Intoxicación severa por metformina tratada exitosamente con soporte vital extracorpóreo y terapia de reemplazo renal

Acta Colomb Cuid Intensivo. 2019;19(1):47---53

Acta Colombiana de

Cuidado Intensivo www.elsevier.es/acci

REPORTE DE CASO

Intoxicación severa por metformina tratada exitosamente con soporte vital extracorpóreo y terapia de reemplazo renal María C. Arango-Granados a,b,∗ , Tatiana Morell Paz b , Mauricio Velásquez Gálvis b , Gustavo A. Cruz Suárez b , Martha C. Giraldo Jiménez b , Javier I. Mora Jaime b , Carlos E. Vesga Reyes b , Marcela Granados Sánchez b y Diego F. Bautista Rincón b a b

Universidad Icesi, Cali, Colombia Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia

Recibido el 16 de marzo de 2018; aceptado el 6 de julio de 2018 Disponible en Internet el 11 de agosto de 2018

PALABRAS CLAVE Metformina; Oxigenación por membrana extracorpórea; Sobredosis de droga; Acidosis láctica; Choque

KEYWORDS Metformin; Extracorporeal membrane oxygenation; Poisoning; Lactic acidosis; Vasoplegia

∗

Resumen La acidosis láctica es la complicación más temida de la intoxicación por metformina. Presentamos el caso de una mujer de 46 a˜ nos que ingresa al servicio de urgencias post paro cardiorrespiratorio, en estado de choque vasopléjico refractario y acidosis láctica tipo B severa tras el consumo de 60 g de metformina. Se inicia la depuración del tóxico con terapia de reemplazo renal (TRR) en el servicio de emergencias. Posteriormente, dada la severidad de la intoxicación y la consecuente necesidad de TRR prolongada se decide iniciar oxigenación por membrana extracorpórea en su modalidad veno-arterial como estrategia para mantener la perfusión tisular, disminuir la dosis de vasopresores y aumentar la tolerabilidad a la diálisis. La paciente es dada de alta con función neurológica preservada y sin necesidad de TRR. © 2018 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Severe metformin poisoning successfully treated with renal replacement therapy and extracorporeal life support Abstract Lactic acidosis is the most feared complication of metformin poisoning. The case is presented of a 46 year-old female who was brought to the emergency department in postcardiac arrest, refractory vasoplegic shock, and severe type B lactic acidosis, after ingesting 60 grams of metformin. Toxic clearance with Renal Replacement Therapy (RRT) was initiated in the emergency department. Haemodynamic support was then started with veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation. This was based on the need to maintain tissue perfusion

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.C. Arango-Granados).

https://doi.org/10.1016/j.acci.2018.07.001 0122-7262/© 2018 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.

48

M.C. Arango-Granados et al. in a patient with refractory vasoplegic shock and severe lactic acidosis who would require prolonged dialysis therapy. The patient was discharged with conserved neurological function and without the need for dialysis treatment. © 2018 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.

Introducción La metformina es un agente anti-hiperglucémico utilizado frecuentemente para el tratamiento de la diabetes mellitus. Su efecto tóxico más temido es la acidosis láctica tipo B1 , y el tratamiento se centra en el soporte vital, ya que no existe un antídoto específico. En intoxicaciones severas, la metformina produce además un choque vasopléjico severo y refractario a las medidas convencionales2 . La principal causa de muerte en pacientes con intoxicaciones severas es la disfunción cardiovascular y pulmonar, por lo que la oxigenación por membrana extracorpórea en su modalidad veno-arterial (VA-ECMO, por sus siglas en inglés) se ha considerado como una posible estrategia de rescate. Sin embargo, hay pocos casos de intoxicación por metformina tratados con VA-ECMO reportados en la literatura3 . El propósito de este trabajo es ilustrar un caso de intoxicación severa por metformina tratado exitosamente con terapia de reemplazo renal (TRR) y VA-ECMO como estrategia para garantizar la perfusión tisular.

