Si on peut utiliser trois alkylants actifs dam le cancer du sein a une dose intensifiee (six fois environ la dose conventionnelle, voire plus pour le thiottpa), on se trouve cette fois-ci avec non plus 3 log de cellules tutes en courbe de survie, mais avec 9 log. Le calcul theorique montre alors que la chimiosensibilitt peut devenir - contrairement a la chimiothtrapie conventionnelle- <
solides de l’adulte

151

- substances individuellement actives en monochimiotherapie darts le cancer du sein ; - ne presentant pas entre-elles de resistances croistes ; - ne presentant pas de toxicids extrahematopoi’etiques g&ant leur administration a quatre ou six fois (voire plus) la dose conventionnelle en clinique humaine. Les produits repondant le mieux a ces c&t-es sont connus : cyclophosphamide, thiotepa, BCNU, melphalan et sels de platine. L’existence d’une chimiothbrapie adjuvante anttXeure L’existence d’une chimiotherapie adjuvante anterieure est un facteur de mauvais pronostic independant dans les formes metastasees [2] ; les etudes du CALGB (Cancer And Leukemia Group B) montrent que ce facteur est correle en analyse multicentrique a une reponse defavorable, immediatement apt-es les recepteurs aux estrogbnes negatifs et l’existence de metastases htpatiques. Le choix du traitement d’induction prMdent l’intensifiation Dans l’essai de Peters [ 141, un seul cycle de chimiotherapie avec intensification et autogreffe a constitue l’unique therapeutique de cette phase mttastatique, pour 22 patientes il est vrai non pretraitees jusqu’alors. Trois de ces patientes sont en vie avec un recul superieur a 5 ans et sans traitement de maintenance. Ntanmoins la plupart des etudes en tours [7, 15, 161 ne prevoit l’intensitication therapeutique qu’apres une phase d’induction conventionnelle limitte a quatre ou six cycles. Notons que les regimes d’induction bases sur la doxorubicine [ 171 restent a ce jour ceux qui donnent les taux de reponses completes les plus Clew5 (71%). Les resultats des intensifications therapeutiques faites en contexte metastatique sont rapport& dans le tableau I. En situation metastatique, plusieurs Ctapes ont ainsi permis de definir les regles d’utilisation et les benefices attendus. En 1991, Antman et al [ 191 ont effectd une enquete mondiale aupres des differentes Cquipes impliquees dam des programmes d’intensification thtrapeutique. Le tableau I s’inspire de la publication de ce travail, mais en ne gardant que les 168 malades (sur 809) dont on sait avec certitude qu’elles ont CtC trait&es en situation metastatique apres un premier traitement (comportant ou non de la chimiotherapie adjuvante) et un intervalle libre de plusieurs mois avant la rechute. On peut en tirer diverses conclusions : - la majorite des patientes a etC traitee par des combinaisons d’agents alkylants, auxquelles s’associent parfois l’etoposide ou la mitoxantrone ;

152

JP Lotz et al

Tableau

I. &de

Auteur Dunphy

Traitement

[ 151

Eder [ 131 Kennedy

[7]

Peters [ 141 Wallerstein Williams

[18] [S]

des polychimiotherapies

dam le cadre des intensifications

avec autogreffe

de moelle pour les cancers du sein metastatiques.

Nbre de patients

RC (%)

RP (70)

Midiane de survie (mois)

Survie d 3 ans CR)

CPM-VP16 CDDP

58

55

55

23

40

9

CPM-BCNU CDDP

18

38

50

8

24

18

CPM-l-l-P

16

6

75

2

7

18

CPM-BCNU CDDP

22

54

19

10

40

23

MTN-VP16 T-TP

32

23

39

9

?

13

CPM-TTP

22

CPM : cyclophosphamide ; TTP : thiotepa ; CDDP remission complete ; RP : remission partielle.

55 : cisplatine

; MTN

- 35% environ des patientes restent en remission complete a 3 ans . - les malades ayant des localisations viscerales, y compris hepatiques peuvent obtenir des remissions completes de longue duree mais le nombre des metastases viscerales est rarement precise [20] ; - la toxicite l&ale a nettement diminue, a l’exception de celle like aux conditionnements utilisant le BCNU

1211. Les tumeurs rbfractaires conventionnelle

ZI la chimiothCrapie

Les sucds obtenus dans les intensifications therapeutiques utilisees en hematologie se sont montres directement dependants de ceux r&colt& en chimiotherapie conventionnelle. 11est gCn&alement admis que, en dehors du cas des tumeurs testiculaires, il est inutile d’intensifier le traitement chez les patients ayant une tumeur r&actaire a la chimiotherapie conventionnelle ou n’ayant obtenu qu’une reponse partielle. Les protocoles d’induction utilisant dam les tumeurs mammaires m&astatiques une association de doxorubicine et d’autres produits (methotrexate et 5-FU par exemple) donnent des taux de reponses globales de 50 a 80%. Atin de faire be&icier la majorite des patientes des ameliorations eventuelles l&s a l’intensification therapeutique, les protocoles d’induction font egalement l’objet de recherches intensives. On peut titer l’experience la plus connue comparant l’epimbicine a dose classique (50 mg/m2) versus une dose plus elevee (75 mg/m*>. Les resultats pr&minaires semblent desappointants 1221.De la meme facon, la poursuite dune chimiotherapie conventionnelle au-de18 de six cycles est

32 : mitoxantrone

7 ; VP-16

: etoposide

50 ; BCNU

: carmustine

Dt!c&

toxique (So)

18 ; RC :

de plus en plus sujette a caution, voire dangereuse si une intensification est prtvue, car pouvant &tre a l’origine de l’emergence de resistances pl&otropiques. A I’inverse, les resultats immediats obtenus par l’intensification thtrapeutique ne peuvent laisser indifferents : par exemple, Dunphy et al [ 151 ont note un taux de reponses de 34% avec la chimiotherapie d’induction, augment6 a 54% lors du traitement par chimiotherapie a hautes doses. Jones et al [23] rapportent un taux de reponses completes variant dam les m&mes conditions (chimiotherapie conventionnelle- intensification) de 38 a 64%. Williams et al [8] font &at de taux variant de 15 a 55%. A la lecture de ces faits, plusieurs conclusions s’imposent : - ce que nous avons vu du mode d’action des alkylants utilises en moyenne a des doses cinq a six fois plus Clevees en chimiotherapie intensive par rapport aux chimiothtrapies conventionnelles ne rendent pas les faits annonces plus haut surprenants mais confirment la validite des modeles utilises in vitro ; - le risque iatrogene et la mortalit lies aux intensifications necessitentqu’au critere s taux de reponseP, on ajoute celui de la dureemoyennede reponse.Or l’on sait d’aprbs l’enqdte d’Antman et al portant sur 809 maladesdont 19% Ctaienten reponsepartielle au moment de l’intensification therapeutique,que la durte de reponsechez ces patientesest deux fois moins longue quechez lespatientestraiteesen remissioncompleteau momentde l’intensification therapeutique.Cette fragilite de la reponse,ajouteeau risqueiatrogenede la mtthode, donneau bout du compte un resultaten termede survie chez cespatientes,comparablea celui de la chimiotherapieconventionnelle [24] ;

