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L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques en 2012 : pour qui ? Comment ? Dans quelles conditions ?
Rec¸u le : 27 janvier 2012 Accepte´ le : 21 janvier 2013 Disponible en ligne 1er mars 2013
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point Hematopoietic stem cell transplantation in 2012: Who? Where? How? J.-H. Dalle Service d’he´matologie et immunologie pe´diatrique, universite´ Paris Denis-Diderot,
L’allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques en 2012 : pour qui ? Comment ? Dans quelles conditions ?
hoˆpital Robert-Debre´, 48, boulevard Serurier, 75935 Paris cedex 19, France
Summary
Re´sume´
Allogeneic bone marrow transplantation has dramatically changed over the years since its beginnings. The diseases treated with transplantation (malignant hemopathies, severe benign hemopathies such as congenital or acquired congenital medullary aplasia, hemoglobinopathies, as well as severe immune system deficiencies and certain overload diseases), stem cell sources (bone marrow, peripheral stem cells, placental blood), donor types (intrafamilial, nonrelated, totally or partially compatible), conditioning regimen (immunosuppressors, graft manipulation), and supportive care increasingly vary. Allogeneic stem cell transplantation and more widely cellular therapies now need to be discussed. In this paper, we propose an overview of these therapies in 2012 for pediatric patients. ß 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
L’allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques a beaucoup e´volue´ depuis ses origines, multipliant les sources cellulaires utilisables (moelle, cellules souches pe´riphe´riques, sang placentaire), les donneurs mobilisables (intrafamiliaux, non apparente´s, totalement ou partiellement compatibles) et les modalite´s the´rapeutiques entourant la greffe (immunosuppresseurs, manipulations du greffon, soins de support), ouvrant la voie a` un ensemble vaste de the´rapies cellulaires. Les pathologies pour lesquelles une greffe est indique´e sont de plus en plus nombreuses : he´mopathies malignes, he´mopathies be´nignes se´ve`res telles que les aplasies me´dullaires conge´nitales ou acquises, les he´moglobinopathies ou encore les de´ficits immunitaires se´ve`res et certaines maladies de surcharge. Cet article se propose d’offrir un tour d’horizon complet de cette technique pour l’enfant en 2012. ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
1. Introduction
alloge´nique apre`s un conditionnement chimique ou radiochimique, tous les parame`tres de l’e´quation ont e´volue´ [3]. Nous ne transplantons plus les meˆmes malades qu’il y a 25 ou 30 ans : les enfants atteints d’he´mopathie maligne sont plus souvent gue´ris par la chimiothe´rapie conventionnelle, seuls ceux pre´sentant des formes de leuce´mie particulie`rement agressives sont candidats a` l’allogreffe. Nous n’utilisons plus les meˆmes greffons, les CSH peuvent eˆtre issues de la moelle, du sang pe´riphe´rique ou du sang placentaire. Avec l’ame´lioration des techniques de groupage des antige`nes majeurs d’histo-compatibilite´ (groupes HLA), les donneurs se sont multiplie´s : plus de la moitie´ des greffes pratique´es en France
L’allogreffe de moelle a maintenant 35 ans. Depuis son origine, elle a radicalement change´ de visage, s’est transforme´e, diffe´rencie´e, multiplie´e en un e´ventail de the´rapies cellulaires regroupe´ sous le nom d’allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques (CSH) a` partir d’un donneur. Si les principes de base de´couverts par les pionniers de la greffe qu’ont e´te´ Thomas et al. aux E´tats-Unis [1,2] ou Mathe et al. en France demeurent les meˆmes : le malade rec¸oit un greffon e-mail : [email protected], [email protected]. 0929-693X/$ - see front matter ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.01.021 Archives de Pe´diatrie 2013;20:405-411
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en 2010 ont e´te´ re´alise´es a` partir de donneurs non apparente´s [4]. Les CSH peuvent eˆtre manipule´es in vitro ou in vivo. Les types de conditionnements se sont diversifie´s avec l’apparition dans les anne´es 1990 de conditionnements atte´nue´s voire non mye´loablatifs. Enfin, l’ame´lioration de la prise en charge globale, et en particulier des immunosuppresseurs et des anti-infectieux, a contribue´ a` l’amplification de l’utilisation de cette technique devenue une ve´ritable the´rapie cellulaire. L’allogreffe en 2012 est une e´quation complexe dont chaque terme peut varier : l’indication, le donneur, la source cellulaire utilise´e, le conditionnement, et les modalite´s de l’immunosuppression. A` la diffe´rence de la transplantation d’organe solide – cœur, poumons, foie, reins, greˆle – la greffe de CSH n’est pas uniquement une me´decine de remplacement mais est e´galement une immunothe´rapie. Quel que soit le but ultime de la greffe, remplacement d’une moelle de´faillante, compensation d’un de´ficit enzymatique, ou dernie`re e´tape du traitement d’une he´mopathie maligne, outre l’he´matopoı¨e`se, l’allogreffe remplace e´galement les principaux acteurs de la re´ponse immunitaire, souvent pour le meilleur mais parfois malheureusement pour le pire. Le nouveau syste`me immunitaire peut eˆtre le support d’un effet anti-leuce´mique par le biais de lymphocytes T allore´actifs, on parle d’effet du greffon contre la leuce´mie (GvL pour graft versus leukemia) ou d’effet du greffon contre la tumeur. Le greffon peut e´galement eˆtre le vecteur d’un effet de´le´te`re appele´ maladie du greffon contre l’hoˆte (GvH pour graft versus host), ve´ritable pathologie dysimmunitaire agressant les tissus du malade greffe´, de fac¸on aigue ¨ ou chronique, et susceptible d’eˆtre le´tale.
2. Quels patients – Quelles maladies ? Les donne´es de l’Agence de la biome´decine indiquent que 1644 patients ont rec¸u 1671 greffes de CSH en 2010 [4]. Moins de 800 transplantations avaient e´te´ effectue´es en 1999. Cette augmentation est essentiellement lie´e a` 2 phe´nome`nes : l’accroissement du recours aux donneurs non apparente´s et l’accroissement des greffes dans la population adulte et singulie`rement dans la population des patients aˆge´s. Si le nombre de greffes a` partir d’un donneur apparente´ est globalement reste´ stable (586 en 1999 et 618 en 2011), le nombre de greffes re´alise´es a` partir d’un « donneur alternatif » a litte´ralement explose´ passant dans la meˆme pe´riode de 134 a` 867. Quant a` la moyenne d’aˆge des patients greffe´s, elle est passe´e de 27 ans en 1992, a` 30 en 1998 et a` 42 ans en 2010. L’activite´ pe´diatrique croıˆt plus lentement : 237 enfants greffe´s en 2002, 246 en 2010, 294 en 2011. Parmi ces 294 greffes, 131 concernaient des enfants atteints de leuce´mie aigue ¨ (LA). La proportion de pathologie maligne varie selon la classe d’aˆge conside´re´e : 44 % des enfants allogreffe´s avant l’aˆge de 5 ans le sont pour une pathologie non maligne, 48 % parmi les 6 a` 10 ans, 32 % parmi les 11–15 ans et 17 % parmi les 15 a` 18 ans.
