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La stimulation du nerf vague dans le traitement des épilepsies partielles pharmaco-résistantes
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Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : Hors série 1, 5S280-5S287
Conférence de consensus Texte des experts La stimulation du nerf vague dans le traitement des épilepsies partielles pharmaco-résistantes E. Landré Service de Neurochirurgie, Hôpital Sainte-Anne, Paris, France.
RÉSUMÉ Depuis 1988, la stimulation électrique intermittente du nerf vague gauche (SNV) sur son trajet cervical est proposée comme traitement adjuvant des crises d’épilepsie. Les effets de ce type de stimulation sur la modulation de l’activité cérébrale, démontrés chez l’animal et confirmés par les données de l’imagerie fonctionnelle chez l’homme, peuvent être appréhendés par les caractéristiques anatomiques et fonctionnelles du nerf vague, cependant, le mode d’action antiépileptique reste inconnu. À la suite de cinq études multicentriques contrôlées, incluant au total 440 sujets présentant une épilepsie pharmaco-résistante, 20 000 patients à travers le monde ont été traités par SNV pour cette indication. La SNV, proposée comme traitement symptomatique adjuvant des traitements médicamenteux, s’est avérée efficace et bien tolérée chez les patients (enfants et adultes) présentant une épilepsie partielle pharmaco-résistante et récusés pour une chirurgie d’exérèse. Globalement, les patients bénéficient en moyenne, après 2 ans de traitement, d’une réduction de la fréquence des crises de 40 p. 100. Chez 40 à 50 p. 100 des patients, la fréquence des crises peut même diminuer de 50 p. 100. En outre, même en l’absence de réduction significative de la fréquence des crises, les patients soumis à ce type de traitement, témoignent d’une amélioration de leur qualité de vie. Les études économiques montrent également un impact favorable de la SNV sur la prise en charge globale des épilepsies partielles pharmaco-résistantes. Mots-clés : Épilepsies partielles • Pharmaco-résistance • Stimulation du nerf vague • Efficacité • Qualité de vie • Impact médico-économique.
SUMMARY Vagus nerve stimulation and refractory partial epilepsies. E. Landré. Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : Hors série 1, 5S280-5S287. Since 1988, intermittent electric stimulation of the cervical portion of the left vagus nerve is proposed as additive treatment of epilepsy. The effects of vagus nerve stimulation (VNS) on the modulation of cerebral activity, shown in animals and confirmed by the data of functional imagery in human beings, can be apprehended by the anatomic and functional characteristics of this nerve, whereas the anti-epileptic mode of action remains unknown. Following five controlled multicentric studies, including 440 patients presenting refractory epilepsy, 20,000 patients worldwide have been treated by VNS for this indication. Proposed as additive symptomatic treatment of refractory epilepsies, VNS has proven effective and well tolerated by both children and adults with refractory partial epilepsy. After 2 years of treatment, patients achieve an overall average of 40 p. 100 reduction of seizure frequency. In 40 to 50 p. 100 of the patients, the frequency of seizure can even be decreased by 50 p. 100. Moreover, even in the absence of a significant reduction of seizure, patients subjected to this treatment have reported an improvement in their quality of life. The economic surveys also show a favorable impact of VNS on the management of refractory partial epilepsies. Keywords: Partial epilepsies • Refractory • Vagus nerve • Stimulation • Quality of life • Economic surveys.
Tirés à part : E. LANDRÉ, Service de Neurochirurgie, Hôpital Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris. E-mail : [email protected]
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Texte des experts • La stimulation du nerf vague dans le traitement des EPPR
INTRODUCTION La stimulation du nerf vague (SNV) consiste à délivrer en permanence une stimulation électrique intermittente sur son trajet cervical. L’implantation du générateur électrique en sous-claviculaire ainsi que la mise en place de l’électrode sur le nerf s’effectuent au cours d’une procédure chirurgicale sous anesthésie générale. La première implantation chez l’homme a été réalisée en 1988 (Penry et Dean, 1990). Depuis, la SNV est indiquée comme traitement adjuvant des médicaments antiépileptiques pour les patients (adultes et enfants) présentant une épilepsie réfractaire, récusés pour une chirurgie d’exérèse, soit du fait du caractère non focal de leur épilepsie, soit du risque fonctionnel majeur qu’une exérèse corticale impliquerait. Dès 1994, suite aux premiers résultats des études contrôlées, le dispositif de stimulation Neurocybernetic Prosthesis (NCP) a obtenu le marquage de la Communauté européenne pour la SNV, comme traitement des patients présentant une épilepsie partielle pharmaco-résistante (EPPR). Trois années plus tard, la United State Food and Drug Administration a approuvé à son tour ce dispositif comme traitement symptomatique additif des médicaments antiépileptiques chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans présentant des crises de type EPPR. Depuis, plus de 20 000 patients épileptiques à travers le monde ont pu bénéficier de cette approche thérapeutique. En France, où ce dispositif est pris en charge uniquement dans le secteur public dans le cadre du budget global des établissements hospitaliers, moins de 550 patients ont bénéficié de ce traitement depuis 1996 (le dispositif est commercialisé en France depuis 1995 et son prix est de 9 500 euros pour une autonomie limitée à 12 ans). L’objectif de cette revue est de faire le point, à travers les données de la littérature, sur les mécanismes d’action et sur l’intérêt de la SNV en termes d’efficacité, de tolérance et d’impact économique dans le traitement des EPPR.
PRINCIPES ET MÉCANISMES D’ACTION La SNV, comme traitement symptomatique des crises d’épilepsie, consiste à délivrer une stimulation électrique au nerf vague gauche sur son trajet cervical, 24 heures sur 24, mais de manière intermittente, soit 30 secondes toutes les 5 minutes. La fréquence de stimulation est de 30 cycles par seconde et la durée de chaque choc est de 500 microsecondes avec une intensité qui varie de 0,25 à 2,5 milliampères. Ces paramètres, considérés comme thérapeutiques, ont été définis à partir des expérimentations chez l’animal et des premiers essais chez l’homme. Le mode d’action antiépileptique de la SNV reste inconnu. Cependant, les nombreuses études chez l’animal et les données recueillies chez l’homme ont permis de mettre en évidence certains effets de la SNV sur l’activité cérébrale. De surcroît, il existe des arguments anatomiques, physiolo-
