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Lymphome de Hodgkin de l’enfant : stratégies thérapeutiques en Europe
Table ronde Actualités dans la maladie de Hodgkin de l’enfant
Disponible en ligne sur
Lymphome de Hodgkin de l’enfant : stratégies thérapeutiques en Europe Treatment of childhood Hodgkin’s lymphoma: european trends
www.sciencedirect.com
T. Leblanc Mots clés : Maladie de Hodgkin, Lymphomes
Service de Pédiatrie à orientation hématologique, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
L
e pronostic du lymphome de Hodgkin (LH) de l’enfant est bon avec une survie sans événement (SSE) qui est supérieure à 90 %. Le traitement administré est en revanche source de séquelles potentielles du fait de l’utilisation de certaines chimiothérapies et de la radiothérapie. L’objectif actuel des pédiatres est de continuer à diminuer la toxicité du traitement tout en conservant les mêmes taux de guérison. La rareté des cas pédiatriques de LH nécessite la mise en place de protocoles internationaux, seuls capables de réunir un effectif suffisant pour des études randomisées permettant des désescalades thérapeutiques contrôlées. Cette volonté a permis la mise en place de deux protocoles pédiatriques européens, un pour la forme classique du LH, et l’autre pour les rares cas de LH nodulaire à prédominance lymphocytaire (LHNPL).
1. Protocole européen des LH de l’enfant : EuroNet PHL-C1 L’objectif principal de ce protocole est de réduire encore la toxicité du traitement, tout en conservant les bons résultats actuels, grâce à la prise en compte de la réponse précoce à la chimiothérapie.
après la CT était le seul facteur pronostique identifié avec une SSE de 89 % pour les bons répondeurs et de 18 % pour les mauvais répondeurs [1]. Le protocole MDH-90 avait confirmé l’intérêt de la prise en compte de la réponse à 4 cures [2]. Les patients des stades I et II recevaient 4 cures de VBVP et, en cas de bonne réponse, ne recevaient que 20 Gy sur les territoires envahis avec d’excellents résultats (survie globale de 97 % et SSE de 91 %).
1.1.2. Expérience allemande Le protocole DAL-HD 82 et les suivants intensifiaient la RT chez les mauvais répondeurs à la CT ; les doses délivrées (25 à 35 Gy) étaient augmentés de 5 à 10 Gy. Le protocole GPOH-HD 95 [3] a montré que l’on pouvait supprimer la RT chez les patients de stade I et II, en rémission complète après la CT, sans altérer les résultats. L’étude pilote GPOH-HD 2002 et le protocole GPOH-2003 ont montré l’intérêt du TEP dans l’analyse de la réponse précoce [4]. Les premières données de ces études permettent d’estimer que la proportion de patients négatifs en TEP après 2 cures varie de 33 à 66 % selon le stade.
1.2. Limitation de la place de la radiothérapie 1.1. Notion de stratification sur la réponse au traitement L’analyse de la réponse précoce au traitement est devenue classique dans la prise en charge des hémopathies malignes de l’enfant. Le meilleur exemple de cette approche est celui du traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques. Bien que cette approche ait été moins utilisée pour le LH, on dispose de données des groupes Français et Allemand pour confirmer son intérêt. Néanmoins, la prise en compte de la réponse à la chimiothérapie (CT) a jusqu’ici reposé sur une analyse faite après l’ensemble de la CT planifiée (4 à 6 cures), et par tomodensitométrie, et non par tomographie par émission de positons au fluoro-glucose (TEP).
