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¿Neurodesarrollo o neurodegeneración? Estado actual
Psiq Biol. 2013;20(3):35–39
Psiquiatría Biológica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Revisión
¿Neurodesarrollo o neurodegeneración? Estado actual Anna Mané Institut de Neuropsiquiatria i Adiccions, Parc de Salut Mar, Fundació IMIM, Centro de Investigación en Red de Salud Mental (CIBERSAM) G04, Barcelona, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Palabras clave: Neurodesarrollo Neurodegeneración Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad que se caracteriza por un curso crónico y a menudo incapacitante. A pesar de los avances en el conocimiento de esta enfermedad, todavía hay aspectos poco claros, como son los determinantes del curso y pronóstico. Las 2 hipótesis etiopatogénicas principales que intentan responder a estas preguntas son la hipótesis del neurodesarrollo y la hipótesis neurodegenerativa, no mutuamente excluyentes. Gracias al avance en diferentes técnicas, entre ellas la neuroimagen, en ˜ los últimos anos se ha podido profundizar en el estudio de estas hipótesis. El presente trabajo revisa críticamente el estado actual de su conocimiento. © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Neurodevelopment or neurodegeneration? An update a b s t r a c t Keywords: Neurodevelopment Neurodegeneration Schizophrenia
Schizophrenia is a characterised by its chronic and often incapacitating course. Despite the advances in the knowledge of this disease, some aspects are still unclear, such as the factors determining its course and prognosis. The two main aetiopathological hypotheses, which try to answer these questions, are the neurodevelopment hypothesis and the neurodegenerative hypothesis, not mutually exclusive. Due to the advances in different techniques, neuroimaging among them, it has made it possible to study these hypotheses in greater detail. The present article critically reviews the current state of its knowledge. ˜ S.L. All rights reserved. © 2013 Elsevier Espana,
Introducción La esquizofrenia es una enfermedad con una prevalencia cercana al 1% que se inicia típicamente a finales de la adolescencia-principio de la vida adulta. Es muy heterogénea, pudiendo presentar una amplia gama de síntomas, y se caracteriza por un curso crónico y a menudo incapacitante1 . A pesar de los avances en su conocimiento, y sin poner en duda la aportación de los actuales tratamientos, que entre otros hechos han permitido la desinstitucionalización de los pacientes, todavía hoy quedan muchos aspectos de la enfermedad por comprender, entre ellos los mecanismos determinantes del curso y del pronóstico de la enfermedad. Su conocimiento es clave para poder mejorar las estrategias de tratamiento actuales y así disminuir la discapacidad asociada a la enfermedad, ya que todavía es una de las principales causas de discapacidad en gente joven2 . Sin embargo, en las últimas décadas, gracias a la evolución de diferentes técnicas, entre ellas la neuroimagen, hay un importante progreso en el conocimiento de su posible etiopatogenia.