Presentación del caso Se trata de una paciente de 46 a˜ nos de edad, con diabetes mellitus 2, quien consume intencionalmente alrededor de 60 g de metformina. Es referida a nuestra institución en un estado post paro cardiorrespiratorio (asistolia, con retorno de la circulación espontánea después de 11 min de reanimación cardiopulmonar [RCP] avanzada); ingresa con la vía aérea asegurada, en Glasgow 3/15, frecuencia cardíaca de 80 lpm y presión arterial 60/40 mmHg. Se realiza una ecocardiografía de urgencia (FOCUS, por sus siglas en inglés) que muestra un ventrículo izquierdo hiperdinámico y colapsado, con variabilidad respiratoria de la vena cava inferior > 50%, sin otros hallazgos importantes, por lo que se inicia reanimación hídrica agresiva. Posteriormente se evidencia un nuevo episodio de paro cardiorrespiratorio (actividad eléctrica sin pulso), con retorno de la circulación espontánea después de 5 min de RCP avanzada. Los paraclínicos iniciales muestran una acidosis metabólica e hiperlactatemia severas (pH 6,662, HCO3 − 2,4, lactato > 20 mmol/l) (tabla 1). Se continúa la reanimación hídrica, y se inicia infusión de bicarbonato y soporte vasopresor agresivo con noradrenalina y vasopresina a dosis máximas (2,84 ␮g/kg/min y 0,04 U/min, respectivamente). A pesar de la severa inestabilidad hemodinámica, la paciente muestra una recuperación neurológica progresiva, con movimientos corporales y apertura ocular espontánea. Se inicia entonces, sedación con ketamina, logrando así un destete gradual de las dosis de vasopresores. La TRR se inicia en el servicio de emergencias y se programa para 8 h.

La paciente persiste en estado de choque refractario a pesar del soporte vasopresor con norepinefrina (5,8 ␮/kg/min), vasopresina (0,04 U/min), dobutamina (5 ␮/kg/min), azul de metileno (150 mg) y esteroides. Los laboratorios de control muestran una corrección leve de la acidosis metabólica y depuración del ácido láctico (tabla 1). Se suspende entonces, la analgesia y la infusión de bicarbonato, y se continúa el soporte con vasopresina 0,06 U/min, azul de metileno 0,25 ␮g/h, DAD 50% 30 ml/h y adrenalina 0,3 ␮/kg/min. Dada la severidad de la intoxicación y la consecuente necesidad de TRR hasta lograr la completa depuración del tóxico, se decide iniciar VA-ECMO como estrategia para mantener la perfusión tisular, disminuir la dosis de vasopresores y aumentar la tolerabilidad a la diálisis. Se procede a la canulación veno-arterial periférica con ® ® una cánula de 25 Fr (HLS -Maquet) y 15 Fr (EOPA -Medtronic) (venosa y arterial, respectivamente, en la configuración ® fémoro-femoral). El sistema de VA-ECMO (Bio-Console 560 ® Medtronic, bomba centrífuga Affinity y polymethylpentene oxigenador de fibra hueca SORIN EOS 5) se programa con un flujo de 3,2 l, FiO2 de 1 y flujo de gases para la remoción de CO2 de 2 l/min. Se inicia la circulación extracorpórea a las 36 h del ingreso a la institución. Adicionalmente, ® se interpone un sistema de hemofiltración GENIUS de Fresenius Medical en el circuito de VA-ECMO y 30 min después se reinicia la terapia dialítica. Durante el soporte extracorpóreo se mantiene el soporte hemodinámico con norepinefrina 0,32 ␮g/kg/min, milrinona 0,375 ␮/kg/min, lidocaína 1 mg/k/h y vasopresina 0,04 UI/min y se suspende la infusión de adrenalina. La figura 1 y la tabla 2 muestran la progresión de la función multiorgánica durante los días de circulación extracorpórea. Segundo día en VA-ECMO (27/10/2017): la ecocardiografía revela una importante disfunción miocárdica (VTI del tracto de salida del ventrículo izquierdo [VTITSVI ] de 10). Sin embargo, la paciente cumple metas de reanimación en términos de perfusión tisular, con menor requerimiento de soporte vasopresor (tabla 2). Por otro lado, hay una recuperación parcial de la función pulmonar. Tercer día en VA-ECMO (28/10/2017): la paciente muestra una gran recuperación de la función ventricular izquierda y del choque circulatorio. También desarrolla trombocitopenia severa, por lo que se difiere la anticoagulación a pesar de la ausencia de sangrado evidente. Cuarto día en VA-ECMO (29/10/2017): el choque circulatorio resuelve, y se recupera la función ventricular izquierda, pero empeora la función renal. Quinto día en VA-ECMO (30/10/2017): hay una clara mejoría de la disfunción multiorgánica, excepto la insuficiencia renal. La paciente cumple con los criterios ecocardiográficos de destete exitoso, por lo que se retiran

24 25 26 27 28 29 30

AST/ALT: aspartato aminotransferasa/alanina transaminasa; BE: base exceso; BT/BD: bilirrubina total/bilirrubina directa; BUN: nitrógeno ureico sérico; Cl: cloro sérico; Fib: fibrinógeno; Hb: hemoglobina; HCO3 − : bicarbonato arterial; K: potasio sérico; LDH: deshidrogenasa láctica; Leuc: leucocitos; Na: sodio sérico; pCO2 : presión parcial de dióxido de carbono arterial; Plq: plaquetas × 103 ; pO2 : presión parcial de oxígeno arterial; SCr: creatinina sérica; TP/INR: tiempo de protrombina/international normalized ratio; TPT: tiempo parcial de tromboplastina. a Todas las fechas corresponden a octubre de 2017.

