La place des immunoglobulines intraveineuses en neurologie

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Rev Neurol (Paris) 2005 ; 161 : 8-9, 781-794

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Revue générale La place des immunoglobulines intraveineuses en neurologie T. Stojkovic1, S. Dubucquoi2 1

Clinique Neurologique, Laboratoire d’Immunologie, CHRU de Lille, Lille. Reçu le : 29/06/2004 ; Reçu en révision le : 30/10/2004 ; Accepté le : 14/01/2005. 2

RÉSUMÉ Introduction. Ces dix dernières années, la consommation des immunoglobulines polyvalentes (IgIV) n’a cessé d’augmenter en France et dans le monde. Les indications neurologiques actuelles des IgIV, se fondant sur les études contrôlées ou ouvertes, sont présentées dans cette revue ainsi que les effets indésirables, le risque viral et le coût de ces IgIV. État des connaissances. Contrairement aux autres thérapeutiques immunomodulatrices, les IgIV sont bien tolérées et d’administration aisée. Les études passées et récentes apportent des preuves indéniables quant à l’efficacité des IgIV dans le syndrome de Guillain-Barré, dans les polyradiculonévrites chroniques ou les neuropathies motrices avec blocs de conduction. Dans la myasthénie auto-immune, il existe des preuves tangibles d’efficacité des IgIV au cours des poussées, mais des études complémentaires comparant les IgIV aux autres traitements immunomodulateurs tels que les plasmaphérèses ou les corticoïdes sont attendus. Les IgIV sont réservées en deuxième ou troisième intention de traitement chez les patients présentant une corticorésistance au cours des dermatopolymyosites. Dans les autres indications neurologiques, telles que les neuropathies paranéoplasiques, les myosites à inclusions, la sclérose en plaques, il n’existe pas de preuve d’une efficacité à court et à long terme des IgIV. Perspectives. De nouvelles études contrôlées évaluant les doses minimales efficaces d’IgIV dans les indications neurologiques reconnues, la qualité de vie et leur efficacité à long terme sont nécessaires. Conclusion. La prescription des IgIV en pratique courante devrait se limiter aux affections neurologiques pour lesquelles des études contrôlées et positives ont pu être menées. Pour les autres affections neurologiques dysimmunitaires, les IgIV ne devraient être réservées qu’après échec des thérapeutiques conventionnelles.

Mots-clés : Immunoglobulines polyvalentes • Indications neurologiques • Immunomodulation • Autoimmunité • Tolérance

SUMMARY The use of intravenous immunoglobulins in neurology. T. Stojkovic, S. Dubucquoi, Rev Neurol (Paris) 2005; 161: 8-9, 781-794

Introduction. In the past decade, intravenous immunoglobulins (IVIG) have been widely used and their administration has grown throughout the world. The current indications of IVIG in neurological diseases are discussed on the basis of the passed and current trials. Unlike other immuomodulatory agents, IVIG are well tolerated and have very few side effects and a good viral safety. State of art. There is clinical evidence, based on controlled trials, for the effectiveness of IVIG in Guillain-Barré syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy and multifocal neuropathy with conduction blocks. In myasthenia gravis, the IVIG are effective especially in myasthenic crisis, but their synergistic effect with other treatments, the steroid sparing effect, and their long-term effect are unknown. These issues need to be addressed in further controlled clinical trials. In dermatoploymyositis, IVIG are reserved for steroid resistant patients. There is actually no support or no significant clinical benefit for the routine use of IVIG in other neurological diseases. Perspectives. Further controlled trials are warranted to assess the quality of life, the dose-finding effect and their long-term efficacy in order to improve clinical practices. Conclusion. Routine use of IVIG should be reserved for diseases in which positive controlled trials are available. For the remaining dysimmune diseases, IVIG should be assess in comparison with the other available therapies, taking into consideration the age of the patients, the safety of the IVIG and, in our country, the economic aspect.

Keywords: Intravenous immunoglobulins • Neurological diseases • Autoimmunity • Immunomodulation • Tolerance

Depuis le succès des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique en 1981, leur place n’a cessé de croître dans l’éventail des affections neurologiques considérées comme dysimmunitaires et ce en raison de leur facilité d’administration et des effets indésirables limités. Actuellement, il

existe des indications reconnues des IgIV s’appuyant sur des études randomisées et contrôlées, telles que le syndrome de Guillain-Barré, les polyradiculonévrites chroniques idiopathiques, les neuropathies motrices avec blocs de conduction persistants, le syndrome de Lewis et Summer, la myasthénie, la dermatopolymyosite cortico-

Tirés à part : T. STOJKOVIC, Service de Neurologie, CHU de Lille, Hôpital Roger-Salengro, 59037 Lille Cedex. E-mail : [email protected]

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résistante et le Stiff-Man syndrome. Cependant, la rareté de certaines affections telles que les neuropathies dysimmunitaires rend difficile la réalisation d’études randomisées de grande envergure (Wiles et al., 2002 ; Léger et Viala, 2004). De plus, l’effet de ce traitement est parfois transitoire, amenant à proposer les IgIV pendant plusieurs années. Le coût du traitement des affections chroniques est toutefois très important et incite le praticien à proposer d’autres thérapeutiques en alternative ou à ajouter un immunosuppresseur afin de réduire la fréquence d’administration de ces IgIV. Dans cette revue de la littérature, nous discuterons de l’utilisation des IgIV en neurologie et de la validité des études disponibles pour les affections neurologiques dysimmunitaires.

MÉCANISME D’ACTION

Les IgIV sont obtenues à partir de plusieurs milliers de plasma de donneurs sains. Elles contiennent une représentation des réactivités d’anticorps de type IgG présents dans le sérum de sujets sains. La distribution des sous-classes d’IgG est semblable à celle d’un sujet sain. Leur durée de vie est de trois semaines. Le mécanisme d’action des IgIV dans les maladies auto-immunes peut être dû à l’action des régions variables ou du fragment constant. La part de chacun de ces mécanismes reste difficile à évaluer au final. Les effets immunomodulateurs des IgIV sont multiples et se déclinent en plusieurs mécanismes détaillés (Fig. 1) (Kazatchine et al., 2000 ; Ibanez et Montoro-Ronsano, 2003).

Fig. 1. – Résumé des différents modes d’action thérapeutique des immunoglobulines intraveineuses : blocage des récepteurs du fragment Fc des immunoglobulines sur les macrophages ; inhibition de l’activation du complément ; élimination des complexes immuns et neutralisation des auto-anticorps circulants, modulation du réseau idiotypique ; diminution de synthèse de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 1 (IL-1), IL-2, le TNFα. Induction de la synthèse de l’antagoniste du récepteur à l’IL1 (IL1ra) ; action des IgIV sur la différentiation et l’activation de ces lymphocytes T et B ; effets inhibiteurs des IgIV sur la prolifération cellulaire. Summary of different therapeutic modes of action of intravenous immunoglobulins: blockage of immunoglobulin fragment Fc receptors on macrophages, inhibition of complement activation, elimination of immune complexes and neutralization of circulating autoantibodies, modulation of the idiotypic network, decreased synthesis of proinflammatory cytokines such as interleukin 1 (IL-1), IL-2, TNFα. Induction of IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) synthesis, action of intravenous immunoglobulins on T and B cell differentiation and activation, inhibitor effects of intravenous immunoglobulins on cell proliferation.