Traitement

des tumeurs

Tableau II. Etudes comparatives de phase III Cvaluant I’apport d’une intensification tberapeutique avec autotransplantation de cellules htmatopoZtiques dans les cancers du sein non mttastatiques 2 8. Critkres d’inclusion

Groupes

Chimiothe’rapie d’induction

NZ8

FNCLCC SFGM [28]

FEC 100x4

Nt

10

N>

10

NZ

10

ECOG

[23]

CALGB ~241 Milan

[29]

Patients rbpondeurs : bras de randomisation CMA

YS abstention

FACx4

CPM-T-TP vs abstention

FACx4

CBP YS CBP standard

-

CML vs CME standard

SFGM : Societe fran9aise de greffe de moelle ; FNCLCC : Federation nationale des centres de lutte contre le cancer ; CALGB : Cancer and Leukemia Group B ; ECOG : Eastern and Cooperative Oncology Group ; FEC : 5-FU-epirubicine-CPM ; FAC : 5-FU-adriamycine-CPM ; CMA : CPM-mitoxantrone-alkeran ; CBP : CPM-BCNU-VP-16 ; TTP : thiotepa ; CML : CPM-mitoxantrone-melphalan ; CME : CPM-melphalan-Ctoposide.

- la necessite de repondre dans les an&es 90, notamment pour des raisons de coat, par des essais therapeutiques controles, a la validite de la m&ode oblige a des inclusions les plus cornparables possibles dans des bras avec ou sans intensification. Le critere majeur determinant pour l’avenir sera la w-vie sans rechute a longterme. Les tumeurs du sein 21haut risque m&astatique Forme avec atteinte ganglionnaire 2 8 Le pronostic des patientes presentant un envahissement ganglionnaire massif est mauvais, malgre les chimiotherapies adjuvantes. L’analyse de la survie des patientes presentant un envahissement axillaire de dix relais ganglionnaires ou plus indique que 55 a 85% des patientes feront une rechute avant la cinquieme annee ; ce taux atteint 90% lorsque le suivi est port6 a 10 ans [25]. Or, si on compare les taux de survie a long-terme de ces patientes oti l’envahissement ganglionnaire est important, on constate que c’est le groupe qui ale moins b&r&&C de l’apport d’une chimiothtrapie adjuvante depuis 10 ans ; le benefice est statistiquement nul les 4 premieres annees et ne devient significativement different (avec un gain relatif de 10%) qu’au-dela de la 6” annte [26]. L’ttude de Peters recemment publiee [27] montre que la chimiotherapie a forte dose associant trois alkylants (CPM-CDDP-BCNU) suivie d’autogreffe pourrait constituer une approche interessante des

solides de I’adulte

153

cancers du sein a haut risque metastatique. Avec un suivi median de 2 ans,72% despatientesde cette s&e ont survecusansrechute, tandisqueles sujets controles de l’etude historique du CALGB presentaientun taux de survie a 2 ansde 30 a 38% en fonction du traitement conventionnel propose.La mortalite like a l’intensification therapeutiquea Ctt de 12% danscette s&e de 85 patientes evaluables. Le tableau II resume les essais therapeutiquescomparatifsen tours danscesformesde cancer a envahissementganglionnaire important. Si 1’unanimitCn’est pasfaite sur le nombre de ganglions positifs signantl’entree dansl’etude, les autrescriteres d’inclusion sont assez proches, et concernent les femmesBgeesde moinsde 60 ans,quel que soit le statut des recepteurshormonaux. En effet, l’envahissement ganglionnaireimportant est d’un tel poids pronostique par rapport aux autres facteurs qu’il n’impose en rien une limitation aux casa recepteurshormonauxnegatifs. De la memefacon, cesessaisfont appela une chimiotherapie d’induction contenant une anthracycline. Enfin, l’intensification therapeutiqueest compareesoit a une abstentionapresla phased’induction [23,28], soit a une chimiotherapie conventionnelle de maintenance dansle bras non intensifie [29]. Cancer du sein injlammatoire et/au stadeIII La survie des formes inflammatoires des cancers du sein a tte radicalementmodifite par la chimiotherapie. De moins de 20% a 5 ans avec les traitements regionaux, elle est actuellement comprise entre 40 et 50% selon les series [30]. Malheureusement,les rechutes surviennent dansun nombre Clevt de cas et la survie reste nettement inferieure a celle des patientes ayant une tumeur du seinnon metastatique.L’intensification therapeutiqueprecoce, intervenant generalementapt-es quatre cycles de chimiotherapie conventionnelle, permettrait d’augmenterde 20% le taux de reponsescompletesavec57% de patientessansprogressiontumorale pour un recul median de 36 mois [31]. De cette categoric de maladespeut etre rapprochee unepopulation de patientesayant un critere demauvais pronostic actuellementtres CtudiC: ce sontlespatientes presentantentre cinq et huit ganglions positifs mais a recepteurshormonaux negatifs, ou encoreles malades hormonoresistantesquel que soit le statut des recepteurs hormonaux. Le pronostic de cespatientesesttres sombre,avec une survie a 2 ans compriseentre 15 et 30%, pour desmedianescomprisesentre 9 et 15 mois [32]. 11est evident que des resultatsfavorables en faveur de l’intensification therapeutique obtenuesdans les essaisde phaseIII pour descancersdu sein a haut envahissementganglionnaireencoreplus important (2