1.1.1. Expérience française Le protocole MDH-82 de la SFOP avait permis de montrer que la dose de radiothérapie (RT) pouvait être réduite à 20 Gy chez les patients bons répondeurs après la CT alors que les autres patients recevaient une dose de 40 Gy. Cette bonne réponse * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
672 © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2009;16:672-674
Les doses classiques de RT utilisées dans le LH étaient de 35-40 Gy et les champs d’irradiation étaient étendus puisqu’on irradiait aussi les aires adjacentes aux aires envahies. Dès le début des années 80, les pédiatres ont cherché à diminuer l’intensité de la RT qui est particulièrement toxique chez l’enfant, notamment en termes de croissance (atteintes du rachis, syndrome des petites clavicules et syndrome restrictif pulmonaire). Cette désescalade s’est faite de deux manières : réduction de la dose délivrée et réduction de la taille des champs d’irradiation en se limitant aux aires envahies. Dès le MDH-82 la dose de radiothérapie a été limitée à 20 Gy dans les seules aires envahies pour les patients bons répondeurs [3, 4]. Les protocoles allemands ont également vu se réduire la place de la RT avec des doses délivrées diminuées progressivement à 20 Gy au niveau des territoires envahis uniquement à partir du GPOH-HD 95 [5]. Enfin, à partir de cette même étude, le groupe allemand a poursuivi cette désescalade en n’irradiant pas les patients qui étaient en rémission complète (RC) après l’ensemble de la CT ; pour les stades IA et IIA la survie sans évènement est restée excellente : 97 %. En revanche, pour les formes plus étendues les patients en rémission mais non
Lymphome de Hodgkin de l’enfant : stratégies thérapeutiques en Europe
irradiés avaient une SSE inférieure à celle des patients irradiés : 78 % versus 92 % [5]. À noter qu’il s’agissait ici d’une analyse par tomodensitométrie après l’ensemble de la CT.
1.3. Réduction de l’utilisation des alkylants Historiquement les alkylants ont été très employés dans le traitement du LH. Les plus utilisés étaient la procarbazine (P des cures de MOPP, COPP et OPPA), la méchloréthamine (M du MOPP) et la dacarbazine (D de l’ABVD). Leur toxicité notable (induction de leucémies ou de myélodysplasies, impact gonadique avec stérilité chez le garçon et ménopause précoce chez les filles) ont conduit à réduire leur utilisation. La première approche a été de remplacer la procarbazine par la dacarbazine moins gonadotoxique. Ceci a été fait dans l’ABVD qui reste chez l’adulte une cure de référence. Le suivi des patients traités par ABVD a confirmé le caractère non stérilisant de la dacarbazine. Plus récemment le groupe allemand a remplacé la procarbazine de l’OPPA par de l’étoposide (cure OEPA). L’étude DAL-HD 85 avait supprimé la procarbazine mais les résultats étaient inférieurs à ceux de l’étude précédente et la procarbazine a été réintroduite avec les cures de COPP. Les résultats encore insuffisants ont fait reprendre ensuite les cures d’OPPA pour les filles, les garçons recevant des cures d’OEPA où la procarbazine était remplacée par de l’étoposide (protocole DAL-HD 90). Cette fois-ci les résultats ont été bons avec une SSE à 5 ans de 91 % pour les filles et de 89 % pour les garçons, et une survie globale de 98 % [6]. Néanmoins cette différence entre les filles et les garçons s’est accentuée dans l’étude suivante, raison pour laquelle les cures d’OEPA ont été intensifiées (augmentation de la dose d’étoposide de 20 %). Enfin, la procarbazine du COPP a été remplacée par de la dacarbazine (COPDAC). La faisabilité de ces cures d’OEPA intensifié et de COPDAC a été démontrée dans une étude pilote (GPOH-HD 2002). Rappelons que le groupe français a montré que l’on pouvait traiter efficacement les patients de stade I et II par 4 cures de type VBVP n’apportant ni alkylant, ni anthracycline [4].
1.4. Principes et objectifs du protocole EuroNet PHL-C1 Les deux objectifs principaux de ce protocole, activé en France en 2008, sont : – de supprimer, quel que soit le stade, la RT en cas de bonne réponse à 2 cures d’OEPA définie par la négativation de la fixation à la TEP ; – de démontrer par un essai randomisé que la dacarbazine peut remplacer la procarbazine. L’étude est européenne (9 pays) et doit inclure 2200 patients en 6 ans dont 500 en France. La stratification repose sur la classification d’Ann Arbor prenant en compte le stade anatomique, l’existence ou non d’une extension par contigüité et la présence ou non de signes inflammatoires cliniques. Trois groupes thérapeutiques sont définis : TG1 : stades IA, IB et IIA ; TG2 : stades IEA, IEB, IIEA, IIB et IIIA ; et TG3 : stades IIEB, IIIE, IIIB, IVA et IVB : – les patients du TG1 sont traités par 2 cures d’OEPA ; – les patients des groupes TG2 et TG3 reçoivent 2 cures d’OEPA puis 2 (TG2) ou 4 (TG3) cures de COPP ou de COPDAC selon la randomisation. Pour tous les groupes, seuls les patients qui ne sont pas bons répondeurs après les 2 premières cures, seront irradiés à la dose de 19,8 Gy. Les champs d’irradiation sont définis au moment du diagnostic et limités, au sein d’une aire anatomique, aux atteintes
initiales avec une marge de sécurité de 1 à 2 cm. Pour le médiastin, la région para-aortique et la région pelvienne, régions anatomiques où la toxicité de la RT est spécialement marquée, on tiendra compte de la réduction tumorale après la CT afin d’éviter une irradiation trop étendue. Globalement ce protocole, s’il confirme son efficacité, permettra de guérir les enfants atteints de LH avec un risque de séquelles qui sera beaucoup diminué.