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Actions médiées par le fragment constant : blocage des récepteurs du fragment Fcγ des immunoglobulines présents à la surface des monocytes Deux mécanismes médiés par le fragment constant des immunoglobulines sont considérés comme les plus importants cliniquement pour expliquer l’action des IgIV. Dans le purpura thrombopénique auto-immun, la saturation des récepteurs du fragment Fcγ des macrophages par les fragments Fc des IgIV empêche l’élimination par les macrophages spléniques des plaquettes recouvertes d’auto-anticorps, par interaction compétitive entre les fragments Fc des anticorps anti-plaquettes et des IgIV. Par ailleurs, la saturation des récepteurs du fragment Fc situés à la surface des lymphocytes B inhibe la production de toutes les Ig, donc celle des auto-anticorps.

Inhibition de l’activation du système du complément Les fractions activées du complément C3b et C4b sont neutralisées par fixation sur le fragment Fc des IgIV. Cette fixation permet de prévenir le dépôt des fragments C3b et C4b à la surface des tissus cibles et empêche l’accumulation du complexe membranaire d’attaque C5b69. Ainsi, dans la dermatomyosite, ce mécanisme empêche la formation du complexe d’attaque membranaire et la destruction de cellules endothéliales dans les vaisseaux du muscle.

Modulation de la production et la libération de cytokines Les IgIV diminuent la libération de cytokines et inhibent leurs actions par des anticorps dirigés contre les cytokines ou leurs récepteurs. Expérimentalement, l’administration d’IgIV s’accompagne d’une élévation brève de cytokines pro-inflammatoires (telles que l’IL8, le TNFα), puis d’une augmentation prolongée de cytokines anti-inflammatoires telles que l’antagoniste du récepteur à l’interleukine 1 (lL1ra) et d’une inhibition de la production de TNF par les monocytes stimulés par le lipopolysaccharide. Ce mécanisme joue un rôle majeur dans l’effet anti-inflammatoire des IgIV. Ainsi dans la maladie de Kawasaki, les IgIV diminuent la libération des cytokines monocytaires (IL1, TNF…) et augmentent la synthèse de l’IL1ra, expliquant l’amélioration de l’état général, la disparition de la fièvre et du syndrome inflammatoire dans les heures qui suivent la perfusion d’IgIV. L’activité modulatrice des IgIV n’est pas restreinte aux seuls monocytes, mais porte aussi sur l’activité pro-inflammatoire des lymphocytes T. Les IgIV diminuent la réponse proliférative des lymphocytes et leur production de cytokines en présence d’un antigène donné.

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Accélération du catabolisme des auto-anticorps et interaction avec le réseau idiotypique La vitesse de dégradation des immunoglobulines (Ig) augmente avec leur concentration sérique, or la perfusion d’IgIV augmente cette concentration et accélère donc la dégradation de toutes les Ig (naturelles et perfusées). Lors d’une maladie à auto-anticorps, la diminution du taux d’anticorps porte préférentiellement sur les auto-anticorps, car contrairement aux autres Ig leur dégradation accrue n’est pas compensée par l’apport d’IgIV issues de sujets normaux et contiennent peu d’auto-anticorps. Les anticorps anti-idiotypes sont des anticorps dirigés contre les régions variables d’autres Ig. Les préparations d’IgIV contiennent une grande variété d’anticorps antiidiotypes dirigés contre les auto-anticorps associés à de nombreuses maladies auto-immunes. Ces anticorps antiidiotypes neutralisent les auto-anticorps, expliquant une partie de l’action à court terme des IgIV. Il a été constaté lors de la guérison spontanée d’un certain nombre de maladies auto-immunes, telles que la myasthénie, le syndrome de Guillain-Barré, le lupus, l’apparition d’anticorps antiidiotypique dirigés contre les auto-anticorps en cause. Les IgIV entraînent également une sélection des répertoires lymphocytaires et modifient le type d’anticorps naturellement sécrété. Elles font diminuer la synthèse des autoanticorps en agissant contre les clones lymphocytaires les produisant, par l’action d’anticorps anti-idiotypes dirigés contre les régions variables des Ig de surface des lymphocytes B ou du TCR des lymphocytes T. Elles induisent la synthèse par le patient d’anticorps anti-idiotypes dirigés contre les régions variables des IgIV. Les IgIV entraînent une modulation à long terme du répertoire d’anticorps exprimé par les lymphocytes T et peut contribuer à rétablir un niveau d’équilibre et d’homéostasie du système immunitaire équivalent à celui qui permet le contrôle de l’autoréactivité dans les conditions physiologiques.

Régulation de l’activation de la différentiation des cellules B et T et effets inhibiteurs sur la prolifération cellulaire Les IgIV agissent sur la différentiation et l’activation de ces cellules T et B. Elles entraînent une diminution quantitative significative des cellules B quittant la moelle osseuse. L’administration des IgIV, in vivo chez l’homme, peut inhiber ou stimuler l’expansion de certains clones B et T. Les IgIV peuvent enfin entraîner l’apoptose de lignées lymphocytaires T ou B, de lignées monocytaires exprimant l’antigène Fas à leur surface. L’induction de cette apoptose est dépendante de l’effet agoniste des IgIV sur l’antigène Fas.

SÉCURITÉ VIRALE La contamination virale transfusionnelle par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et par l’hépatite C a

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montré les risques liés à l’utilisation de concentrés plasmatiques humains. Depuis la loi du 4 janvier 1993 (Loi n° 93-5 du 04/01/1993), les produits sanguins stables doivent être soumis à des étapes de sélection et de contrôles multiples visant à supprimer le risque infectieux. Dans un premier temps, l’interrogatoire et l’examen médical sont des étapes essentielles pour écarter les donneurs dangereux. Sont notamment exclus du groupe de donneurs les patients ayant été traités par l’hormone de croissance avant 1989 ou avec des antécédents de greffe de dure-mère ou de cornée. La législation française impose la négativité des marqueurs sériques suivants : l’antigène HBs, l’anticorps antiHBc, les sérologies VIH1 et VIH2, la syphilis, la sérologie HTLV1 et HTLV2 et la normalité des transaminases. Des contrôles supplémentaires sont imposés sur les échantillons ainsi sélectionnés. Il s’agit des étapes de fractionnement et de purification des protéines plasmatiques, de nanofiltration et d’inactivation virale. Des contrôles sur produits finis orientés sur la recherche de marqueur sérologique viral ou sur la recherche de génome viral directement par PCR sont réalisés à la fin des procédures précitées (Rossi et Legras, 2000). Enfin, la pharmacovigilance joue un rôle très important puisqu’elle permet de retirer les lots incriminés, de retrouver les patients exposés à un lot suspect et les donneurs. Les premiers dons de sang sont mis systématiquement en quarantaine jusqu’à un contrôle sérologique systématique trois mois plus tard, et ce pour ne pas passer à côté des donneurs de sang potentiellement en phase de séroconversion virale. Concernant la transmission éventuelle du prion qui ne peut être exclue, il est recommandé de rappeler tous les lots issus d’un donneur suspect de maladie de Creutzfeld-Jacob (maladie classique ou nouveau variant). Cependant, l’introduction récente de la nanofiltration (Laboratoires LFB et OTL Pharma) lors de la préparation des IgIV, permet de réduire très significativement le risque de transmission du prion (Trejo et al., 2003). Même si toutes les précautions optimales sont prises pour limiter le risque infectieux, le risque zéro n’existe pas, amenant le prescripteur à évaluer le rapport bénéfice/risque.