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Existen 2 hipótesis etiopatogénicas principales en la esquizofrenia: la hipótesis del neurodesarrollo y la hipótesis neurodegenerativa. Dichas hipótesis no son mutuamente excluyentes, e incluso podrían ser complementarias3 . El objetivo del presente trabajo es revisar críticamente el estado actual de dichas hipótesis. Hipótesis del neurodesarrollo La hipótesis del neurodesarrollo postula que la esquizofrenia provendría de un trastorno precoz del desarrollo cerebral, de causa genética y ambiental. Este anormal desarrollo sería prácticamente silente durante la infancia y comenzaría a hacerse patente durante la adolescencia-principio de la vida adulta con la maduración cerebral4,5 . Múltiples datos apoyan esta teoría: • Múltiples estudios de neuroimagen que encuentran alteraciones cerebrales, como dilatación de los ventrículos laterales o disminución de sustancia gris global o en regiones corticales concretas, desde el primer episodio psicótico o incluso antes del comienzo de la enfermedad, como se ha observado en estados de alto riesgo6-10 . Podemos destacar, entre los diferentes estudios, el metaanálisis de Vita et al.6 , que incluye 21 estudios de primeros
1134-5934/$ – see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2013.08.001
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episodios psicóticos versus controles sanos. Se observa en los primeros episodios, respecto a los controles sanos, una disminución del volumen cerebral total y del hipocampo, y aumento del volumen ventricular. En estados de alto riesgo para psicosis cabe destacar el metaanálisis de 19 estudios realizados en pacientes de alto riesgo para psicosis versus controles sanos con voxelbased morphometry (VBM), de Fusar-Poli et al.10 , que incluye una muestra total de 701 controles y 896 pacientes de alto riesgo. Se observa una disminución de sustancia gris en sujetos de alto riesgo respecto controles, en zonas temporoparietales, prefrontales y límbicas. Estudios de cohortes en sujetos con complicaciones obstétricas o perinatales, donde se observa mayor riesgo de presentar esquizofrenia en aquellos sujetos que han sufrido complicaciones obstétricas o perinatales. De entre las complicaciones, se han descrito concretamente hemorragias periventriculares, hipoxia, accidentes isquémicos e infecciones virales11,12 . Brown13 , en una revisión de las infecciones perinatales y el riesgo de esquizofrenia, indica un aumento de riesgo de 10-20 veces de presentar esquizofrenia después de exposición prenatal a rubéola; un aumento de riesgo de 7 veces después de infección por influenza en el primer trimestre y de 3 veces en mitad de la gestación y un incremento de 2,5 veces cuando hay presencia de anticuerpos anti-Toxoplamsa gondii. Diversas alteraciones genéticas que se han asociado a la esquizofrenia implican genes involucrados en la proliferación neuronal, migración o formación de sinapsis, como DISC1 o NRG114 . La mayor prevalencia de anomalías físicas menores, derivadas del ectodermo, en pacientes con esquizofrenia que en la población general, que son indicativas de una alteración en el desarrollo del sistema nervioso central15 . La presencia de alteraciones cognitivas y clínicas premórbidas. ˜ de la CopeEn un estudio poblacional de seguimiento a 45 anos naghen Birth Cohort se observa que los pacientes que desarrollan posteriormente esquizofrenia presentan una historia de retraso en la consecución de los hitos madurativos16 . Por otro lado, en un metaanálisis de 19 estudios que investigan las alteraciones premórbidas en el coeficiente intelectual (QI) de pacientes que desarrollaran esquizofrenia respecto controles sanos, se observa una diminución del QI en los sujetos que desarrollaran esquizofrenia17 . Estudios neuropatológicos, que han fallado en demostrar consistentemente cambios neurodegenerativos (mayor presencia de gliosis que en controles) y observan alteraciones de la citoarquitectura compatibles con una enfermedad del neurodesarrollo18 .