---274 ---------149 ---------------668 674 ---43 44 33 ---32 31 ---16,4/1,5 19,3/1,7 16/1,95 ---11,3/1,02 11/1,01 ---9,5 8,3 9,3 8,7 7,6 8,9 8,3 2,4 14 20 23 24 23 23 149 65 87 66 68 83 75 6,66 7,1 7,37 7,39 7,44 7,47 7,45

22 46 35 34 35 32 32

100 80 97 92 96 97 97

−33 −15 −3,1 −1 0,1 0,2 0,1

332 203 117 ---61 58 62

33.610 27.990 16.460 ---11.800 12.760 14.240

137 135 136 ---136 139 139

106 96 103 ---103 ---99

4,48 4,6 4,3 4,11 5,26 5,15 4,7

> 20 2,79 2,05 2,69 2,01 1,11 0,83

8,6 16,2 7,1 6,6 24 51 76

2 1,2 ---1,48 2,09 2,96 ----

---1,37/1,23 2/0,81 1,63/1,13 2,85/2,17 2,29/2,09 ----

249/233 156/147 142/128 143/106 137/61 141/16 ----

TPT Hb HCO3 − pO2 pCO2 pH Fecha

a

Tabla 1

Paraclínicos

SatO2

BE

Plq

Leuc

Na

Cl

K

Ácido láctico

BUN

SCr

BT/BD

AST/ALT

TP/INR

LDH

Fib

Soporte vital extracorpóreo en intoxicación por metformina

49 las cánulas. Finalmente, después de una prueba de respiración espontánea se suspende con éxito la ventilación mecánica. La duración total de la TRR continua es de 40 h (desde el servicio de emergencias hasta la decanulación) y el tiempo en VA-ECMO de 114 h en total. La paciente es trasladada a salas de hospitalización general con requerimiento de TRR intermitente. Posteriormente hay una mejoría progresiva de la función renal y finalmente la paciente es enviada a casa sin necesidad de TRR y sin discapacidad neurológica (escala de Rankin modificada de 0).

Discusión Dado que la principal causa de muerte en pacientes con intoxicaciones severas es la disfunción cardiovascular y pulmonar, se ha considerado el VA-ECMO como una posible estrategia de rescate para brindar soporte cardiopulmonar3 , mientras el efecto tóxico pasa o se corrige4 . En el caso presentado, el principal método de eliminación del tóxico fue la TRR. La Organización de Soporte Vital Extracorpóreo (ELSO, por sus siglas en inglés) recomienda considerar VA-ECMO en los pacientes que tengan insuficiencia respiratoria aguda o disfunción cardíaca severa y una mortalidad estimada del 50% a pesar de las terapias convencionales, o bajo cualquier circunstancia si la mortalidad estimada alcanza el 80%5 . Sin embargo, la decisión de iniciar ECMO en pacientes intoxicados puede ser difícil. Incluso la mayoría de los programas de ECMO en los EE.UU. no tienen criterios formales de inclusión. Aunque se han propuesto muchas puntuaciones para decidir qué pacientes se benefician de esta estrategia, su rendimiento no es perfecto6 . Lo que ha sido consistente en la literatura es que es una medida inútil en casos de disfunción multiorgánica severa, entendida como una puntuación SOFA (del inglés Sequential Organ Failure Assessment) mayor a 147 . El caso presentado tenía una disfunción circulatoria severa con choque vasopléjico refractario. Sin embargo, a pesar de que el puntaje SOFA estaba por encima de 14, la paciente mostró algún grado de respuesta neurológica y la toxicidad era potencialmente reversible. Por esta razón, aunque no había disfunción ventricular objetiva al ingreso, se tomó la decisión de iniciar soporte hemodinámico extracorpóreo en la modalidad veno-arterial para mantener la perfusión tisular y disminuir el requerimiento de vasopresores que podrían empeorar su desenlace8,9 . Una vez en VA-ECMO, las dosis de vasopresores se redujo progresivamente y finalmente se suspenden a las 48 h del inicio de la circulación extracorpórea (tabla 2). La terapia con VA-ECMO tuvo una duración similar a los casos exitosos de VA-ECMO reportados en la literatura10 .

