Naissance et développement de l’immunothérapie ciblée : La révolution des biomédicaments

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Naissance et développement de l’immunothérapie ciblée : La révolution des biomédicaments Jean Sibilia Service de Rhumatologie CHU Strasbourg, Centre National de Référence des Maladies Autoimmunes Systémiques Rares, 1, avenue Molière, 67098 Strasbourg, France

Depuis que le rhumatologue a pris conscience du rôle de l’immunité dans les grandes maladies inflammatoires, il n’a cessé d’envisager des stratégies d’immunomodulation de plus en plus sophistiquées. Les progrès de l’immunomodulation ont donc suivi l’évolution des connaissances en immunopathologie. Des thérapeutiques historiques, comme l’irradiation hémicorporelle et le drainage du canal thoracique, aux immunothérapies sélectives d’aujourd’hui, il y a eu près d’un siècle (Tableau 1). Cette incroyable histoire des traitements immunomodulateurs est certainement l’un des épisodes les plus marquants de la médecine moderne [1].

Quels ont été les deux progrès majeurs qui ont permis le développement des biothérapies ? Comme tous les grands progrès en médecine, une avancée fondamentale peut être le fruit d’une intuition

parfois géniale, comme celle du concept de maladie transmissible qu’a eu Ignace Philippe SEMMELWEISS en 1847 ! L’autre possibilité est la découverte d’un outil fondamental comme le stéthoscope, le microscope qui ont donné aux médecins la capacité d’observer des phénomènes qu’ils ne connaissaient pas. L’immunothérapie est devenue un domaine majeur en thérapeutique en raison des fantastiques progrès scientifiques et technologiques. La biologie, grâce à de multiples sophistications techniques (modèles animaux transgéniques, analyses transcriptomiques à grande échelle, dissection protéomique, …), est devenue le microscope du troisième millénaire et nous permet de mieux comprendre les maladies inflammatoires que l’on appelle maintenant IMID (Immune-Mediated Inflammatory Disease). Ainsi, nous pouvons connaître avec une précision quasi-chirurgicale la pathogénie des maladies. Cela peut permettre

Tableau 1 : « L’histoire des immunosuppresseurs : de la Préhistoire à la révolution des biothérapies » La Préhistoire La radiothérapie hémicorporéelle Le drainage du canal thoracique

Le Moyen-Age Les « grands » immuno-suppresseurs Chlorambucil Azathioprine Cyclophosphamide Méthotrexate

1492 de l’immunothérapie

La Renaissance

Les corticoïdes

Mots clés : Biothérapies ; Anti-TNF ; Cytokine ; Immunomodulation Correspondance. Adresse e-mail : [email protected]

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Les nouveaux immunosuppresseurs Léflunomide Cyclosporine Acide mycophénolique

La révolution des biothérapies Les anticytokines anti-TNF anti-IL1 anti-IL6 Les anti-« cellules » Rituximab Abatacept Les inhibiteurs des tyrosines kinases Imatinib mesylate

Demain La stimulation des LT-reg Les aphérèses spécifiques L’inhibition ciblée d’une molécule intracellulaire L’immunomodulation ciblée

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de comprendre, mais aussi d’améliorer le diagnostic et d’évaluer le pronostic. En pratique, nos patients ont bénéficié de ces avancées grâce à l’émergence de nouveaux concepts thérapeutiques, en particulier celui de l’immunothérapie ciblée [2]. Cependant, ces découvertes gardent une part intuitive, comme en témoigne l’histoire des anti-TNFα. C’est en spéculant sur le rôle important des cytokines de l’inflammation qu’un modèle murin transgénique pour le TNFα humain a permis de comprendre l’intérêt majeur de ces molécules et d’en déduire l’utilité des anti-TNFα dans les maladies inflammatoires. Une réussite aussi spectaculaire n’est pas constante car, depuis, de nombreuses autres immunothérapies ciblées dirigées contre des cibles présumées pertinentes n’ont pas eu le même succès. Ainsi, les anticorps monoclonaux anti-IL-15, anti-IL-18 et ceux dirigés contre différents chémokines ont été évalués sans véritable succès dans la polyarthrite rhumatoïde [3]. Les progrès technologiques ont également permis des avancées fondamentales. La bio-ingénierie permet de créer des outils thérapeutiques pouvant agir spécifiquement contre une cible qui peut être une cytokine (ex : TNFα, IL-6) une structure de surface cellulaire (ex : CD20 des lymphocytes B) ou une molécule de la coopération de la signalisation intracellulaire (ex : CTLA-4). Schématiquement, ces biothérapies ou traitements biologiques par analogie à l’appellation anglosaxone « biologic therapy » sont des biomédicaments issus de procédures de fabrication par génie biologique. Cette capacité de créer « de toute pièce » des immunomodulateurs avec une action ciblée a été une étape fondatrice de l’immunomodulation moderne. Il s’agit de « créations artificielles » c’est-à-dire des molécules qui n’existent pas physiologiquement (Exemple : les anticorps monoclonaux anti-TNFα), soit des constructions parfois très astucieuses qui miment une molécule de régulation physiologique (ex : l’IL1-Ra recombinant (Anakinra), le CTLA-4-Ig (abatacept) ou le récepteur soluble du TNFα (étanercept). Des stratégies plus complexes de thérapie cellulaire utilisant des vecteurs viraux ou des mécanismes d’inhibition physiologique (comme les micro-ARN) sont aussi développées.