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giques et théoriques pour postuler un effet antiépileptique de la SNV, du fait de la distribution des afférences viscérales de ce nerf, d’une part et de l’effet de leur activation sur l’excitabilité neuronale, d’autre part (Rutecki, 1990). Le nerf vague est un nerf mixte, constitué d’afférences en provenance des poumons, du cœur, de l’aorte, de l’œsophage et du tractus gastro-intestinal (Paintal, 1973). Ces afférences se projettent sur diverses structures corticales et sous corticales via le noyau du tractus solitaire, au niveau du tronc cérébral, le noyau parabrachial, le locus coereleus et le noyau du raphe médian, au niveau pontocérébelleux. La stimulation de ses afférences s’accompagne de réponses évoquées corticales au niveau des hippocampes, des noyaux amygdaliens, des thalami et du cervelet (Car et al., 1975, Serkov et Bratus, 1970). Le nerf vague est ainsi anatomiquement et fonctionnellement connecté avec certaines structures, notamment le noyau amygdalien, l’hippocampe et le cortex insulaire, dont on connaît les capacités à générer des décharges critiques. Les afférences du nerf vague participent principalement à la régulation réflexe de nombreuses fonctions viscérales (Paintal, 1973, Armour et al., 1977, Smith et Gibbs, 1984). Leur activation conduit à des modifications cardio-vasculaires (ralentissement du rythme cardiaque, diminution de l’activité rénine plasmatique, inhibition de la libération de vasopressine), pulmonaires (activation de la commande respiratoire, broncho-constriction, toux) et digestives (hypersécrétion d’acide gastrique, satiété, inhibition de l’insulinosécrétion). Cette activation peut aussi déprimer les réflexes monosynaptiques moteurs (Deshpande et Devanandan, 1970) et l’activité des neurones spinothalamiques thoraciques (Ammons et al., 1983), suggérant même un effet sur le système réticulaire descendant contrôlant l’activité médullaire (Rutecki, 1990). Par analogie, il a été postulé que l’effet modulateur de la stimulation des afférences vagales sur le sommeil (induction du sommeil lent et paradoxal, inhibition de la survenue des fuseaux de sommeil) (Penaloza Rojas, 1964, Zanchetti et al., 1952) et sur l’activité électrique corticale (synchronisation, désynchronisation) (Magnes et al., 1961) pourrait se faire par activation du système réticulaire ascendant via le noyau du tractus solitaire. En outre, l’expérience de Walker et al. (1999) confirme le rôle du tractus solitaire dans la modulation de l’activité cérébrale, en démontrant la réduction de l’induction de crises d’épilepsie chez le rat après inhibition du noyau de ce tractus. De même, les travaux de Krahll et al., (1998), chez le même rongeur, suggèrent que la norendomorphine produite dans le locus coeruleus, qui reçoit des projections du tractus solitaire, joue un rôle dans l’effet antiépileptique de la SNV. En effet, ces auteurs ont démontré que le blocage chimique du locus coeruleus réduit considérablement l’efficacité de la SNV sur les crises. Chez l’animal, la SNV peut prévenir la survenue des crises d’épilepsie, quel que soit le modèle utilisé (Lockard et Congdon, 1986 ; Zabara, 1985, Woodbury et Woodbury,
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1990 ; Zabara, 1992, Henry, 2002). Depuis plusieurs décennies, on savait déjà que chez l’animal la SNV pouvait produire une désynchonisation des activités EEG (Bailey, 1938 ; Chase et al., 1967) ou une synchronisation en fonction des paramètres utilisés (Chase et al., 1967). D’après plusieurs auteurs, les stimulations à haute fréquence (de 15 à plus de 70 Hz) seraient les plus adaptées au phénomène épileptique (Zanchetti et al., 1952 ; Penaloza Rojas, 1964 ; Chase et al., 1967), puisqu’elles s’étaient révélés capables de provoquer la désynchronisation de l’activité cérébrale par activation des fibres à vitesse de conduction lente (Chase et Nakamura, 1968). En effet, les premières expériences de Zanchetti et al. (1952) chez le chat, reproduites plus tard chez le rat (MacLachlan, 1993), avaient démontré que la SNV était capable de réduire ou d’abolir les anomalies EEG intercritiques. Un an auparavant, Zabara (1992) avait montré que la SNV était capable de réduire la fréquence des crises chez le chien rendu épileptique. En fait, plusieurs études ont précisé les effets antiépileptiques de la SNV chez l’animal, à savoir l’arrêt des crises lors de la stimulation, la diminution de la fréquence des crises entre deux stimulations et l’antagonisme de l’effet kindling (Woodbury et Woodbury , 1990 ; Lockard et al., 1990 ; Takaya et al., 1996 et Fernandez-Guardiola, 1999). Chez l’homme, les premières études électrophysiologiques n’avaient mis en évidence aucun effet de la SNV sur l’EEG intercritique (Hammond et al.; 1992a ; Salinsky et Burchiel, 1993). D’après les auteurs de ces études, l’action de la SNV sur l’EEG critique serait loin d’être constant. Récemment, 21 patients ont été enregistrés en EEG, 1 mois, 3 mois et 12 mois après SNV (Koo, 2001). L’auteur a dès lors constaté une synchronisation des paroxysmes de pointes suivie d’une désynchronisation ainsi qu’une nette diminution en fréquence et en durée de ces paroxysmes pendant la stimulation et, enfin, une augmentation des périodes sans pointe après 12 mois de traitement. Cependant, ces résultats n’étaient pas directement corrélés avec le taux de diminution de la fréquence des crises. La SNV ne provoquerait aucune modification des potentiels évoqués visuels, auditifs ou cognitifs (Hammond et al., 1992b ; Naritoku et al.,1992), cependant, un allongement de la latence N13-N20 (latence représentant la conduction thalamocorticale) des potentiels évoqués somesthésiques a été observé chez 3 patients soumis à la SNV chronique (Naritoku et al., 1992). En outre, chez l’homme, la SNV chronique induirait dans le LCR une réduction de la concentration des neuromédiateurs excitateurs et une augmentation de celle des neuromédiateurs inhibiteurs, notamment le GABA et un métabolite de la sérotonine (Ben-Menachem et al., 1995 ; Hammond et al., 1992c). Chez des patients épileptiques traités par SNV, les études du débit sanguin cérébral en tomographie d’émission de positons (PET-H2O), en scintigraphie cérébrale (SPECT) et en IRM fonctionnelle ont montré que ce type de stimulation pouvait provoquer de vastes modifications bilatérales corti-
cales et sous-corticales, au niveau du complexe médullaire dorsal, du gyrus postcentral droit, du pôle temporal droit, de l’hypothalamus, du thalamus, de l’insula, du cortex orbito-frontal et pariétal, de l’hippocampe ainsi que du noyau amygdalien et du gyrus cingulaire postérieur (Garnett et al., 1992 ; Ko et al., 1996 ; Henry et al., 1998 ; Vonck et al., 2000 ; Ring et al., 2000 ; Narayanan et al., 2002). Bien que la plupart de ces modifications soient inconstantes, d’une étude à l’autre, quant à leur nature et leur localisation, celles reflétant l’activité synaptique au niveau du thalamus sont communément retrouvées. En outre, seul le degré d’activation thalamique a été corrélé à l’importance de la réduction du nombre de crises après SNV (Ko et al., 1996).