2. Traitement des LHNPL de l’enfant : protocole ENPHL-2005 Le LHNPL ou lymphome de Poppema ou paragranulome de Poppema et Lennert correspond à ce qu’on appelait la maladie de Hodgkin à prédominance lymphocytaire et nodulaire, sous-type histologique qui a été exclu du cadre des LH par la classification OMS. Le LHNPL est maintenant reconnu comme un lymphome de type B. Le LHNPL se caractérise par une forte prédominance masculine, la rareté des formes étendues ou inflammatoires, son caractère indolent mais une tendance à rechuter marquée tout en gardant un excellent pronostic global en termes de survie. Histologiquement sont caractéristiques l’aspect particulier des cellules (cellules pop corn) et l’expression d’un marqueur B fort, le CD20 qui permet l’utilisation d’un traitement par anticorps monoclonal, le Mabthéra®. Le LHNPL est rare chez l’enfant chez lequel la possibilité d’être amené à traiter plusieurs rechutes doit rendre spécialement prudent en termes de risque de séquelles liées à l’effet cumulatif des traitements. L’expérience de la SFOP avait montré qu’une partie notable des patients pouvait être guérie par une chirurgie d’exérèse simple [6] et ceci a été confirmé par une étude européenne : pour les 51 patients en rémission complète après chirurgie, la survie globale est de 100% et la SSE de 57 % [7]. Le groupe anglais a évalué une chimiothérapie peu intensive se limitant à 3 cures de CVP (Cyclophosphamide, Vinblastine, Prednisone) faites à intervalles de 15 jours. Ces données ont abouti à un protocole européen pour les stades IA et IIA qui représentent la grande majorité des patients. Les objectifs principaux de ce protocole sont : – de confirmer de façon prospective qu’une exérèse complète permet de guérir plus de 50 % des patients ; – de confirmer qu’une chimiothérapie limitée (3 cures de CVP) permet de guérir plus de 80 % des patients de stade IA ayant eu une exérèse non complète ou de stade IIA. Les patients de stade plus étendu ou avec signes inflammatoires doivent être traités selon le protocole Euro Net PHL-C1. Le Mabthéra® n’est pas recommandé en première ligne.
Références 1. Oberlin O, Leverger G, Pacquement H, et al. Low-dose radiation therapy and reduced chemotherapy in childhood Hodgkin’s disease: the experience of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 1992;10:1602-8. 2. Landman-Parker J, Pacquement H, Leblanc T, et al. Localized childhood Hodgkin’s disease: response-adapted chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and prednisone before low-dose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology Study MDH90. J Clin Oncol 2000;18 :1500-7.
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T. Leblanc
3. Dörffel W, Lüders H, Rühl U, et al. Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin’s disease in children and adolescents: analysis and outlook.Klin Padiatr 2003, 215:139-45. 4. Körholz D, Claviez A, Hasenclever D, et al. The concept of the GPOH-HD 2003 therapy study for pediatric Hodgkin’s disease: evolution in the tradition of the DAL/GPOH studies. Klin Padiatr 2004;216:150-6. 5. Schellong G, Pötter R, Brämswig J, et al. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin’s disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-
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Archives de Pédiatrie 2009;16:672-674
Austrian Pediatric Hodgkin’s Disease Study Group. J Clin Oncol 1999;17:3736-44. 6. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al. Lymphocytepredominant Hodgkin’s lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection: a study of the French Society of Pediatric Oncology.J Clin Oncol, 2003;21: 2948-52. 7. Mauz-Körholz C, Gorde-Grosjean S, Hasenclever D, et al. Resection alone in 58 children with limited stage, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: experience from the European network group on pediatric Hodgkin lymphoma. Cancer 2007;110:179-85.