Comment agissent ces biomédicaments immunomodulateurs ou les 10 petites recettes de l’immunopathologiste. Conceptuellement, ces molécules sont construites avec différents objectifs thérapeutiques qui peuvent se combiner (Fig. 1) Bloquer une cytokine pro-inflammatoire comme le TNFα, l’IL-1 ou l’IL-6 en utilisant un anticorps mo-

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Inhibiteurs des cytokines et des chemokines

Mastocyte Macrophage CD

TNFα IL-6 IL-1 IL-15

IL-8 MCP-1 CCR2/5

HLA

TCR

Auto-Ac

LB

LB

CD28/ CTLA-4

Inhibiteurs des LT B7

LT

HLA TCR

Inhibiteurs des Kinases

Cytokines

Inhibiteurs des LB

Modulateur de la co-stimulation

IL-17

Fig. 1 : Les cibles des biomédicaments immunomodulateurs (Ac monoclonaux ou protéines de fusion) - inhibiteurs des cytokines et chemokines - inhibiteurs des lymphocytes B (LB) et T (LT) - modulateurs de la costimulation - inhibiteurs de kinases

noclonal ou un récepteur soluble. Neutraliser une cellule de l’immunité, avec un anticorps monoclonal, par exemple dirigé contre l’antigène CD20 spécifique de certains lymphocytes B. Neutraliser l’activité de la cellule en limitant ses capacités de prolifération comme avec l’abatacept qui est une protéine de fusion (CTLA-4 Ig) capable de bloquer les lymphocytes T. Utiliser une protéine recombinante ayant des propriétés anti-inflammatoires et/ou immunomodulatrices, comme l’IL-10 recombinante. Bloquer un mécanisme important de l’inflammation, comme le recrutement de cellules pro-inflammatoires par des inhibiteurs des chémokines, des intégrines, comme le natalizumab (anticorps monoclonal anti-intégrine) Inhiber une voie de signalisation intracellulaire liée à une kinase ou à une phosphatase plus ou moins spécifique comme l’imitanib mesylate qui est un inhibiteur d’une tyrosine kinase. Induire une réaction immunitaire régulatrice ou inhibitrice par l’injection d’un peptide immunomodulateur à la manière d’une vaccination. Favoriser un mécanisme régulateur comme l’apoptose (apomodulation) pour inhiber des cellules autoréactives anormalement activées et des cellules ayant acquis des capacités de prolifération, comme les synoviocytes. Moduler des phénomènes indispensables à la survie, comme l’angiogenèse. Bloquer les phénomènes de destruction tissulaire en inhibant une activité enzymatique ou un système comme la voie RANK-RANK L dans la destruction osseuse.

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Que nous ont apporté ces nouveaux biomédicaments ? Ces biomédicaments ont de nombreux avantages, en particulier par rapport aux classiques molécules « chimiques » Les biomédicaments… ne sont pas des molécules chimiques ! La plupart de ces molécules n’interfèrent pas avec le métabolisme des autres médicaments et ils ne subissent pas de modifications hépatiques et rénales [4]. Ainsi, contrairement aux immunosuppresseurs classiques (azathioprine, cyclophosphamide), il n’y a pas d’hépatite, d’aplasie ou d’atteinte pulmonaire toxique. Ce sont des avantages majeurs quand il s’agit de traiter les patients qui ont d’importantes comorbidités et qui prennent de nombreux traitements. Néanmoins, l’association d’une biothérapie à une molécule classique peut modifier la pharmacocinétique du biomédicament par des mécanismes mal élucidés, comme cela a été observé pour l’association méthotrexate-adalimumab. Ces molécules sont modifiables à souhait pour optimiser leur efficacité et/ou leur tolérance, ce qui peut s’illustrer par plusieurs exemples parmi la multitude des molécules développées [2] (Tableaux 2 et 3) (Fig. 2 et 3). Il est possible de produire un anticorps monoclonal humanisé (zumab) ou totalement humain (mumab) potentiellement mieux toléré qu’un anticorps chimérique (ximab) (Tableau 2) la modification de la structure peut renforcer l’action thérapeutique [5]. Ainsi, un anticorps monoclonal peut

Fig. 2 : Les principales molécules dirigées contre les lymphocytes T utilisés dans les IMID (Immune-mediated-inflammatory-diseases) - les anticorps monoclonaux sont encadrés - les autres molécules (protéines de fusion, …) sont cerclées.

