- Email: [email protected]
Les traitements thrombolytiques Une nouvelle étape
Tome V Numdro 3
Les traitements thrombolytiques
189
EDITORIAL Les traitements thrombolytiques Une nouvelle etape E. HOUSSET *
T h r o m b o l y t i e treatment : a further step. Rev. Mdd. Interne, 1984, 5, 189.
L'utilisation des substances thrombolytiques, streptokinase (SK) et urokinase (UK), repr6sente une 6tape fondamentale dans le traitement des accidents thrombo-emboliques art6riels et veineux. Les progr6s r6alis~s ces derni6res ann6es devraient permettre d'obtenir une thrombolyse sans complications h6morragiques ou emboliques g6n6rales. L'histoire de la fibrinolyse se r6sume en trois 6tapes. La p r e m i O r e a d6but6 avec l'utilisation des thrombolytiques par vole g6n6rale. Que ce soit avec I'UK ou avec la SK, un lien a progressivement 6t6 6tabli entre l'efficacit6 du traitement et l'importance de la d6fibrination. Pour obtenir une thrombolyse, il faut utiliser des doses entrainant la formation de plasmine circulante. L'effet thrombolytique repose essentiellement sur l'activation du plasminog6ne circulant et probablement peu sur celle du plasminog6ne pr6sent ~t l'int6rieur du thrombus. Mais la plasmin6mie est aussi la cause des complications h6morragiques et emboliques du traitement; ainsi l'efficacit6 des traitements thrombolytiques par voie g6n6rale est 6troitement li6e fi leur risque. La recherche d'un 6quilibre harmonieux entre le ph6nom6ne souhait6 (la thrombolyse) et la complication redout6e (la fibrinolyse syst6mique) domine les tentatives th6rapeutiques actuelles. La d e u x i ~ m e ~tape a consist6 fi injecter le m6dicament fi proximit6 imm6diate du thrombus. Cette voie locale vise fi r6aliser une thrombolyse efficace par activation pr6f6rentielle du plasminog6ne du thrombus. L'efficacit6 de la SK fi tr6s faible dose (5 000 U/heure) est ainsi comparable voire sup6rieure /~ celle des fortes doses (100 000 U/heure) par voie veineuse g6n6rale. N6anmoins une prot6olyse circulante apparait d~s les premi6res heures du traitement, et il n'est pas actuellement d6montr6 que la voie locale r6duise, fi efficacit6 comparable, les risques de la thrombolyse. Cette incapacit6/t dissocier risque et efficacit6 s'expliquerait par le m6canisme
* Chaire de clinique mbdicale et de pathologie vasculaire, h6pital Broussais, 96, rue Didot. 75674 Paris Cedex 14.
d'action de I'UK et de la SK. L ' U K ou le complexe SK-plasminog6ne ont peu d'affinit6 pour la fibrine, ils ne sont thrombolytiques que par le biais d'une plasmin6mie. La voie locale comme la voie g6n6rale ne seraient thrombolytiques qu'au prix des risques d'une prot601yse systdmique. Ces faits pour c ertains justifient un retour fi l'utilisation de la vole veineuse, plus facile fi r6aliser dans des situations d'urgence mais ils conduisent aussi fi remettre en cause les protocoles actuels. La troisiOme 6tape concerne les recherches actuelles pour dissocier thrombolyse et plasmin6mie; deux orientations paraissent pouvoir 6tre sch6matis6es: 1. augmenter la lysibilit6 du thrombus en l'enrichissant en plasminog6ne; 2. utiliser des substances thrombolytiques se fixant 61ectivement sur la fibrine du thrombus. Le lys-plasminog6ne (Lys-plg) est un plasminog6ne d'origine placentaire qui diff6re du glu-plasminog6ne physiologique par une activation plus facile en plasmine et une plus grande affinit6 pour la fibrine du thrombus. A partir de ces donn6es un sch6ma logique peut 6tre 6tabli: on injecte au malade le lysplasminog6ne qui se fixe 61ectivement sur le thrombus, puis on injecte l'activateur UK ou SK. Le recours ~ la voie locale en circonscrivant l'apport parait ici particuli6rement s6duisant. Les premiers r6sultats obtenus en particulier dans les oblit6rations art6rielles des membres sont en faveur d'une bonne efficacit6 en d6pit d'une faible prot601yse syst6mique. Une alternative aux traitements actuels est fond6e sur le d6veloppement, fi partir des travaux de D. Collen, de nouveaux produits dou6s d'une affinit6 61ective pour la fibrine du thrombus, c'est-fi-dire susceptible d'6tre fibrinolytiques sans 6tre fibrinog6nolytiques. Le chef de file de ces m6dicaments thrombolytiques pourrait fitre l'activateur physiologique du plasminog6ne. In vitro et chez l'animal il se fixe pr6f6rentiellement sur le thrombus et les premiers r6sultats chez l'homme confirment la possibilit6 d'une thrombolyse sans d6fibrination. Ainsi les m6decins pourraient dans les proches ann6es disposer de m6dicaments capables de lutter efficacement et avec peu de risques contre la thrombose. Cela donnerait au traitement thrombolytique une place pr6pond6rante dans le traitement des complications de l'ath6roscl6rose et de la maladie veineuse thrombo-embolique.