154

JP Lotz et al

8) devraient entrainer une extension des protocoles B ces deux demieres categories de patientes. Principaux shbmas d’intensiflcation thkrapeutique. Les toxicitis extrahCmatopoXtiques les plus shCres. Distinction entre r&me dits u ahlatifs N et u subablatifs x Le r6le des facteurs de croissance LA rkgimes d’intensification Les 13 protocoles les plus utilises figurent dam le tableau III. On voit que subsistent d’assez grandes variations de dose et d’administration (sur 1 ?A4 jours). En dehors des problemes de tolerance immediate bien connus (effets digestifs et les possibles surinfections sur mucite), les protocoles d’intensification se caracterisent par une volonte d’eviter, ou si on ne le peut, de minimiser les toxicites extrahCmatopo&iques. Trois de ces atteintes systemiques vitales restent des preoccupations et influent sans cesse la constitution des regimes d’intensification therapeutique : - la cardiotoxicitt : souvent like a la chimiotherapie adjuvante et/au d’induction, elle limite le choix des anthracyclines lors des intensifications therapeutiques a la mitoxantrone ; - la maladie veinoocclusive : elle a contribue h Ccarter l’irradiation corporelle totale des conditionnements des autogreffes pour cancer du sein [39]. Elle reste aujourd’hui la complication la plus redoutable du BCNU, qui par ailleurs entraine un risque non negligeable de fibrose pulmonaire. La carmustine est probablement le medicament le plus difficilement maniable de ces divers conditionnements. On notera d’ailleurs que tous les regimes utilisant le BCNU conservent un taux de d&es toxiques supkieur a 10% [40] ; - la nephrotoxicite : parfois dependante des traitements anterieurs, elle est un probleme majeur car elle peut &tre tree ou r&.&e ou encore interferer avec les antibiotiques nephrotoxiques utilises lors de l’aplasie. LAS rkgimes u abhtifs Y et * subablatifs N ; le r6le des facteurs de croissance Des 13 conditionnements cites dans le tableau III, nous avons mis en exergue le CEP utilid par deux Cquipes differentes avec quelques variantes de doses (MD Andersonl5 et Seattle, 41). Tandis que les autres protocoles peuvent garder a ce jour le terme <
[15]. Ceci, confirme par Livingston [41], amene deux questions : - si la reconstitution hematologique peut se faire en l’absence de &injection de cellules-souches, faut-il continuer a utiliser un support hematopoi’etique, compte tenu des risques de &injection de cellules tumorales ? Une alternative seduisante est bien sQr l’utilisation des cellules-souches peripheriques [42], mais l’avenir sera certainement transforn-k par le recours a la selection positive (selection des CD34+) et l’administration d’un ou plusieurs facteurs de croissance [431 ; - et autre question qui restera ouverte et sera notre conclusion : si le pool hematologique peut se reconstituer spontanement, qu’en est-il de la maladie canctreuse infraclinique apt-es 3 a 4 semaines d’aplasie ? En clair, avons-nous les <>pour guerir ces formes de cancer du sein ? La vision d’une <>de dose n’a t-elle pas ttC reductrice d’un probleme autrement plus complexe, et tout encore a resoudre ? INTENSIFICATION THIkAPEUTIQUE ET AUTOTRANSPLANTATION MkDULLAIRE DANS LE TRAITEMENT DES CANCERS OVARIENS DE STADE AVANCI? Le traitement de premiere ligne du cancer de l’ovaire de stade avance (stade FIG0 III a IV) est maintenant bien codifie. Le shema therapeutique debute par une exerbse chirurgicale aussi complete que possible, ce qui constitue un facteur de bon pronostic. L’acte chirurgical initial est suivi d’une chimiotherapie dite d’induction dont le noyau de base est le cisplatine. Le carboplatine parait &tre equivalent au cisplatine en terme de survie, ainsi que le conclue la mCtaanalyse des essais comparatifs [44]. L’acte chirurgical de deuxibme intention, dont le role therapeutique n’est pas reconnu par tous, permet de constater que parmi les malades dont l’exerese initiale avait &tC incomplete, un tiers seulement de celles-ci ont pu atteindre le statut de remission complete histologiquement documentee. Le taux de guerison a 5 ans est alors de 15%, alors qu’il peut &tre superieur a 50% lorsque l’exerese initiale a &te complete [45]. En cas de rechute les traitements de seconde ligne sont tres peu actifs et la survie a 2 ans est alors inferieure a 10%. Si la rechute survient apt-es une reponse d’une duke superieure a 6 mois, les derives du platine restent les mkdicaments de choix. Les autres traitements de rattrapage sont represent& principalement par l’ifosfamide qui offre un taux de reponses de 20% [46] ou le paclitaxel dont le taux de reponses peut Ctre fixe autour

Traitement Tableau Antman).

III.

Les principaux

.&onvmes

protocoles

d’intensification

Alkvlants

CTB

CPM TTP BCNU

7 500 mg/m’ 675 mg/m2 450 mg/m*

CBP

CPM BCNU CDDP

5 625 g/m2 600 mg/m2 165 mg/m*

AMSA

des tumeurs

AMSA

600-750

mg/m2

CTP

CPM TTP CDDP

6000mg/m2 675 mg/m2 165 mg/m2

CT

CPM l-P

2 500 mglm* 225 mg/m*

CLM

CPM CDDP

50 mg/ks 200 mg/m

Mitoxantrone

30 mg/m’

CMA

CPM L-PAM

120 mg/ks 140 mg/m

Mitoxantrone

36 mg/m2

CTCb

CPM TTP CBDCA

1 500 mg/m2x4 125 mg/m*x4 200 mg/m2x4

CEP

CPM CDDP

1500 mg/m*x3 120-180 mg/m*

CT

CPM TTP

1500 mg/m2x4 200 mg/m2x4

CT

CPM T-TP

2 500 mg/m2x3 225 mg/m*x3

L-PAM

L-PAM

CTH

CPM l-rP

VP16 125-200 mg/mzx6

140-200 mg/m* 6 000 mg/m2 600 mg/m’

Hydroxyuree

18 g/m2

de 25-30% [47]. Ces reponses sont en general de courte duree. La dose intensitt! dans le cancer de l’ovaire Une grande partie des concepts de doses-intensite en mat&e de traitement des tumeurs ovariennes repose sur la theorie de Goldie et Coldman formulCe en 1979 puis modifiee en 1983 [48, 491. Cette theorie sert de support theorique a un certain nombre de notions pronostiques et therapeutiques darts le traitement des cancers : taille de la tumeur initiale en tant que facteur pronostique, superiorite des polychimiothtrapies sur les monochimiotherapies, altemance de medicaments n’ayant pas de resistance croisee (encore que cette notion ne soit pas vtrifiee dans le cadre des tumeurs ovariennes), britvett des intervalles entre deux cycles de

155

chimiothtrapie, caractere temporaire des reponses ?Ila chimiotherapie. 0~01s fut l’un des premiers auteurs a Rdfbrences tenter de mettre en evidence la notion Williams [S] d’intensite de dose pour les sels de platine dans le traitement du cancer de l’ovaire. Dans une etude de phase II, 0~01s Eder [13] et al ont trait6 19 patientes atteintes de Peters [ 141 carcinome ovarien chimioresistant, avec de hautes doses de cisplatine Tannir [33] (200 mg/m2). Le taux de reponses obKaizer [34] jectives a CtC de 32% avec une mediane de survie de 16 mois pour les patientes ayant repondu au traitement [50]. Ces Louie [35] memes auteurs ont Ctudit l’effet du carboplatine utilise a fortes doses, soit Bezwoda [36] 800 mg/m2. Sur 30 patientes anterieureRosti [29] ment traitees par cisplatine, le taux de reponses objectives a Cte de 27% [51]. Gisselbrecht [28] Mais aucune rtponse ne fut obtenue chez les patientes refractaires au cisplaCALGB [27] tine, ce qui temoigne de la resistance croisee qui existe entre ces deux medicaments dans ce registre de dose. L’aDunpby [ 151 nalyse de la dose-intensite a ete realide Collins [41] par Levin et Hryniuk dans une premiere Kennedy [7] etude publiee en 1987, oti ces auteurs reprennent les donnees provenant de 65 Williams [8] groupes de patientes dont 59 issus d’essais comparatifs [52]. La dose-intensite Vincent [37] de chaque traitement fut rapportee a celle du protocole <
therapeutique