lors de nouvelles cures d’IgIV dans ces indications de neuropathies dysimmunes chroniques tend à être dégressive en fonction de la réponse thérapeutique. La tolérance des IgIV est bonne, les effets secondaires étant peu fréquents et en général bénins. L’insuffisance rénale est la seule véritable contre-indication de ce produit. Le déficit en IgA contre-indique l’utilisation d’IgIV contenant cette immunoglobuline (Tégéline®, Endobulines®, Sandoglobuline®, Octagam®). Seules les Gammagard® (laboratoire Baxter) peuvent être utilisées en cas de déficit en IgA. Les effets indésirables les plus décrits sont des céphalées, en règle générale, bénignes bien que des cas de méningites aseptiques ont été rapportés (Sekuel et al., 1994). L’insuffisance rénale, conséquence d’une néphrose osmotique, est une des complications graves des IgIV. Il s’agit d’une insuffisance rénale aiguë oligo-anurique, survenant dans les cinq jours qui suivent une perfusion d’IgIV, sous-tendue souvent par des facteurs de risque tels que l’altération préexistante de la fonction rénale, un diabète, un traitement diurétique, un âge supérieur à 65 ans, ou une perfusion trop rapide d’IgIV. Cette insuffisance rénale tend à régresser complètement en moins de quinze jours bien qu’un tiers des cas nécessiteront une hémodialyse. Cependant, même en l’absence de facteurs de risque, la surveillance per et post-transfusionnelle de la fonction rénale et une hydratation optimale est de mise pour éviter cette complication grave. Par ailleurs, des nausées, un urticaire, des frissons, une hypo ou une hypertension transitoire ont été rapportés. D’un point de vue cutané, on signalera des cas d’eczéma, d’érythème purpurique ou d’alopécie après perfusion d’IgIV. Dans certains cas, qui restent exceptionnels, des infarctus cérébraux ou myocardiques ont été rapportés (Eibl, 2003). Ces complications ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement, mais nécessitent de réduire la dose d’IgIV ou de ralentir le débit de la perfusion en cas de céphalées (Eibl, 2003). Néanmoins, des cas exceptionnels de choc anaphylactique ont pu être observés chez les patients déficients en IgA.

DOSE, EFFETS INDÉSIRABLES, MODE D’UTILISATION

AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ (AMM) ACTUELLE, MOLÉCULES DISPONIBLES ET COÛT DU TRAITEMENT

Depuis les prescriptions faites dans le cadre du purpura idiopathique auto-immun, la posologie des IgIV ne s’est pas modifiée. La dose recommandée pour une première cure d’IgIV est de 0,4 g/kg/jour pendant 5 jours soit 2 g/kg. Si la tolérance d’une première cure est bonne, on peut administrer les IgIV à la dose d’1 g/kg pendant 2 jours. La conduite du traitement au long cours n’est pas clairement codifiée dans la littérature, mais il est clair que les affections neurologiques chroniques telles que les neuropathies motrices multifocales avec blocs ou les polyradiculonévrites chroniques requièrent un nombre important de cures pendant plusieurs années. À cet égard, la dose administrée

Quatre laboratoires présentant cinq produits différents occupent le marché en France. Les caractéristiques de ces produits sont résumées dans le tableau I : 1) Tégéline® (laboratoire LFB) ; 2) Gammagard®, produit réservé aux patients avec déficit en IgA (Laboratoire Baxter) ; 3) Endobulines® (Laboratoire Baxter) ; 4) Sandoglobuline® (Laboratoire OTL Pharma) ; 5) Octagam® (Laboratoire Octapharma). Le coût du traitement est élevé puisque le gramme d’immuglobulines polyvalentes revient en moyenne en 2004 à 5 040 euros pour une cure de 2 g/kg (soit 400 mg/kg/j

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Tableau I. – Caractéristiques des différentes immunoglobulines polyvalentes disponibles en France. Tableau I. – Characteristics of the different polyvalent immunogloblins available in France. Dénomination commerciale (laboratoire)

Sandoglobuline® (OTL Pharma)

Tegeline® (LFB)

Octagam® (Octapharma)

Gammagard® (Baxter)

Endobuline® (Immuno France)

> 96

> 97

> 95

> 92

> 95

40

17

2

< 44 μg/g

1

Saccharose : 1,67

Saccharose : 2

Maltose : 2

Glucose: 0,43

Glucose : 1

6 p. 100* : 384 12 p. 100* : 768

375

≥ 284

≥ 240

≥ 280

Pepsine pH 4 Nanofiltration

Pepsine pH 4 Nanofiltration

Solvant détergent Pepsine pH 4

Solvant détergent

Solvant Détergent Hydrolase sur phase acide

SGB de l’adulte

SGB de l’adulte

SGB de l’adulte

SGB de l’adulte

SGB de l’adulte

Déficit en IgA avec présence d’anticorps anti-IgA

Déficit en IgA avec présence d’anticorps anti-IgA

Déficit en IgA avec présence d’anticorps anti-IgA

Aucune

Déficit en IgA avec présence d’anticorps anti-IgA

Teneur en IgG (p. 100) Teneur maximale en IgA mg/g de protéines Sucre adjuvant g/g d’IgG Osmolalité (mosm/kg) Traitements appliqués pour la sécurisation virale Indications neurologiques ayant obtenues l’AMM Contre-indications

*Osmolalité de la solution reconstituée de Sandoglobuline® (avec eau p.p.i.) en fonction de la concentration en IgG (6 p. 100 ou 12 p. 100) ; SGB : syndrome de Guillain-Barré.

pendant 5 jours) pour un patient pesant 70 kg sauf pour les IgIV purifiées en IgA (Gammagard®) dont le prix est d’environ 55 euros par gramme. L’AMM n’a été obtenue que dans quelques indications dont la plupart ne sont pas neurologiques (Tableau II). Seuls le syndrome de Guillain-Barré de l’adulte a obtenu cette AMM. Néanmoins, suite à l’accroissement très important de la prescription des IgIV hors AMM constaté entre 1988 et 1991, un dispositif de régulation de la prescription des IgIV a été mis en place à l’AP-HP qui repose sur les travaux d’un comité d’experts dont la mission se décline en trois points : 1) la mise à jour annuelle de la classification de l’usage des IgIV en trois catégories : indications reconnues (groupe I), indications à évaluer (groupe II), indications non reconnues (groupe III) ; 2) l’élaboration des recommandations de bon usage des IgIV ; 3) et l’incitation à la recherche (Tableau III).