Fig. 3 : Les principales molécules dirigées contre les lymphocytes B utilisés dans les IMID (Immune-mediated inflammatory-diseases) - les anticorps monoclonaux sont encadrés - les autres molécules (protéines de fusion, …) sont cerclées.

Tableau 2 : La nomenclature des biomédicaments Ac monoclonaux (mab)

Proteines de fusion (cept)

- ximab : Ac monoclonal chimérique Ex : infliximab : Ac monoclonal anti-TNFα - zumab : Ac monoclonal humanisé Ex : natalizumab : Ac monoclonal humain anti-α4-intégrine - mumab : Ac monoclonal totalement humain Ex. : adalimumab : Ac monoclonal anti-TNFα

- cept Ex : étanercept (récepteur soluble du TNFα de type 1 couplé à une IgG1 humaine) Ex. : abatacept (molécule de costimulation (CTLA4) couplée à une IgG1 humaine) Ex. : alefacept (LFA3 couplé à un fragment Fc d’IgG)

Le suffixe de la molécule caractérise la molécule. les Ac monoclonaux se finissent par ximab, zumab ou mumab… mab signifie anticorps monoclonal les protéines de fusion se finissent par cept

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Tableau 3 : Caractéristiques des Ac monoclonaux et des protéines de fusion utilisés en thérapeutique dans les IMID (Immune-medaitedinflammatory-diseases) Molécule

Nom commercial

Cible

Indications

Abatacept

Orencia

CTLA-4

PR

Abciximab

Reopro®

CD41-(GPIIbIIIa)

Ischémie cardiaque

Adalimumab

Humira®

TNFα

PR, rhumatisme psoriasique

Alefacet

CD2

Psoriasis

CD52

Leucémie leuphoblastique aiguë

Atacicept

Amevive® MabCampath®, Campath® NP

TACI

PR, lupus

Basiliximab

Simulect®

CD25

Rejet de greffe

Belimumab

NP

BAFF

PR, lupus

Benvacizumab

Avastin®

VEGF

oncologie

Certolizumab

NP

TNFα

PR, Crohn

Cetuximab

Erbitux®

ErbB1

Cancer du côlon

Daclizumab

Zenapax®

CD25

Rejet de greffe

Edrecolomab

Panorex®

EpCAM

Oncologie

Epratuzumab

NP

CD22

Lupus

Etanercept

Enbrel®

TNFα/lymphotoxine

PR, SA, rhumatisme psoriasique, psoriasis, AJI

Fontalizumab

NP

IFNγ

Crohn

Alemtuzumab

®

Gemtuzumab

MyloTarg

CD33

Leucémie myéloblastique aiguë

Ibritumomab (90Y/111In)

Zevalin®

CD20

Lymphomes

Infliximab

Rémicade

TNFα

Crohn, PR, SA, rhumatisme psoriasique

Muronomab

Orthoclone OKT3®

CD3

Rejet de greffe

Ocrelizumab

NP

CD20

PR

Oftamumab

NP

CD20

PR

Omalizumab

Xolair

IgE

Asthme

Palivizumab

Virus syncitial respiratoire

Infection virale

CD20

Lymphome non-hodgkinien, PR

Tocilizumab

Synagis® MabThera®, Rituxan® NP

IL6R

PR, maladie de Still

Tositumomab (I 131)

Bexxar®

CD20

Oncologie

Trastuzumab

Herceptin

ErbB2

Cancer du sein

Visilizumab

NP

CD3

Rectocolite

Rituximab

®

®

®

®

PR : polyarthrite rhumatoïde; SA : spondylarthrite ankylosante, AJI : arthrite juvénile idiopathique

ne pas être cytotoxique si sa fixation n’active pas le complément comme c’est le cas avec une IgG4 [6]. Si une cytotoxicité n’est pas souhaitée, il est aussi possible de produire des anticorps ne comportant que le fragment Fab (dépourvu de fragment Fc), comme le certolizumab (anti-TNFα). En pratique, il peut être intéressant d’utiliser une molécule sans Fc car ce fragment est capable d’activer « paradoxalement » différentes cellules porteuses du Fcγ-R. Il est possible de construire des protéines de fusion étonnantes comme l’alefacet (LFA3-Fc)