Non alkdants

solides de l’adulte (d’apres

K

156

JP Lotz er al

miothirapies permettent d’obtenir une meilleure survie globale (sup&ewe de 15%) par rapport au cisplatine utilisC avec la meme dose-inter&C mais en monochimiothkrapie. Ainsi cette analyse permet de conclure que la chimiothkrapie dans le cancer de l’ovaire de stade avancC doit &tre une polychimioth&-apie comportant du cisplatine en association avec du cyclophosphamide, avec une dose-intensite au moins tgale B celle du <best une rkfkrence en terme d’association chimiothtrapeutique, peut-on en conclure que l’efficacid de traitements poss&lant une dose-intensitt! supCrieure sera plus grande ? C’est sur cette question qu’ont Cte dCfinies les 6tudes portant sur l’intensification thCrapeutique avec autogreffe de moelle osseuse dans le traitement des cancers de l’ovaire B un stade awn& Les r6sultats de l’intensification thkapeutique avec autogreffe de moelle osseuse (tableau IV) Par sa ChimiosensibiliC importante mais aussi en raison d’un taux &levC de rechutes conf&ant & cette maladie un t&s mauvais pronostic, le cancer de l’ovaire pourrait &tre une indication de l’intensification Wrapeutique avec autogreffe de moelle osseuse. L’envahissement mCdullaire est en outre exceptionnel au tours de l’Cvolution, bien que ce point m&emit d’Ctre Ctudit de fa$on prtcise, des ttudes de detection de rnicrom&astases mddullaires par immunohistochimie ayant retrouvC une positivitk d’environ 25% pour des patientes ayant des tumeurs de stade FIG0 III-IV ou en rechute [54]. La toxicit& des protocoles d’intensification th&apeutique avec autogreffe de moelle osseuse est en gCn6ral acceptable avec une mortalitk globale inf&ieure ZI 10%. Les mbdicaments de la classe des alkylants ont ttk les plus &udiCs dans cette indication. Maraninchi et al [55] dans une Ctude portant sur 40 cas, ont utilisC le melphalan avec une escalade de dose de 140 B 200 mg/m2, ce qui reprksente une multiplication de la dose conventionnelle par un facteur 4 g 6. La toxicitt a CtC essentiellement hCmatologique (la r&up&ation d’un taux de plaquettes > 50x109/l a demand6 plus de 4 mois chez trois patientes) mais aussi digestive avec des mucites et des diarrhCes de grade OMS III-IV chez respectivement 37 et 36% des patientes. Trois d&s toxiques (8%) ont Ctk observb. Dufour ef al [56] dans une &ude portant sur 11 patientes ont utilisC le melphalan & la dose de 180 mg/m2, en association aver une irradiation abdominale totale de 12 Gy. La tolCrance digestive est apparue satisfaisante. Shea ef al ont CtudiC les possibilit& du carboplatine en monothCrapie avec une escalade de dose de 1 600 B 2 400 mg/m2. Les toxicit& limitantes ont Ctk les toxicit& hCpatique, r&ale et auditive ; la

dose maximale tol&Ze a CtC fixCe B 2 000 mg/m2, soit une augmentation de dose d’un facteur 5 par rapport a la dose conventionnelle [57]. Plusieurs Ctudes de polychimiothCrapies g hautes doses ont &e mentes dans le but de mieux contoumer la chimior&istance. Shpall et al [58] ont utilisC la cyclophosphamide ?Ila dose de 5 600 mg/m2 associCe au thiotkpa B la dose de 300 mg/m2 (ce qui reprksente une augmentation de dose d’un facteur 9 2 10 par rapport aux posologies conventionnelles), et au cisplatine admini& par voie intrapCritonCale (90 mg/m2). Deux d&s toxiques sont apparus initialement par insuffisance r&ale aiguC like au cisplatine. L’administration du cisplatine en une perfusion continue sur 3 jours a fait disparaitre cette toxicit r&ale. Dans 1’Ctude publiCe par Mulder et aE, le conditionnement de chimiothkrapie intensive associait la cyclophosphamide 2 la dose de 7 g/m2 et le VP-16 g la dose de 1 g/m2. La toxicitt extrahCmatologique fut modCrke, essentiellement de type digestif avec des mucites et diarrh&s de grade OMS III chez 37% des patientes [59]. L’exp&ience du service d’oncologie mCdicale de l’hbpital Tenon Porte sur l’utilisation originale d’une double intensification thkrapeutique avec autogreffe de moelle osseuse, chaque cycle intensif associant le VM26 (750-l 000 mg/m2), le carboplatine (8751 250 mg/m2) et l’ifosfamide (7 500-12 500 mg/m2). La toxicit limitante a ttk extrahkmatologique, principalement de type digestif avec des mucites et des diarrh&s de grade OMS III et IV chez 53% des patientes. Trois d&s toxiques dans cette ttude portant sur 34 patientes ont et6 constat& [60]. Les rksultats des neuf ttudes qui ont CvaluC l’efficacitC et cherchC 2 determiner la place de l’intensification thkrapeutique dans le traitement des cancers de l’ovaire de stade avan& sont rapport& dans le tableau IV. Ces rtsultats portent sur un total de 152 patientes. Les conditionnements d’intensification sont cependant caract6risCs par leur h&ZrogCnCit& Par consCquent, aucurie interpr&ation de l’efficacitk en fonction du type du conditionnement thirapeutique ne peut Ctre faite. Pour les patientes chimiorkfractaires, l’intensification thtrapeutique offre un taux ClevC de rkponses, mais celles-ci sont b&es et peu de patientes ont obtenu une survie saris rechute prolongCe. Nous avions obtenu dans notre premi&re Ctude une seule &mission comp&e sur dix patientes Cvaluables pour la rkponse : celle-ci a &C d’une dur& de 10 mois [60]. Viens et al [6 1] dans une Ctude portant sur 13 patientes, rapportent quatre r&nissions complbtes dont deux sans rechute ti 21 et 3 1 mois. Shea et al ont obtenu une rkponse comp&e d’une durke de 11 mois sur 11 patientes traitties [57]. Lazarus et al n’ont observC que deux rkponses de