Las alteraciones del desarrollo temprano hemos visto que comportan la aparición de signos y síntomas sutiles durante la infancia y la adolescencia. Para explicar el retraso en la completa expresión de la enfermedad hacia el final de la adolescencia se ha sugerido que esta se hace evidente cuando el cerebro alcanza su madurez funcional, especialmente el córtex prefrontal, y se produce eliminación de conexiones cerebrales y potenciación de otras. Entonces el cerebro ya no es capaz de resistir estos cambios y eclosiona la enferme˜ dad. Además, en esta época se anaden también factores ambientales (estrés, tóxicos) y hormonales que pueden contribuir al inicio de la enfermedad. Las alteraciones del neurodesarrollo también podrían influir en esta regulación anormal de la maduración cerebral19 . Es importante destacar que a pesar de que fue formulada hace más de 2 décadas, y de la enorme evidencia que la sustenta, pocos cambios en el tratamiento relacionados con su conocimiento se han hecho, y es tan solo recientemente que se empieza a valorar una reconceptualización del tratamiento desde el neurodesarrollo20 . Diversos autores han sugerido considerar 4 estadios en la esquizofrenia21 , desde la época de riesgo no sintomática prácticamente (estadio 1), a los pródromos (estadio 2), a la psicosis
aguda (estadio 3) y a la psicosis con discapacidad crónica (estadio 4). Debería encontrarse la manera de poder diagnosticar estos estadios adecuadamente y actuar en cada una de ellos, siendo capaces ya desde la época de riesgo de actuar sobre las alteraciones cerebrales que llevan de esta etapa de riesgo asintomática a los pródromos, y así sucesivamente, como se ha hecho con muchas otras enfermedades, como con la enfermedad coronaria. Ya se ha realizado un enorme trabajo para intentar definir el estadio prodrómico y poder tratarlo, aunque la sensibilidad y la especificidad de las herramientas diagnósticas actuales todavía podrían mejorar. La neurociencia cognitiva podría tener un papel crucial en el incremento de la sensibilidad y la especificidad de la detección adecuada de esta época prodrómica22 . Los resultados de la intervención en esta fase todavía son, como mucho, modestos23 . Por lo que respeta al estadio 1, es preciso primariamente que conozcamos todos los factores genéticos, epigenéticos, cognitivos y fisiológicos que dan vulnerabilidad a la enfermedad y conocer cómo actúan, para entonces poder realizar abordajes preventivos. Como hemos visto, con la hipótesis del neurodesarrollo se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de la enfermedad. Sin embargo, no parece poder explicar otros aspectos clave, como el curso deteriorante observado en muchos pacientes, sobre todo después del comienzo de la enfermedad. Hipótesis neurodegenerativa ˜ La hipótesis neurodegenerativa, en cambio, senala la existencia de un proceso patológico activo asociado al curso de la enfermedad, y más concretamente a los periodos de exacerbación, por neurotoxicidad de la psicosis aguda, que explicaría el progresivo deterioro observado en algunos de estos pacientes, sobre todo en los primeros ˜ después del comienzo de la enfermedad24 . anos Esta hipótesis está apoyada fundamentalmente por: • Estudios de seguimiento clínico después del inicio de la enfermedad, que observan un deterioro en el funcionamiento de los pacientes durante el seguimiento, sobre todo en los pacientes que han presentado mayor tiempo de sintomatología psicótica positiva25 . • Estudios prospectivos de neuroimagen, que observan una pérdida acelerada de tejido cerebral o dilatación de los ventrículos, sobre ˜ de evolución de la enfermedad. todo en los primeros anos Diversos estudios prospectivos en pacientes crónicos o en diferentes fases de la enfermedad han encontrado alteraciones progresivas26,27 . Sin embargo, parece que es en los primeros ˜ después del comienzo que se producen la mayor parte de anos los cambios1 . Además, los estudios en pacientes crónicos tienen el inconveniente de que se realizan en pacientes que ya suelen haber tomado medicación durante mucho tiempo. Específicamente, en el seguimiento desde el inicio de la enfermedad algunos estudios han encontrado mayor dilatación de los ventrículos respecto a los controles28-31 , disminución respecto a los controles de sustancia gris global28 , o disminución de sustancia gris en áreas específicas, principalmente temporales32-34 y frontales32,35 . Sin embargo, algún estudio prospectivo o no ha encontrado cambios con la evolución respecto a los controles36 , o incluso se ha descrito una reversibilidad de los cambios iniciales en ˜ de seguimiento37 . la sustancia gris después de un ano Esta no consistencia absoluta de los resultados podría deberse a diferentes factores: la propia heterogeneidad de la enfermedad (que incluye una amplia variedad de síntomas y evoluciones diferentes, y este hecho puede influir en los cambios ˜ de la muestra, el diferente tiempo de cerebrales), el tamano