qui a été développé dans le psoriasis [2]. Cette molécule bivalente permet la lyse des lymphocytes mémoires car elle se fixe par le fragment LFA3 sur le CD2 des lymphocytes mémoires TCD45-Ro+ et par le fragment Fc au Fcγ-R de cellules « tueuses ». Plus originaux encore sont les anticorps monoclonaux bispécifiques (avec 2 « bras » Fab) développés en cancérologie [7]. Le removab est un anticorps trifonctionnel qui a un « bras » Fab capable de se fixer aux cellules tumorales (par l’antigène EpC1m) et un autre bras Fab qui fixe le CD3, ce qui active les lymphocy-

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tes T anti-tumoraux. La « troisième partie » de cet anticorps est un fragment Fc qui se fixe et active les cellules tueuses (macrophages, cellules natural killer) par leur récepteur Fcγ-RI et III. Des modifications de structure peuvent aussi allonger la demi-vie de ces molécules. Cela peut être obtenu par le couplage à des fragments d’immunoglobuline (Fc) ou par une pégylation (c’est-à-dire un couplage au polyéthylène-glycol). Ainsi, l’étanercept (TNF-R1-Fc) ou l’abatacept (CTLA-4-Fc) ont une demi-vie permettant leur utilisation en thérapeutique grâce au couplage au fragment Fc d’une Ig. Cependant, le comportement biologique de ces molécules dépend de facteurs individuels, ce qui explique une demi-vie souvent très variable et difficile à mesurer. A titre d’exemple, le rituximab a une demi-vie finale moyenne de 20 jours avec des variations allant de 8,5 à 35 jours selon les individus [8]. Cette demi-vie dépend de facteurs modulant la fixation de l’anticorps sur sa cible antigénique (affinité, concentration antigénique) ou de facteurs comme les récepteurs FcRn qui régulent le catabolisme des Ig [9].

Quels sont les problèmes posés par ces biomédicaments ? Contrairement aux molécules chimiques, l’évaluation chez l’animal est difficile. Ces molécules sont construites spécifiquement pour neutraliser une cible humaine qui est souvent différente ou inexistante chez l’animal. Dans ce cas, l’évaluation préclinique peut se faire en utilisant des modèles chez qui on a inactivé (souris KO) ou « transfecté » (souris transgéniques) le gène de la molécule humaine présumé être une cible thérapeutique. Cette approche peut être utile, mais les renseignements sont limités. En effet, un modèle KO se caractérise par l’absence de toute activité protéique (car le gène a été inactivé), alors qu’une inhibition thérapeutique avec un anticorps monoclonal n’est au mieux que de 60 % et surtout vise une population cellulaire bien particulière. L’analyse du profil efficacité/ tolérance est donc expérimentalement difficile. A titre d’exemple, l’inactivation du gène du CD20 ne semble pas avoir de conséquence sur la survie d’une cellule humaine, alors que l’inhibition thérapeutique du CD20 (ex par le rituximab) est très efficace dans les maladies autoimmunes. Ces médicaments ont une action « ciblée », mais les conséquences cliniques peuvent être multiples. Par exemple, un anticorps monoclonal anti-TNFα ne blo-

que que le TNFα, mais cette molécule a de nombreuses actions cellulaires. En effet, la fixation du TNFα sur son récepteur induit l’activation d’un facteur de transcription important (NF-κB) qui régule l’expression de centaines de gènes. Ainsi, un anti-TNFα a de multiples actions qui expliquent probablement son effet spectaculaire, mais aussi certains effets indésirables. Ce mode d’action est très proche de celui des corticoïdes qui ont aussi une cible très spécifique qui est un récepteur cytosolique dont la translocation nucléaire va induire la répression ou l’activation de nombreux gènes. Cependant, contrairement à la plupart des biothérapies, les corticoïdes ont des effets métaboliques importants. Pourtant, il faut avoir conscience que des biomédicaments peuvent aussi avoir des effets métaboliques. Bloquer le TNFα ou l’IL-6 peut modifier le lipidogramme et avoir de multiples conséquences. Les effets immunitaires des biomédicaments peuvent aussi se faire « en cascade ». Un anticorps monoclonal anti-lymphocyte B peut inhiber les lymphocytes T dont l’activation dépend de leur collaboration avec les lymphocytes B, comme cela a été démontré dans le rein lupique et le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de sclérose en plaques [10,11]. Le dosage des taux sériques ou tissulaires de ces molécules n’est pas aisé. Les grandes variations individuelles des demi-vies justifient la mise au point de dosages qui pourraient optimiser leur utilisation. En fait, ces dosages sont particulièrement compliqués car ces molécules ont des similitudes avec des protéines (immunoglobulines) et surtout leur fraction active peut être fixée à sa cible et ainsi être indosable ou au contraire circuler sous la forme d’immuns complexes [4]. Ces molécules peuvent avoir des effets indésirables parfois sévères. L’efficacité de ces molécules constitue une véritable révolution thérapeutique dans les maladies inflammatoires, mais cela ne doit pas faire perdre de vue le « prix à payer » de l’immunosuppression. Globalement, le risque le plus connu est celui des infections qui existent avec tous les immunosuppresseurs [12,13]. A ce jour, les effets à court et moyen terme sont bien évalués et en grande partie maîtrisés par une surveillance prudente et des stratégies préventives, comme celle de la tuberculose latente révélée par les anti-TNFα [14]. Néanmoins, il reste des infections inattendues, comme le suggère l’observation récente de leucoencéphalopathies multifocales progressives chez des patients traités par natalizumab et rituximab [15,16]. Ces complications neurolo-