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2.1. Pathologies malignes Une re`gle est pratiquement incontournable : l’allogreffe de CSH n’a d’inte´reˆt qu’a` la condition d’eˆtre re´alise´e en situation de minimum tumoral, ce qui signifie pour les LA, lymphoblastiques (LAL) ou mye´loı¨des (LAM), l’obtention pre´alable d’une re´mission comple`te (RC) de bonne qualite´ (RC cytologique et niveau de maladie re´siduelle mole´culaire faible) [5]. 2.1.1. Lymphoblastiques En France, parmi les 360 enfants de moins de 15 ans nouvellement diagnostique´s chaque anne´e [6], 85 % gue´rissent a` l’issue de 2 a` 3 ans de polychimiothe´rapie se´quentielle prolonge´e [7–9]. Les travaux coope´ratifs nationaux et internationaux ont permis de stratifier patients et maladies et d’identifier les pathologies a` haut risque justifiant la re´alisation d’une greffe en RC no 1 (RC1). Environ 80 enfants sont transplante´s chaque anne´e pour LAL, dont la moitie´ en RC1 et les autres en RC2 voire RC3 [10]. Cette dernie`re situation devient de plus en plus exceptionnelle, les indications de greffe en RC2 e´tant pratiquement « universelles ». En RC1, les indications de greffe concernent les enfants pre´sentant une pathologie associant un ou plus souvent plusieurs facteurs de mauvais pronostic tels qu’une mauvaise re´ponse a` la pre´-phase de 7 j de corticoı¨des, une mauvaise re´ponse a` la chimiothe´rapie a` j21 ou a` j35 (fin de la phase d’induction), des anomalies caryotypiques comme une hypo-diploı¨die, une t(4,11) ou une t(9,22), des anomalies mole´culaires comme une remaniement du ge`ne MLL ou un transcrit de fusion BCR-ABL. Ces patients repre´sentent environ 15 % des primodiagnostics. Nous disposons d’algorithmes permettant de de´terminer la meilleure conduite a` tenir. Ces algorithmes, s’ils peuvent varier a` la marge selon les groupes coope´ratifs, sont globalement homoge`nes d’un pays et d’un continent a` l’autre. Le groupe greffe de la Socie´te´ Franc¸aise de lutte contre les cancers et leuce´mies de l’enfant et de l’adolescent (SFCE) et le groupe pe´diatrique de la Socie´te´ franc¸aise de greffe de moelle et de the´rapie cellulaire (SFGM-TC) participent aux travaux du consortium international IBFM. Par ailleurs, la mise en place de re´unions de concertation pluridisciplinaire (RCP) locales et inter-re´gionales (RCPI) rendues obligatoires par les « plans cancer » garantit une prise de de´cisions consensuelles et homoge`nes dans tous les centres de greffe. 2.1.2. Mye´loı¨des Il s’agit de pathologies plus rares concernant environ 100 enfants par an en France. Tous les patients, a` l’exception des rares cas de LAM promye´locytaires (LAM3), sont traite´s en premie`re ligne dans ou selon le protocole ELAM02 de la SFCE [11]. En raison de l’ame´lioration globale des re´sultats, les indications de greffe en RC1 ont e´te´ re´cemment revues et restreintes aux patients pre´sentant les formes les plus agressives. Les patients sont stratifie´s en 3 groupes de se´ve´rite´ croissante. Le groupe de risque le moins e´leve´ – inv16, t(8,21),
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t(9,11), t(15,17) – n’est pas e´ligible a` la greffe. Le groupe de risque me´dian n’est e´ligible a` la greffe qu’a` la condition de disposer d’un donneur intrafamilial totalement compatible. Le groupe de risque le plus e´leve´ – monosomie 7, del(5q), t(10,11) – est candidat a` la greffe y compris a` partir de greffons « alternatifs » (cf. infra). Tous les patients en rechute sont e´ligibles a` la greffe, quels que soient le donneur et la source cellulaire a` la condition que la RC2 soit obtenue au pre´alable. 2.1.3. Leuce´mies chroniques et syndromes mye´lodysplasiques Il s’agit de pathologies exceptionnelles en pe´diatrie puisque moins d’une dizaine de cas de leuce´mie mye´loı¨de chronique (LMC) est diagnostique´e chaque anne´e en France. Le chiffre est le meˆme pour les leuce´mies mye´lo-monocytaires chroniques juve´niles (LMMJ) et probablement pour les syndromes mye´lodysplasiques (SMD) [12]. Si l’allogreffe s’impose pour ces 2 dernie`res affections, quel que soit le type de donneur et de source cellulaire, la situation est moins tranche´e pour les LMC. En effet, l’ave`nement depuis les anne´es 2000 des inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK) a singulie`rement complique´ les prises de de´cisions. Auparavant, la greffe s’imposait puisqu’elle repre´sentait, comme pour les LMMJ et les SMD, la seule alternative potentiellement curatrice. Actuellement, la mise a` disposition de l’imatinib puis du dasatinib et prochainement d’ITK de 3e ge´ne´ration permet d’e´valuer l’efficacite´ de ces mole´cules sur le clone tumoral avant de songer a` la greffe. Ne´anmoins, il s’agit de traitements qui ne permettent le controˆle de la maladie que durant leur administration, ce qui signifie la vie durant pour un patient diagnostique´ a` un aˆge pe´diatrique. Bien qu’e´labore´es comme des the´rapies cible´es (sur le transcrit de fusion BCRABL qui a une activite´ tyrosine-kinase permanente), ces mole´cules agissent sur de multiples autres voies de signalisation et ne sont pas de´pourvues d’effets secondaires parfois se´ve`res (tel qu’un ralentissement parfois important de la croissance staturo-ponde´rale). La greffe alloge´nique n’est pas non plus sans risques aigus et chroniques [13]. 2.1.4. Maladie de Hodgkin L’allogreffe n’a de place dans cette maladie que dans le cadre de protocoles expe´rimentaux ou chez des patients souffrant d’une maladie se´ve`re, peu chimiosensible ou chimiore´fractaire apre`s 2 voire 3 lignes de traitement ou en e´nie`me rechute. Les re´sultats rapporte´s par Claviez et al. en 2009 laissent entrevoir une place pour l’allogreffe dans cette indication. Parmi 91 patients de moins de 18 ans allogreffe´s pour maladie de Hodgkin chimiore´fractaire ou en rechute, la survie globale e´tait de 54 % a` 3 ans et de 45 % a` 5 ans, et la survie sans maladie e´tait de 40 et 30 % aux meˆmes e´che´ances [14]. 2.1.5. Lymphomes non hodgkiniens Les indications d’allogreffe pour lymphome de Burkitt sont exceptionnelles tant sont remarquables les re´sultats obtenus
par les protocoles de premie`re ligne de type LMB et redoutables les formes chimiore´fractaires et les rechutes, rarement mises en seconde re´mission [15]. Les lymphomes LAL sont globalement traite´s comme les leuce´mies LAL et les indications d’allogreffe restent rares en RC1. 2.1.6. Tumeurs solides L’allogreffe a e´te´ propose´e et utilise´e dans les anne´es 1980 dans certaines tumeurs solides me´tastatiques de tre`s mauvais pronostic tel que des neuroblastomes ou des sarcomes d’Ewing. Les re´sultats obtenus e´taient mauvais, infe´rieurs a` ceux obtenus apre`s greffe autologue. La technique a donc e´te´ abandonne´e dans ces indications. Avec l’ame´lioration de la se´lection des donneurs et celle de l’immunosuppression post-greffe, le sujet est a` nouveau d’actualite´ depuis plusieurs anne´es. Un premier essai a eu lieu sous l’e´gide de la SFCE en France (protocole RICE), ainsi que d’autres essais de par le monde. Il est apparu que l’allogreffe « standard » – re´alisation d’un conditionnement suivi de la transplantation de cellules alloge´niques – e´tait insuffisante pour controˆler les patients atteints de formes « avance´es » tels que ceux inclus dans le protocole RICE, en d’autres termes que l’effet alloge´nique anti-tumoral escompte´ n’existait pas ou peu. L’essai suivant comportait une manipulation ex vivo d’un greffon parental haplo-identique et l’injection ulte´rieure de lymphocytes NK (natural killer). L’analyse interme´diaire re´alise´e apre`s l’inclusion de 5 patients, tre`s de´cevante, a entraıˆne´ l’arreˆt de l’e´tude. L’indication d’une allogreffe de CSH en traitement d’une tumeur solide rele`ve donc de protocoles expe´rimentaux et de l’avis de comite´ d’experts [16,17].