EFFICACITÉ ANTIÉPILEPTIQUE DE LA SNV CHEZ L’HOMME Les premières études pilotes en condition « simple aveugle », E01 et E02, prouvant l’efficacité de la SNV dans l’épilepsie partielle chez 14 patients, ont été menées entre 1988 et 1990 dans 3 centres nord-américains (Uthman et al., 1993). Il s’agissait de patients âgés de 18 à 58 ans, présentant une EPPR (au moins 6 crises par mois) évoluant depuis 5 à 36 ans. Après 12 mois de stimulation, le pourcentage moyen de réduction de la fréquence des crises chez tous les patients a été de 46,6. Chez 5 patients de ces patients, soit 35,7 p. 100 de l’ensemble, la fréquence des crises a été réduite de plus de 50 p. 100, après 35 mois de traitement. Par la suite, deux études multicentriques (USA, Canada, Suède, Allemagne, Hollande) randomisées et en « double aveugle », E03 et E05, utilisant les mêmes critères d’inclusion que les 2 premières études, menées chez, respectivement, 115 et 199 patients âgés de 13 à 60 ans, ont confirmé l’efficacité du traitement (The Vagus Nerve Stimulation Study Group, 1995, Handforth et al., 1998). Après une période de 12 semaines d’observation (recueil de la fréquence des crises), les patients ont été randomisés en 2 groupes. Le premier a été soumis à une stimulation à haute fréquence (paramètres considérés thérapeutiques : 20-50 Hz ; 500 micro-sec ; 0,25-3,5 mA; « on »30 secondes ; « off » 5 min) et le second à une stimulation « contrôle » à basse fréquence (1 Hz -130 micro-sec; « on » 30 secondes ; « off » 60 min avec un ampérage limité au niveau de perception par le patient). Au-delà des 12 semaines de randomisation, tous les patients ont été stimulés avec les paramètres haute fréquence, considérés comme thérapeutiques. La fréquence des crises a été comparée 12 semaines avant et 12 semaines après la mise en place du stimulateur entre les 2 groupes. Après 12 semaines de traitement, la réduction moyenne de la fréquence des crises a été, pour les 2 études, statistiquement plus élevée dans les groupes de patients stimulés à haute fréquence (24,5 p. 100 de réduction dans le groupe stimulé à haute fréquence versus 6,1 p. 100 dans le groupe stimulé à basse fréquence pour l’étude E03 et 28 p. 100 versus 15 p. 100 pour l’étude E05). Les résultats obtenus, avant et après 12 semaines de traitement
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à haute fréquence, sont également significativement différents (p < 0,0001) pour les 2 groupes. Par ailleurs, dans la série EO3, le taux de « répondeurs » (fréquence des crises réduite d’au moins 50 p. 100) était plus élevé dans le groupe stimulé à haute fréquence par rapport au groupe témoin (31 p. 100 versus 13 p. 100, p = 0,02). Enfin, dans l’étude EO5, une diminution d’au moins 75 p. 100 de la fréquence des crises a été constatée chez 11 p. 100 des patients stimulés à haute fréquence versus 2 p. 100 les patients témoins (p = 0,01). Une étude compassionnelle, E04, incluant 124 patients dont 24 présentaient une épilepsie généralisée, a mis en évidence, par ailleurs, un effet bénéfique de la SNV sur les crises généralisées, avec, en moyenne, 46 p. 100 de réduction des crises après 3 mois de SNV (Labar et al., 1999). Au total, 440 patients ont pu être ainsi suivis au décours de ces 5 études contrôlées (Holder et al., 1993, George et al., 1994, Morris et al., 1999, Degiorgio et al., 2000). Parmi ces patients 396 ont été suivis sur une période de 12 mois, 188 sur une période de 24 mois et 93 sur une période de 36 mois. Au total, 20 p. 100 des patients suivis sur 1 an ont enregistré une réduction de 75 p. 100 des crises ou plus. Le pourcentage de « répondeurs » a été de 37, après 1 an de stimulation et de 43 après 2 ans de ce même traitement. De même, le pourcentage moyen de réduction de la fréquence des crises est de 37 après 1 an de stimulation et de 44 après 2 ans. Ces résultats suggèrent ainsi une efficacité croissante en fonction de la durée du traitement. Par ailleurs, un registre multicentrique des patients implantés depuis 1998, en dehors des études contrôlées ou en ouvert, a fait l’objet de plusieurs publications (Labar, 2002, Renfroe et Wheless, 2002 ; Wheless et Maggio, 2002 ; Helmers et al., 2003). Ce « registre » a été proposé par la société « Cyberonics » et les données ont été colligées par les praticiens et validées par une société de recherche biomédicale indépendante (Synergos, Woodlands, Texas, USA). Ce registre concerne 6 401 patients (âgés de 1 an à 83 ans) répartis dans 904 centres. Les patients inclus, dont 60 p. 100 présentent des crises partielles, sont probablement moins sévèrement atteints que ceux inclus dans les études contrôlées. Malgré les limitations propres aux conclusions tirées d’une analyse rétrospective, les chiffres issus de ce registre diffèrent peu des résultats obtenus pour les séries randomisées. Chez 2 785 de ces patients, le pourcentage moyen de réduction de la fréquence des crises est de 48, tandis que 50 p. 100 des patients se sont révélés « répondeurs » après 3 mois de traitement (Renfroe et Wheless, 2002). D’après ce même registre, il apparaît que l’efficacité de la SNV dépend de la durée d’évolution de l’épilepsie. En effet, 15 p. 100 d’une série de 120 patients traités par SNV avant 5 ans d’évolution ont été libérés de leurs crises après 3 mois de traitement, versus 4,4 p. 100 pour une série de 2 785 patients dont l’évolution de la maladie était plus longue. Les résultats obtenus chez un autre groupe de 405 patients vont dans le même sens (Helmers et al., 2003): après 1 an de SNV, 11,8 p. 100 des patients traités pré-
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cocément (avant 6 ans d’évolution) ont été libérés de leurs crises, contre 4,5 p. 100 des patients traités plus tardivement. Enfin, à partir de l’analyse statistique d’une série de 1 407 patients issue de ce même registre et suivie pendant 1 an, aucune influence des modifications éventuelles des traitements médicamenteux associés à la SNV n’a été observée : 56 p. 100 des patients de cette série étaient « répondeurs » et 6 p. 100 ont été libérés de leurs crises après 1 an de SNV, quel que soit le traitement médicamenteux antiépileptique associé et quelles que soient les éventuelles modifications des doses administrées (Labar, 2002). Chez l’enfant, bien que le nombre total d’enfants, âgés de 1 à 18 ans, traités par SNV reste limité à 4 184, les résultats obtenus par SNV sont également encourageants (Murphy, 1999 ; Helmers et al., 2001 ; Wheless et Maggio, 2002). Après 12 mois de traitement, le pourcentage de « répondeurs » varie de 50 à 61 et celui de « très bons répondeurs » (diminution de la fréquence des crises de plus de 75 p. 100) est de 30. Ce dernier chiffre est nettement plus important que celui (20 p. 100) enregistré pour l’ensemble des patients implantés (Wheless et Maggio, 2002). Enfin, à l’heure actuelle, aucune étude n’a encore déterminé le profil des patients présentant les épilepsies partielles, en termes de localisation du foyer épileptogène, chez lesquels la SNV est la plus efficace.
TOLÉRANCE ET EFFETS SECONDAIRES DE LA SNV Les effets secondaires les plus fréquemment observés lors de la première étude E03 (115 patients), après 3 mois de SNV à haute fréquence, sont : une raucité de la voix (63 p. 100), une toux (43 p. 100), une dyspnée (24 p. 100) et des paresthésies ou des douleurs pharyngées (27 p. 100). Ces effets secondaires diminuent d’intensité avec le temps et ils apparaissent nettement moins fréquemment après 3 ans de SNV : raucité de la voix (2 p. 100), une toux (1,6 p. 100), apnée (3 p. 100), tandis qu’aucune plainte concernant les paresthésies ou les douleurs pharyngées n’a été enregistrée chez les 440 patients étudiés. Les effets secondaires n’ont en fait constitué une cause d’arrêt du traitement que chez 1,8 p. 100 de ces 440 patients (Morris, et al., 1999). Les effets secondaires surviennent essentiellement au moment de la stimulation et peuvent être minimisés en modifiant la durée du choc (250 microsecondes au lieu de 500) ou son intensité (Heck et al., 2002). Au cours des études E03 et E05, aucune anomalie de la fonction respiratoire, du rythme cardiaque ou du pH gastrique, en rapport avec un effet périphérique de la SNV, n’a été rapportée. Néanmoins, lors de ces études, les pathologies pulmonaires, cardiaques ou gastriques en évolution constituaient un critère d’exclusion.
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Toutefois, des modifications de la fonction cardiaque et de la fréquence respiratoire sans conséquence clinique, survenant électivement durant le sommeil, ont été récemment signalées, chez des patients traités par SNV pendant au moins 3 mois (Nagarajan et al., 2003 ; Galli et al., 2003a ; Marzec et al., 2003). De même, neufs cas de décès, sans rapport direct avec la SNV d’après les auteurs, sont survenus au cours des 3 ans de suivis des études contrôlées (440 patients) : 1 décès par noyade, 4 secondaires à des pathologies systémiques (thrombocytopénie, pneumonie, insuffisance rénale) et les 4 derniers ont été considérés comme des morts soudaines et inexpliquées en relation avec l’épilepsie chronique (SUDEP) (Morris et al., 1999). À partir d’une cohorte de 1 819 patients présentant une EPPR, traités par SNV entre 1996 et 1998, le pourcentage de SUDEP enregistré (4,1 p. 1 000 et par an) s’est révélé similaire à celui des séries de patients pharmocorésistants traités par les médicaments antiépileptiques (Annegers et al., 2000). En fait, le pourcentage de SUDEP, déterminé chez des patients traités par SNV pendant plus de 2 ans, diminue pour aboutir à 1,7/1 000/an. Un meilleur contrôle des crises et de leurs conséquences explique sans doute ce résultat.