NEUROPATHIES PÉRIPHÉRIQUES Syndrome de Guillain-Barré Le syndrome de Guillain-Barré (SGB) est une polyradiculonévrite inflammatoire rapidement progressive (installation des symptômes en moins de 4 semaines) pouvant aboutir à la tétraplégie, à des troubles de déglutition ou à une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation assistée. Le SGB fait souvent suite à une infection virale ou bactérienne, digestive, ORL, pulmo-

Tableau II. – Les indications ayant obtenu l’AMM pour le traitement par IgIV (2004). Tableau II. – Indications with official approval for treatment with IVIG (2004). Déficits immunitaires primitifs Déficits immunitaires secondaires (myélome, leucémie lymphoïde chronique) Déficits immunitaires acquis dans le cadre des infections du VIH (chez l’enfant) Purpura thrombopénique auto-immun Syndrome de Kawasaki Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Syndrome de Guillain-Barré Rétinochoroïdite de type Birdshot

naire. D’un point de vue électrophysiologique, il se caractérise par une polyneuropathie démyélinisante souvent asymétrique. Le pronostic est vital et fonctionnel puisque des séquelles motrices graves peuvent être observées (Hartung et al., 2002). Le taux de mortalité et de morbidité est estimé à 5 p. 100 et 15 p. 100 respectivement (Raphael et Sharshar, 2000). Le traitement de référence consistait jusqu’à peu de temps encore en des échanges plasmatiques (EP) (Guillain-Barré Study Group, 1985 ; French Cooperative Study Group, 1987).

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Cette étude a montré que les patients ayant reçu des EP avaient moins de séquelles à un an par rapport au groupe placebo. Cependant, les EP ne peuvent être effectués qu’en unités de soins intensifs et nécessitent la mise en place d’un cathéter central ainsi que l’assurance d’une bonne fonction myocardique. De plus, ils ne sont pas dénués de complications telles que les thromboses sur cathéter, les septicémies, les hématomes locaux. Les IgIV ont donc été proposées comme alternative thérapeutique. Ainsi, l’efficacité des IgIV, à la dose de 2 g/kg, a été comparée versus EP dans des essais randomisés (Van der Meché et al., 1992 ; Bril et al., 1996). Les deux traitements se sont avérés aussi efficaces avec un avantage significatif pour les IgIV et moins de complications par rapport au groupe EP. Une étude récente randomisée comparant les EP, d’une part avec les IgIV seules, et d’autre part avec les IgIV associées aux EP, portant sur 379 patients, a montré que les EP ont la même efficacité que les IgIV et que l’association EP plus IgIV n’apporte pas de bénéfice supplémentaire par rapport à un traitement unique par IgIV ou EP (Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group, 1997). Les auteurs de cette étude préconisent la prescription d’IgIV car ce traitement est d’administration aisée, ne présente pas de contre-indication majeure et ne requiert pas d’hospitalisation en soins intensifs. Ces données sont confirmées par une méta-analyse récemment publiée (Hughes et al., 2004). De plus, une étude française contrôlée multicentrique a comparé les doses de 1,2 g/kg versus 2,4 g/kg d’IgIV administrées sur 3 et 6 jours respectivement chez 39 patients ayant un SGB et présentant une contre-indication aux plasmaphérèses. L’objectif principal était le temps nécessaire pour recouvrir la marche avec aide. Ce temps était significativement plus court dans le groupe des patients ventilés ayant reçu 2,4 g/kg d’IgIV par rapport au groupe 1,2 g/kg. Il n’y avait pas cependant de différence significative entre les deux doses d’IgIV dans le groupe de patients non ventilés (Raphael et al., 2001). Un essai récent mené par le Dutch GBS Study group portant sur 225 patients a testé l’efficacité des IgIV (2 g/kg) versus l’association IgIV et méthylprednisolone intraveineuse (500 mg pendant 5 jours). Cette étude n’a pas permis de montrer une différence significative entre ces deux traitements sur le critère de jugement principal défini par l’amélioration d’au moins 1 point sur l’échelle de handicap à un mois après inclusion. Cependant, lorsque les facteurs de risque (tels que l’âge supérieur à 50 ans, la ventilation, la sévérité du handicap) ont été inclus dans l’analyse, la combinaison de ces deux traitements a montré un effet supérieur par rapport aux IgIV seuls. Ceci se traduit dans le groupe IgIV+ méthylprednisolone par un délai de reprise de la marche divisé par deux en comparaison avec le groupe IgIV seules (van Koningsveld et al., 2004). L’adjonction des corticoïdes aux IgIV serait bénéfique dans les SGB sévères en permettant aux patients d’accélérer leur récupération.

Polyradiculonévrites chroniques inflammatoires démyélinisantes Les polyradiculonévrites chroniques inflammatoires démyélinisantes (PRNc) sont des polyneuropathies démyélinisantes symétriques sensitives et motrices dont la durée d’installation des symptômes est au moins de 2 mois, associée à une persistance des symptômes neurologiques à 6 mois. Il s’agit d’une neuropathie inflammatoire acquise dont l’évolution peut se faire soit à rechutes, soit sur un mode progressif. Le diagnostic est confirmé par l’électroneuromyographie, qui révèle des blocs de conduction moteurs, des vitesses de conduction diminuées et des latences distales motrices allongées. L’analyse du liquide céphalo-rachidien montre souvent une hyperprotéinorachie. La biopsie nerveuse pratiquée permet d’observer une démyélinisation/remyélinisation avec infiltrat inflammatoire péri-vasculaire, mais elle n’est pas nécessaire au diagnostic. La prévalence des PRNc est estimée entre 2 et 7/ 100 000 (Vallat et al., 2002). Le premier traitement démontré efficace dans 85 p. 100 des cas, est la corticothérapie orale (Dyck et al., 1982). Cependant, il faut modérer l’effet spectaculaire des corticoïdes car les résultats de cette étude, ré-analysés « en intention de traiter », ne montrent plus d’effets significatifs du traitement par corticoïdes en raison du nombre important de patients perdus de vue (Mehndiratta et Hughes, 2001 ; Hughes, 2002). De plus, lors de la décroissance de la corticothérapie, la rechute est fréquente et la dose de corticoïdes doit être de nouveau augmentée exposant aux risques d’une corticothérapie au long cours. Dès lors, d’autres thérapeutiques ont été évaluées telles que les EP. Une étude randomisée a montré une efficacité significative des EP contre placebo sur les scores moteurs, sensitifs et la marche dans 80 p. 100 des cas (Hahn et al., 1996b). Dans plusieurs études randomisées évaluant l’efficacité des IgIV contre placebo, une amélioration significative du score sensitif, fonctionnel et moteur a été observé dans PRNc (van Doorn et al., 1990 ; Vermeulen et al., 1993 ; Hahn et al., 1996a ; Mendell et al., 2001). Les IgIV ont montré leur supériorité en terme de rapidité de récupération fonctionnelle dans une étude en double aveugle évaluant l’efficacité des IgIV contre les EP (Dyck et al., 1994). Un essai récent évaluant l’effet des IgIV versus corticoïdes confirme la meilleure tolérance du produit et démontre une efficacité supérieure des IgIV par rapport aux corticoïdes (Hughes et al., 2001). Enfin, dans une métanalyse des essais réalisés dans les PRNc, les IgIV confirment leur efficacité supérieure par rapport au placebo (Van Shaik et al., 2002). En revanche, les essais réalisés précédemment ne permettent pas de conclure à une supériorité des IgIV comparativement aux corticoïdes et aux EP, mais à une équivalence sur le critère primaire (Van Shaik et al., 2002). Le traitement d’attaque comporte une cure de 2 g/kg, puis ensuite si la symptomatologie récidive, des cures itératives sont proposées. La fréquence de ces cures et les doses à administrer ne sont cependant pas codifiées. Certai-