Disponible en ligne sur
Lymphome de Hodgkin de l’enfant : stratégies thérapeutiques en Europe Treatment of childhood Hodgkin’s lymphoma: european trends
www.sciencedirect.com
T. Leblanc Mots clés : Maladie de Hodgkin, Lymphomes
Service de Pédiatrie à orientation hématologique, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
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e pronostic du lymphome de Hodgkin (LH) de l’enfant est bon avec une survie sans événement (SSE) qui est supérieure à 90 %. Le traitement administré est en revanche source de séquelles potentielles du fait de l’utilisation de certaines chimiothérapies et de la radiothérapie. L’objectif actuel des pédiatres est de continuer à diminuer la toxicité du traitement tout en conservant les mêmes taux de guérison. La rareté des cas pédiatriques de LH nécessite la mise en place de protocoles internationaux, seuls capables de réunir un effectif suffisant pour des études randomisées permettant des désescalades thérapeutiques contrôlées. Cette volonté a permis la mise en place de deux protocoles pédiatriques européens, un pour la forme classique du LH, et l’autre pour les rares cas de LH nodulaire à prédominance lymphocytaire (LHNPL).
1. Protocole européen des LH de l’enfant : EuroNet PHL-C1 L’objectif principal de ce protocole est de réduire encore la toxicité du traitement, tout en conservant les bons résultats actuels, grâce à la prise en compte de la réponse précoce à la chimiothérapie.
après la CT était le seul facteur pronostique identifié avec une SSE de 89 % pour les bons répondeurs et de 18 % pour les mauvais répondeurs [1]. Le protocole MDH-90 avait confirmé l’intérêt de la prise en compte de la réponse à 4 cures [2]. Les patients des stades I et II recevaient 4 cures de VBVP et, en cas de bonne réponse, ne recevaient que 20 Gy sur les territoires envahis avec d’excellents résultats (survie globale de 97 % et SSE de 91 %).
1.1.2. Expérience allemande Le protocole DAL-HD 82 et les suivants intensifiaient la RT chez les mauvais répondeurs à la CT ; les doses délivrées (25 à 35 Gy) étaient augmentés de 5 à 10 Gy. Le protocole GPOH-HD 95 [3] a montré que l’on pouvait supprimer la RT chez les patients de stade I et II, en rémission complète après la CT, sans altérer les résultats. L’étude pilote GPOH-HD 2002 et le protocole GPOH-2003 ont montré l’intérêt du TEP dans l’analyse de la réponse précoce [4]. Les premières données de ces études permettent d’estimer que la proportion de patients négatifs en TEP après 2 cures varie de 33 à 66 % selon le stade.
1.2. Limitation de la place de la radiothérapie 1.1. Notion de stratification sur la réponse au traitement L’analyse de la réponse précoce au traitement est devenue classique dans la prise en charge des hémopathies malignes de l’enfant. Le meilleur exemple de cette approche est celui du traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques. Bien que cette approche ait été moins utilisée pour le LH, on dispose de données des groupes Français et Allemand pour confirmer son intérêt. Néanmoins, la prise en compte de la réponse à la chimiothérapie (CT) a jusqu’ici reposé sur une analyse faite après l’ensemble de la CT planifiée (4 à 6 cures), et par tomodensitométrie, et non par tomographie par émission de positons au fluoro-glucose (TEP).