PROCÉDURE CHIRURGICALE D’IMPLANTATION ET COMPLICATIONS L’intervention est réalisée sous anesthésie générale. Le générateur d’impulsion, implanté dans une poche souscutanée infraclaviculaire, est connecté, après tunnélisation, à l’électrode bipolaire de stimulation vagale. Celle-ci est mise en place par une autre incision, antérieure au muscle sterno-cléïdo-mastoïdien. Seul le nerf vague gauche est stimulé: les études chez le chien ayant montré l’induction d’une bradycardie plus marquée lors de la stimulation du nerf vague droit (Randal et Ardell, 1985), probablement en raison de son effet inhibiteur sur le tonus sympathique (Baron et Bishop, 1985). Le générateur d’impulsion délivre des stimuli intermittents dont les paramètres peuvent être modifiés et un programmateur externe (connectable à un ordinateur IBM PC) permet son interrogation et son pilotage externe. Chaque patient dispose d’un aimant pour activer ou désactiver manuellement le système, sans pour autant modifier le programme de stimulation établi. Cet outil répond à l’une des hypothèses formulées quant aux possibilités thérapeutiques de la stimulation du nerf vague (Rutecki, 1990), à savoir que lorsque des manifestations subjectives inaugurent les crises, la stimulation des afférences sur le cortex supposé les intégrer pourrait bloquer les décharges. Les complications directement liées au geste chirurgical de l’implantation sont relativement rares avec, pour 454 procédures : 2,9 p. 100 d’infection, 0,7 p. 100 de parésie de la corde vocale, 0,7 p. 100 de parésie faciale (Bruce et al., 1998). Par ailleurs, sur 17 000 procédures, 9 cas d’asysto-
lie transitoire ont été rapportés lors de la vérification des connexions vers la fin du geste chirurgical, alors que les patients étaient toujours sous anesthésie générale. Ce pourcentage est équivalent à celui observé lors de la chirurgie carotidienne conventionnelle, de plus ce type d’incident n’a entraîné aucune conséquence clinique (Tatum et al., 1999, Asconape et al., 1999, Ben-Menachem, 2001, Schachter, 2002 ).
FONCTIONS COGNITIVES ET QUALITÉ DE VIE Certaines fonctions cognitives peuvent être améliorées par la SNV du fait de la réduction de la fréquence des crises, mais également et vraisemblablement par effet direct. Notamment, un effet bénéfique a été constaté sur la vigilance (Malow et al., 2001, Galli et al., 2003b), l’humeur (Harden et al., 2000) et la mémoire immédiate (reconnaissance de mots) (Clark et al., 1999), quelle que soit l’importance de la diminution du nombre de crises. Cependant, en utilisant une batterie complète de tests neuropsychologiques, après 3 ou 6 mois SNV, aucune amélioration des scores n’apparaît, hormis pour les tests explorant l’attention-concentration (Hoppe et al., 2001 ; Cramer, 2001 ; Dodrill et Morris, 2001). En revanche, après 6 mois de SNV, lors d’une étude multicentrique randomisée concernant 160 patients, une amélioration des scores de l’échelle spécifique de qualité de vie globale (QOLIE 31) a été constatée (Dodrill et Morris, 2001). Cette amélioration était, en outre, plus importante dans le groupe de patients « répondeurs » (32/160 patients) (Dodrill et Morris, 2001). Des constatations de même ordre ont été retrouvées après 3 mois de traitement par SNV chez une cohorte de 136 patients (issus du « registre »), en utilisant une échelle abrégée de la QOLIE 31 (QOLIE10) (Cramer, 2001). Cependant, d’autres auteurs ont montré plus récemment, à partir d’une série de 30 patients, que seuls les patients « répondeurs » enregistrent, à long terme (2 ans après SNV), un bénéfice en termes de qualité de vie (Chavel et al., (2003).
IMPACT ÉCONOMIQUE Une étude, menée en Belgique, a comparé 3 groupes de patients épileptiques pharmaco-résistants suivis pendant 2 ans (Boon et al., 2002). Cette étude a montré une réduction significative (48 p. 100) du coût médical direct dans un groupe traité par SNV (25 patients) versus 19 p. 100 pour un groupe traité par chirurgie d’exérèse (35 patients) et 4,3 p. 100 pour un groupe traité médicalement (24 patients) (Boon et al., 2002). En Suède, le suivi de 46 patients traités par SVN pendant 18 mois a montré une réduction moyenne des coûts hospitaliers (consultations en urgence, hospitalisations, admis-
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sions en réanimation) de l’ordre de 3 000 $ par patient et par an (Ben Menachem et al., 2002). Cependant, en utilisant une méthodologie différente intégrant la valeur de l’amélioration de la qualité de vie liée à la réduction des crises, l’impact économique global de la SNV dans la prise en charge de l’épilepsie pharmaco-résistante a été discuté (Forbes et al., 2003). Les auteurs n’ont relevé aucun argument économique formel contre un programme de traitement par SNV, mais ils ont insisté sur l’importance de l’identification les patients « répondeurs ».
CONCLUSION Depuis sa première application chez l’homme en 1988, les différentes études contrôlées ont montré que la SNV est un traitement symptomatique adjuvant des traitements médicamenteux des EPPR, efficace et bien toléré, tant chez l’adulte que chez l’enfant. Globalement, nous pouvons retenir que : – les patients bénéficient d’une réduction moyenne de la fréquence des crises de 40 p. 100 et 40 p. 100 à 50 p. 100 des patients voient la fréquence des crises diminuer de 50 p. 100, après 2 ans de traitement par SNV. Ces résultats ne sont influencés ni par le type ni par la posologie des médicaments antiépileptiques associés. Toutefois, les patients dont la durée d’évolution de la maladie n’excède pas 5 ans semblent mieux répondre au traitement par SNV. Par ailleurs, même en l’absence de réduction significative de la fréquence des crises, une amélioration de la qualité de vie est rapportée par les patients. Les études économiques montrent également un impact favorable sur la prise en charge globale des épilepsies partielles pharmaco-résistantes. Les effets indésirables, liés à l’action périphérique de la SNV (toux, dyspnée, modification de la voix) sont peu fréquents et nettement réduits après 2 ans de SNV. Ils n’entraînent pas l’abandon du traitement. Les complications du geste chirurgical d’implantation du générateur et de l’électrode, dominés par les infections (2,8 p. 100) sont rares. Il reste maintenant à identifier les meilleurs répondeurs à la SNV parmi les patients présentant une épilepsie partielle, en termes de localisation du foyer épileptogène. À ce jour, nous ne disposons d’aucune donnée pertinente sur ce point. Or, tant les études expérimentales chez l’animal que les données neurophysiologiques et d’imagerie fonctionnelle chez l’homme, laissent penser que la localisation cérébrale du foyer épileptogène est un aspect essentiel des effets de la SNV. La compréhension des mécanismes d’action de la SNV, notamment de ses effets au niveau cortical, associée à la localisation préalable du foyer, permettraient sans doute de dégager le profil des meilleurs candidats au traitement par SNV ainsi que la mise en place d’une meilleure stratégie thérapeutique dans les épilepsies partielles pharmaco-résistantes.