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giques sont liées à une infection chronique par le virus JC survenant chez des patients le plus souvent fortement immunodéprimés. Il ne s’agit probablement pas de l’effet spécifique d’un biomédicament, mais de la conséquence d’une immunosuppression chronique. D’autres effets indésirables sont plus difficiles à prévoir, comme le suggère les exemples suivants : œ De nombreux inhibiteurs cytokiniques (anti-TNFα, anti-IL-1, anti-IL-6) se manifestent par des cytopénies (surtout des neutropénies) qui s’expliquent probablement par le fait que ces cytokines ont un rôle dans l’hématopoïèse. Cependant, il s’agit de complications rares de mécanisme mal connu. œ Les anticorps monoclonaux anti-lymphocytes B ou T peuvent entraîner des déplétions lymphocytaires parfois durables. Parfois, cet effet dépend des caractéristiques individuelles en particulier de l’affinité de l’anticorps monoclonal pour le Fcγ-R qui est déterminé par un polymorphisme génotypique [6,17]. œ Certaines molécules peuvent avoir des effets inattendus, comme le montre l’expérience récente de l’utilisation d’un anticorps monoclonal anti-CD28 agoniste qui a été responsable d’un « ouragan cytokinique » très sévère chez les premiers sujets traités [18]. La bio-efficacité de ces molécules a toujours un côté imprévisible difficile à modéliser. œ Un inhibiteur des voies de costimulation peut exercer un effet bénéfique sur les populations T autoréactives, mais peut aussi avoir des effets collatéraux pour l’instant mal connus sur les populations lymphocytaires T régulatrices et les populations lymphocytaires T anti-tumorales. Le risque néoplasique est une préoccupation indiscutable. A ce jour, l’importante expérience avec les anti-TNFα et le rituximab n’a pas mis en évidence d’argument en faveur d’un risque de tumeurs solides sauf dans quelques situations particulières [19]. Il est possible qu’un traitement anti-TNFα (a fortiori à forte dose) puisse révéler un cancer latent dont le risque est plus élevé chez certains patients (immuno-

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déprimés, tabagiques). En revanche, dans des circonstances standards, le risque est faible ou nul sauf pour les cancers cutanés (hors mélanomes), comme l’attestent toutes les cohortes [20]. Reste à savoir quel est le risque réel après un traitement très prolongé, en particulier chez des sujets qui auront été exposés successivement à plusieurs biomédicaments. Sous antiTNFα, le risque de lymphome reste un sujet controversé, mais pour l’instant rien n’atteste formellement d’un surrisque, comparé à une population de PR de même activité et de même sévérité [21]. Cette discussion, qui se prolonge 8 ans après l’introduction des anti-TNFα, souligne bien le rôle subtil que pourraient jouer le TNFα dans la carcinogenèse avec un effet protumoral à dose « physiologique » et un effet anti-tumoral à forte dose [22,23].

Les biomédicaments d’aujourd’hui Les anti-TNFα (étanercept, infliximab, adalimumab), puis l’inhibiteur de l’IL-1 (Anakinra) ont été les précurseurs d’une nouvelle ère thérapeutique. Ces deux dernières années sont venu s’ajouter le rituximab (anti-CD20) et l’abatacept (CTLA-4 Ig). De nouvelles molécules anti-CD20 (humanisées) et d’autres inhibiteurs cytokiniques, comme le tocilizumab (anticorps monoclonal anti-récepteur IL-6), des anticorps monoclonaux anti-IL-1 et des anti-BAFF (belimumab, atacicept.) sont en cours de développement. Toutes ces stratégies immunomodulatrices peuvent être considérées comme relativement « orthodoxes » car elles ont pour objectif d’inhiber « globalement » une molécule ou une cellule impliquée dans la réaction inflammatoire. L’avenir est peut-être à des stratégies plus « intelligentes ».