Traitement

des tumeurs

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regard, quatre patientes Ctaient en remission complete, deux presentaient des lesions resiAuteurs Conditionnement RF* Statut et kvolution duelles microscopiques et 15 thkrapeutique no patients SSR Rechute des lesions residuelles macroViens L-PAM 140-200 mg!m2 6 (9-32) 3 (3-10) RC (9) scopiques. La survie sans re1990 [61] < 2 cm (10) NE 3 (13-54) 6 (3-54) chute est de 27% a 3 ans avec > 2 cm (8) NE 4(8-35) 4 PROG ( 13) 4113 2 (21-31) 11 (l-28) une mediane de survie sans progression de 29 mois. Dans Dufour 4 (39-72) 4 (8-20) L-PAM 180 mg/m’ f RTE RC (8) l’etude de Dauplat et al, les re1991 [56] micro (3) 1 (37) 2 (12-14) sultats sont similaires avec une Mulder CPM 7 g/m* VP16 1 g/m2 micro (3) 313 1 (43) 2 (5-12) survie de 33% a 3 ans [64]. 1989 [59] < 2 cm (5) 315 1 (75) 2 (10-19) Dans l’etude de Mulder et al > 2 cm (3) o/3 [59] qui Porte sur 11 patientes Extra CPM 4,4 g/m2 + RTE ? Survie sans progression : RC (4) ayant des lesions residuelles 1989 [63] micro (2) ? 30% 3 ans postgmffe f L-PAM, CBDDA macro (15) lors de la chirurgie de second regard, la reponse au traitement Dauplat L-PAM 14Omg/m* micro (4) ? Survie sans progression : intensif a Cte tvalute lors d’une 1989 [64] macro (8) ? 33% 3 ans postgreffe troisieme intervention chirurLotz VM-26 0,75 i2 1 g/m* micro ( 19) 1 I10 1 (36) gicale. Celle-ci retrouve six cas 1993 [60] II34 7.5 21 12,5 g/m2 PROG (15) l! l(lO) (j*W de reponses completes chez CBDCA 0,875 a 1 g/m2 huit patientes ayant des lesions Shpall CPM 6 g/m2 PROG (12) 018 residuelles inferieures a 2 cm et TTP 300 mg/m* 1990 [58] CDDP intrap&itonCal aucune reponse complete chez trois patientes ayant des lesions LaZarUS L-PAM 120-220 mg/m* PROG (2) NE 2 (5-6.5) de plus de 2 cm. Au contraire, 1983 [62] Viens et al [61] semblent avoir Shea CBDCA 1600 a 2 400 g/m2 PROG (12) 1111 1(12) obtenu un taux de reponses 1989 [57] completes plus important chez VP-16 : Ctoposide ; CPM : cyclophosphamide ; CBDCA : carboplatine ; VM-26 : teniposide ; les patientes ayant des lesions IPM : ifosfamide ; TTP : thiotepa ; CDDP : cisplatine ; L-PAM : melphalan ; RTB : residuelles de plus de 2 cm que radiotherapie externe ; RC : r&nission complete ; PROG : maladie en progression ; micro : pour celles dont les lesions sont maladie residuelle microscopique ; macro : lesions rtsiduelles macroscopiques ; SSR : survie inferieures a 2 cm (50% et 33% sans rechute ;NE : non Cvalue. *Au moment de l’intensification therapeutique ; **RC cliniquement constatke ; ***RC chirurgicalement constatee. respectivement). Dam l’etude de Dufour et al [56], quatre patientes sur 11 parmi lesquelles huit avaient ete traitees en sibreve duke (5 et 6 mois) [62]. Shpall et al n’ont obtenu, tuation de remission complete, ont eu une survie sans en associant deux alkylants, le thiotepa et la cyclophosrechute de plus de 3 ans. Darts cette optique de consophamide, aucune reponse complete sur huit patientes lidation, les resultats m&tent d’etre confirrrks et en traitees [58]. tout cas soumis au jugement des es& comparatifs. Ainsi, la chimiotherapie intensive dans le traitement des tumeurs de l’ovaire chimioresistantes permet d’obConclusion et pekpectives tenir des reponses objectives, mais de trop breves du&es. Ceci pourrait laisser supposer que si l’intensificaL’intensification therapeutique avec autogreffe de tion therapeutique Ctait proposee a titre de moelle osseuse pourrait avoir un role a jouer en tant que consolidation chez des patientes ayant une tumeur chithtrapeutique de consolidation dans le traitement des miosensible, nous pourrions esperer obtenir un taux de cancers de l’ovaire chimiosensibles. Le type de condigtkrison plus Clew& tionnement therapeutique ideal n’est pas defini. 11n’est Les resultats actuellement disponibles sont encore pas certain que l’intensite de dose obtenue grace a une peu nombreux mais neanmoins encourageants. Extra intensification therapeutique dtlivrke par voie systtmi[63] et al ont traite 21 patientes apres un schema thtraque soit superieure a l’intensite de dose obtenue par peutique classique. Lors de l’intervention de second l’administration d’une chimiotherapie dblivree parvoie Tableau IV. Intensification therapeutique et autogreffe l’ovaire de stade avance : rdsultats de la litterature.

de moclle

osseuse dam les cancers de

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intraperitoneale avec une dose de cisplatine pouvant atteindre 270 mg/m2. La place de cette therapeutique reste ?rdeterminer chez des patientes en remission complete mais a haut risque de rechute (stade FIG0 IV initial, stade FIG0 IIIC) et chez des patientes possedant une maladie residuelle microscopique ou macroscopique dont la chimiosensibilite a Bte dOment documentee. Des essais de phase III sont ntctssaires pour faire la preuve du benefice apporte. Ils sont actuellement en tours de developpement en France. Un des problemes souleves actuellement est la possible contamination medullaire par des cellules tumorales. Ceci est connu dans d’autres types de tumeurs Cpitheliales comme dam les carcinomes mammaires ou coliques, ou les m&odes de detection par immunohistochimie ou amplification genique permettent de mettre en evidence la presence de <>medullaires dam 30 a 50% des cas. Ce probleme n’est pas forcement resolu par le recueil de cellules-souches PCripheriques. Des etudes analogues de recherche des micrometastases mtdullaires doivent etre effect&es dans les cancers de l’ovaire. De plus, ces nouveaux outils de detection des cellules tumorales permettent d’envisager l’etude de la maladie residuelle dans la moelle osseuse, le sang periphtrique et le liquide ptritoneal. 11spourraient Ctre un nouveau moyen d’evaluer l’efficacite de I’intensification therapeutique dam le traitement du cancer de l’ovaire de stade avanct.

INTENSIFICATION TRAITEMENT BRONCHIQUES

THJbAPEUTIQUE ET DES CARCINOMES A PETITES CELLULES

Donnkes g&kales Les carcinomes bronchiques a petites cellules (CBPC) sont des tumeurs tres chimiosensibles. Les polychimiotherapies les plus efficaces permettent d’obtenir dans les formes localisees au thorax, des taux de reponses compris entre 85% et 95%, dont 50 a 60% de reponses completes, avec une mkdiane de survie de 12 A 16 mois et une survie a 5 ans de 10 a 20% [65]. Dans les formes d’emblee disseminees, les resultats sont plus modestes avec des taux de reponses compris entre 65 et 85 %, dont 15 B 30% de reponses completes, une mediane de survie ne depassant pas 10 mois et un taux de survie a 5 ans inferieure a 5%. Malgre la chimiosensibilite de cette tumeur, la rtcidive est trbs frequente, voire quasi constante. Elle est like ?I l’emergence de clones cellulaires chimioresistants. Bien que la radiotherapie, couplee a la polychimiothtrapie, permette d’ameliorer le pronostic des patients atteints de CBPC localise au thorax en augmentant le

taux de controle local de la maladie, bon nombre de patients vont rechuter sur un mode mttastatique. Ceci traduit l’insuffisance de nos polychimiotherapies. Afin de pallier cette insuffisance, maintes strategies ont etC propodes depuis ces 10 demibres annees, dont les intensifications thtrapeutiques suivies d’autogreffe de moelle osseuse.

RCsultats de la IittCrature Onze etudes publikes entre 1982 et 1987 ont et6 reprises et analysees par Lazarus [66]. Deux cent quatre patients atteints de CBPC localises ou dissemines ont CtCtraites par chimiotherapie intensive suivie d’autogreffe de moelle osseuse. Dans la grande majorite des cas, cette therapeutique intensive Ctait precedte d’une mono- ou d’une polychimiothtrapie d’induction conventionnelle (principe de l’intensification tardive ou <>des auteurs anglo-Saxons). La reponse a la chimiotherapie d’induction &it variable : progression, stabilite, rtponse partielle ou complete. Les regimes d’induction Ctaient egalement variables : monochimiotherapie par cyclophosphamide (quatre etudes) ou VP16 (une etude), bichimiotherapie par cyclophosphamide-VP-16 (trois etudes), polychimiotherapie par cyclophosphamide-VP16 k doxorubicin-vincristine ou BCNU. Le taux de de&s toxiques Ctait de 7%. Dam ce groupe extremement heterogene de 204 patients, 14% des patients sont vivants sans recidive de leur maladie a 2 ans. Les patients vivants a 2 ans sont les patients atteints d’une forme localisbe, ayant resu leur intensification apres avoir Cte mis en remission complete ou en reponse partielle au d&ours de la chimiotherapie d’induction conventionnelle. L’etude de Spitzer et al [67] conceme une population plus homogbne de 32 patients ayant un CBPC localise mis en remission complete ou partielle par une polychimiotherapie d’induction conventionnelle incluant la cyclophosphamide, le VP-16, la doxorubicin, et le mtthotrexate. Sur les 17 patients mis en remission complete (75%) par l’intensification, seul un est survivant sans maladie a 37 mois. En revanche, surles 13 patients trait& en r&nission complete b titre de reelle consolidation, cinq (38%) sont vivants sans maladie de 33 a 59 mois. Sur les 11 etudes, seule l’etude publiee par Humblet et al [68 ] est comparative. Proposee chez 45 malades, elle compare apres chimiotherapie d’induction, une polychimiotherapie par CPM-VP-16-BCNU delivrke soit a doses conventionnelles, soit a hautes doses suivie d’autogreffe de moelle osseuse. Les patients avaient soit une maladie localiste partiellement ou totalement chimiosensible, soit une maladie disseminee