1.1.1. Expérience française Le protocole MDH-82 de la SFOP avait permis de montrer que la dose de radiothérapie (RT) pouvait être réduite à 20 Gy chez les patients bons répondeurs après la CT alors que les autres patients recevaient une dose de 40 Gy. Cette bonne réponse * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
672 © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2009;16:672-674
Les doses classiques de RT utilisées dans le LH étaient de 35-40 Gy et les champs d’irradiation étaient étendus puisqu’on irradiait aussi les aires adjacentes aux aires envahies. Dès le début des années 80, les pédiatres ont cherché à diminuer l’intensité de la RT qui est particulièrement toxique chez l’enfant, notamment en termes de croissance (atteintes du rachis, syndrome des petites clavicules et syndrome restrictif pulmonaire). Cette désescalade s’est faite de deux manières : réduction de la dose délivrée et réduction de la taille des champs d’irradiation en se limitant aux aires envahies. Dès le MDH-82 la dose de radiothérapie a été limitée à 20 Gy dans les seules aires envahies pour les patients bons répondeurs [3, 4]. Les protocoles allemands ont également vu se réduire la place de la RT avec des doses délivrées diminuées progressivement à 20 Gy au niveau des territoires envahis uniquement à partir du GPOH-HD 95 [5]. Enfin, à partir de cette même étude, le groupe allemand a poursuivi cette désescalade en n’irradiant pas les patients qui étaient en rémission complète (RC) après l’ensemble de la CT ; pour les stades IA et IIA la survie sans évènement est restée excellente : 97 %. En revanche, pour les formes plus étendues les patients en rémission mais non
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irradiés avaient une SSE inférieure à celle des patients irradiés : 78 % versus 92 % [5]. À noter qu’il s’agissait ici d’une analyse par tomodensitométrie après l’ensemble de la CT.
1.3. Réduction de l’utilisation des alkylants Historiquement les alkylants ont été très employés dans le traitement du LH. Les plus utilisés étaient la procarbazine (P des cures de MOPP, COPP et OPPA), la méchloréthamine (M du MOPP) et la dacarbazine (D de l’ABVD). Leur toxicité notable (induction de leucémies ou de myélodysplasies, impact gonadique avec stérilité chez le garçon et ménopause précoce chez les filles) ont conduit à réduire leur utilisation. La première approche a été de remplacer la procarbazine par la dacarbazine moins gonadotoxique. Ceci a été fait dans l’ABVD qui reste chez l’adulte une cure de référence. Le suivi des patients traités par ABVD a confirmé le caractère non stérilisant de la dacarbazine. Plus récemment le groupe allemand a remplacé la procarbazine de l’OPPA par de l’étoposide (cure OEPA). L’étude DAL-HD 85 avait supprimé la procarbazine mais les résultats étaient inférieurs à ceux de l’étude précédente et la procarbazine a été réintroduite avec les cures de COPP. Les résultats encore insuffisants ont fait reprendre ensuite les cures d’OPPA pour les filles, les garçons recevant des cures d’OEPA où la procarbazine était remplacée par de l’étoposide (protocole DAL-HD 90). Cette fois-ci les résultats ont été bons avec une SSE à 5 ans de 91 % pour les filles et de 89 % pour les garçons, et une survie globale de 98 % [6]. Néanmoins cette différence entre les filles et les garçons s’est accentuée dans l’étude suivante, raison pour laquelle les cures d’OEPA ont été intensifiées (augmentation de la dose d’étoposide de 20 %). Enfin, la procarbazine du COPP a été remplacée par de la dacarbazine (COPDAC). La faisabilité de ces cures d’OEPA intensifié et de COPDAC a été démontrée dans une étude pilote (GPOH-HD 2002). Rappelons que le groupe français a montré que l’on pouvait traiter efficacement les patients de stade I et II par 4 cures de type VBVP n’apportant ni alkylant, ni anthracycline [4].
1.4. Principes et objectifs du protocole EuroNet PHL-C1 Les deux objectifs principaux de ce protocole, activé en France en 2008, sont : – de supprimer, quel que soit le stade, la RT en cas de bonne réponse à 2 cures d’OEPA définie par la négativation de la fixation à la TEP ; – de démontrer par un essai randomisé que la dacarbazine peut remplacer la procarbazine. L’étude est européenne (9 pays) et doit inclure 2200 patients en 6 ans dont 500 en France. La stratification repose sur la classification d’Ann Arbor prenant en compte le stade anatomique, l’existence ou non d’une extension par contigüité et la présence ou non de signes inflammatoires cliniques. Trois groupes thérapeutiques sont définis : TG1 : stades IA, IB et IIA ; TG2 : stades IEA, IEB, IIEA, IIB et IIIA ; et TG3 : stades IIEB, IIIE, IIIB, IVA et IVB : – les patients du TG1 sont traités par 2 cures d’OEPA ; – les patients des groupes TG2 et TG3 reçoivent 2 cures d’OEPA puis 2 (TG2) ou 4 (TG3) cures de COPP ou de COPDAC selon la randomisation. Pour tous les groupes, seuls les patients qui ne sont pas bons répondeurs après les 2 premières cures, seront irradiés à la dose de 19,8 Gy. Les champs d’irradiation sont définis au moment du diagnostic et limités, au sein d’une aire anatomique, aux atteintes
initiales avec une marge de sécurité de 1 à 2 cm. Pour le médiastin, la région para-aortique et la région pelvienne, régions anatomiques où la toxicité de la RT est spécialement marquée, on tiendra compte de la réduction tumorale après la CT afin d’éviter une irradiation trop étendue. Globalement ce protocole, s’il confirme son efficacité, permettra de guérir les enfants atteints de LH avec un risque de séquelles qui sera beaucoup diminué.