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seguimiento (los estudios mencionados incluyen periodos de seguimiento muy variables) y las técnicas de imagen utilizadas. ˜ de la muestra, en la mayoría de estudios longitudiEl tamano nales realizados hasta hace poco y dada la complejidad de dichos ˜ estudios, solía incluir muestras pequenas, y quizá no tenían la potencia suficiente para detectar todos los cambios. Por lo que respeta al tiempo de seguimiento, algunos estudios incluyen periodos de seguimiento cortos, pudiendo no ser suficientes para detectar algunos cambios, que parecen ocurrir sobre todo ˜ 1. en los primeros 5 anos Por otro lado, la técnica de imagen empleada también es variable; algunos estudios utilizan regiones de interés específicas, como el giro temporal superior33 , o una combinación de determinadas regiones de interés29,30,36,38 , por lo que no han podido detectar algunos cambios en zonas no estudiadas. En este sentido, es importante destacar el estudio longitudinal, ˜ a 18 anos, de Andreasen et al.39 , desde el inicio de la enfermedad, con diferentes medidas transversales, con una muestra de 202 pacientes y 105 controles y con un método de análisis de imágenes automático que permite estudiar múltiples áreas cerebrales. Los autores encuentran una disminución en la sustancia gris cerebral total, en la frontal y en el tálamo, disminución de sustancia blanca total, frontal y parietal y aumento de líquido cefalorraquídeo. Además, estos cambios ocurren sobre todo al inicio del seguimiento y de forma importante en un subgrupo de pacientes, únicamente. A pesar de que, como hemos visto, cada vez hay más consistencia en la presencia de cambios cerebrales progresivos, existen todavía algunas cuestiones por resolver, principalmente la correlación con el pronóstico y el posible efecto de la gravedad de la enfermedad, del tratamiento o de los tóxicos en estos cambios progresivos. Por lo que respecta al pronóstico, diversos autores han investigado la relación entre los cambios cerebrales progresivos y la evolución de la enfermedad. Cahn et al.28,40 encontraron una ˜ del relación entre mayores cambios cerebrales en el primer ano ˜ comienzo de la enfermedad y un peor pronóstico a los 2 y 5 anos. Lieberman et al.38 encontraron que el aumento de los ventrículos se asociaba a peor pronóstico. En contraposición, DeLisi et al.30 , en un ˜ estudio a 10 anos, hallaron que una mayor dilatación de los ventrículos durante el seguimiento se asociaba a mejor pronóstico. Gur et al.35 también observaron que los cambios frontales durante la evolución estaban asociados con mejor pronóstico cognitivo. Aparte de los factores mencionados previamente para poder explicar la falta de consistencia de algunos estudios, debemos ˜ anadir aquí también las diferentes medidas de pronóstico utilizadas (escalas de funcionamiento y clínicas28,30,40 , recaídas38 o medidas neuropsicológicas35 ), el momento en el que se realizan, y si real˜ mente se mide el pronóstico o el curso de la enfermedad en los anos iniciales. Como el declive funcional de los pacientes se produce los ˜ primeros 5 anos después del comienzo de la enfermedad, y estos son seguidos de una relativa estabilidad clínica, estudios con periodos más cortos de seguimiento abarcarían épocas durante las cuales la enfermedad y el pronóstico todavía serían muy inestables24 . Por otro lado, si revisamos el efecto del tratamiento en los cambios cerebrales progresivos, algunos estudios previos habían ˜ senalado un efecto diferencial de los antipsicóticos típicos y atípicos, con una mayor pérdida de tejido cerebral global y en áreas corticales con los antipsicóticos típicos y un aumento de ganglios basales, especialmente el caudado41-43 . Lieberman et al.44 llevaron a cabo un estudio longitudinal doble ciego aleatorizado con haloperidol y olanzapina en pacientes con un primer episodio psicótico, observando con el seguimiento una mayor y significativa pérdida de sustancia gris en los pacientes tratados con haloperidol que en los tratados con olanzapina. En un estudio prospectivo, Van Haren et al.27 encontraron un menor decremento de tejido neuronal en zonas frontales en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Sin embargo, estudios recientes que han abordado