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Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : Hors série 1, 5S280-5S287
Conférence de consensus Texte des experts La stimulation du nerf vague dans le traitement des épilepsies partielles pharmaco-résistantes E. Landré Service de Neurochirurgie, Hôpital Sainte-Anne, Paris, France.
RÉSUMÉ Depuis 1988, la stimulation électrique intermittente du nerf vague gauche (SNV) sur son trajet cervical est proposée comme traitement adjuvant des crises d’épilepsie. Les effets de ce type de stimulation sur la modulation de l’activité cérébrale, démontrés chez l’animal et confirmés par les données de l’imagerie fonctionnelle chez l’homme, peuvent être appréhendés par les caractéristiques anatomiques et fonctionnelles du nerf vague, cependant, le mode d’action antiépileptique reste inconnu. À la suite de cinq études multicentriques contrôlées, incluant au total 440 sujets présentant une épilepsie pharmaco-résistante, 20 000 patients à travers le monde ont été traités par SNV pour cette indication. La SNV, proposée comme traitement symptomatique adjuvant des traitements médicamenteux, s’est avérée efficace et bien tolérée chez les patients (enfants et adultes) présentant une épilepsie partielle pharmaco-résistante et récusés pour une chirurgie d’exérèse. Globalement, les patients bénéficient en moyenne, après 2 ans de traitement, d’une réduction de la fréquence des crises de 40 p. 100. Chez 40 à 50 p. 100 des patients, la fréquence des crises peut même diminuer de 50 p. 100. En outre, même en l’absence de réduction significative de la fréquence des crises, les patients soumis à ce type de traitement, témoignent d’une amélioration de leur qualité de vie. Les études économiques montrent également un impact favorable de la SNV sur la prise en charge globale des épilepsies partielles pharmaco-résistantes. Mots-clés : Épilepsies partielles • Pharmaco-résistance • Stimulation du nerf vague • Efficacité • Qualité de vie • Impact médico-économique.
SUMMARY Vagus nerve stimulation and refractory partial epilepsies. E. Landré. Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : Hors série 1, 5S280-5S287. Since 1988, intermittent electric stimulation of the cervical portion of the left vagus nerve is proposed as additive treatment of epilepsy. The effects of vagus nerve stimulation (VNS) on the modulation of cerebral activity, shown in animals and confirmed by the data of functional imagery in human beings, can be apprehended by the anatomic and functional characteristics of this nerve, whereas the anti-epileptic mode of action remains unknown. Following five controlled multicentric studies, including 440 patients presenting refractory epilepsy, 20,000 patients worldwide have been treated by VNS for this indication. Proposed as additive symptomatic treatment of refractory epilepsies, VNS has proven effective and well tolerated by both children and adults with refractory partial epilepsy. After 2 years of treatment, patients achieve an overall average of 40 p. 100 reduction of seizure frequency. In 40 to 50 p. 100 of the patients, the frequency of seizure can even be decreased by 50 p. 100. Moreover, even in the absence of a significant reduction of seizure, patients subjected to this treatment have reported an improvement in their quality of life. The economic surveys also show a favorable impact of VNS on the management of refractory partial epilepsies. Keywords: Partial epilepsies • Refractory • Vagus nerve • Stimulation • Quality of life • Economic surveys.
Tirés à part : E. LANDRÉ, Service de Neurochirurgie, Hôpital Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris. E-mail : [email protected]
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Texte des experts • La stimulation du nerf vague dans le traitement des EPPR
INTRODUCTION La stimulation du nerf vague (SNV) consiste à délivrer en permanence une stimulation électrique intermittente sur son trajet cervical. L’implantation du générateur électrique en sous-claviculaire ainsi que la mise en place de l’électrode sur le nerf s’effectuent au cours d’une procédure chirurgicale sous anesthésie générale. La première implantation chez l’homme a été réalisée en 1988 (Penry et Dean, 1990). Depuis, la SNV est indiquée comme traitement adjuvant des médicaments antiépileptiques pour les patients (adultes et enfants) présentant une épilepsie réfractaire, récusés pour une chirurgie d’exérèse, soit du fait du caractère non focal de leur épilepsie, soit du risque fonctionnel majeur qu’une exérèse corticale impliquerait. Dès 1994, suite aux premiers résultats des études contrôlées, le dispositif de stimulation Neurocybernetic Prosthesis (NCP) a obtenu le marquage de la Communauté européenne pour la SNV, comme traitement des patients présentant une épilepsie partielle pharmaco-résistante (EPPR). Trois années plus tard, la United State Food and Drug Administration a approuvé à son tour ce dispositif comme traitement symptomatique additif des médicaments antiépileptiques chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans présentant des crises de type EPPR. Depuis, plus de 20 000 patients épileptiques à travers le monde ont pu bénéficier de cette approche thérapeutique. En France, où ce dispositif est pris en charge uniquement dans le secteur public dans le cadre du budget global des établissements hospitaliers, moins de 550 patients ont bénéficié de ce traitement depuis 1996 (le dispositif est commercialisé en France depuis 1995 et son prix est de 9 500 euros pour une autonomie limitée à 12 ans). L’objectif de cette revue est de faire le point, à travers les données de la littérature, sur les mécanismes d’action et sur l’intérêt de la SNV en termes d’efficacité, de tolérance et d’impact économique dans le traitement des EPPR.
PRINCIPES ET MÉCANISMES D’ACTION La SNV, comme traitement symptomatique des crises d’épilepsie, consiste à délivrer une stimulation électrique au nerf vague gauche sur son trajet cervical, 24 heures sur 24, mais de manière intermittente, soit 30 secondes toutes les 5 minutes. La fréquence de stimulation est de 30 cycles par seconde et la durée de chaque choc est de 500 microsecondes avec une intensité qui varie de 0,25 à 2,5 milliampères. Ces paramètres, considérés comme thérapeutiques, ont été définis à partir des expérimentations chez l’animal et des premiers essais chez l’homme. Le mode d’action antiépileptique de la SNV reste inconnu. Cependant, les nombreuses études chez l’animal et les données recueillies chez l’homme ont permis de mettre en évidence certains effets de la SNV sur l’activité cérébrale. De surcroît, il existe des arguments anatomiques, physiolo-