2.2. Pathologies non malignes Dans ces affections, l’allogreffe ne doit agir « que » comme une me´decine de remplacement. Nulle recherche d’effet antileuce´mique ou tumoral et volonte´ absolue de ne pas entraıˆner une GvH sont les fils conducteurs de la prise en charge de ces maladies be´nignes se´ve`res. De ce fait, l’utilisation de greffons alternatifs tels que des donneurs partiellement incompatibles demeure exceptionnelle. 2.2.1. He´moglobinopathies Qu’il s’agisse de b-thalasse´mie majeure ou de dre´panocytose homozygote, l’allogreffe de CSH repre´sente a` ce jour la seule the´rapeutique potentiellement curatrice. La cohorte franc¸aise de patients dre´panocytaires allogreffe´s compte plus de 200 patients et repre´sente le plus important groupe de patients greffe´s pour cette pathologie. La greffe est essentiellement re´serve´e aux patients homozygotes S/S ayant un phe´notype se´ve`re. Les indications ont e´te´ reprises dans le Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) re´cemment publie´ sous l’e´gide de la Haute Autorite´ de sante´ (HAS) [18]. Seuls les patients disposant d’un greffon totalement
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compatible intrafamilial sont candidats a` la greffe apre`s re´alisation d’un conditionnement mye´loablatif comportant de fortes doses d’alkylants et de se´rum anti-lymphocytaire (SAL). Les re´sultats obtenus depuis l’adjonction de SAL sont remarquables avec une survie globale supe´rieure a` 95 % [19]. S’agissant des b-thalasse´mies, le nombre de greffes re´alise´es en France est plus faible. Une e´tude re´trospective a re´cemment e´te´ re´alise´e par I. Thuret, responsable du centre national de re´fe´rence de la thalasse´mie. A` la suite de cette e´tude, un groupe de travail s’est mis en place sous l’e´gide de ce centre de re´fe´rence et de la SFGM-TC afin de re´diger puis diffuser rapidement des recommandations. En substance, ne sont retenues que les greffes a` partir d’un donneur intrafamilial entie`rement compatible apre`s re´alisation d’un conditionnement mye´loablatif, e´ventuellement pre´ce´de´ d’un re´gime d’hypertransfusion et d’hyper-che´lation durant quelques semaines, pour les formes les plus se´ve`res [20]. 2.2.2. Aplasies me´dullaires idiopathiques Comme pour les thalasse´mies, un groupe de travail a e´te´ mis en place, sous l’e´gide de la SFGM-TC et de la Socie´te´ d’he´matologie et immunologie pe´diatrique (SHIP) afin de re´diger et diffuser des recommandations. La greffe est indique´e en premie`re intention pour les patients pre´sentant une aplasie me´dullaire idiopathique se´ve`re ou tre`s se´ve`re et disposant d’un donneur intrafamilial totalement compatible. Dans les autres cas, la greffe n’a de place qu’apre`s l’e´chec d’un traitement immunosuppresseur intensif administre´ pendant au moins 6 mois. Les greffes de sang placentaire non apparente´es donnant des re´sultats mitige´s dans cette indication – environ 50 % de survie globale – font l’objet d’un protocole prospectif de la SFGM-TC e´valuant l’inte´reˆt de la transplantation de 2 unite´s placentaires diffe´rentes (protocole APCORD) [21]. 2.2.3. Aplasies constitutionnelles Il s’agit la` encore de maladies rares. Parmi elles, les plus nombreuses sont sans doute les aplasies de Fanconi qui requie`rent une prise en charge tre`s particulie`re dans la mesure ou` il s’agit d’une maladie cassante responsable d’une tre`s grande sensibilite´ a` la chimiothe´rapie et donc d’une extreˆme toxicite´ des conditionnements mye´loablatifs. Des conditionnements adapte´s d’intensite´ re´duite ont e´te´ de´veloppe´s, majoritairement a` base de fludarabine. Ces conditionnements sont parfois utilisables dans les autres types d’aplasie constitutionnelle prouve´e ou suspecte´e. Les re´sultats obtenus sont satisfaisants, de l’ordre de 75 % et plus de survie globale de`s lors que ces transplantations sont re´alise´es dans des centres tre`s expe´rimente´s. L’utilisation de donneurs alternatifs non apparente´s partiellement compatibles ainsi que de cellules souches pe´riphe´riques est a` e´viter, celle de greffons de sang placentaire tre`s peu compatibles ( 4/6) a` prohiber [22]. Des recommandations europe´ennes e´manant
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du groupe de travail pe´diatrique de l’EBMT sont en cours de publication. 2.2.4. Maladies de surcharge, maladies me´taboliques La production d’enzymes par certaines cellules he´matopoı¨e´tiques a conduit a` conside´rer l’allogreffe de CSH comme susceptible d’eˆtre curatrice dans des pathologies telles que l’adre´noleucodystrophie lie´e a` l’X, la leucodystrophie me´tachromatique, et certaines mucopolysaccharidoses, via la correction du de´ficit enzymatique. Les meilleurs re´sultats sont obtenus a` partir de donneurs familiaux totalement compatibles et lorsque la transplantation est re´alise´e le plus toˆt possible dans la vie (avant 18 mois pour les mucopolysaccharidoses de type I, de`s les premie`res semaines de vie pour la leucodystrophie me´tachromatique), en tout cas avant que n’apparaissent des signes cliniques de ces pathologies car tout de´ficit fixe´ n’est pas corrige´ par l’allogreffe. Certaines affections, telles l’adre´noleucodystrophie lie´e a` l’X, continuent meˆme a` e´voluer pour leur propre compte durant plusieurs mois apre`s l’allogreffe. La place de la transplantation de CSH pre´ce´de´e et e´ventuellement suivie d’une enzymothe´rapie, lorsqu’elle est disponible, reste discute´e. L’une et l’autre technique peuvent eˆtre associe´es, au moins avant la greffe et parfois ensuite pour certaines e´quipes [23–26]. 2.2.5. Les de´ficits immunitaires se´ve`res Ce vocable recouvre une tre`s grande varie´te´ de pathologies dont la plupart doit faire l’objet d’un diagnostic rapide (la possibilite´ de mettre en place un diagnostic ne´onatal syste´matique est actuellement a` l’e´tude) et de la re´alisation d’une allogreffe en urgence, avant que l’enfant ne soit atteint par une ou plusieurs infections opportunistes se´ve`res rendant caduque le projet de greffe et l’intention curatrice. Ces pathologies tre`s rares et tre`s spe´cifiques rele`vent de la prise en charge par des centres tre`s spe´cialise´s. En France, ces patients sont en tre`s grande majorite´ adresse´s et pris en charge par l’unite´ d’immunologie et he´matologie du Professeur A. Fischer a` l’hoˆpital Necker-Enfants-Malades [27].
2.3. Quels greffons utiliser ? L’identification d’un donneur compatible – ou plus largement d’un greffon compatible – est le pre´alable indispensable a` la re´alisation d’une allogreffe. Trois types cellulaires – moelle osseuse he´matopoı¨e´tique, cellules souches pe´riphe´riques (CSP) et sang placentaire – et 2 types de donneurs – apparente´ et non apparente´ – sont disponibles. Cette disponibilite´ ne signifie pas e´quivalence entre les diffe´rentes sources cellulaires. Le greffon de moelle osseuse he´matopoı¨e´tique provenant d’un fre`re ou d’une sœur entie`rement compatible reste le « me`tre-e´talon ». Le degre´ de compatibilite´ est e´tabli dans le syste`me HLA, en comparant les haplotypes du receveur avec celui de son donneur. On parle d’un donneur ge´no-identique lorsqu’il s’agit d’un donneur issu de la fratrie ou plus rarement
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d’un autre membre de la famille. Statistiquement, seuls 25 % des patients ont un tel donneur potentiel mais la taille des fratries en France permet globalement d’identifier un donneur ge´no-identique chez environ un tiers des patients. Plus de 16 millions de donneurs volontaires sont inscrits dans le monde. On parle de donneurs phe´no-identiques [28]. Depuis l’ave`nement et la ge´ne´ralisation des techniques de biologie mole´culaire de haute de´finition, les allogreffes a` partir de donneurs volontaires non apparente´s se sont de´veloppe´es de fac¸on extreˆmement importante. En 2010, les greffes phe´no-identiques ont repre´sente´ plus de la moitie´ des greffes re´alise´es. L’exigence de compatibilite´ est e´value´e sur les groupes HLA A, B, Cw, DR et DQ en Europe. On parle alors de donneur phe´no-identique 10/10. Le niveau d’exigence est parfois limite´ a` un donneur volontaire 9/10. Un tel donneur est identifie´ pour environ un tiers des patients. En France, l’organisation du Registre France-greffe de moelle par l’Agence de biome´decine re´pond aux principes fondateurs inde´rogeables de l’anonymat et de la gratuite´ du don. Comme dans le reste du monde, le registre n’est pas repre´sentatif de la population ge´ne´rale : les haplotypes HLA caucasiens et les donneurs de sexe fe´minin sont surrepre´sente´s. Il est impe´ratif que nous parvenions a` motiver les plus jeunes, et notamment ceux issus de minorite´s ethniques, de participer a` cet effort de solidarite´ humaine qu’est l’inscription sur le fichier de donneurs volontaires. S’inscrire ne signifie pas donner. C’est « simplement » une de´claration d’intention (voir http:// www.dondemoelleosseuse.fr). Finalement, environ 30 % des patients en attente de greffe n’ont ni donneur apparente´, ni donneur non apparente´. La re´alisation en 1987 a` l’hoˆpital Saint-Louis a` Paris, par l’e´quipe du Professeur Gluckman de la premie`re greffe mondiale de sang placentaire a ouvert une nouvelle page dans l’histoire de la greffe [29]. Si cette premie`re mondiale a e´te´ re´alise´e en situation de parfaite compatibilite´ intrafamiliale, les e´quipes de greffe de CSH ont rapidement de´veloppe´ le recours a` des sangs placentaires non apparente´s [30]. La relative immaturite´ des cellules immunitaires contenues dans ce type de greffon permet le recours a` des greffons moins compatibles. La principale limitation a` l’usage des greffons de sang placentaire est leur richesse cellulaire. On sait aujourd’hui que l’on peut, dans certaines situations, transplanter en un meˆme temps 2 unite´s diffe´rentes de sang placentaire chez un meˆme patient. L’augmentation du nombre de maternite´s dans lesquelles il est possible pour les jeunes parents de faire un don de sang placentaire ainsi que l’augmentation du nombre de banques de sang placentaire en France devrait permettre de recruter des greffons parmi les populations sous-repre´sente´es dans le registre de donneurs non apparente´s. Il faut noter qu’il n’existe actuellement aucune indication e´tablie de conservation de sang placentaire a` vise´e autologue et que cette conservation n’est pas autorise´e par la le´gislation franc¸aise. Ne pas donner a` titre anonyme, c’est envoyer le sang placentaire dans les de´chets biome´dicaux.