Quelles sont les biothérapies d’avenir ? L’avenir pourrait être celui de l’immunomodulation « ultraciblée » ou celui de l’immunorégulation « correctrice » [24]. Quelques stratégies innovantes sont en cours d’évaluation, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde, le lupus ou d’autres maladies autoimmunes [25]. Différentes stratégies de modulation de costimulation (activation ou inhibition) sont en cours d’évaluation. Potentiellement, il y a de nombreuses applications dans les maladies autoimmunes. Les mécanismes d’action de ces stratégies sont parfois subtiles, comme l’illustre l’utilisation d’un anticorps agoniste anti-4-1-Bb (CD137) dans l’arthrite au col-

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lagène. Ce traitement est capable d’induire une déplétion sélective des LT CD4 anti-collagène2 [26]. De petites molécules inhibitrices des voies de signalisation intra-cellulaires, en particulier des facteurs de transcription (NF-κB) et les MAP-kinases, ont fait naître beaucoup d’espoir [27]. Dans la polyarthrite rhumatoïde, les premières évaluations des inhibiteurs, en particulier des MAP-kinases (P38), n’ont pas permis de confirmer les espoirs attendus, mais d’autres pistes comme les inhibiteurs (CP609-550) de Jak-3 (Janus kinase3) par voie orale sont intéressantes. Récemment, un inhibiteur de la PI-3K-γ (phosphatyl-dilinositol3’-kinase-γ) a démontré une efficacité extrêmement convaincante sur un modèle d’arthrite destructrice, mais aussi dans d’autres maladies autoimmunes, comme le lupus [28, 29]. D’autres exemples de ces petites molécules immunomodulatrices sont les inhibiteurs des tyrosine-kinase. L’exemple le plus spectaculaire est l’imatinib mésylate qui est un inhibiteur d’une tyrosine-kinase induit par la transcription (BCR-Abl) caractéristique de la leucémie myéloïde chronique. En fait cette tyrosine-kinase a également un rôle dans les voies de signalisation de certaines cytokines et facteurs de croissance, en particulier du TGF-β, du PDGF, du M-CSF et du SCF. Cela explique que cette molécule et des inhibiteurs apparentés soient en cours d’évaluation dans la polyarthrite rhumatoïde et la sclérodermie [30,31]. La modulation du Fc-γ RIIB est également une stratégie intéressante car ce récepteur exprimé par les lymphocytes B est capable de transmettre un signal inhibiteur. Cette inhibition bloque la transformation de ces lymphocytes en plasmocytes autoréactifs secréteurs d’auto-anticorps. Une étude préliminaire a montré que la modulation de ce récepteur pourrait avoir un effet très intéressant, notamment dans le lupus [32]. La manipulation des voies de l’immunité innée en particulier des récepteurs TOLL (TLR) a déjà des applications dans les maladies allergiques et en cancérologie. Des indications dans les maladies autoimmunes sont en cours d’évaluation [33]. L’utilisation de peptides antigéniques pourrait induire, à la manière d’une vaccination, une stimulation de la régulation immunitaire [34]. Ces peptides pourraient agir en stimulant des lymphocytes T régulateurs qui auront comme fonction d’inhiber les lymphocytes autoréactifs [35, 36]. Ces lymphocytes régulateurs sont déficients dans les maladies autoimmunes. Ainsi leur activation pourrait avoir un effet bénéfique à condition que cela n’ait pas de conséquence notamment néopla-