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más directamente este tema, con muestras grandes, encuentran un papel en la pérdida de tejido cerebral global y en áreas corticales tanto con los antipsicóticos típicos como con los atípicos. Fusar-Poli et al.45 , en un reciente metaanálisis que incluye 30 estudios de neuroimagen longitudinales, investigan el papel independiente de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos en la esquizofrenia (tratamiento, tiempo de evolución de la enfermedad y gravedad de esta). Los autores concluyen que la disminución de sustancia gris está correlacionada con una mayor dosis acumulada de fármacos antipsicóticos, típicos y atípicos, y no con la gravedad de la enfermedad o con la duración de esta. Ho et al.46 , en un estudio longitudinal de 211 primeros episodios psicóticos, también investigan el papel independiente de diversos factores en la pérdida cerebral. Los autores concluyen que tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos, independientemente de la gravedad de la enfermedad, están asociados con una pérdida generalizada de tejido cerebral y un aumento específico del putamen. Sin embargo, estos autores sí observan una moderada relación de la gravedad de la enfermedad con los cambios cerebrales progresivos. Estos resultados son congruentes con estudios recientes controlados en monos macacos47,48 , donde se observa una pérdida de tejido cerebral equivalente en los monos tratados con haloperidol y olanzapina respecto a placebo. Además, la neuropatología asociada a esta pérdida neuronal recuerda a la observada en estudios post mórtem en la esquizofrenia49 (disminución de los astrocitos, disminución de la arborización y de las espinas dendríticas y aumento de densidad neuronal sin muerte neuronal). A pesar de la importancia de estos datos, no debemos olvidar que antes de la introducción del tratamiento antipsicótico ya se había descrito un progresivo aumento ventricular durante la evolución de la enfermedad50 . Además, se ha descrito una progresiva pérdida de tejido cerebral en familiares de pacientes y estados de alto riesgo, sin medicación antipsicótica8,51 . Todo ello indica que a pesar de que el tratamiento antipsicótico contribuya a esta pérdida progresiva de tejido cerebral, esta no puede ser completamente explicada por el tratamiento. Por lo que respecta al papel de los tóxicos en los cambios cerebrales progresivos, cabe destacar el trabajo longitudinal ya mencionado, con una amplia muestra, de Ho et al.46 , donde se investiga el papel de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos. Los autores observan que el consumo de tóxicos prácticamente no tiene efecto en los cambios cerebrales durante el seguimiento. Sin embargo, cabe destacar que los estudios que han analizado específicamente el consumo de cannabis indican que el cannabis podría tener un papel en los cambios progresivos asociados a la esquizofrenia. Los estudios realizados en controles que consumen cannabis no han podido identificar claramente cambios estructurales asociados al consumo52 , y varios trabajos transversales que han investigado cambios cerebrales en primeros episodios psicóticos de pacientes que consumen cannabis y pacientes que no consumen cannabis no han encontrado diferencias entre los 2 grupos53,54 . Sin embargo, diversos estudios longitudinales indican que el cannabis sí tendría un papel en esta pérdida de tejido cerebral progresiva observada en la psicosis. Rais et al.55 , en un estudio de seguimiento en pacientes con esquizofrenia, mostraron mayor pérdida de sustancia gris e incremento de los ventrículos en los pacientes que consumían cannabis, y otro estudio halló que los pacientes con un primer episodio psicótico que consumían cannabis presentaban menor grosor cortical en el cingulado anterior y el córtex prefrontal dorsolateral durante el seguimiento54 . Sabemos que el consumo de cannabis se ha asociado a un peor pronóstico funcional en la esquizofrenia56,57 . Una posible explicación para todos estos datos sería que el cannabis amplifique la vulnerabilidad cerebral preexistente de la esquizofrenia.