Bien entendu, qu’il s’agisse de donneurs intrafamiliaux, de donneurs non apparente´s ou de greffons de sang placentaire, la le´gislation re´git de fac¸on tre`s stricte la se´curite´ sanitaire pour le donneur comme pour le receveur. Il est hors de question de faire courir quelque risque que ce soit a` un donneur volontaire ou a` un nouveau-ne´. Au sein des groupes coope´ratifs « maladies » ou « greffe » de nos socie´te´s savantes, nous disposons d’algorithmes permettant de choisir le « meilleur » greffon potentiel pour un patient donne´ et pour une pathologie donne´e. Globalement, on pre´fe`re un donneur ge´no-identique a` un donneur phe´noidentique, un donneur 10/10 a` un donneur 9/10, un greffon me´dullaire a` un greffon de CSP, etc. C’est par exemple le cas au sein du groupe de travail coope´ratif de l’EBMT-IBFM. D’autres crite`res, secondaires, interviennent e´galement. Certains travaux prospectifs tendent a` de´montrer l’e´quivalence d’un donneur 10/10 intrafamilial avec un donneur non apparente´ 9 ou 10/10, au prix d’une intensification de l’immunosuppression pre´ et post-greffe (adjonction de se´rum antilymphocytaire et de me´thotrexate) dans certaines he´mopathies malignes. Ces re´sultats ne sont pas extrapolables aux pathologies be´nignes se´ve`res. En 2011, 157 enfants ont e´te´ greffe´s en situation apparente´e en France et seulement 139 ont rec¸u un greffon non apparente´. Parmi ceux-ci, 67 ont rec¸u un greffon de moelle, 15 un greffon de CSP et 57 un greffon de sang placentaire [4].
2.4. Quelles techniques utiliser ? Historiquement, la technique de la greffe he´matopoı¨e´tique a e´te´ de´veloppe´e avec l’utilisation de conditionnements mye´loablatifs et immunosuppresseurs. Conceptuellement, la mye´lo-ablation, a` base d’irradiation corporelle totale ou d’agents radiomime´tiques tels que le busulfan, apparaissait indispensable pour vider la niche me´dullaire et ainsi permettre la prise de greffe [31]. L’immunosuppression, quant a` elle, a un double objectif : e´liminer l’immunite´ du donneur afin de l’empeˆcher de rejeter le greffon et maıˆtriser l’immunite´ amene´e par le greffon afin de limiter ou empeˆcher les manifestations de GvH durant quelques semaines ou mois, jusqu’a` l’installation d’une immuno-tole´rance entre le greffe´ et le greffon. Cette immunosuppression est assure´e durant le conditionnement par des drogues telles que le cyclophosphamide ou la fludarabine puis par l’administration d’inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) seuls ou en association avec d’autres drogues immunosuppressives [32]. Ces conditionnements mye´loablatifs, pour efficaces qu’ils soient, sont tre`s toxiques et pourvoyeurs de se´quelles au long cours et notamment d’une hypofertilite´ confinant le plus souvent a` une ste´rilite´. Leur toxicite´ aigue ¨ les rend inutilisables chez les patients pre´sentant des comorbidite´s. Ainsi, les e´quipes de greffe d’adultes ont-elles de´veloppe´ a` partir du milieu des anne´es 1990 des conditionnements d’intensite´ re´duite voire non mye´loablatifs [33]. Leur moindre toxicite´ tant aigue ¨
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qu’au long cours est bien entendu inte´ressante. Ne´anmoins, il ne faut pas perdre de vue qu’en greffe de CSH pe´diatrique, les he´mopathies malignes transplante´es sont des maladies de haute malignite´ dans le controˆle desquelles l’utilisation d’un conditionnement mye´loablatif a sans doute une part importante par son action anti-leuce´mique. S’agissant des pathologies non malignes, elles sont souvent associe´es a` des moelles normales voire hyperplasiques (he´moglobinopathies) ne´cessitant l’utilisation de conditionnement mye´loablatifs sans lesquels la fre´quence de rejets primaires ou secondaires est importante. Seules les aplasies me´dullaires idiopathiques ou conge´nitales doivent faire l’objet d’un usage quasi syste´matique de conditionnements d’intensite´ re´duite. Leur place dans la prise en charge des tumeurs solides reste a` de´terminer. L’immunothe´rapie qu’est l’allogreffe peut eˆtre module´e, amplifie´e et sans doute « spe´cialise´e ». La forme la plus ancienne d’immunothe´rapie consiste en la re´alisation de transfusions de lymphocytes du donneur (DLI pour donor lymphocyte infusion) a` distance de la greffe [34]. Ces lymphocytes sont recueillis par lymphaphe´re`se chez le donneur. Il s’agit de lymphocytes matures et allore´actifs susceptibles d’exercer un effet anti-leuce´mique ou anti-tumoral intensif a` un moment ou` la tole´rance immunitaire s’est installe´e, et donc lorsque le risque de de´veloppement d’une GvH se´ve`re est en the´orie faible ou nul. La preuve du concept a e´te´ apporte´e dans la LMC : des patients ayant rechute´ apre`s une allogreffe peuvent eˆtre mis en RC persistante par la re´alisation d’une DLI. L’inte´reˆt des DLI est tre`s vraisemblable dans les LAM et plus incertain dans les LAL [35]. D’autres techniques d’immunothe´rapie se font jour. Le roˆle des cellules NK semble important lorsqu’il existe une diffe´rence entre un ou plusieurs KIR activateurs (re´cepteurs pre´sents a` la surface des cellules NK du donneur) et les ligands pre´sente´s par les cellules du receveur (cellules pre´sentatrices d’antige`nes et cellules tumorales). Selon certains mode`les animaux et certaines e´tudes cliniques, ces diffe´rences permettraient de diminuer le risque de rejet du greffon, de de´veloppement de GvH et le risque de rechute [17,36,37]. Dans un contexte haplo-identique – utilisation d’un donneur parental he´mi-compatible avec le patient – l’utilisation d’un greffon non manipule´ confine a` une GvH se´ve´rissime et au de´ce`s du patient. Les premie`res techniques de manipulation ont consiste´ a` se´lectionner uniquement les CSH, on parle de se´lection positive CD34+. Cette technique, notamment utilise´e dans les greffes urgentes des de´ficits immunitaires, s’accompagne d’une faible incidence de GvH mais d’un risque majeur de complications infectieuses durant les 12 ou 18 mois suivant l’allogreffe [38]. Aussi a-t-on cherche´ a` e´liminer uniquement les cellules « de´le´te`res » avec une double se´lection ne´gative des cellules CD3+ et CD19+ [39,40]. Cette technique permet de respecter toutes les autres cellules immunitaires et notamment celles de l’immunite´ inne´e, dont les cellules NK. Des re´sultats inte´ressants ont e´te´ rapporte´s par des e´quipes allemandes. Tre`s re´cemment ces e´quipes ont tente´ de ne
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supprimer que les sous-populations T ab, afin de respecter les populations gd. Il s’agit d’e´tudes tre`s pre´liminaires. Enfin, la greffe de sang placentaire a pendant longtemps e´te´ re´serve´e aux patients de petits poids en raison du faible nombre de cellules nucle´e´es totales et de cellules CD34+ contenues dans une unite´ placentaire. Cet obstacle est aujourd’hui contourne´ par l’utilisation conjointe de 2 unite´s de sang placentaire dont une seule unite´ subsiste. Au-dela` de l’effet « dose cellulaire », l’inte´reˆt de ces doubles greffes de sang placentaire re´side peut-eˆtre e´galement dans l’immunothe´rapie associe´e. Un programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) national comparant les re´sultats de la greffe d’une seule unite´ de sang placentaire a` celle de 2 unite´s de sang placentaire chez le sujet de moins de 35 ans atteint d’he´mopathie maligne est actuellement en cours.
3. Conclusion Monolithique a` son origine dans les anne´es 1970 (greffe de moelle a` partir d’un donneur apparente´ totalement compatible pre´ce´de´e d’un conditionnement mye´loablatif radio-chimique tre`s toxique et re´serve´e aux patients jeunes et sans comorbidite´) la transplantation de CSH est devenue une ve´ritable the´rapie cellulaire polymorphe et en constante e´volution. Il est probable que les de´cennies a` venir verront se de´velopper encore d’autres aspects de cette immunothe´rapie et qu’a` terme nous parviendrons a` choisir le « bon » greffon associe´ a` la « bonne « manipulation de celui-ci et au « bon » conditionnement pour un patient pre´cis souffrant d’une pathologie donne´e.