sique, par l’inhibition simultanée de l’immunité cellulaire anti-tumorale. Les apomodulateurs sont des molécules qui peuvent induire l’apoptose de lymphocytes T autoréactifs. Expérimentalement, il a été démontré que la transfection de Fas ligand à des souris MRL-gld (déficit en Fas ligand) corrige l’infiltration lymphocytaire et réduit l’hypergammaglobulinémie [37]. Ces stratégies d’apomodulation ont trouvé récemment une application très originale dans un modèle d’arthrite au collagène. Un système de transfection du gène TRAIL (TNFα related apoptosis induced ligand) par un adénovirus à des cellules dendritiques permet d’induire l’apoptose de lymphocytes T arthritogènes [38]. Ces nouvelles perspectives thérapeutiques très complexes ne doivent pas nous faire oublier qu’il y a peut-être des voies très simples à envisager à condition de mieux connaître les mécanismes qui régulent l’inflammation. Ainsi, il a été démontré récemment dans un modèle de souris lupique (MRL/lpr) qu’une simple injection de protéine C réactive a un effet thérapeutique spectaculaire avec une amélioration de la survie et une régression de la protéinurie et du taux d’anti-ADN natif [39]. L’héparine peut exercer un effet immunomodulateur bénéfique dans le syndrome des antiphospholipides en inhibant l’activation du complément qui est un acteur majeur des complications thrombotiques obstétricales de ce syndrome [40]. Les molécules que nous utilisons quotidiennement comme les coxibs (célécoxib) sont capables d’induire spécifiquement l’apoptose de lymphocytes T autoréactifs en induisant l’activation de la voie Fas et en réduisant l’expression de molécules de survie (C-FLIP) [41]. Cette observation ouvre des perspectives thérapeutiques nouvelles. Ainsi, dans un modèle de souris lupique (NZB/ W), l’utilisation combinée d’acide mycophénolique et d’un inhibiteur de la Cox2 a permis d’améliorer les lésions rénales histologiques et biologiques. L’éthanol, à dose non hépatotoxique, peut inhiber l’apparition d’arthrites érosives dans l’arthrite au collagène [42] en agissant sur l’activation de NF KB via la modulation de la testostérone… macrophagique. Reste à démontrer ce que sera la pertinence clinique de ces nouvelles stratégies d’immunomodulation !

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Que nous ont apporté les biothérapies immunomodulatrices ?

Quelles sont les grandes questions posées par ces biomédicaments ?

Ces biothérapies ont permis des projets pratiques et conceptuels.

Ces nouveaux biomédicaments posent de nouvelles questions auxquelles il faudra impérativement répondre. Quelle est la pharmacocinétique et la pharmacodynamie réelle de ces molécules dont on connaît mal le métabolisme ? Leur concentration et leur demi-vie qui sont des éléments importants dans la détermination de l’efficacité et de la tolérance. Quel est le bon médicament pour le bon patient ? Des caractéristiques individuelles permettent de prédire la réponse à ces molécules. Comme cela a été suggéré pour le rituximab, le polymorphisme des FCγR permet de prédire l’affinité avec laquelle ces récepteurs fixeront le rituximab et donc l’efficacité avec laquelle il détruira les LB dans les lymphomes et le lupus [6, 17]. Quel est le bon médicament pour la bonne maladie ? Pour chaque affection, il existe probablement des mécanismes moléculaires qui peuvent varier selon les individus. Il est donc envisageable, même si cela est un peu caricatural, que certaines polyarthrites soient dépendantes du TNFα, d’autres de l’IL-1 et d’autres de l’IL-6. Une détermination préalable de ces mécanismes par des moyens simples pourrait déterminer le « bon médicament » pour la « bonne maladie ». Quels sont les risques de ces molécules, en particulier lors de prises prolongées et existe-t-il des effets indésirables inattendus ? Les principales préoccupations sont les infections chroniques et le risque néoplasique (cancers solides et lymphomes) en particulier avec les anti-TNFα, mais également avec toutes les nouvelles molécules. Il faut rester attentif notamment en cas de traitement prolongé chez des sujets ayant déjà été traités par d’autres immunosuppresseurs et/ou avec un risque néoplasique élevé. Quel que soit le caractère enthousiasmant de ces nouvelles molécules, il faut insister sur l’importance d’une évaluation rigoureuse par des études-pivots bien construites, mais aussi par la mise en place de registres et de cohortes. L’expérience en France avec les efforts du CRI, RATIO et le registre AIR (pour le rituximab) a été exemplaire, mais l’effort doit être prolongé (49). En particulier, il est nécessaire de constituer de plus larges cohortes de patients susceptibles d’être exposés à plusieurs biomédicaments successifs sur une période prolongée car il s’agit d’une situation pour laquelle nous n’avons pas d’expérience. Le registre CORPUS (mis en place en 2007) a comme objectif d’analyser ce point important. Quelles sont les meilleures stratégies d’utilisation des biomédicaments ? Quand les débuter ? comment

Une rémission complète : un nouvel objectif thérapeutique dans les maladies autoimmunes