Les traitements thrombolytiques
189
EDITORIAL Les traitements thrombolytiques Une nouvelle etape E. HOUSSET *
T h r o m b o l y t i e treatment : a further step. Rev. Mdd. Interne, 1984, 5, 189.
L'utilisation des substances thrombolytiques, streptokinase (SK) et urokinase (UK), repr6sente une 6tape fondamentale dans le traitement des accidents thrombo-emboliques art6riels et veineux. Les progr6s r6alis~s ces derni6res ann6es devraient permettre d'obtenir une thrombolyse sans complications h6morragiques ou emboliques g6n6rales. L'histoire de la fibrinolyse se r6sume en trois 6tapes. La p r e m i O r e a d6but6 avec l'utilisation des thrombolytiques par vole g6n6rale. Que ce soit avec I'UK ou avec la SK, un lien a progressivement 6t6 6tabli entre l'efficacit6 du traitement et l'importance de la d6fibrination. Pour obtenir une thrombolyse, il faut utiliser des doses entrainant la formation de plasmine circulante. L'effet thrombolytique repose essentiellement sur l'activation du plasminog6ne circulant et probablement peu sur celle du plasminog6ne pr6sent ~t l'int6rieur du thrombus. Mais la plasmin6mie est aussi la cause des complications h6morragiques et emboliques du traitement; ainsi l'efficacit6 des traitements thrombolytiques par voie g6n6rale est 6troitement li6e fi leur risque. La recherche d'un 6quilibre harmonieux entre le ph6nom6ne souhait6 (la thrombolyse) et la complication redout6e (la fibrinolyse syst6mique) domine les tentatives th6rapeutiques actuelles. La d e u x i ~ m e ~tape a consist6 fi injecter le m6dicament fi proximit6 imm6diate du thrombus. Cette voie locale vise fi r6aliser une thrombolyse efficace par activation pr6f6rentielle du plasminog6ne du thrombus. L'efficacit6 de la SK fi tr6s faible dose (5 000 U/heure) est ainsi comparable voire sup6rieure /~ celle des fortes doses (100 000 U/heure) par voie veineuse g6n6rale. N6anmoins une prot6olyse circulante apparait d~s les premi6res heures du traitement, et il n'est pas actuellement d6montr6 que la voie locale r6duise, fi efficacit6 comparable, les risques de la thrombolyse. Cette incapacit6/t dissocier risque et efficacit6 s'expliquerait par le m6canisme
* Chaire de clinique mbdicale et de pathologie vasculaire, h6pital Broussais, 96, rue Didot. 75674 Paris Cedex 14.
d'action de I'UK et de la SK. L ' U K ou le complexe SK-plasminog6ne ont peu d'affinit6 pour la fibrine, ils ne sont thrombolytiques que par le biais d'une plasmin6mie. La voie locale comme la voie g6n6rale ne seraient thrombolytiques qu'au prix des risques d'une prot601yse systdmique. Ces faits pour c ertains justifient un retour fi l'utilisation de la vole veineuse, plus facile fi r6aliser dans des situations d'urgence mais ils conduisent aussi fi remettre en cause les protocoles actuels. La troisiOme 6tape concerne les recherches actuelles pour dissocier thrombolyse et plasmin6mie; deux orientations paraissent pouvoir 6tre sch6matis6es: 1. augmenter la lysibilit6 du thrombus en l'enrichissant en plasminog6ne; 2. utiliser des substances thrombolytiques se fixant 61ectivement sur la fibrine du thrombus. Le lys-plasminog6ne (Lys-plg) est un plasminog6ne d'origine placentaire qui diff6re du glu-plasminog6ne physiologique par une activation plus facile en plasmine et une plus grande affinit6 pour la fibrine du thrombus. A partir de ces donn6es un sch6ma logique peut 6tre 6tabli: on injecte au malade le lysplasminog6ne qui se fixe 61ectivement sur le thrombus, puis on injecte l'activateur UK ou SK. Le recours ~ la voie locale en circonscrivant l'apport parait ici particuli6rement s6duisant. Les premiers r6sultats obtenus en particulier dans les oblit6rations art6rielles des membres sont en faveur d'une bonne efficacit6 en d6pit d'une faible prot601yse syst6mique. Une alternative aux traitements actuels est fond6e sur le d6veloppement, fi partir des travaux de D. Collen, de nouveaux produits dou6s d'une affinit6 61ective pour la fibrine du thrombus, c'est-fi-dire susceptible d'6tre fibrinolytiques sans 6tre fibrinog6nolytiques. Le chef de file de ces m6dicaments thrombolytiques pourrait fitre l'activateur physiologique du plasminog6ne. In vitro et chez l'animal il se fixe pr6f6rentiellement sur le thrombus et les premiers r6sultats chez l'homme confirment la possibilit6 d'une thrombolyse sans d6fibrination. Ainsi les m6decins pourraient dans les proches ann6es disposer de m6dicaments capables de lutter efficacement et avec peu de risques contre la thrombose. Cela donnerait au traitement thrombolytique une place pr6pond6rante dans le traitement des complications de l'ath6roscl6rose et de la maladie veineuse thrombo-embolique.