De´claration d’inte´reˆts L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point Hematopoietic stem cell transplantation in 2012: Who? Where? How? J.-H. Dalle Service d’he´matologie et immunologie pe´diatrique, universite´ Paris Denis-Diderot,
L’allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques en 2012 : pour qui ? Comment ? Dans quelles conditions ?
hoˆpital Robert-Debre´, 48, boulevard Serurier, 75935 Paris cedex 19, France
Summary
Re´sume´
Allogeneic bone marrow transplantation has dramatically changed over the years since its beginnings. The diseases treated with transplantation (malignant hemopathies, severe benign hemopathies such as congenital or acquired congenital medullary aplasia, hemoglobinopathies, as well as severe immune system deficiencies and certain overload diseases), stem cell sources (bone marrow, peripheral stem cells, placental blood), donor types (intrafamilial, nonrelated, totally or partially compatible), conditioning regimen (immunosuppressors, graft manipulation), and supportive care increasingly vary. Allogeneic stem cell transplantation and more widely cellular therapies now need to be discussed. In this paper, we propose an overview of these therapies in 2012 for pediatric patients. ß 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
L’allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques a beaucoup e´volue´ depuis ses origines, multipliant les sources cellulaires utilisables (moelle, cellules souches pe´riphe´riques, sang placentaire), les donneurs mobilisables (intrafamiliaux, non apparente´s, totalement ou partiellement compatibles) et les modalite´s the´rapeutiques entourant la greffe (immunosuppresseurs, manipulations du greffon, soins de support), ouvrant la voie a` un ensemble vaste de the´rapies cellulaires. Les pathologies pour lesquelles une greffe est indique´e sont de plus en plus nombreuses : he´mopathies malignes, he´mopathies be´nignes se´ve`res telles que les aplasies me´dullaires conge´nitales ou acquises, les he´moglobinopathies ou encore les de´ficits immunitaires se´ve`res et certaines maladies de surcharge. Cet article se propose d’offrir un tour d’horizon complet de cette technique pour l’enfant en 2012. ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
1. Introduction
alloge´nique apre`s un conditionnement chimique ou radiochimique, tous les parame`tres de l’e´quation ont e´volue´ [3]. Nous ne transplantons plus les meˆmes malades qu’il y a 25 ou 30 ans : les enfants atteints d’he´mopathie maligne sont plus souvent gue´ris par la chimiothe´rapie conventionnelle, seuls ceux pre´sentant des formes de leuce´mie particulie`rement agressives sont candidats a` l’allogreffe. Nous n’utilisons plus les meˆmes greffons, les CSH peuvent eˆtre issues de la moelle, du sang pe´riphe´rique ou du sang placentaire. Avec l’ame´lioration des techniques de groupage des antige`nes majeurs d’histo-compatibilite´ (groupes HLA), les donneurs se sont multiplie´s : plus de la moitie´ des greffes pratique´es en France
L’allogreffe de moelle a maintenant 35 ans. Depuis son origine, elle a radicalement change´ de visage, s’est transforme´e, diffe´rencie´e, multiplie´e en un e´ventail de the´rapies cellulaires regroupe´ sous le nom d’allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques (CSH) a` partir d’un donneur. Si les principes de base de´couverts par les pionniers de la greffe qu’ont e´te´ Thomas et al. aux E´tats-Unis [1,2] ou Mathe et al. en France demeurent les meˆmes : le malade rec¸oit un greffon e-mail : [email protected], [email protected]. 0929-693X/$ - see front matter ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.01.021 Archives de Pe´diatrie 2013;20:405-411
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en 2010 ont e´te´ re´alise´es a` partir de donneurs non apparente´s [4]. Les CSH peuvent eˆtre manipule´es in vitro ou in vivo. Les types de conditionnements se sont diversifie´s avec l’apparition dans les anne´es 1990 de conditionnements atte´nue´s voire non mye´loablatifs. Enfin, l’ame´lioration de la prise en charge globale, et en particulier des immunosuppresseurs et des anti-infectieux, a contribue´ a` l’amplification de l’utilisation de cette technique devenue une ve´ritable the´rapie cellulaire. L’allogreffe en 2012 est une e´quation complexe dont chaque terme peut varier : l’indication, le donneur, la source cellulaire utilise´e, le conditionnement, et les modalite´s de l’immunosuppression. A` la diffe´rence de la transplantation d’organe solide – cœur, poumons, foie, reins, greˆle – la greffe de CSH n’est pas uniquement une me´decine de remplacement mais est e´galement une immunothe´rapie. Quel que soit le but ultime de la greffe, remplacement d’une moelle de´faillante, compensation d’un de´ficit enzymatique, ou dernie`re e´tape du traitement d’une he´mopathie maligne, outre l’he´matopoı¨e`se, l’allogreffe remplace e´galement les principaux acteurs de la re´ponse immunitaire, souvent pour le meilleur mais parfois malheureusement pour le pire. Le nouveau syste`me immunitaire peut eˆtre le support d’un effet anti-leuce´mique par le biais de lymphocytes T allore´actifs, on parle d’effet du greffon contre la leuce´mie (GvL pour graft versus leukemia) ou d’effet du greffon contre la tumeur. Le greffon peut e´galement eˆtre le vecteur d’un effet de´le´te`re appele´ maladie du greffon contre l’hoˆte (GvH pour graft versus host), ve´ritable pathologie dysimmunitaire agressant les tissus du malade greffe´, de fac¸on aigue ¨ ou chronique, et susceptible d’eˆtre le´tale.
2. Quels patients – Quelles maladies ? Les donne´es de l’Agence de la biome´decine indiquent que 1644 patients ont rec¸u 1671 greffes de CSH en 2010 [4]. Moins de 800 transplantations avaient e´te´ effectue´es en 1999. Cette augmentation est essentiellement lie´e a` 2 phe´nome`nes : l’accroissement du recours aux donneurs non apparente´s et l’accroissement des greffes dans la population adulte et singulie`rement dans la population des patients aˆge´s. Si le nombre de greffes a` partir d’un donneur apparente´ est globalement reste´ stable (586 en 1999 et 618 en 2011), le nombre de greffes re´alise´es a` partir d’un « donneur alternatif » a litte´ralement explose´ passant dans la meˆme pe´riode de 134 a` 867. Quant a` la moyenne d’aˆge des patients greffe´s, elle est passe´e de 27 ans en 1992, a` 30 en 1998 et a` 42 ans en 2010. L’activite´ pe´diatrique croıˆt plus lentement : 237 enfants greffe´s en 2002, 246 en 2010, 294 en 2011. Parmi ces 294 greffes, 131 concernaient des enfants atteints de leuce´mie aigue ¨ (LA). La proportion de pathologie maligne varie selon la classe d’aˆge conside´re´e : 44 % des enfants allogreffe´s avant l’aˆge de 5 ans le sont pour une pathologie non maligne, 48 % parmi les 6 a` 10 ans, 32 % parmi les 11–15 ans et 17 % parmi les 15 a` 18 ans.