Soporte vital extracorpóreo en intoxicación por metformina La incidencia de acidosis láctica asociada a metformina (MALA, por sus siglas en inglés) se estima en menos de 5,1 casos/100.000 habitantes/a˜ no11 . El mecanismo por el cual ocurre la acidosis láctica es complejo. La metformina promueve la conversión de glucosa a lactato en el lecho esplácnico del intestino delgado. Además, inhibe el

50

Tabla 2

Función y progresión de órganos y sistemas

Fechaa ECMO

Cardiovascular

Respiratorio

Neurológico

Hematológico

Abdominal

Metabólico

25

Noradrenalina 0,32 ␮/kg/m, milrinone 0,375 ␮, lidocaína 1 mg/k/h, vasopresina 0,04 U/min. PVC 9.

ACP, VC 380 ml, FiO2 0,5, PEEP 10 cmH2 O.

Sedación y analgesia con ketamina.

Sin sangrado.

Abdomen blando.

Control glucémico adecuado.

Sin sangrado. Sedación y analgesia con hidromorfona. Apertura ocular al llamado. Sin focalización. Sin sangrado. ACP, FR 10, PEEP Sedación y 10 cmH2 O, VC analgesia con 400 ml, FiO2 0,40. hidromorfona. Sin focalización. Glasgow 11/11.

Abdomen blando.

Insulina 6 U/h.

26

3 l/min.

SvO2 77%.

27

PAM 70, FC 110, ritmo sinusal, PVC 10. Noradrenalina 0,15 ␮/kg/min, vasopresina 0,04 U/min, azul de metileno 0,25 mg/kg/h.

28

Ecocardiografía: disfunción miocárdica izquierda (VTI 10). PAM 75, FC 110, PVC 12. Sin noradrenalina, vasopresina en destete, milrinone 0,375 ␮/kg/min.

Ecocardiografía: buena contractilidad del ventrículo izquierdo, dilatación leve del ventrículo derecho (se reduce el flujo del ECMO a 1,5 l por un período corto).

ACP, FR 12, PEEP 10 cmH2 O, PC 10, FiO2 0,40, VC 400-500 ml.

Sin focalización.

Sin sangrado.

Estímulo enteral a 10 cc/h.

Abdomen blando. Estímulo enteral bien tolerado, sin residuo gástrico.

Diuresis 100 cc/h. Balance acumulado 11,1 l.

Control glucémico Diuresis > 1 cc/kg/h. adecuado. Insulina 6 U/h.

Diuresis 4.280 ml.

Moviliza las 4 extremidades.

Balance neutro en el día.

Glasgow 11/11.

Balance acumulado 12 l.

M.C. Arango-Granados et al.

SvO2 80%.

ACP, VC 380 ml, FiO2 0,5, PEEP 10 cmH2 O.

Renal

Fechaa ECMO

Cardiovascular

Respiratorio

Neurológico

Hematológico

Abdominal

Metabólico

29

PAM 78, FC 110, ritmo sinusal, milrinone 0,375 ␮/kg/min, sin vasopresores.

ACP, PEEP 10 cmH2 O, FR 10, FiO2 0,3.

Sin sangrado.

Abdomen blando.

Control glucémico Diuresis 4.450 ml. adecuado. Balance Insulina 1 U/h. acumulado 11,4 l.

PAM 80, FC 100, ritmo sinusal, milrinone 0,375 ␮/kg/min, sin vasopresores.

ACP, PEEP 8 cmH2 O, FR 10, FiO2 0,3.

Sedación y analgesia con hidromorfona y benzodiacepinas orales. Sin focalización, sin delirio. RASS −1-0. Glasgow 11/15.

30

Flujo del ECMO a 2,5 l, FiO2 0,3, flujo de gases para la remoción de CO2 a 3 l. Flujo del ECMO a 2,4 l, FiO2 0,30, flujo de gases para la remoción de CO2 a 1 l.

Ecocardiograma (con flujo en ECMO a 30 ml/kg): VTI 23, FEVI 60-65%, velocidad pico sistólica del anillo mitral lateral de 11 cm/s durante el destete, sin inestabilidad hemodinámica.

Estímulo enteral bien tolerado. Sin sangrado.

Abdomen blando. Estímulo enteral bien tolerado, sin residuo gástrico o íleo.

Renal

Control glucémico Diuresis 4,360. adecuado. Balance negativo (−1.307 ml) en las últimas 24 h.

Soporte vital extracorpóreo en intoxicación por metformina

Tabla 2 (continuación)

Balance acumulado 10 l.