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giques et théoriques pour postuler un effet antiépileptique de la SNV, du fait de la distribution des afférences viscérales de ce nerf, d’une part et de l’effet de leur activation sur l’excitabilité neuronale, d’autre part (Rutecki, 1990). Le nerf vague est un nerf mixte, constitué d’afférences en provenance des poumons, du cœur, de l’aorte, de l’œsophage et du tractus gastro-intestinal (Paintal, 1973). Ces afférences se projettent sur diverses structures corticales et sous corticales via le noyau du tractus solitaire, au niveau du tronc cérébral, le noyau parabrachial, le locus coereleus et le noyau du raphe médian, au niveau pontocérébelleux. La stimulation de ses afférences s’accompagne de réponses évoquées corticales au niveau des hippocampes, des noyaux amygdaliens, des thalami et du cervelet (Car et al., 1975, Serkov et Bratus, 1970). Le nerf vague est ainsi anatomiquement et fonctionnellement connecté avec certaines structures, notamment le noyau amygdalien, l’hippocampe et le cortex insulaire, dont on connaît les capacités à générer des décharges critiques. Les afférences du nerf vague participent principalement à la régulation réflexe de nombreuses fonctions viscérales (Paintal, 1973, Armour et al., 1977, Smith et Gibbs, 1984). Leur activation conduit à des modifications cardio-vasculaires (ralentissement du rythme cardiaque, diminution de l’activité rénine plasmatique, inhibition de la libération de vasopressine), pulmonaires (activation de la commande respiratoire, broncho-constriction, toux) et digestives (hypersécrétion d’acide gastrique, satiété, inhibition de l’insulinosécrétion). Cette activation peut aussi déprimer les réflexes monosynaptiques moteurs (Deshpande et Devanandan, 1970) et l’activité des neurones spinothalamiques thoraciques (Ammons et al., 1983), suggérant même un effet sur le système réticulaire descendant contrôlant l’activité médullaire (Rutecki, 1990). Par analogie, il a été postulé que l’effet modulateur de la stimulation des afférences vagales sur le sommeil (induction du sommeil lent et paradoxal, inhibition de la survenue des fuseaux de sommeil) (Penaloza Rojas, 1964, Zanchetti et al., 1952) et sur l’activité électrique corticale (synchronisation, désynchronisation) (Magnes et al., 1961) pourrait se faire par activation du système réticulaire ascendant via le noyau du tractus solitaire. En outre, l’expérience de Walker et al. (1999) confirme le rôle du tractus solitaire dans la modulation de l’activité cérébrale, en démontrant la réduction de l’induction de crises d’épilepsie chez le rat après inhibition du noyau de ce tractus. De même, les travaux de Krahll et al., (1998), chez le même rongeur, suggèrent que la norendomorphine produite dans le locus coeruleus, qui reçoit des projections du tractus solitaire, joue un rôle dans l’effet antiépileptique de la SNV. En effet, ces auteurs ont démontré que le blocage chimique du locus coeruleus réduit considérablement l’efficacité de la SNV sur les crises. Chez l’animal, la SNV peut prévenir la survenue des crises d’épilepsie, quel que soit le modèle utilisé (Lockard et Congdon, 1986 ; Zabara, 1985, Woodbury et Woodbury,
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1990 ; Zabara, 1992, Henry, 2002). Depuis plusieurs décennies, on savait déjà que chez l’animal la SNV pouvait produire une désynchonisation des activités EEG (Bailey, 1938 ; Chase et al., 1967) ou une synchronisation en fonction des paramètres utilisés (Chase et al., 1967). D’après plusieurs auteurs, les stimulations à haute fréquence (de 15 à plus de 70 Hz) seraient les plus adaptées au phénomène épileptique (Zanchetti et al., 1952 ; Penaloza Rojas, 1964 ; Chase et al., 1967), puisqu’elles s’étaient révélés capables de provoquer la désynchronisation de l’activité cérébrale par activation des fibres à vitesse de conduction lente (Chase et Nakamura, 1968). En effet, les premières expériences de Zanchetti et al. (1952) chez le chat, reproduites plus tard chez le rat (MacLachlan, 1993), avaient démontré que la SNV était capable de réduire ou d’abolir les anomalies EEG intercritiques. Un an auparavant, Zabara (1992) avait montré que la SNV était capable de réduire la fréquence des crises chez le chien rendu épileptique. En fait, plusieurs études ont précisé les effets antiépileptiques de la SNV chez l’animal, à savoir l’arrêt des crises lors de la stimulation, la diminution de la fréquence des crises entre deux stimulations et l’antagonisme de l’effet kindling (Woodbury et Woodbury , 1990 ; Lockard et al., 1990 ; Takaya et al., 1996 et Fernandez-Guardiola, 1999). Chez l’homme, les premières études électrophysiologiques n’avaient mis en évidence aucun effet de la SNV sur l’EEG intercritique (Hammond et al.; 1992a ; Salinsky et Burchiel, 1993). D’après les auteurs de ces études, l’action de la SNV sur l’EEG critique serait loin d’être constant. Récemment, 21 patients ont été enregistrés en EEG, 1 mois, 3 mois et 12 mois après SNV (Koo, 2001). L’auteur a dès lors constaté une synchronisation des paroxysmes de pointes suivie d’une désynchronisation ainsi qu’une nette diminution en fréquence et en durée de ces paroxysmes pendant la stimulation et, enfin, une augmentation des périodes sans pointe après 12 mois de traitement. Cependant, ces résultats n’étaient pas directement corrélés avec le taux de diminution de la fréquence des crises. La SNV ne provoquerait aucune modification des potentiels évoqués visuels, auditifs ou cognitifs (Hammond et al., 1992b ; Naritoku et al.,1992), cependant, un allongement de la latence N13-N20 (latence représentant la conduction thalamocorticale) des potentiels évoqués somesthésiques a été observé chez 3 patients soumis à la SNV chronique (Naritoku et al., 1992). En outre, chez l’homme, la SNV chronique induirait dans le LCR une réduction de la concentration des neuromédiateurs excitateurs et une augmentation de celle des neuromédiateurs inhibiteurs, notamment le GABA et un métabolite de la sérotonine (Ben-Menachem et al., 1995 ; Hammond et al., 1992c). Chez des patients épileptiques traités par SNV, les études du débit sanguin cérébral en tomographie d’émission de positons (PET-H2O), en scintigraphie cérébrale (SPECT) et en IRM fonctionnelle ont montré que ce type de stimulation pouvait provoquer de vastes modifications bilatérales corti-
cales et sous-corticales, au niveau du complexe médullaire dorsal, du gyrus postcentral droit, du pôle temporal droit, de l’hypothalamus, du thalamus, de l’insula, du cortex orbito-frontal et pariétal, de l’hippocampe ainsi que du noyau amygdalien et du gyrus cingulaire postérieur (Garnett et al., 1992 ; Ko et al., 1996 ; Henry et al., 1998 ; Vonck et al., 2000 ; Ring et al., 2000 ; Narayanan et al., 2002). Bien que la plupart de ces modifications soient inconstantes, d’une étude à l’autre, quant à leur nature et leur localisation, celles reflétant l’activité synaptique au niveau du thalamus sont communément retrouvées. En outre, seul le degré d’activation thalamique a été corrélé à l’importance de la réduction du nombre de crises après SNV (Ko et al., 1996).