L’efficacité souvent spectaculaire de ces molécules, comme les anti-TNFα, incite à exiger une réponse thérapeutique qui se rapproche le plus possible d’une rémission complète. Cette exigence thérapeutique pourrait être particulièrement importante dans des PR débutantes. L’expérience récente de l’étude BEST a montré que l’utilisation combinée de méthotrexate et d’infliximab dans des polyarthrites rhumatoïdes débutantes (évoluant depuis moins de 2 ans) permet d’obtenir une rémission complète qui se maintient à l’arrêt de tout traitement de fond chez près de 20 % des patients (43, 44). L’efficacité de cette stratégie va aussi permettre de moins utiliser les molécules potentiellement « toxiques » comme les corticoïdes ou les AINS pris au long cours. Les biothérapies, des outils pour mieux comprendre le fonctionnement de notre système immunitaire

L’expérience de ces molécules qui est très importante avec les anti-TNFα (avec plus d’un million et demi de patients traités dans le monde) a permis de mieux comprendre certains aspects de la réponse immunitaire, en particulier la défense anti-infectieuse. Il est possible que, dans l’avenir, ces biomédicaments permettent également de mieux comprendre les mécanismes de la cancérogenèse. La découverte de nouvelles indications des biothérapies : un progrès majeur pour nos patients

Après leur évaluation dans les indications reconnues par l’AMM, ces biomédicaments sont utilisés dans des affections inflammatoires beaucoup plus rares, souvent grâce à un raisonnement physiopathogénique. Un des exemples les plus marquants est la démonstration de l’efficacité spectaculaire des inhibiteurs de l’IL-1 dans les maladies auto-inflammatoires génétiques, comme les cryopyrinopathies (syndrome de Muckle-Wells et CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome), mais aussi dans des indications beaucoup plus inattendues, comme le syndrome de Schnitzler ou la goutte [45, 46, 47]. En effet, de nombreuses affections inflammatoires sont liées à des dérégulations cytokiniques parfois assez précises concernant le plus souvent le TNFα et l’IL-1 [48].

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les arrêter ? et comment les associer ? Compte-tenu de la diversité des molécules utilisées et en cours d’évaluation, il s’agit d’un travail considérable, mais indispensable à la bonne prise en charge de nos patients.

Quelles sont les perspectives d’avenir ? Schématiquement, cinq orientations-clés s’imposent : Le développement des biomédicaments devra tenir compte de la possibilité de s’adapter aux caractéristiques individuelles afin d’optimiser leur efficacité et leur tolérance. Ainsi, le développement d’une molécule cytotoxique pourrait être adapté aux caractéristiques immunogénétiques et à la maladie de chaque patient. La recherche dans chaque maladie des meilleures cibles thérapeutiques sera une étape fondamentale. Il sera probablement envisageable d’intervenir sur plusieurs cibles simultanément ou successivement afin d’enrayer plus rapidement la maladie. Ainsi dans la polyarthrite rhumatoïde, l’association d’une molécule dirigée contre une cytokine pro-inflammatoire (avec une action immédiate) combinée à une molécule anticellulaire (avec une action plus lente) est envisageable à condition d’être bien tolérée. L’efficacité potentielle de ces biomédicaments dans les maladies autoimmunes rares nécessitera des modalités d’évaluation originales. Cette validation rigoureuse est indispensable car certaines spéculations expérimentales ne résistent parfois pas à l’épreuve clinique. Ainsi, malgré des arguments théoriques très séduisants, il a été démontré dans le syndrome de GougerotSjögren primaire que les anti-TNFα n’avaient pas un véritable intérêt clinique (50). L’évaluation de la tolérance en cas de traitement prolongé et/ou répété sera un enjeu majeur pour déterminer le rapport bénéfice/risque de ces molécules. L’évaluation des stratégies thérapeutiques, en particulier de l’utilité d’un traitement « fort » d’emblée est indispensable pour essayer de se rapprocher de la « guérison » de ces maladies. Il peut même être envisagé des stratégies immunomodulatrices « anticipatoires » à condition de pouvoir utiliser des facteurs prédictifs puissants. Ainsi, il peut être envisagé avant la phase d’état de la PR, de traiter des patients souffrant d’arthralgies associées à des anti-CCP et à un terrain génétique prédisposant dans l’espoir d’éviter l’apparition de la maladie.

flammatoires, à l’image de ce qu’ont été les corticoïdes dans les années 1950. Cette révolution suggère un peu paradoxalement un grand enthousiasme, mais aussi beaucoup de modestie, car il existe de nombreuses questions. Le travail à réaliser reste gigantesque car il va falloir déterminer maintenant « le bon traitement » pour « le bon patient » au « bon moment » de la maladie. Cette aventure de l’immunothérapie est un des exemples les plus spectaculaire de l’incroyable aventure médicale de notre époque.

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Conclusion Les biomédicaments sont le fruit d’une évolution conceptuelle et technologique qui a permis une véritable révolution dans le traitement des maladies in-

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