ACP: asisto-controlado por presión; ECMO: Extracorporeal Membrane Oxygenation; FC: frecuencia cardíaca; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; FiO2 : fracción inspirada de oxígeno; FR: frecuencia respiratoria; PAM: presión arterial media; PEEP: presión positiva al final de la espiración; PVC: presión venosa central; SvO2 : saturación venosa central de oxígeno; VC: volumen corriente; VTI: velocity time integral. a Todas las fechas corresponden a octubre de 2017.

51

52

M.C. Arango-Granados et al. 18 16

PUNTUACIÓN SOFA

14 12 10 8 6 4 2 0 Oct 25 4

Oct 26 3

Oct 27 3

Oct 28 1

Oct 29 0

Oct 30 0

Respiratorio

3

3

3

2

2

2

Plaquetas

0

1

2

2

2

2

Bilirrubinas

1

2

1

2

2

2

Renal

4

4

4

4

4

4

SNC

3

3

2

0

0

0

Total

15

16

15

11

10

10

Cardiovascular

Figura 1 Progresión de la puntuación SOFA durante el soporte vital extracorpóreo. SNC: sistema nervioso central; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment.

complejo de la cadena respiratoria mitocondrial 1, lo que disminuye la gluconeogénesis hepática a partir de lactato, piruvato y alanina1 . Además, en intoxicaciones graves, la metformina produce un choque vasopléjico severo y refractario a las medidas convencionales2 . No se conoce la incidencia exacta de esta complicación. La eliminación extracorpórea del fármaco es el pilar terapéutico12 . Durante más de 15 a˜ nos se ha propuesto la TRR continua como tratamiento para la acidosis láctica inducida por metformina, ya que también puede corregir los desequilibrios electrolíticos y la acidosis metabólica severa13 . Sin embargo, se desconoce la verdadera incidencia de acidosis láctica por metformina tratada con TRR. Existe una serie de 9 pacientes con sobredosis aguda de metformina en quienes un pH al ingreso ≤ 7,2 y un nivel máximo de lactato > 20 mmol/l se correlacionó con niveles plasmáticos de metformina entre 42 y 188 mg/l14 . En el caso presentado no se midieron los niveles de metformina; sin embargo, la dosis consumida fue de aproximadamente 60 g y la paciente ingresó con un pH de 6,66 y un ácido láctico > 20 mmol/l, por lo que la severidad de la toxicidad era clara. En consecuencia, se hacía necesaria una TRR prolongada (hasta lograr la depuración completa del tóxico) y, por lo tanto, un mayor soporte hemodinámico. Por esta razón, la VA-ECMO se convirtió en un método atractivo para garantizar la perfusión tisular. La evidencia de ECMO en pacientes intoxicados todavía se limita a pocos reportes de casos, series de casos y estudios observacionales. La mayoría de los estudios incluyen pacientes con exposiciones a agentes farmacológicos. Sin embargo, hay muy pocos casos de intoxicación por metformina tratados exitosamente con ECMO informados en la literatura3 . Uno se trata de un ni˜ no menor de 2 a˜ nos que desarrolla arritmias ventriculares, agitación y coma. Las razones específicas para el ECMO no se informan. El segundo caso es el de

una mujer de 48 a˜ nos expuesta a metformina, trazodona y clonazepam, que recibe soporte vital extracorpóreo durante 9 días por acidosis persistente y mala ventilación. En ambos casos, también se utilizó TRR continua y ambos pacientes sobrevivieron.

Perspectivas sobre la implementación de un programa de ECMO El soporte vital con circulación extracorpórea requiere un equipo multidisciplinar que incluya intensivistas, cardiólogos, anestesiólogos, cirujanos y enfermeras capacitadas, entre otros. Con la creciente experiencia, su utilidad se ha extendido a otros territorios además de la insuficiencia respiratoria. Además, los avances tecnológicos del equipo de ECMO han hecho posible su uso fuera de los quirófanos. En consecuencia, hay programas que integran activamente los servicios de emergencias en el reconocimiento temprano de los candidatos a ECMO, el inicio de la reanimación agresiva y la implementación de esta terapia como estrategia para asegurar la perfusión tisular.

Conclusión Este caso sugiere la utilidad del inicio oportuno de la TRR en la acidosis metabólica severa, así como la potencial utilidad del soporte vital extracorpóreo como estrategia para superar la disfunción cardiovascular secundaria a intoxicaciones severas.

Consentimiento informado Se obtuvo un consentimiento informado verbal y escrito. Toda la información de identificación relacionada con el

Soporte vital extracorpóreo en intoxicación por metformina

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paciente se ha eliminado. Este informe fue aprobado por el Comité de Ética del Centro de Investigaciones Clínicas de la Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia.

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Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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