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2.1. Pathologies malignes Une re`gle est pratiquement incontournable : l’allogreffe de CSH n’a d’inte´reˆt qu’a` la condition d’eˆtre re´alise´e en situation de minimum tumoral, ce qui signifie pour les LA, lymphoblastiques (LAL) ou mye´loı¨des (LAM), l’obtention pre´alable d’une re´mission comple`te (RC) de bonne qualite´ (RC cytologique et niveau de maladie re´siduelle mole´culaire faible) [5]. 2.1.1. Lymphoblastiques En France, parmi les 360 enfants de moins de 15 ans nouvellement diagnostique´s chaque anne´e [6], 85 % gue´rissent a` l’issue de 2 a` 3 ans de polychimiothe´rapie se´quentielle prolonge´e [7–9]. Les travaux coope´ratifs nationaux et internationaux ont permis de stratifier patients et maladies et d’identifier les pathologies a` haut risque justifiant la re´alisation d’une greffe en RC no 1 (RC1). Environ 80 enfants sont transplante´s chaque anne´e pour LAL, dont la moitie´ en RC1 et les autres en RC2 voire RC3 [10]. Cette dernie`re situation devient de plus en plus exceptionnelle, les indications de greffe en RC2 e´tant pratiquement « universelles ». En RC1, les indications de greffe concernent les enfants pre´sentant une pathologie associant un ou plus souvent plusieurs facteurs de mauvais pronostic tels qu’une mauvaise re´ponse a` la pre´-phase de 7 j de corticoı¨des, une mauvaise re´ponse a` la chimiothe´rapie a` j21 ou a` j35 (fin de la phase d’induction), des anomalies caryotypiques comme une hypo-diploı¨die, une t(4,11) ou une t(9,22), des anomalies mole´culaires comme une remaniement du ge`ne MLL ou un transcrit de fusion BCR-ABL. Ces patients repre´sentent environ 15 % des primodiagnostics. Nous disposons d’algorithmes permettant de de´terminer la meilleure conduite a` tenir. Ces algorithmes, s’ils peuvent varier a` la marge selon les groupes coope´ratifs, sont globalement homoge`nes d’un pays et d’un continent a` l’autre. Le groupe greffe de la Socie´te´ Franc¸aise de lutte contre les cancers et leuce´mies de l’enfant et de l’adolescent (SFCE) et le groupe pe´diatrique de la Socie´te´ franc¸aise de greffe de moelle et de the´rapie cellulaire (SFGM-TC) participent aux travaux du consortium international IBFM. Par ailleurs, la mise en place de re´unions de concertation pluridisciplinaire (RCP) locales et inter-re´gionales (RCPI) rendues obligatoires par les « plans cancer » garantit une prise de de´cisions consensuelles et homoge`nes dans tous les centres de greffe. 2.1.2. Mye´loı¨des Il s’agit de pathologies plus rares concernant environ 100 enfants par an en France. Tous les patients, a` l’exception des rares cas de LAM promye´locytaires (LAM3), sont traite´s en premie`re ligne dans ou selon le protocole ELAM02 de la SFCE [11]. En raison de l’ame´lioration globale des re´sultats, les indications de greffe en RC1 ont e´te´ re´cemment revues et restreintes aux patients pre´sentant les formes les plus agressives. Les patients sont stratifie´s en 3 groupes de se´ve´rite´ croissante. Le groupe de risque le moins e´leve´ – inv16, t(8,21),
Allogreffe de cellules souches
t(9,11), t(15,17) – n’est pas e´ligible a` la greffe. Le groupe de risque me´dian n’est e´ligible a` la greffe qu’a` la condition de disposer d’un donneur intrafamilial totalement compatible. Le groupe de risque le plus e´leve´ – monosomie 7, del(5q), t(10,11) – est candidat a` la greffe y compris a` partir de greffons « alternatifs » (cf. infra). Tous les patients en rechute sont e´ligibles a` la greffe, quels que soient le donneur et la source cellulaire a` la condition que la RC2 soit obtenue au pre´alable. 2.1.3. Leuce´mies chroniques et syndromes mye´lodysplasiques Il s’agit de pathologies exceptionnelles en pe´diatrie puisque moins d’une dizaine de cas de leuce´mie mye´loı¨de chronique (LMC) est diagnostique´e chaque anne´e en France. Le chiffre est le meˆme pour les leuce´mies mye´lo-monocytaires chroniques juve´niles (LMMJ) et probablement pour les syndromes mye´lodysplasiques (SMD) [12]. Si l’allogreffe s’impose pour ces 2 dernie`res affections, quel que soit le type de donneur et de source cellulaire, la situation est moins tranche´e pour les LMC. En effet, l’ave`nement depuis les anne´es 2000 des inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK) a singulie`rement complique´ les prises de de´cisions. Auparavant, la greffe s’imposait puisqu’elle repre´sentait, comme pour les LMMJ et les SMD, la seule alternative potentiellement curatrice. Actuellement, la mise a` disposition de l’imatinib puis du dasatinib et prochainement d’ITK de 3e ge´ne´ration permet d’e´valuer l’efficacite´ de ces mole´cules sur le clone tumoral avant de songer a` la greffe. Ne´anmoins, il s’agit de traitements qui ne permettent le controˆle de la maladie que durant leur administration, ce qui signifie la vie durant pour un patient diagnostique´ a` un aˆge pe´diatrique. Bien qu’e´labore´es comme des the´rapies cible´es (sur le transcrit de fusion BCRABL qui a une activite´ tyrosine-kinase permanente), ces mole´cules agissent sur de multiples autres voies de signalisation et ne sont pas de´pourvues d’effets secondaires parfois se´ve`res (tel qu’un ralentissement parfois important de la croissance staturo-ponde´rale). La greffe alloge´nique n’est pas non plus sans risques aigus et chroniques [13]. 2.1.4. Maladie de Hodgkin L’allogreffe n’a de place dans cette maladie que dans le cadre de protocoles expe´rimentaux ou chez des patients souffrant d’une maladie se´ve`re, peu chimiosensible ou chimiore´fractaire apre`s 2 voire 3 lignes de traitement ou en e´nie`me rechute. Les re´sultats rapporte´s par Claviez et al. en 2009 laissent entrevoir une place pour l’allogreffe dans cette indication. Parmi 91 patients de moins de 18 ans allogreffe´s pour maladie de Hodgkin chimiore´fractaire ou en rechute, la survie globale e´tait de 54 % a` 3 ans et de 45 % a` 5 ans, et la survie sans maladie e´tait de 40 et 30 % aux meˆmes e´che´ances [14]. 2.1.5. Lymphomes non hodgkiniens Les indications d’allogreffe pour lymphome de Burkitt sont exceptionnelles tant sont remarquables les re´sultats obtenus
par les protocoles de premie`re ligne de type LMB et redoutables les formes chimiore´fractaires et les rechutes, rarement mises en seconde re´mission [15]. Les lymphomes LAL sont globalement traite´s comme les leuce´mies LAL et les indications d’allogreffe restent rares en RC1. 2.1.6. Tumeurs solides L’allogreffe a e´te´ propose´e et utilise´e dans les anne´es 1980 dans certaines tumeurs solides me´tastatiques de tre`s mauvais pronostic tel que des neuroblastomes ou des sarcomes d’Ewing. Les re´sultats obtenus e´taient mauvais, infe´rieurs a` ceux obtenus apre`s greffe autologue. La technique a donc e´te´ abandonne´e dans ces indications. Avec l’ame´lioration de la se´lection des donneurs et celle de l’immunosuppression post-greffe, le sujet est a` nouveau d’actualite´ depuis plusieurs anne´es. Un premier essai a eu lieu sous l’e´gide de la SFCE en France (protocole RICE), ainsi que d’autres essais de par le monde. Il est apparu que l’allogreffe « standard » – re´alisation d’un conditionnement suivi de la transplantation de cellules alloge´niques – e´tait insuffisante pour controˆler les patients atteints de formes « avance´es » tels que ceux inclus dans le protocole RICE, en d’autres termes que l’effet alloge´nique anti-tumoral escompte´ n’existait pas ou peu. L’essai suivant comportait une manipulation ex vivo d’un greffon parental haplo-identique et l’injection ulte´rieure de lymphocytes NK (natural killer). L’analyse interme´diaire re´alise´e apre`s l’inclusion de 5 patients, tre`s de´cevante, a entraıˆne´ l’arreˆt de l’e´tude. L’indication d’une allogreffe de CSH en traitement d’une tumeur solide rele`ve donc de protocoles expe´rimentaux et de l’avis de comite´ d’experts [16,17].