Traitement

des tumeurs

mise en remission complete. Vingt pour cent des patientssontenviedanslebrasautogreffecontreO%dans l’autre bras. Les medianes de w-vie sont cependant superposables,ceciprobablementdufaitdesquatredtcestoxiquessurvenusdanslegroupedesmaladesautogreffes. Au travers de cette metaanalyse, les rksultats de l’intensification therapeutique suivie d’autogreffe de moelle osseuse sont decevants. Seuls les malades ayant une maladie localide en reponse objective, de preference complete, apres chimiotherapie d’induction, pourraient eventuellement tirer benefice de ce type de traitement. Discussion Peu d’auteurs ont CtudiC l’interet de l’intensification therapeutique suivie d’autogreffe de moelle osseuse dam le traitement des CBPC. Les resultats sont le plus souvent decevants. Cependant ces r&hats doivent &tre analysts et le pessimisme ambiant module. Ces etudes portent sur de petits effectifs extremement heterogenes (maladie a des stades differents, chimiosensibilite trbs variable), ce qui rend tome conclusion difficile a Ctablir pour un groupe de malades donne. Ces etudes sont deja anciennes, publikes entre 1982 et 1987. L’intensite des conditionnement des chimiotherapies haute doses est en fait peu importante. En effet ces chimiotherapies dites intensives sont en fait composbes d’un ou plusieurs agents utilises a des doses qui ne justifient plus aujourd’hui, du fait de l’avenement des facteurs de croissance hCmatopoZtiques, le recours a l’autogreffe de moelle osseuse. L’Ctude de Humblet et al [68] est celle qui a l’tpoque possedait le conditionnement chimiotherapeutique le plus intense (CPM, 6 g/m2; VP-16, 500 mg/m2 ; BCNU, 300 mg/m2) dans ce type de pathologie. Ces doses sont tres en dessous des posologies maintenant administrees dans les therapeutiques intensives. D’autres remarques doivent Ctre faites. Peu de patients ont Ctetrait& en situationde remissioncomplete. Tres peu de maladesont eu dansces etudes une radiothtrapie thoracique, dont on con&t l’importance dans le controle local de la maladie. L’un des problemes essentielsde cette maladie reside par ailleurs dansla frequence de l’envahissementmedullaire. Celui-ci par lestechniquesd’explorations conventionellesconceme 15 a 40% desmalades.Les etudesimmunohistochimiquesportent ce chiffre a 50% danslesformeslocalisees et 77% dansles formes diffuses [69]. Ceci reste d’autant plus vrai que la massetumorale de depart est importante et la chimiosensibilite moins satisfaisante.

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L’interet des purges de moelle, si leur faisabilite est reelle dam le cancer du sein, n’est pas demontre. Le recours aux cellules-souches peripheriques est n&mmoins souhaitable. Elias et al rapportent leur experience sur 19 patients atteints d’une maladie localide. Les patients chimiosensibles furent trait& avec support de cellules-souches pkipheriques, puis une radiothtrapie cerebrale et thoracique effectuee. 58% des malades sont vivants sans recidive a 2 ans. Un de& toxique est a deplorer [70]. Conclusion Dans le traitement du CBPC, la chimiotherapie doit &tre realis& selon le modele mathematique de Goldie et Coldman [48,49]. D’apres Arriagada et al, la dose de chimiotherapie administree lors du premier cycle est fondamentale en terme de survie [71]. Les etudes en tours et a venir essaient d’etudier l’impact des intensifications de doses. Les facteurs de croissance hematopoi’etiques, bien que d’utilisation maintenant courante dam cette pathologie, ont permis d’accroitre l’intensite de dose des chimiotherapies, mais ceci demeure cependant insuffisant pour influencer les resultats en terme de survie. Les pietres resultats publiks anterieurement et le probleme de la contamination medullaire occulte expliquent l’abandon de cet abord therapeutique par la quasi-ton&e des kquipes. Ceci merite d’etre serieusement remis en question au vu : 1) des resultats recemment publies par Ariagada et al [7 I] ; 2) des nouveaux conditionnements de chimiotherapie intensive, au premier rang desquels le regime ICE (IFM-VP-16CBDCA), Cventuellement rep&Z en tandem, et 3) du recours a un support hematologique par facteurs de croissance hematopoY&iques et cellules-souches peripheriques. Cette voie doit selon nous Ctre exploree le plus rapidement possible. CONCLUSION

GhNIhALE

La place de l’intensification thtrapeutique commence a Ctre mieux percue dam le traitement des dysgerminomestesticulaires chimioresistantset done de mauvais pronostic. Sa place dam le traitement desdysgerminomes extragonadiques, notamment mediastinaux primitifs, est discutabledans les situationsde chimioresistance,a moinsqu’un acte chirurgical complementaire ne puisseetre envisagedam un but curatif. Dam le traitement des tumeurs trophoblastiquesmetastatiques chimiorCsistantes,elle trouve tout son interet au msmetitre que dam le traitement des dysgerminomes testiculaires.En mat&e de traitement descarcinomes mammairesde mauvaispronostic, la demonstrationde

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la faisabilitk de cette approche thkrapeutique n’est plus a faire, notamment depuis l’avknement des autogreffes de cellules-souches pkiphkriques. Les comparaisons historiques ne permettent pas de retrouver un avantage thkrapeutique en terme de survie globale et de survie sans rechute, et seuls les essais comparatifs permettront de prkciser l’intCr& de ce type de traitement, qui a, en sa faveur, la possibilitk de transformer des rkponses partielles en reponses compktes. Les tumeurs ovariennes resistantes B la chimiothkapie conventionnelle ne sont hClas pas accessibles aux thkrapeutiques d’intensification mCme doubles. Leur r61e en tant que therapeutique de consolidation mkite d’&tre 6tudiC chez des patientes en r&nission complbte mais g haut risque de rechute, et ce dans des es& comparatifs. Enfin, dans le cadre des carcinomes bronchiques B petites cellules, les es&s d’intensification thkrapeutique men& jusqu’g la fin des annkes 90 sont dkevants. Cette voie thdrapeutique est actuellement abandon&e par la plupart des Cquipes. Cependant, selon nous, l’intensification thtkapeutique rt%lisCe avec de nouveaux conditionnements, tventuellement rkpttCe une fois, doit $tre mis 211’Ctude dans le traitement des carcinomes bronchiques localis& au thorax. Ainsi, beaucoup reste B faire dans cette voie de recherche clinique. Compte tenu des condquences Cconomiques, il convient de demontrer l’intkret de telles thkapeutiques. 11est danmoins indkniable qu’un certain nombre de patients rtfractaires aux traitements conventionnels, a clairement bCnCficiC de cette moda1itC therapeutique. REMERCIEMENTS Les auteurs remercient le personnel infirmier pour I’excellente prise en charge de leurs patients, V. Fasano, C. Flouquet, L. Bedoni, M. Flanet, ainsi que 1’Association des Amis du Centre des Tumeurs de Tenon et 1’Association Pour la Recherche En Canckrologie. RkFhENCES Tumeurs du sein 1 Early Breat Cancer Trialist’Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy. Lancer 1992;339: l-15 2 Mick K, Begg CB, Antman K ef al. Diverse prognosis in metastatic breast cancer: who should be offered alternative initial therapies? Breast Cancer Res Treat 1989;13:33-8 3 De Vita V. Dose response is alive and well. J Clin Oncol 1986;4: 1157-9 4 Skipper HE. Dose intensity versuS total dose of chemotherapy: an experimental basis. In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Important advances in oncology 1990. Philadelphia : PA Lippincott, 1988:43-64