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Tableau III. – Classement des indications des IgIV par l’AP-HP (restreint aux affections neurologiques). Données extraites du rapport du comité d’experts du CEDIT (Centre d’évaluation et de diffusion de l’innovation technologique de l’AP-HP. Rapport de juin 2003). Tableau III. – Classes of indications for IVIG used by the Paris Hospital group (AP-HP) (reserved for neurological conditions). Data extracted from the expert committee report (evaluation and diffusion of innovative technology, June 2003). Groupe I : indications reconnues IB IB IB IB IC IB IB

Syndrome de Guillain-Barré de l’adulte Stiffman syndrome Neuropathies motrices multifocales avec blocs de conduction persistants Polyradiculoneuropathies chroniques inflammatoires idiopathiques Syndrome de Lewis et Sumner Myasthénie aiguë Dermatomyosites corticorésistantes

Groupe II : indications en cours d’évaluation II II II II II

Myosites à inclusions Polymyosites corticorésistantes Polyneuropathies associées à une gammapathie monoclonale IgM anti-MAG Syndrome de Guillain-Barré de l’enfant Vascularites systémiques ANCA positives

Groupe III : indications non reconnues III III III III

Neuropathies optiques immunes sévères de l’adulte et l’enfant Sclérose en plaques Paraparésies spastiques associées au HTLV1 Syndrome cérébelleux paranéoplasique

En cas de pénurie des IgIV, les groupes I font l’objet d’une hiérarchisation comme suit : A : indication formelle, B : à réserver aux urgences vitales, C : indications non prioritaires.

nes équipes renouvellent le traitement à raison de 0,4 g/kg toutes les 4 semaines voire toutes les semaines, puis diminuent la dose en fonction de la réponse au traitement. D’autres prescrivent des cures de 2 g/kg tous les mois jusqu’à stabilisation complète de la symptomatologie et décident ensuite l’arrêt du traitement.

1982 ; Saperstien et al., 1999 ; Pouget et al., 2001). L’efficacité des IgIV a été soulignée dans une étude récente portant sur 23 patients présentant un syndrome de Lewis et Sumner. En effet, les IgIV ont permis une amélioration fonctionnelle dans 54 p. 100 de ces cas contre 33 p. 100 avec les corticoïdes (Viala et al., 2004).

Neuropathies multifocales sensitivo-motrices de type Lewis et Sumner

Neuropathies motrices multifocales avec blocs de conduction (NMBC)

Le syndrome de Lewis et Sumner est une neuropathie acquise démyélinisante multifocale sensitivomotrice. Ce syndrome, dont la fréquence serait cinq fois moindre que celle des PRNc, s’apparente aux PRNc très asymétriques. Il se caractérise par une atteinte sensitivomotrice asymétrique et de topographie distale débutant le plus souvent aux membres supérieurs. Le diagnostic est confirmé par l’électroneuromyographie qui révèle des anomalies de la conduction très focalisées, sous la forme d’un nombre élevé de blocs de conduction moteurs persistants, siégeant préférentiellement à l’avant-bras (Lewis et al., 1982). La corticothérapie ainsi que les IgIV sont efficaces dans ce syndrome, cependant la sensibilité aux IgIV semble plus importante, bien qu’il n’y ait eu aucune étude contrôlée. (Lewis et al.,

Les NMMBC sont des neuropathies chroniques asymétriques caractérisées par une amyotrophie, des crampes, l’absence de déficit sensitif. Électrophysiologiquement, ces neuropathies sont caractérisées par la présence de blocs de conduction moteurs persistants siégeant en dehors des points habituels de compression. Par ailleurs, des anticorps spécifiques, anti-GM1 sont présents dans 30 p. 100 des cas. Les corticoïdes et les EP ne sont pas efficaces et peuvent parfois même aggraver la symptomatologie (NobileOrazio, 2001). Plusieurs études randomisées évaluant l’efficacité des IgIV ont montré qu’il existait une amélioration significative du déficit moteur chez les patients atteints de NMMBC (Azulay et al., 1994 ; van den Berg et al., 1995 ; Léger et al., 2001 ; Federico et al., 2000). Cette

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amélioration n’est pas corrélée pour la plupart des auteurs avec une diminution des anticorps anti-GM1 et ne s’accompagne pas de modification ou de disparition des blocs de conduction. Cependant, l’effet des IgIV est souvent transitoire et des cures répétées doivent être envisagées (Federico et al., 2000). Afin de diminuer le nombre de cures d’IgIV chez ces patients, certains préconisent l’adjonction d’un traitement immunosuppresseur type cyclophosphamide per os (Azulay et al., 1997). Toutefois, il n’existe aucun essai randomisé évaluant l’efficacité des immunosupresseurs seuls ou en association avec les IgIV (Umapathi et al., 2002). L’évolution naturelle des NMBC traitées par IgIV est mal connue bien que des études récentes aient montré que les IgIV ainsi que les immunosuppresseurs permettent de favoriser les processus de remyélinisation et de ré-innervation, mais ne permettent pas d’enrayer la perte axonale qui s’installe au fil des années (Taylor et al., 2000 ; van den Berg-Vos et al., 2002 ; Terenghi et al., 2004). L’amyotrophie, l’âge élevé, l’absence de blocs de conduction sont des facteurs de prédiction d’une mauvaise réponse au traitement (Bouche et al., 1995).