2.2. Pathologies non malignes Dans ces affections, l’allogreffe ne doit agir « que » comme une me´decine de remplacement. Nulle recherche d’effet antileuce´mique ou tumoral et volonte´ absolue de ne pas entraıˆner une GvH sont les fils conducteurs de la prise en charge de ces maladies be´nignes se´ve`res. De ce fait, l’utilisation de greffons alternatifs tels que des donneurs partiellement incompatibles demeure exceptionnelle. 2.2.1. He´moglobinopathies Qu’il s’agisse de b-thalasse´mie majeure ou de dre´panocytose homozygote, l’allogreffe de CSH repre´sente a` ce jour la seule the´rapeutique potentiellement curatrice. La cohorte franc¸aise de patients dre´panocytaires allogreffe´s compte plus de 200 patients et repre´sente le plus important groupe de patients greffe´s pour cette pathologie. La greffe est essentiellement re´serve´e aux patients homozygotes S/S ayant un phe´notype se´ve`re. Les indications ont e´te´ reprises dans le Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) re´cemment publie´ sous l’e´gide de la Haute Autorite´ de sante´ (HAS) [18]. Seuls les patients disposant d’un greffon totalement
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compatible intrafamilial sont candidats a` la greffe apre`s re´alisation d’un conditionnement mye´loablatif comportant de fortes doses d’alkylants et de se´rum anti-lymphocytaire (SAL). Les re´sultats obtenus depuis l’adjonction de SAL sont remarquables avec une survie globale supe´rieure a` 95 % [19]. S’agissant des b-thalasse´mies, le nombre de greffes re´alise´es en France est plus faible. Une e´tude re´trospective a re´cemment e´te´ re´alise´e par I. Thuret, responsable du centre national de re´fe´rence de la thalasse´mie. A` la suite de cette e´tude, un groupe de travail s’est mis en place sous l’e´gide de ce centre de re´fe´rence et de la SFGM-TC afin de re´diger puis diffuser rapidement des recommandations. En substance, ne sont retenues que les greffes a` partir d’un donneur intrafamilial entie`rement compatible apre`s re´alisation d’un conditionnement mye´loablatif, e´ventuellement pre´ce´de´ d’un re´gime d’hypertransfusion et d’hyper-che´lation durant quelques semaines, pour les formes les plus se´ve`res [20]. 2.2.2. Aplasies me´dullaires idiopathiques Comme pour les thalasse´mies, un groupe de travail a e´te´ mis en place, sous l’e´gide de la SFGM-TC et de la Socie´te´ d’he´matologie et immunologie pe´diatrique (SHIP) afin de re´diger et diffuser des recommandations. La greffe est indique´e en premie`re intention pour les patients pre´sentant une aplasie me´dullaire idiopathique se´ve`re ou tre`s se´ve`re et disposant d’un donneur intrafamilial totalement compatible. Dans les autres cas, la greffe n’a de place qu’apre`s l’e´chec d’un traitement immunosuppresseur intensif administre´ pendant au moins 6 mois. Les greffes de sang placentaire non apparente´es donnant des re´sultats mitige´s dans cette indication – environ 50 % de survie globale – font l’objet d’un protocole prospectif de la SFGM-TC e´valuant l’inte´reˆt de la transplantation de 2 unite´s placentaires diffe´rentes (protocole APCORD) [21]. 2.2.3. Aplasies constitutionnelles Il s’agit la` encore de maladies rares. Parmi elles, les plus nombreuses sont sans doute les aplasies de Fanconi qui requie`rent une prise en charge tre`s particulie`re dans la mesure ou` il s’agit d’une maladie cassante responsable d’une tre`s grande sensibilite´ a` la chimiothe´rapie et donc d’une extreˆme toxicite´ des conditionnements mye´loablatifs. Des conditionnements adapte´s d’intensite´ re´duite ont e´te´ de´veloppe´s, majoritairement a` base de fludarabine. Ces conditionnements sont parfois utilisables dans les autres types d’aplasie constitutionnelle prouve´e ou suspecte´e. Les re´sultats obtenus sont satisfaisants, de l’ordre de 75 % et plus de survie globale de`s lors que ces transplantations sont re´alise´es dans des centres tre`s expe´rimente´s. L’utilisation de donneurs alternatifs non apparente´s partiellement compatibles ainsi que de cellules souches pe´riphe´riques est a` e´viter, celle de greffons de sang placentaire tre`s peu compatibles ( 4/6) a` prohiber [22]. Des recommandations europe´ennes e´manant
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du groupe de travail pe´diatrique de l’EBMT sont en cours de publication. 2.2.4. Maladies de surcharge, maladies me´taboliques La production d’enzymes par certaines cellules he´matopoı¨e´tiques a conduit a` conside´rer l’allogreffe de CSH comme susceptible d’eˆtre curatrice dans des pathologies telles que l’adre´noleucodystrophie lie´e a` l’X, la leucodystrophie me´tachromatique, et certaines mucopolysaccharidoses, via la correction du de´ficit enzymatique. Les meilleurs re´sultats sont obtenus a` partir de donneurs familiaux totalement compatibles et lorsque la transplantation est re´alise´e le plus toˆt possible dans la vie (avant 18 mois pour les mucopolysaccharidoses de type I, de`s les premie`res semaines de vie pour la leucodystrophie me´tachromatique), en tout cas avant que n’apparaissent des signes cliniques de ces pathologies car tout de´ficit fixe´ n’est pas corrige´ par l’allogreffe. Certaines affections, telles l’adre´noleucodystrophie lie´e a` l’X, continuent meˆme a` e´voluer pour leur propre compte durant plusieurs mois apre`s l’allogreffe. La place de la transplantation de CSH pre´ce´de´e et e´ventuellement suivie d’une enzymothe´rapie, lorsqu’elle est disponible, reste discute´e. L’une et l’autre technique peuvent eˆtre associe´es, au moins avant la greffe et parfois ensuite pour certaines e´quipes [23–26]. 2.2.5. Les de´ficits immunitaires se´ve`res Ce vocable recouvre une tre`s grande varie´te´ de pathologies dont la plupart doit faire l’objet d’un diagnostic rapide (la possibilite´ de mettre en place un diagnostic ne´onatal syste´matique est actuellement a` l’e´tude) et de la re´alisation d’une allogreffe en urgence, avant que l’enfant ne soit atteint par une ou plusieurs infections opportunistes se´ve`res rendant caduque le projet de greffe et l’intention curatrice. Ces pathologies tre`s rares et tre`s spe´cifiques rele`vent de la prise en charge par des centres tre`s spe´cialise´s. En France, ces patients sont en tre`s grande majorite´ adresse´s et pris en charge par l’unite´ d’immunologie et he´matologie du Professeur A. Fischer a` l’hoˆpital Necker-Enfants-Malades [27].
2.3. Quels greffons utiliser ? L’identification d’un donneur compatible – ou plus largement d’un greffon compatible – est le pre´alable indispensable a` la re´alisation d’une allogreffe. Trois types cellulaires – moelle osseuse he´matopoı¨e´tique, cellules souches pe´riphe´riques (CSP) et sang placentaire – et 2 types de donneurs – apparente´ et non apparente´ – sont disponibles. Cette disponibilite´ ne signifie pas e´quivalence entre les diffe´rentes sources cellulaires. Le greffon de moelle osseuse he´matopoı¨e´tique provenant d’un fre`re ou d’une sœur entie`rement compatible reste le « me`tre-e´talon ». Le degre´ de compatibilite´ est e´tabli dans le syste`me HLA, en comparant les haplotypes du receveur avec celui de son donneur. On parle d’un donneur ge´no-identique lorsqu’il s’agit d’un donneur issu de la fratrie ou plus rarement
Allogreffe de cellules souches
d’un autre membre de la famille. Statistiquement, seuls 25 % des patients ont un tel donneur potentiel mais la taille des fratries en France permet globalement d’identifier un donneur ge´no-identique chez environ un tiers des patients. Plus de 16 millions de donneurs volontaires sont inscrits dans le monde. On parle de donneurs phe´no-identiques [28]. Depuis l’ave`nement et la ge´ne´ralisation des techniques de biologie mole´culaire de haute de´finition, les allogreffes a` partir de donneurs volontaires non apparente´s se sont de´veloppe´es de fac¸on extreˆmement importante. En 2010, les greffes phe´no-identiques ont repre´sente´ plus de la moitie´ des greffes re´alise´es. L’exigence de compatibilite´ est e´value´e sur les groupes HLA A, B, Cw, DR et DQ en Europe. On parle alors de donneur phe´no-identique 10/10. Le niveau d’exigence est parfois limite´ a` un donneur volontaire 9/10. Un tel donneur est identifie´ pour environ un tiers des patients. En France, l’organisation du Registre France-greffe de moelle par l’Agence de biome´decine re´pond aux principes fondateurs inde´rogeables de l’anonymat et de la gratuite´ du don. Comme dans le reste du monde, le registre n’est pas repre´sentatif de la population ge´ne´rale : les haplotypes HLA caucasiens et les donneurs de sexe fe´minin sont surrepre´sente´s. Il est impe´ratif que nous parvenions a` motiver les plus jeunes, et notamment ceux issus de minorite´s ethniques, de participer a` cet effort de solidarite´ humaine qu’est l’inscription sur le fichier de donneurs volontaires. S’inscrire ne signifie pas donner. C’est « simplement » une de´claration d’intention (voir http:// www.dondemoelleosseuse.fr). Finalement, environ 30 % des patients en attente de greffe n’ont ni donneur apparente´, ni donneur non apparente´. La re´alisation en 1987 a` l’hoˆpital Saint-Louis a` Paris, par l’e´quipe du Professeur Gluckman de la premie`re greffe mondiale de sang placentaire a ouvert une nouvelle page dans l’histoire de la greffe [29]. Si cette premie`re mondiale a e´te´ re´alise´e en situation de parfaite compatibilite´ intrafamiliale, les e´quipes de greffe de CSH ont rapidement de´veloppe´ le recours a` des sangs placentaires non apparente´s [30]. La relative immaturite´ des cellules immunitaires contenues dans ce type de greffon permet le recours a` des greffons moins compatibles. La principale limitation a` l’usage des greffons de sang placentaire est leur richesse cellulaire. On sait aujourd’hui que l’on peut, dans certaines situations, transplanter en un meˆme temps 2 unite´s diffe´rentes de sang placentaire chez un meˆme patient. L’augmentation du nombre de maternite´s dans lesquelles il est possible pour les jeunes parents de faire un don de sang placentaire ainsi que l’augmentation du nombre de banques de sang placentaire en France devrait permettre de recruter des greffons parmi les populations sous-repre´sente´es dans le registre de donneurs non apparente´s. Il faut noter qu’il n’existe actuellement aucune indication e´tablie de conservation de sang placentaire a` vise´e autologue et que cette conservation n’est pas autorise´e par la le´gislation franc¸aise. Ne pas donner a` titre anonyme, c’est envoyer le sang placentaire dans les de´chets biome´dicaux.