5 Hryniuk WM. The importance of dose intensity in the outcome of chemotherapy. In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Imporfant advances in oncology 1990. Philadelphia : PA, Lippincott, 1988:121-41 6 Gianni AM, Bregni M, Siena S et al. Rapid and complete hematopoietic reconstitution following combined transplantation of autologous bload and bone marrow cells: a changing role for high-dose chemo-radiotherapy? Hem&al Oncol 1989;7: 139-48 7 Kennedy MJ, Beveridge RA, Rowley SD et al. High-dose chemotherapy with reinfusion of purged autologous bone marrow following dose-intense induction as initial therapy for metastatic breast cancer. J Narl Cancer Insr 1991;83:920-6 8 Williams S, Nick K, Desser R ef al. High-dose consolidation therapy with autologous stem cell rescue in stage IV breast cancer. J Clin Oncol 1989;7: 1824-30 9 Gelber RD, Goldhirsch A. The concept of an overview of clinical trials with special emphasis on early breast cancer. J C/in Oncol 1986;4:1696-1703 10 Antman K, Gale RP. Advanced breast cancer: High-dose chemotherapy and bone marrow autotransplants. Ann Intern Med 1988;108:570-4 11 Frei E III, Antman K, Teicher B et al. Bone marrow autotransplantation for solid tumors. Prospects. J Clin Oncol1989;7:51526 12 Skipper H, Schabel F. Tumor stem cell heterogeneity: implications with respect to classification of cancers by chemotherapeutic effect. Cancer Treat Rep 1984;68:43-61 13 Eder JP, Antman K, Peters W et al. High-dose combination alkylating agent chemotherapy with ABMS for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1986;4:1592-7 14 Peters W, Shpall E, Jones R. High-dose combination alkylating agents with bone marrow support as initial treatment for metastatic breast cancer. J C/in Oncol 1988;6:1368-76 15 Dunphy FR, Spitzer G, Buzdar AU et al. Treatment of estrogen receptor-negative or hormonally refractory breast cancer with double high-dose chemotherapy intensification and bone marrow support. J Clin Oncol 1990;8:1207-16 16 Antman K, Ayash L, Elias A. Phase II study of high-dose cyclophosphamide, thiotepa and carboplatin with ABMS in women with measurable advanced breast cancer responding to standard dose therapy. J Clin Oncol 1992;10:102-10 17 Jones RB, Shpall E, Peters WP. AFM-intensive induction chemotherapy for advanced breast cancer [Abstract]. Breast Cancer Res Treat 1987;10:90 18 Wallerstein Jr R, Spitzer G, Dunphy F et al. A phase II study of mitoxantrone, etoposide and thiotepa with ABMS for patients with relapsed breast cancer. J Clin Oncol 1990;8: 1782-8 19 Antman K, Be-an SI, Davidson N efal. High-dose chemotherapy in breast cancer with autologous bone marrow support. Current status. In: Champlin RE, Gale RP, eds. New strategies in bone marrow transplantration. New York : Wiley-Liss Inc, 1991:423-36 20 Dunphy F, Spitzer G. Use of very high dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in treatment of breast cancer. J Nail Cancer ht 1992;84: 128-9 21 Ayash L, Hunt H, Antman K. Hepatic veno-occlusive disease in autologous bone marrow transplantation of solid tumors and lymphomas. J CZin Oncol 1990;8:1699-1706 22 Fumoleau P, Devaux Y, Vo Van Ml. Premenopausal patients with node-positive resectable breast cancer :preliminary results of a randomized trial comparing 3 adjuvant regimens :FEC 50x6 cycles vs FEC 50 x3 cycles vs FEC75 x3 cycles. Drugs 1993;46:38-45 23 Jones RB, Shpall E, Ross M et al. AFM-induction chemotherapy followed by intensive alkylating agent consolidation with ABMS

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des tumeurs solides de l’adulte

for advanced breast cancer. Current results [Abstract]. Proc Am Assoc Clin Oncol 1990:9:9 Eddy DM. High-dose chemotherapy with autologous bone mar row transplantation for the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1992;10:657-70 Peters WP. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow support for breast cancer. In: De Vita VH, Hellman S, Rosenberg SA, eds. important advance in oncologJ~. Philadelphia : PA Lippincott, 1991:135-50 Jones SE, Moon TE, Bonadonna Cl etal. Comparison of different trials of adjuvant chemotherapy in stage II breast cancer using a natural history data base. Am J Clin Oncol 1987;10:387-95 Peters WP, Ross M, Vredenburgh JJ et al. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow therapy for high-risk primary breast cancer. / Clin Oncol 1993; 11: 1132-43 Gisselbrecht C, Devaux Y, Lotz JP et al. Autologous bone marrow transplantation after high-dose cyclophosphamide, mitoxantrone, alkeran (CMA) in breast cancer [Abstract]. Proc Am Assoc CancerRes 1991;32:181 Rosti G, Gallagionni E, Argnani M et al. Autologous bone marrow transplantation as intensification therapy in breast cancer: an Italian Cooperative Experience. Proceedings of the Fourth International Symposium. In: Dicke K, Spitzer G, Jagannah S et al, eds. Houston,.university of Texas, MD Anderson Cancer Center Press, 1989:357-63 Chevallier B, Roche H, Olivier JP et al. Inflammatory breast cancer : pilot study of intensive induction chemotherapy (FECHD) results in a high histological response rate. Am J Clin Oncol 1993;16:223-8 Antman K, Corringham R, De Vries E et al. Dose intensive therapy in breast cancer. Bone Marrow Transplant 1992;10:67-73 Ellis GK, Green S, Schulman S etal. Combination chemotherapy and high-dose cyclophosphamide intensification for poor prognosis breast cancer: A Southwest Oncology Group Study. Cuncer 1989;64:240915 Tannir M, Spitzer G, Schell F et al. Phase II study of high-dose Amsacrine (AMSA) with autologous bone marrow transplantation following dose-intense induction as initial therapy for metastatic breast cancer. J Natl Cancer Inst 1991;83:920-26 Kaizer H, Ghalli R, Adler SS et al. High-dose chemotherapy and bone marrow transplantation in the treatment of metastatic breast cancer. J Cell Biochem 1990: 14A:32 I Louie KG, Lonser RE, Hadej PJ et al. Autologous bone marrow transplantation for advanced breast cancer [Abstract]. Breast Cancer Res Treat 1991;19 Bezwoda WR, Seymour L, Borobiof AA. High-dose cyclophosphamide, mitoxantrone and VP- 16 as first line treatment for metastatic breast cancer [Abstract]. Proc Am Assoc Clin Oncal 1992;ll Vincent M, Powles T, Coombes R ef al. Late-intensification with high-dose melphalan and autologous bone marrow support in breast cancer patients responding to conventional chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 1988;21:255-60 Vaughan WP, Reeds EC, Kessinger BE et al. High-dose cyclophosphamide, thiotepa and hydroxyurea with autologous hematopoietic stem cell rescue: an effective consolidation chemotherapy regimen for early metastatic breast cancer. Bone Marrow Transplant 1994; 13:619-24 Gisselbrecht C, Lepage E, Espie M. CPM and total body irradiation (TBI) with autologous bone marrow infusion (ABM) as consolidation for inflammatory and metastatic breast cancer [Abstract]. Proc Am Assoc Clin Oncol 1987;6: Antman K, Souhami RL. High-dose chemotherapy in solid tumors: a review of published data in selected tumors with a commentary. Ann Oncol 1993;4(Suppl):29-44 Collins C, Cain J, Livingston R. High-dose CPM, VP-16 and