Neuropathies périphériques associées à une dysglobulinémie Il faut distinguer les neuropathies associées à des gammapathies monoclonales de signification indéterminée se présentant comme des PRNc et pour lesquelles la réponse aux IgIV est comparable à celle obtenue avec les PRNc dites idiopathiques (Gorson et al., 1997), des neuropathies ataxiantes démyélinisantes avec symptomatologie sensitive prédominante reliée à une IgM monoclonale avec activité anti-Myelin Asssociated Glycoprotein (MAG) ou avec activité anti-sulfated glucuronyl-paragloboside (SGPG). Dans ce dernier cadre, les IgIV semblent avoir une efficacité limitée et transitoire bien qu’elles puissent apporter chez certains patients une amélioration des paramètres fonctionnels et du handicap (Nobile-Orazio et Carpo, 2001). Une étude randomisée utilisant les IgIV (dose de 2 g/kg) a montré une réduction significative des scores de handicap moteur et sensitif, mais il faut souligner que cette étude a été conduite sur une période brève puisque l’évaluation clinique a été effectuée après deux mois. (Comi et al., 2002). Inversement, deux autres études randomisées, l’une contre placebo (Dalakas et al., 1996) et l’autre versus interféron alpha (Mariette et al., 1997) ne permettent pas de conclure à l’efficacité des IgIV dans cette indication. Si l’interféron alpha s’est révélé prometteur dans cette dernière étude versus IgIV (Mariette et al., 1997), son effet bénéfique au cours des neuropathies à IgM avec activité anti-MAG n’a pas été confirmé dans une étude randomisée contre placebo, (Mariette et al., 2000). Il n’existe pas de données à long terme concernant les IgIV dans ces neuropathies associées à une IgM avec activité anti-MAG. En dehors des IgIV, on citera les résultats d’une étude randomisée évaluant le chlorambucil et les EP versus

le chlorambucil, montrant une efficacité du chlorambucil dans 40 p. 100 des cas (Oksehlendler et al., 1995). Enfin, plus récemment, deux essais pilotes montrent que le Rituximab (anti-CD20) peut être un traitement efficace et bien toléré dans les neuropathies à IgM avec activité anti-MAG (Pestronk et al., 2003 ; Renaud et al., 2003). Ces deux essais doivent être confirmés par une plus grande étude randomisée contre placebo. Concernant les neuropathies reliées à une IgG monoclonale, une étude rétrospective menée chez 20 patients a mis en évidence une efficacité des IgIV chez 8 patients présentant des critères électrophysiologiques de neuropathie démyélinisante (présence de blocs de conduction, diminution des vitesses de conduction…), se rapprochant dès lors plus des polyradiculoneuropathies chroniques (Gorson et al., 2002).

Neuropathies proximales du diabète de type II Certains patients diabétiques présentent une neuropathie subaiguë proximale, volontiers douloureuse laissant place à une amyotrophie. L’hypothèse d’un processus autoimmun est avancée en raison de la découverte sur la biopsie nerveuse de dépôts d’IgM, de complément et d’un infiltrat lymphocytaire péri-vasculaire (Said et al., 2003). S’appuyant sur ces données, certains auteurs ont proposé l’utilisation des corticoïdes, mais aussi des IgIV, notamment pour les neuropathies proximales du diabète responsables de douleurs très importantes et d’amyotrophie sévère. En effet, l’évolution naturelle de ces neuropathies se fait vers une récupération progressive, parfois partielle, du déficit moteur. Seules des études ouvertes sont disponibles, montrant que les IgIV peuvent apporter un bénéfice en terme de récupération motrice et fonctionnelle plus rapide (Krendel et al., 1995). Des études contrôlées sont nécessaires pour démontrer l’efficacité réelle des IgIV à court, mais surtout à plus long terme dans ces neuropathies diabétiques proximales (Dyck et Windebank, 2002).

Neuropathies paranéoplasiques Il s’agit d’une neuropathie sensitive ataxiante d’installation subaiguë caractérisée par la présence d’anticorps antiHu (anticorps intra-cytoplasmique neuronal). La présence de ces anticorps anti-neuronaux corrobore l’hypothèse dysimmunitaire de cette affection (Antoine et Camdessanche, 2004). Il n’existe que très peu d’études sur l’efficacité des IgIV dans les syndromes paranéoplasiques. Il s’agit d’études ouvertes utilisant les IgIV seules ou en combinaison avec le cyclophosphamide et les corticoïdes dans les syndromes paranéoplasiques tels que les encéphalomyélites, les syndromes cérébelleux paranéoplasiques et les neuropathies sensitives subaiguës. Des améliorations thérapeutiques ont été constatées lorsque l’instauration thérapeutique était précoce, le handicap moteur peu sévère ou

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lorsque les symptômes se limitaient au système nerveux périphérique (Blaes et al., 1999 ; Keime-Guibert et al., 2000). Dans une autre série, les IgIV ne sont d’aucun bénéfice dans les neuropathies paranéoplasiques (Uchuya et al., 1996). Les données actuelles ne permettent pas de retenir l’utilisation des IgIV dans les neuropathies paranéoplasiques avec présence d’anticorps anti-Hu.

AFFECTIONS DE LA JONCTION NEUROMUSCULAIRE Myasthénie La myasthénie est une affection auto-immune caractérisée par un bloc post-synaptique entraînant un déficit moteur variable et évoluant par poussées. Les traitements de première intention sont les anticholinestérasiques (Keesey, 2004). Le traitement des poussées fait appel aux EP ou aux IgIV, ces dernières ayant montré leur efficacité dans les poussées de myasthénie (Gajdos et al., 1984). Une étude comparative comparant l’efficacité des IgIV versus EP a montré que l’augmentation du score de la force musculaire était identique dans les deux groupes avec moins de complications pour le groupe IgIV (Achiron et al., 2000). Les IgIV permettent de réduire la dose des immunosuppresseurs ou des corticoïdes chez les patients myasthéniques. En effet, dans une étude ouverte menée chez 10 patients présentant une myasthénie sévère, l’administration d’IgIV à 400 mg/kg/jour pendant 5 jours puis à 400 mg/kg en dose unique toutes les 6 semaines pendant un an a permis de réduire la dose d’immunosuppresseurs ou de corticoïdes (Gajdos et al., 1997). Dans les formes juvéniles de myasthénie, l’efficacité des IgIV a également été confirmée sur une série de 10 patients dont 8 ont présenté une amélioration fonctionnelle (Selcen et al., 2000). Enfin, signalons que lors des préparations de thymectomies, certains centres dont le nôtre administrent des IgIV (une à deux semaines avant la thymectomie) à la dose usuelle de 2 g/kg en préopératoire et ce afin de minimiser les risques de décompensation myasthénique en post-opératoire (Huang et al., 2003). Néanmoins, l’utilisation des IgIV en pré-opératoire ne s’appuie que sur de petites études ouvertes et doit être confirmée sur des plus grandes cohortes de patients contre placebo. Enfin, un essai randomisé multicentrique comparant deux doses d’IgIV (1 g/kg versus 2 g/kg) n’a pas montré de différence significative entre ces deux doses administrées dans les poussées de myasthénie (Gajdos, communication personnelle). Au final, les IgIV apportent un bénéfice certain aux patients en poussée de myasthénie en améliorant le score fonctionnel et en réduisant le risque de décompensation respiratoire. Cependant, aucune étude randomisée n’a démontré à ce jour la supériorité des IgIV par rapport aux EP et par rapport aux corticoïdes (Gajdos et al., 2003). Cependant, il faut souligner qu’il existe moins d’effets

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secondaires avec les IgIV par rapport aux EP ou même aux corticoïdes.