2. Traitement des LHNPL de l’enfant : protocole ENPHL-2005 Le LHNPL ou lymphome de Poppema ou paragranulome de Poppema et Lennert correspond à ce qu’on appelait la maladie de Hodgkin à prédominance lymphocytaire et nodulaire, sous-type histologique qui a été exclu du cadre des LH par la classification OMS. Le LHNPL est maintenant reconnu comme un lymphome de type B. Le LHNPL se caractérise par une forte prédominance masculine, la rareté des formes étendues ou inflammatoires, son caractère indolent mais une tendance à rechuter marquée tout en gardant un excellent pronostic global en termes de survie. Histologiquement sont caractéristiques l’aspect particulier des cellules (cellules pop corn) et l’expression d’un marqueur B fort, le CD20 qui permet l’utilisation d’un traitement par anticorps monoclonal, le Mabthéra®. Le LHNPL est rare chez l’enfant chez lequel la possibilité d’être amené à traiter plusieurs rechutes doit rendre spécialement prudent en termes de risque de séquelles liées à l’effet cumulatif des traitements. L’expérience de la SFOP avait montré qu’une partie notable des patients pouvait être guérie par une chirurgie d’exérèse simple [6] et ceci a été confirmé par une étude européenne : pour les 51 patients en rémission complète après chirurgie, la survie globale est de 100% et la SSE de 57 % [7]. Le groupe anglais a évalué une chimiothérapie peu intensive se limitant à 3 cures de CVP (Cyclophosphamide, Vinblastine, Prednisone) faites à intervalles de 15 jours. Ces données ont abouti à un protocole européen pour les stades IA et IIA qui représentent la grande majorité des patients. Les objectifs principaux de ce protocole sont : – de confirmer de façon prospective qu’une exérèse complète permet de guérir plus de 50 % des patients ; – de confirmer qu’une chimiothérapie limitée (3 cures de CVP) permet de guérir plus de 80 % des patients de stade IA ayant eu une exérèse non complète ou de stade IIA. Les patients de stade plus étendu ou avec signes inflammatoires doivent être traités selon le protocole Euro Net PHL-C1. Le Mabthéra® n’est pas recommandé en première ligne.
Références 1. Oberlin O, Leverger G, Pacquement H, et al. Low-dose radiation therapy and reduced chemotherapy in childhood Hodgkin’s disease: the experience of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 1992;10:1602-8. 2. Landman-Parker J, Pacquement H, Leblanc T, et al. Localized childhood Hodgkin’s disease: response-adapted chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and prednisone before low-dose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology Study MDH90. J Clin Oncol 2000;18 :1500-7.
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3. Dörffel W, Lüders H, Rühl U, et al. Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin’s disease in children and adolescents: analysis and outlook.Klin Padiatr 2003, 215:139-45. 4. Körholz D, Claviez A, Hasenclever D, et al. The concept of the GPOH-HD 2003 therapy study for pediatric Hodgkin’s disease: evolution in the tradition of the DAL/GPOH studies. Klin Padiatr 2004;216:150-6. 5. Schellong G, Pötter R, Brämswig J, et al. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin’s disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-
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Archives de Pédiatrie 2009;16:672-674
Austrian Pediatric Hodgkin’s Disease Study Group. J Clin Oncol 1999;17:3736-44. 6. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al. Lymphocytepredominant Hodgkin’s lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection: a study of the French Society of Pediatric Oncology.J Clin Oncol, 2003;21: 2948-52. 7. Mauz-Körholz C, Gorde-Grosjean S, Hasenclever D, et al. Resection alone in 58 children with limited stage, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: experience from the European network group on pediatric Hodgkin lymphoma. Cancer 2007;110:179-85.