EFFICACITÉ ANTIÉPILEPTIQUE DE LA SNV CHEZ L’HOMME Les premières études pilotes en condition « simple aveugle », E01 et E02, prouvant l’efficacité de la SNV dans l’épilepsie partielle chez 14 patients, ont été menées entre 1988 et 1990 dans 3 centres nord-américains (Uthman et al., 1993). Il s’agissait de patients âgés de 18 à 58 ans, présentant une EPPR (au moins 6 crises par mois) évoluant depuis 5 à 36 ans. Après 12 mois de stimulation, le pourcentage moyen de réduction de la fréquence des crises chez tous les patients a été de 46,6. Chez 5 patients de ces patients, soit 35,7 p. 100 de l’ensemble, la fréquence des crises a été réduite de plus de 50 p. 100, après 35 mois de traitement. Par la suite, deux études multicentriques (USA, Canada, Suède, Allemagne, Hollande) randomisées et en « double aveugle », E03 et E05, utilisant les mêmes critères d’inclusion que les 2 premières études, menées chez, respectivement, 115 et 199 patients âgés de 13 à 60 ans, ont confirmé l’efficacité du traitement (The Vagus Nerve Stimulation Study Group, 1995, Handforth et al., 1998). Après une période de 12 semaines d’observation (recueil de la fréquence des crises), les patients ont été randomisés en 2 groupes. Le premier a été soumis à une stimulation à haute fréquence (paramètres considérés thérapeutiques : 20-50 Hz ; 500 micro-sec ; 0,25-3,5 mA; « on »30 secondes ; « off » 5 min) et le second à une stimulation « contrôle » à basse fréquence (1 Hz -130 micro-sec; « on » 30 secondes ; « off » 60 min avec un ampérage limité au niveau de perception par le patient). Au-delà des 12 semaines de randomisation, tous les patients ont été stimulés avec les paramètres haute fréquence, considérés comme thérapeutiques. La fréquence des crises a été comparée 12 semaines avant et 12 semaines après la mise en place du stimulateur entre les 2 groupes. Après 12 semaines de traitement, la réduction moyenne de la fréquence des crises a été, pour les 2 études, statistiquement plus élevée dans les groupes de patients stimulés à haute fréquence (24,5 p. 100 de réduction dans le groupe stimulé à haute fréquence versus 6,1 p. 100 dans le groupe stimulé à basse fréquence pour l’étude E03 et 28 p. 100 versus 15 p. 100 pour l’étude E05). Les résultats obtenus, avant et après 12 semaines de traitement
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à haute fréquence, sont également significativement différents (p < 0,0001) pour les 2 groupes. Par ailleurs, dans la série EO3, le taux de « répondeurs » (fréquence des crises réduite d’au moins 50 p. 100) était plus élevé dans le groupe stimulé à haute fréquence par rapport au groupe témoin (31 p. 100 versus 13 p. 100, p = 0,02). Enfin, dans l’étude EO5, une diminution d’au moins 75 p. 100 de la fréquence des crises a été constatée chez 11 p. 100 des patients stimulés à haute fréquence versus 2 p. 100 les patients témoins (p = 0,01). Une étude compassionnelle, E04, incluant 124 patients dont 24 présentaient une épilepsie généralisée, a mis en évidence, par ailleurs, un effet bénéfique de la SNV sur les crises généralisées, avec, en moyenne, 46 p. 100 de réduction des crises après 3 mois de SNV (Labar et al., 1999). Au total, 440 patients ont pu être ainsi suivis au décours de ces 5 études contrôlées (Holder et al., 1993, George et al., 1994, Morris et al., 1999, Degiorgio et al., 2000). Parmi ces patients 396 ont été suivis sur une période de 12 mois, 188 sur une période de 24 mois et 93 sur une période de 36 mois. Au total, 20 p. 100 des patients suivis sur 1 an ont enregistré une réduction de 75 p. 100 des crises ou plus. Le pourcentage de « répondeurs » a été de 37, après 1 an de stimulation et de 43 après 2 ans de ce même traitement. De même, le pourcentage moyen de réduction de la fréquence des crises est de 37 après 1 an de stimulation et de 44 après 2 ans. Ces résultats suggèrent ainsi une efficacité croissante en fonction de la durée du traitement. Par ailleurs, un registre multicentrique des patients implantés depuis 1998, en dehors des études contrôlées ou en ouvert, a fait l’objet de plusieurs publications (Labar, 2002, Renfroe et Wheless, 2002 ; Wheless et Maggio, 2002 ; Helmers et al., 2003). Ce « registre » a été proposé par la société « Cyberonics » et les données ont été colligées par les praticiens et validées par une société de recherche biomédicale indépendante (Synergos, Woodlands, Texas, USA). Ce registre concerne 6 401 patients (âgés de 1 an à 83 ans) répartis dans 904 centres. Les patients inclus, dont 60 p. 100 présentent des crises partielles, sont probablement moins sévèrement atteints que ceux inclus dans les études contrôlées. Malgré les limitations propres aux conclusions tirées d’une analyse rétrospective, les chiffres issus de ce registre diffèrent peu des résultats obtenus pour les séries randomisées. Chez 2 785 de ces patients, le pourcentage moyen de réduction de la fréquence des crises est de 48, tandis que 50 p. 100 des patients se sont révélés « répondeurs » après 3 mois de traitement (Renfroe et Wheless, 2002). D’après ce même registre, il apparaît que l’efficacité de la SNV dépend de la durée d’évolution de l’épilepsie. En effet, 15 p. 100 d’une série de 120 patients traités par SNV avant 5 ans d’évolution ont été libérés de leurs crises après 3 mois de traitement, versus 4,4 p. 100 pour une série de 2 785 patients dont l’évolution de la maladie était plus longue. Les résultats obtenus chez un autre groupe de 405 patients vont dans le même sens (Helmers et al., 2003): après 1 an de SNV, 11,8 p. 100 des patients traités pré-
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cocément (avant 6 ans d’évolution) ont été libérés de leurs crises, contre 4,5 p. 100 des patients traités plus tardivement. Enfin, à partir de l’analyse statistique d’une série de 1 407 patients issue de ce même registre et suivie pendant 1 an, aucune influence des modifications éventuelles des traitements médicamenteux associés à la SNV n’a été observée : 56 p. 100 des patients de cette série étaient « répondeurs » et 6 p. 100 ont été libérés de leurs crises après 1 an de SNV, quel que soit le traitement médicamenteux antiépileptique associé et quelles que soient les éventuelles modifications des doses administrées (Labar, 2002). Chez l’enfant, bien que le nombre total d’enfants, âgés de 1 à 18 ans, traités par SNV reste limité à 4 184, les résultats obtenus par SNV sont également encourageants (Murphy, 1999 ; Helmers et al., 2001 ; Wheless et Maggio, 2002). Après 12 mois de traitement, le pourcentage de « répondeurs » varie de 50 à 61 et celui de « très bons répondeurs » (diminution de la fréquence des crises de plus de 75 p. 100) est de 30. Ce dernier chiffre est nettement plus important que celui (20 p. 100) enregistré pour l’ensemble des patients implantés (Wheless et Maggio, 2002). Enfin, à l’heure actuelle, aucune étude n’a encore déterminé le profil des patients présentant les épilepsies partielles, en termes de localisation du foyer épileptogène, chez lesquels la SNV est la plus efficace.
TOLÉRANCE ET EFFETS SECONDAIRES DE LA SNV Les effets secondaires les plus fréquemment observés lors de la première étude E03 (115 patients), après 3 mois de SNV à haute fréquence, sont : une raucité de la voix (63 p. 100), une toux (43 p. 100), une dyspnée (24 p. 100) et des paresthésies ou des douleurs pharyngées (27 p. 100). Ces effets secondaires diminuent d’intensité avec le temps et ils apparaissent nettement moins fréquemment après 3 ans de SNV : raucité de la voix (2 p. 100), une toux (1,6 p. 100), apnée (3 p. 100), tandis qu’aucune plainte concernant les paresthésies ou les douleurs pharyngées n’a été enregistrée chez les 440 patients étudiés. Les effets secondaires n’ont en fait constitué une cause d’arrêt du traitement que chez 1,8 p. 100 de ces 440 patients (Morris, et al., 1999). Les effets secondaires surviennent essentiellement au moment de la stimulation et peuvent être minimisés en modifiant la durée du choc (250 microsecondes au lieu de 500) ou son intensité (Heck et al., 2002). Au cours des études E03 et E05, aucune anomalie de la fonction respiratoire, du rythme cardiaque ou du pH gastrique, en rapport avec un effet périphérique de la SNV, n’a été rapportée. Néanmoins, lors de ces études, les pathologies pulmonaires, cardiaques ou gastriques en évolution constituaient un critère d’exclusion.
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Toutefois, des modifications de la fonction cardiaque et de la fréquence respiratoire sans conséquence clinique, survenant électivement durant le sommeil, ont été récemment signalées, chez des patients traités par SNV pendant au moins 3 mois (Nagarajan et al., 2003 ; Galli et al., 2003a ; Marzec et al., 2003). De même, neufs cas de décès, sans rapport direct avec la SNV d’après les auteurs, sont survenus au cours des 3 ans de suivis des études contrôlées (440 patients) : 1 décès par noyade, 4 secondaires à des pathologies systémiques (thrombocytopénie, pneumonie, insuffisance rénale) et les 4 derniers ont été considérés comme des morts soudaines et inexpliquées en relation avec l’épilepsie chronique (SUDEP) (Morris et al., 1999). À partir d’une cohorte de 1 819 patients présentant une EPPR, traités par SNV entre 1996 et 1998, le pourcentage de SUDEP enregistré (4,1 p. 1 000 et par an) s’est révélé similaire à celui des séries de patients pharmocorésistants traités par les médicaments antiépileptiques (Annegers et al., 2000). En fait, le pourcentage de SUDEP, déterminé chez des patients traités par SNV pendant plus de 2 ans, diminue pour aboutir à 1,7/1 000/an. Un meilleur contrôle des crises et de leurs conséquences explique sans doute ce résultat.