Syndrome de Lambert-Eaton Il s’agit d’un syndrome pseudo-myasthénique dont l’origine est le plus souvent paranéoplasique. L’association de cette affection avec le carcinome pulmonaire à petites cellules est très fréquemment observée (Mason et al., 1997). Le syndrome de Lambert-Eaton précède l’apparition du cancer dans 95 p. 100 des cas. Il se manifeste par un déficit proximal et une fatigabilité souvent matinale s’améliorant souvent avec les efforts. D’un point de vue électrophysiologique, il existe un bloc pré-synaptique consécutif à un défaut de transmission neuro-musculaire par atteinte des canaux calciques voltage-dépendants situés sur la membrane pré-synaptique. La potentiation, définie par la mise en évidence par des stimulations répétitives à haute fréquence d’une augmentation de plus de 100 p. 100 de l’amplitude du potentiel moteur par rapport au repos, caractérise cette affection. L’origine en est auto-immune puisque des anticorps dirigés contre ces canaux calciques ont été mis en évidence (Verschuuren et al., 1998). Le traitement symptomatique repose sur la 3,4 di-amino-pyridine. Une étude randomisée contre placebo se fondant sur l’origine auto-immune de cette affection a montré l’amélioration en 2 à 4 semaines de la force motrice chez 9 des 10 patients traités par Bain et al. (1996). Cependant, ces auteurs ont constaté un déclin de la force motrice chez ces patients traités avec les IgIV au bout de huit semaines, concluant à une efficacité transitoire des IgIV.

MYOPATHIES INFLAMMATOIRES Dermatomyosite La dermatopolymyosite est consécutive à un trouble de l’immunité humorale (lymphocytes B et anticorps) et fait intervenir l’activation du complexe d’attaque membranaire du complément. Les phénomènes immunologiques se localisent dans les vaisseaux. Il en résulte une oblitération vasculaire et une ischémie musculaire conduisant à l’atrophie périfasciculaire des fibres musculaires. Les dermatomyosites entraînent des myalgies et un déficit moteur de la musculature striée de façon bilatérale et symétrique. L’atteinte de la musculature pharyngée et de la partie supérieure de l’œsophage ainsi que des muscles respiratoires grève le pronostic vital (Dalakas, 1991). Dans le cas des dermatomyosites, les IgIV sont prescrites en seconde intention lorsque la corticothérapie orale a échoué, en cas de corticodépendance ou pour retarder la prise d’immunosuppresseurs. Dalakas et al. (1993) ont montré sur une étude randomisée avec cross-over que 9 des 12 patients atteints d’une dermatomyosite, ont présenté une amélioration fonctionnelle significative de la force motrice après administration d’IgIV ainsi qu’une amélioration des signes

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cutanés. De plus, les biopsies musculaires réalisées après traitement par IgIV ont montré une régression des signes histologiques d’inflammation.

Les polymyosites cortico-résistantes La polymyosite fait intervenir l’immunité cellulaire avec recrutement des lymphocytes T CD8+. L’infiltrat inflammatoire est présent dans l’endomysium et au sein même des fibres musculaires, conduisant à leur nécrose. Elle se caractérise par un déficit moteur proximal des membres et des muscles paravertébraux. L’intensité du déficit musculaire est variable. Les myalgies sont inconstantes. Une atteinte des muscles pharyngés et de l’œsophage peut être observée et représente un critère de gravité (Dalakas, 1991). La corticothérapie est le traitement de référence des polymyosites (Mastaglia et al., 2003). Il n’existe aucune étude contrôlée sur l’efficacité des IgIV dans les polymyosites corticorésistantes. Une étude ouverte plus récente réalisée chez 35 patients présentant une polymyosite réfractaire au traitement de référence a montré une amélioration clinique significative dans 71 p. 100 des cas lorsque les IgIV ont été administrées à la dose de 1 g/kg/jour pendant 2 jours durant 4 à 6 mois. Sur un suivi de 3 ans, l’efficacité de IgIV, constatée à court terme, a perduré chez 50 p. 100 des patients (Cherin et al., 2002).

Myosite à inclusions La myosite à inclusions est une myopathie chronique peu ou pas douloureuse responsable d’un déficit moteur avec amyotrophie asymétrique. Deux formes sont décrites, une héréditaire de transmission variable, autosomique récessive ou dominante, liée au chromosome 9, et une forme sporadique. Cette forme sporadique se caractérise par des myalgies modérées, un déficit moteur proximal et distal asymétrique prédominant sur les fléchisseurs du poignet, sur les jambiers antérieurs et les quadriceps, associé parfois à une atteinte cardiopulmonaire et du carrefour vélo-pharyngé. Les myosites à inclusions sont liées à une autoimmunité avec infiltration de lymphocytes T CD8+ (Dalakas, 1991). Les myosites à inclusions sont très souvent résistantes aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs. Dans une étude randomisée en double aveugle et avec cross-over portant sur 19 patients, les immunoglobulines polyvalentes ont permis une amélioration fonctionnelle dans un tiers des cas (Dalakas et al., 1997). Cependant, leur efficacité reste encore controversée : en effet, une étude récente portant sur 37 patients n’a pas montré d’amélioration significative du score fonctionnel après 3 mois de traitement par les immunoglobulines combinées avec les corticoïdes (Dalakas et al., 2001a). De même, une étude randomisée en double aveugle et avec cross-over portant sur 22 patients traités pendant 6 mois par IgIV n’a montré qu’une discrète amélioration d’un des scores fonctionnels (Walter et al., 2000).

En ce qui concerne les myosites à inclusions liées aux agents rétro-viraux (HTLV-1, VIH), les IgIV ne semblent pas être une thérapeutique utile comme le démontrent les résultats d’une étude contrôlée récente (Cupler et al., 1996). En conclusion, il n’existe pas de preuve suffisante à ce jour pour traiter ces patients par IgIV, étant donné les résultats contradictoires et l’absence d’évaluation à long terme des IgIV dans cette indication.

STIFF-MAN SYNDROME Ce syndrome d’étiologie inconnue associe des crampes, une raideur et des contractures musculaires des quatre membres provoquées par le bruit, les activités volontaires ou les émotions fortes. La symptomatologie débute vers la quatrième décennie et se traduit par des crampes douloureuses, des contractures et une raideur prédominant sur les muscles proximaux. L’électromyogramme met en évidence une activité musculaire continue au repos qui disparaît cependant lors du sommeil et lors d’injections de benzodiazépines ou lors d’une anesthésie générale. L’hypothèse d’un dysfonctionnement des inter-neurones spinaux est avancée. La présence d’anticorps anti-GAD est pathognomonique de cette affection (Meinck et Thompson, 2002). Dans des études ouvertes, les IgIV ont permis de constater une amélioration fonctionnelle en réduisant la raideur chez ces patients (Barker et al., 1997 ; Khanlou et Eiger, 1999). Dans une étude contrôlée en cross-over et contre placebo réalisée chez 16 patients atteints de Stiff-Man syndrome, il est rapporté une réduction significative des scores de la raideur, évaluée sur une échelle allant de 0 à 6 (Dalakas et al., 2001b).