Bien entendu, qu’il s’agisse de donneurs intrafamiliaux, de donneurs non apparente´s ou de greffons de sang placentaire, la le´gislation re´git de fac¸on tre`s stricte la se´curite´ sanitaire pour le donneur comme pour le receveur. Il est hors de question de faire courir quelque risque que ce soit a` un donneur volontaire ou a` un nouveau-ne´. Au sein des groupes coope´ratifs « maladies » ou « greffe » de nos socie´te´s savantes, nous disposons d’algorithmes permettant de choisir le « meilleur » greffon potentiel pour un patient donne´ et pour une pathologie donne´e. Globalement, on pre´fe`re un donneur ge´no-identique a` un donneur phe´noidentique, un donneur 10/10 a` un donneur 9/10, un greffon me´dullaire a` un greffon de CSP, etc. C’est par exemple le cas au sein du groupe de travail coope´ratif de l’EBMT-IBFM. D’autres crite`res, secondaires, interviennent e´galement. Certains travaux prospectifs tendent a` de´montrer l’e´quivalence d’un donneur 10/10 intrafamilial avec un donneur non apparente´ 9 ou 10/10, au prix d’une intensification de l’immunosuppression pre´ et post-greffe (adjonction de se´rum antilymphocytaire et de me´thotrexate) dans certaines he´mopathies malignes. Ces re´sultats ne sont pas extrapolables aux pathologies be´nignes se´ve`res. En 2011, 157 enfants ont e´te´ greffe´s en situation apparente´e en France et seulement 139 ont rec¸u un greffon non apparente´. Parmi ceux-ci, 67 ont rec¸u un greffon de moelle, 15 un greffon de CSP et 57 un greffon de sang placentaire [4].
2.4. Quelles techniques utiliser ? Historiquement, la technique de la greffe he´matopoı¨e´tique a e´te´ de´veloppe´e avec l’utilisation de conditionnements mye´loablatifs et immunosuppresseurs. Conceptuellement, la mye´lo-ablation, a` base d’irradiation corporelle totale ou d’agents radiomime´tiques tels que le busulfan, apparaissait indispensable pour vider la niche me´dullaire et ainsi permettre la prise de greffe [31]. L’immunosuppression, quant a` elle, a un double objectif : e´liminer l’immunite´ du donneur afin de l’empeˆcher de rejeter le greffon et maıˆtriser l’immunite´ amene´e par le greffon afin de limiter ou empeˆcher les manifestations de GvH durant quelques semaines ou mois, jusqu’a` l’installation d’une immuno-tole´rance entre le greffe´ et le greffon. Cette immunosuppression est assure´e durant le conditionnement par des drogues telles que le cyclophosphamide ou la fludarabine puis par l’administration d’inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) seuls ou en association avec d’autres drogues immunosuppressives [32]. Ces conditionnements mye´loablatifs, pour efficaces qu’ils soient, sont tre`s toxiques et pourvoyeurs de se´quelles au long cours et notamment d’une hypofertilite´ confinant le plus souvent a` une ste´rilite´. Leur toxicite´ aigue ¨ les rend inutilisables chez les patients pre´sentant des comorbidite´s. Ainsi, les e´quipes de greffe d’adultes ont-elles de´veloppe´ a` partir du milieu des anne´es 1990 des conditionnements d’intensite´ re´duite voire non mye´loablatifs [33]. Leur moindre toxicite´ tant aigue ¨
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qu’au long cours est bien entendu inte´ressante. Ne´anmoins, il ne faut pas perdre de vue qu’en greffe de CSH pe´diatrique, les he´mopathies malignes transplante´es sont des maladies de haute malignite´ dans le controˆle desquelles l’utilisation d’un conditionnement mye´loablatif a sans doute une part importante par son action anti-leuce´mique. S’agissant des pathologies non malignes, elles sont souvent associe´es a` des moelles normales voire hyperplasiques (he´moglobinopathies) ne´cessitant l’utilisation de conditionnement mye´loablatifs sans lesquels la fre´quence de rejets primaires ou secondaires est importante. Seules les aplasies me´dullaires idiopathiques ou conge´nitales doivent faire l’objet d’un usage quasi syste´matique de conditionnements d’intensite´ re´duite. Leur place dans la prise en charge des tumeurs solides reste a` de´terminer. L’immunothe´rapie qu’est l’allogreffe peut eˆtre module´e, amplifie´e et sans doute « spe´cialise´e ». La forme la plus ancienne d’immunothe´rapie consiste en la re´alisation de transfusions de lymphocytes du donneur (DLI pour donor lymphocyte infusion) a` distance de la greffe [34]. Ces lymphocytes sont recueillis par lymphaphe´re`se chez le donneur. Il s’agit de lymphocytes matures et allore´actifs susceptibles d’exercer un effet anti-leuce´mique ou anti-tumoral intensif a` un moment ou` la tole´rance immunitaire s’est installe´e, et donc lorsque le risque de de´veloppement d’une GvH se´ve`re est en the´orie faible ou nul. La preuve du concept a e´te´ apporte´e dans la LMC : des patients ayant rechute´ apre`s une allogreffe peuvent eˆtre mis en RC persistante par la re´alisation d’une DLI. L’inte´reˆt des DLI est tre`s vraisemblable dans les LAM et plus incertain dans les LAL [35]. D’autres techniques d’immunothe´rapie se font jour. Le roˆle des cellules NK semble important lorsqu’il existe une diffe´rence entre un ou plusieurs KIR activateurs (re´cepteurs pre´sents a` la surface des cellules NK du donneur) et les ligands pre´sente´s par les cellules du receveur (cellules pre´sentatrices d’antige`nes et cellules tumorales). Selon certains mode`les animaux et certaines e´tudes cliniques, ces diffe´rences permettraient de diminuer le risque de rejet du greffon, de de´veloppement de GvH et le risque de rechute [17,36,37]. Dans un contexte haplo-identique – utilisation d’un donneur parental he´mi-compatible avec le patient – l’utilisation d’un greffon non manipule´ confine a` une GvH se´ve´rissime et au de´ce`s du patient. Les premie`res techniques de manipulation ont consiste´ a` se´lectionner uniquement les CSH, on parle de se´lection positive CD34+. Cette technique, notamment utilise´e dans les greffes urgentes des de´ficits immunitaires, s’accompagne d’une faible incidence de GvH mais d’un risque majeur de complications infectieuses durant les 12 ou 18 mois suivant l’allogreffe [38]. Aussi a-t-on cherche´ a` e´liminer uniquement les cellules « de´le´te`res » avec une double se´lection ne´gative des cellules CD3+ et CD19+ [39,40]. Cette technique permet de respecter toutes les autres cellules immunitaires et notamment celles de l’immunite´ inne´e, dont les cellules NK. Des re´sultats inte´ressants ont e´te´ rapporte´s par des e´quipes allemandes. Tre`s re´cemment ces e´quipes ont tente´ de ne
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supprimer que les sous-populations T ab, afin de respecter les populations gd. Il s’agit d’e´tudes tre`s pre´liminaires. Enfin, la greffe de sang placentaire a pendant longtemps e´te´ re´serve´e aux patients de petits poids en raison du faible nombre de cellules nucle´e´es totales et de cellules CD34+ contenues dans une unite´ placentaire. Cet obstacle est aujourd’hui contourne´ par l’utilisation conjointe de 2 unite´s de sang placentaire dont une seule unite´ subsiste. Au-dela` de l’effet « dose cellulaire », l’inte´reˆt de ces doubles greffes de sang placentaire re´side peut-eˆtre e´galement dans l’immunothe´rapie associe´e. Un programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) national comparant les re´sultats de la greffe d’une seule unite´ de sang placentaire a` celle de 2 unite´s de sang placentaire chez le sujet de moins de 35 ans atteint d’he´mopathie maligne est actuellement en cours.
3. Conclusion Monolithique a` son origine dans les anne´es 1970 (greffe de moelle a` partir d’un donneur apparente´ totalement compatible pre´ce´de´e d’un conditionnement mye´loablatif radio-chimique tre`s toxique et re´serve´e aux patients jeunes et sans comorbidite´) la transplantation de CSH est devenue une ve´ritable the´rapie cellulaire polymorphe et en constante e´volution. Il est probable que les de´cennies a` venir verront se de´velopper encore d’autres aspects de cette immunothe´rapie et qu’a` terme nous parviendrons a` choisir le « bon » greffon associe´ a` la « bonne « manipulation de celui-ci et au « bon » conditionnement pour un patient pre´cis souffrant d’une pathologie donne´e.
De´claration d’inte´reˆts L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Re´fe´rences [1] [2] [3]
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