PROCÉDURE CHIRURGICALE D’IMPLANTATION ET COMPLICATIONS L’intervention est réalisée sous anesthésie générale. Le générateur d’impulsion, implanté dans une poche souscutanée infraclaviculaire, est connecté, après tunnélisation, à l’électrode bipolaire de stimulation vagale. Celle-ci est mise en place par une autre incision, antérieure au muscle sterno-cléïdo-mastoïdien. Seul le nerf vague gauche est stimulé: les études chez le chien ayant montré l’induction d’une bradycardie plus marquée lors de la stimulation du nerf vague droit (Randal et Ardell, 1985), probablement en raison de son effet inhibiteur sur le tonus sympathique (Baron et Bishop, 1985). Le générateur d’impulsion délivre des stimuli intermittents dont les paramètres peuvent être modifiés et un programmateur externe (connectable à un ordinateur IBM PC) permet son interrogation et son pilotage externe. Chaque patient dispose d’un aimant pour activer ou désactiver manuellement le système, sans pour autant modifier le programme de stimulation établi. Cet outil répond à l’une des hypothèses formulées quant aux possibilités thérapeutiques de la stimulation du nerf vague (Rutecki, 1990), à savoir que lorsque des manifestations subjectives inaugurent les crises, la stimulation des afférences sur le cortex supposé les intégrer pourrait bloquer les décharges. Les complications directement liées au geste chirurgical de l’implantation sont relativement rares avec, pour 454 procédures : 2,9 p. 100 d’infection, 0,7 p. 100 de parésie de la corde vocale, 0,7 p. 100 de parésie faciale (Bruce et al., 1998). Par ailleurs, sur 17 000 procédures, 9 cas d’asysto-
lie transitoire ont été rapportés lors de la vérification des connexions vers la fin du geste chirurgical, alors que les patients étaient toujours sous anesthésie générale. Ce pourcentage est équivalent à celui observé lors de la chirurgie carotidienne conventionnelle, de plus ce type d’incident n’a entraîné aucune conséquence clinique (Tatum et al., 1999, Asconape et al., 1999, Ben-Menachem, 2001, Schachter, 2002 ).
FONCTIONS COGNITIVES ET QUALITÉ DE VIE Certaines fonctions cognitives peuvent être améliorées par la SNV du fait de la réduction de la fréquence des crises, mais également et vraisemblablement par effet direct. Notamment, un effet bénéfique a été constaté sur la vigilance (Malow et al., 2001, Galli et al., 2003b), l’humeur (Harden et al., 2000) et la mémoire immédiate (reconnaissance de mots) (Clark et al., 1999), quelle que soit l’importance de la diminution du nombre de crises. Cependant, en utilisant une batterie complète de tests neuropsychologiques, après 3 ou 6 mois SNV, aucune amélioration des scores n’apparaît, hormis pour les tests explorant l’attention-concentration (Hoppe et al., 2001 ; Cramer, 2001 ; Dodrill et Morris, 2001). En revanche, après 6 mois de SNV, lors d’une étude multicentrique randomisée concernant 160 patients, une amélioration des scores de l’échelle spécifique de qualité de vie globale (QOLIE 31) a été constatée (Dodrill et Morris, 2001). Cette amélioration était, en outre, plus importante dans le groupe de patients « répondeurs » (32/160 patients) (Dodrill et Morris, 2001). Des constatations de même ordre ont été retrouvées après 3 mois de traitement par SNV chez une cohorte de 136 patients (issus du « registre »), en utilisant une échelle abrégée de la QOLIE 31 (QOLIE10) (Cramer, 2001). Cependant, d’autres auteurs ont montré plus récemment, à partir d’une série de 30 patients, que seuls les patients « répondeurs » enregistrent, à long terme (2 ans après SNV), un bénéfice en termes de qualité de vie (Chavel et al., (2003).
IMPACT ÉCONOMIQUE Une étude, menée en Belgique, a comparé 3 groupes de patients épileptiques pharmaco-résistants suivis pendant 2 ans (Boon et al., 2002). Cette étude a montré une réduction significative (48 p. 100) du coût médical direct dans un groupe traité par SNV (25 patients) versus 19 p. 100 pour un groupe traité par chirurgie d’exérèse (35 patients) et 4,3 p. 100 pour un groupe traité médicalement (24 patients) (Boon et al., 2002). En Suède, le suivi de 46 patients traités par SVN pendant 18 mois a montré une réduction moyenne des coûts hospitaliers (consultations en urgence, hospitalisations, admis-
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sions en réanimation) de l’ordre de 3 000 $ par patient et par an (Ben Menachem et al., 2002). Cependant, en utilisant une méthodologie différente intégrant la valeur de l’amélioration de la qualité de vie liée à la réduction des crises, l’impact économique global de la SNV dans la prise en charge de l’épilepsie pharmaco-résistante a été discuté (Forbes et al., 2003). Les auteurs n’ont relevé aucun argument économique formel contre un programme de traitement par SNV, mais ils ont insisté sur l’importance de l’identification les patients « répondeurs ».
CONCLUSION Depuis sa première application chez l’homme en 1988, les différentes études contrôlées ont montré que la SNV est un traitement symptomatique adjuvant des traitements médicamenteux des EPPR, efficace et bien toléré, tant chez l’adulte que chez l’enfant. Globalement, nous pouvons retenir que : – les patients bénéficient d’une réduction moyenne de la fréquence des crises de 40 p. 100 et 40 p. 100 à 50 p. 100 des patients voient la fréquence des crises diminuer de 50 p. 100, après 2 ans de traitement par SNV. Ces résultats ne sont influencés ni par le type ni par la posologie des médicaments antiépileptiques associés. Toutefois, les patients dont la durée d’évolution de la maladie n’excède pas 5 ans semblent mieux répondre au traitement par SNV. Par ailleurs, même en l’absence de réduction significative de la fréquence des crises, une amélioration de la qualité de vie est rapportée par les patients. Les études économiques montrent également un impact favorable sur la prise en charge globale des épilepsies partielles pharmaco-résistantes. Les effets indésirables, liés à l’action périphérique de la SNV (toux, dyspnée, modification de la voix) sont peu fréquents et nettement réduits après 2 ans de SNV. Ils n’entraînent pas l’abandon du traitement. Les complications du geste chirurgical d’implantation du générateur et de l’électrode, dominés par les infections (2,8 p. 100) sont rares. Il reste maintenant à identifier les meilleurs répondeurs à la SNV parmi les patients présentant une épilepsie partielle, en termes de localisation du foyer épileptogène. À ce jour, nous ne disposons d’aucune donnée pertinente sur ce point. Or, tant les études expérimentales chez l’animal que les données neurophysiologiques et d’imagerie fonctionnelle chez l’homme, laissent penser que la localisation cérébrale du foyer épileptogène est un aspect essentiel des effets de la SNV. La compréhension des mécanismes d’action de la SNV, notamment de ses effets au niveau cortical, associée à la localisation préalable du foyer, permettraient sans doute de dégager le profil des meilleurs candidats au traitement par SNV ainsi que la mise en place d’une meilleure stratégie thérapeutique dans les épilepsies partielles pharmaco-résistantes.
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