SCLÉROSE EN PLAQUES Le rôle immunomodulateur et potentiellement remyélinisant des IgIV a incité plusieurs équipes à utiliser ce traitement dans les différentes formes de sclérose en plaques. Quatre études randomisées en double aveugle, utilisant des cures mensuelles d’IgIV (2 g/kg) pendant une période d’une à deux années, ont évalué le taux de poussées et la charge lésionnelle sur l’imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) dans les formes rémittentes de SEP (Fazekas et al., 1997 ; Sorensen et al., 1997 ; Achiron et al., 1998 ; Lewanska et al., 2002). Dans une étude randomisée contre placebo incluant 150 patients, il a été observé, d’une part une réduction du taux de poussées de 59 p. 100 et d’autre part, que 55 p. 100 des patients étaient indemnes de poussées dans le groupe traité par IgIV (Fazekas et al., 1997). Dans l’étude d’Achiron et al. (1998), où 40 patients ont été randomisés pour recevoir, soit les IgIV, soit le placebo pendant 2 ans, le taux de poussées était réduit de 63 p. 100, le score EDSS n’ayant cependant pas été modifié entre ces deux groupes au terme des 2 ans d’étude. Dans

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une étude en cross-over contre placebo incluant 26 patients, furent notées une tendance à la réduction du taux de poussées dans le groupe traité par IgIV et une réduction significative de l’ordre de 60 p. 100 du nombre des lésions prenant le gadolinium (Sorensen et al., 1997). Ces trois dernières études n’ont pas montré de réduction clairement significative de la progression du handicap dans les groupes traités par IgIV. Cependant, dans une étude plus récente, les IgIV ont montré une réduction de la progression du handicap dans le groupe traité par IgIV par rapport au placebo (Lewanska et al., 2002). Enfin, l’adjonction d’IgIV à la méthylprednisolone dans les formes rémittentes de SEP n’apporte aucun bénéfice en terme de réduction de progression de l’EDDS, comme le démontre une étude contrôlée récemment publiée (Wisser et al., 2004). Une étude pilote menée au cours du post-partum a montré une réduction du taux de poussées avec les perfusions d’IgIV réalisées à la 1re, 6e et 12e semaine de post-partum (Achiron et al., 1996). Dans les formes secondairement progressives, les IgIV n’ont pas démontré dans une étude randomisée contre placebo leur efficacité sur la réduction de la progression de l’EDSS (Sorensen, 2003). Dans les formes progressives primaires ou secondaires, une étude ouverte a montré une réduction de la progression du handicap après échec des traitements standards, mais ces résultats demandent à être confirmés par une étude contrôlée (Lebrun et al., 2003). En conclusion, les IgIV sont essentiellement réservées aux patients ayant des contre-indications aux traitements conventionnels (corticoïdes ou immunomodulateurs).

MALADIES DE SYSTÈME Les données de la littérature concernant l’utilisation des IgIV dans les maladies de système regroupent des études réalisées en ouvert ou des cas cliniques isolés. On distinguera les études concernant les maladies de système entraînant une vascularite nécrosante à anticorps ANCA positifs, telles que la maladie de Wegener ou le syndrome de Churg et Strauss, et celles concernant les maladies de système n’entraînant pas de vascularite telles que le syndrome de Gougerot-Sjögren ou la sarcoïdose. Dans le cadre des vascularites nécrosantes, une étude randomisée contre placebo menée chez 17 patients présentant une maladie de Wegener réfractaire au traitement conventionnel a montré que les IgIV pouvaient apporter une amélioration de la fonction de certains organes et une régression transitoire de l’activité de la maladie (Jayne et al., 2000). De même, les IgIV ont été utilisées avec succès dans un cas de neuropathie consécutive à une vascularite nécrosante telle que la maladie de Churg et Strauss ou dans d’autres cas de vascularites non nécrosantes tels le lupus érythémateux disséminé ou le syndrome de Gougerot-Sjögren (Levy et al., 2003).

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Par ailleurs, les IgIV ont apporté un bénéfice fonctionnel chez 5 patients atteints de la maladie de GougerotSjögren présentant une neuropathie sensitive invalidante, réfractaire aux traitements classiquement utilisés tels que les corticoïdes et les immunosuppresseurs (Takahashi et al., 2003). En revanche, l’efficacité des IgIV dans les neuropathies sarcoïdosiques est exceptionnelle et fait référence à des cas isolés (Levy et al., 2003 ; Heaney et al., 2004). Les IgIV se révèlent efficaces dans certaines vascularites à tropisme neurologique, mais elles sont souvent utilisées en dernière intention devant l’inefficacité des traitements classiquement prescrits. Leur coût et l’absence d’études randomisées à plus grande échelle limitent certainement leur utilisation chez ces patients.

ÉPILEPSIES PHARMACO-RÉSISTANTES Les IgIV ont été proposées dans certaines formes d’épilepsies pour lesquelles une origine auto-immune est suspectée. Ainsi, dans le syndrome de West ou le syndrome de Lennox-Gastaut, caractérisés par des crises convulsives fréquentes et un retard de développement psychomoteur, les IgIV semblent être efficaces en réduisant le nombre de crises de façon significative (jusqu’à 70 p. 100) et en améliorant l’électrogénèse de fond (Illum et al., 1990 ; van Engelen et al., 1994). Dans les encéphalopathies de type Rasmussen, la présence d’anticorps contre un des récepteurs au glutamate de type GluR3 a été mise en évidence dans le sérum de certains patients laissant à penser que ces anticorps pourraient avoir un rôle pathogène (Rogers et al., 1994). Ainsi, les traitements immunomodulateurs tels que les plasmaphérèses ou les IgIV ont été essayés avec succès sur la fréquence de réduction des crises dans des études ouvertes (Leach et al., 1992). Dans les épilepsies pharmaco-résistantes, des réponses favorables ont pu être obtenues dans des études ouvertes (Duse et al., 1996). Cependant, ces résultats n’ont pas été confirmés sur une étude randomisée contrôlée en double aveugle (van Rijckevoersel-Harmant et al., 1995). Ainsi, l’utilisation des IgIV dans cette indication n’est pas actuellement reconnue, mais certaines formes d’épilepsie cryptogénétique pourraient être candidates à de nouvelles études utilisant les IgIV.

CONCLUSION Ces dix dernières années, la prescription des IgIV n’a cessé de croître notamment en raison de l’apparition de nouvelles indications. Cependant, le coût de ces traitements et le risque potentiel de transmission virale doivent les faire réserver aux indications reconnues s’appuyant sur les résultats d’études contrôlées, telles que celles menées dans les

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polyradiculonévrites aiguës ou chroniques, les NMBC ou la myasthénie. Dans les autres cas, la prescription d’IgIV ne devrait être retenue qu’avec précaution et en cas d’échec des thérapeutiques conventionnelles.

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