161

cisplatin (CEP) does not require bone marrow infusion [Abstract]. Proc Am Assoc Clin Oncol 199 1; 10: 107 42 Ross AA, Cooper BW, Lazarus HM. Detection and viability of tumor cells in peripheral blood stem cell collections from breast cancer patients using immunocytochemical and clonogenic assay techniques. Blood 1993;82:2605-10 43 Barge AJ. A review of the efficacy and tolerability of recombinant haematopoietic growth factors in bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1993;ll (Suppl):l-11

Tumeurs ovariennes 44 Advanced Ovarian Cancer Trialists Group. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BrMedJ 1991,303:884-93 45 Neijt JP. Treatment of advanced ovarian cancer: 10 years of experience. Ann Oncol 1992:3:17-27 46 Suttin GP, Blessing IA, Homesley HD et al. Phase II trial of ifosfamide and mesna in advanced ovarian carcinoma. A gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1989;7: 1672-76 47 Trimble EL, Adams AD, Vena D et al. Paclitaxel for platinumrefractory ovarian cancer: results from the first 1,000 patients registered to National Cancer Institute treatment referal center 9103. J Clin Oncol 1993, 11:2405-10 48 Goldie JH, Coldman AJ. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep 1979,63: 1727-33 49 Goldie JH, Coldman AJ. Quantitative model for multiple levels of drug resistance in clinical tumors. Cancer Treat Rep 1983;67:23-93 1 50 0~01s RF, Ostchega Y, Myers CE et al. High dose Cisplatin in hypertonic saline in refractory ovarian cancer. J Clin Oncol 1985;3:1246-50 51 0~01s RF, Ostchega Y, Curt G er al. High dose carboplatin in refractory ovarian cancer patients. J Clin Oncoll987;5:197-201 52 Levin L, Hryniuk W. Dose intensity analysis of chemotherapy regimens in ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1987:5:756-67 53 Levin L, Simon R, Hryniuk W. Importance of multi-agent chemotherapy regimens in ovarian carcinoma: a dose intensity analysis. J Nat1 Cancer Inst 1993;21:1732-42 54 Cain JM, Ellis GK, Collins C et al. Bone marrow involvement in epithelial ovarian cancer by immunocytochemical assessment. Gynecol Oncol 1990;38:442-5 55 Maraninchi D, Viens P, Legros M et al. Hautes doses d’alkylants et autogreffe de moelle dans les cancers de l’ovaire a mauvais pronostic : une analyse retrospective de 40 patientes traitees en France. Bull Cancer 1990;77: 149-57 56 Dufour P, Bergerat JP, Liu KL et al. High dose melphalan and ABMT with or without abdominal radiotherapy as consolidation treatment for ovarian carcinoma in complete remission or with microscopic residual disease. Eur J Gynaecol Oncoll99 1;6:45 l61 57 Shea TC, Flaherty M, Elias A et al. A Phase I clinical and pharmacokinetic study of carboplatin and autologous bone marrow support. J Clin Oncol 1989;5:651-61 58 Shpall JE, Clarke-Pearson D, Soper TJ et al. High-dose alkylating agent chemotherapy with autologous bone marrow support in patients with stage IIY-IV epithelial ovarian cancer. Gynaecol Oncol 1990;38:386-91 59 Mulder POM, Willemse PHB, Aalders JG et al. High-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in patients with refractory ovarian cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1989;4:645-9 60 Lotz JP, Machover D, Bellaiche A et al. Tandem high dose chemotherapy with VM26, ifosfamide and carboplatin with autologous bone marrow transplantation for patients with stage IIIc-IV

162

61

62

63

64

JP Lotz er al

ovarian cancer. VIIth European Conference on Clinical Oncology and Cancer Nursing (ECCO 7), Jerusalem (Israel), 1993S56 Viens P, Maraninchi D, Legros M era/. High dose melphalan and autologous rescue in advanced epithelial ovarian carcinomas: a retrospective analysis of 35 patients treated in France. Bone Marrow Transplant 1990;5:227-33 Lazarus HM, Herzig RH, Graham-Pole J eral. Intensive melphalan chemotherapy and cryopreserved autologous bone marrow for treatment of refractory cancer. J Clin Oncol 1983:6:359-67 Extra JM, Dieras V, Espie M et al. Intensification therapeutique avec autogreffe medullaire au cours des adthrocarcinomes ovariens : etude de phase I-II de 21 sujets. Cab Cancer 1989;2:81-4 Dauplat J, Legros M, Condat P er al. High-dose melphalan and autologous bone marrow support for treatment of ovarian carcinoma with positive second-look operation. Gynaecol Oncol 1989;34:4-298

Tumeurs bronchiques cipetites cell&es 65 Ihde DC. Chemotherapy 1992;327:1434-41

of lung

cancer.

N Engl

J Med

66 Lazarus HM. Autologous bone marrow transplantation for the treament of lung cancer. Semin Oncol 1993;20,5:72-9 67 Spitzer G, Farha P, Valdivieso M et al. High-dose intensification therapy with autologous bone marrow support for limited smallcell bronchogenic carcinoma. J Clin Oncol 1996:4:4-13 68 Humblet Y, Symann M. Bosly A er al. Late intensification chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in selected small-cell carcinoma of the lung: a randomized study. J Clin 0~01 1987;5: 186473 69 Stahel RA, Mabry M, Skarin AT et al. Detection of bone marrow metastases in small cell lung cancer by monoclonal antibody. J Clin 0~01 1985;3:455-61 70 Elias AD, Ayash L, Skarin AT et al. High-dose combined alkylating agent therapy with autologous stem cell support and chest radiotherapy for limited small-cell lung cancer. Chest 1993;103:4338-43% 7 1 Arriagada R, Le Chevallier T, Pignon JP, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small cell lung cancer. N Engl J Med 1993;329: 1848-52