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Finalmente, es importante mencionar que, aunque los cambios progresivos encontrados con la evolución de la enfermedad sean sutiles, como lo mayoría de los cambios que encontramos en la esquizofrenia58 , reflejan alteraciones microscópicas que pueden causar disfunción de la región afectada59 . Se han planteado diversos mecanismos potenciales de neurotoxicidad: liberación de aminoácidos excitotóxicos vinculados al glutamato, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo o reducción del soporte neurotrófico. Todos ellos podrían causar una activación prematura de mecanismos apoptóticos neuronales y sinápticos. Así, se ha sugerido una apoptosis localizada en las neuritas y terminales sinápticos, sin causar muerte neuronal, como posible mecanismo responsable de esta degeneración, dados los hallazgos post mórtem del tejido neuronal de los pacientes con esquizofrenia, con reducción del soma, disminución de las espinas dendríticas y de los terminales sinápticos, junto con el hallazgo de proteínas reguladoras de la apoptosis alteradas en el zonas corticales de pacientes con esquizofrenia60 . Conclusiones Hay suficiente evidencia de que existe una alteración en el neurodesarrollo en la esquizofrenia. A pesar de la evidencia que la sustenta, pocos cambios en el tratamiento relacionados con dicha alteración en el neurodesarrollo se han llevado a cabo. Sin embargo, recientemente se está empezando a valorar una reconceptualización del tratamiento, desde la época de riesgo no sintomática prácticamente, a la etapa prodrómica, a la psicosis aguda y a la discapacidad crónica. Para ello todavía es necesario un mayor conocimiento de cada una de estas etapas y su diagnóstico, para un adecuado tratamiento. Por otro lado, la alteración del neurodesarrollo no parece poder explicar toda la etiopatogenia de la enfermedad. Cada vez hay más consistencia de que también existen cambios cerebrales progresivos asociados a la enfermedad, y algunos de ellos parecen asociados al tratamiento. Sin embargo, todavía no queda clara la relevancia clínica de dichos cambios y del efecto del tratamiento y de la duración de la enfermedad. Para poder responder a estas preguntas y así poder actuar sobre dichos cambios progresivos, tal como varios autores han sugerido61 , serían necesarios estudios longitudinales con amplias muestras (multicéntricos), con largos periodos de seguimiento y evaluaciones regulares, combinando la neuroimagen con otras técnicas moleculares que nos permitan conocer los mecanismos moleculares responsables de estos cambios. Conflicto de intereses La autora declara no tener conflicto de intereses alguno en relación con el tema y el contenido de este artículo. Bibliografía 1. Lewis DA, Lieberman JA. Catching up on schizophrenia: Natural history and neurobiology. Neuron. 2000;28:325–34. 2. Murray CJ, Vos T, Lozano R, Naghavi M, Flaxman AD, Michaud C, et al. Disabilityadjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 19902010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2197–223. 3. Woods BT. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Toward a unitary pathogenetic mechanism. Am J Psychiatry. 1998;155:1661–70. 4. Weinberger DR, DeLisi LE, Perman GP, Targum S, Wyatt RJ. Computed tomography in schizophreniform disorder and other acute psychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry. 1982;39:778–83. 5. Weinberger DR, McClure RK. Neurotoxicity, neuroplasticity, and magnetic resonance imaging morphometry: What is happening in the schizophrenic brain? Arch Gen Psychiatry. 2002;59:553–8. 6. Vita A, De Peri L, Silenzi C, Dieci M. Brain morphology in first-episode schizophrenia: A meta-analysis of quantitative magnetic resonance imaging studies. Schizophr Res. 2006;82:75–88.
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Psiquiatría Biológica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Revisión
¿Neurodesarrollo o neurodegeneración? Estado actual Anna Mané Institut de Neuropsiquiatria i Adiccions, Parc de Salut Mar, Fundació IMIM, Centro de Investigación en Red de Salud Mental (CIBERSAM) G04, Barcelona, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Palabras clave: Neurodesarrollo Neurodegeneración Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad que se caracteriza por un curso crónico y a menudo incapacitante. A pesar de los avances en el conocimiento de esta enfermedad, todavía hay aspectos poco claros, como son los determinantes del curso y pronóstico. Las 2 hipótesis etiopatogénicas principales que intentan responder a estas preguntas son la hipótesis del neurodesarrollo y la hipótesis neurodegenerativa, no mutuamente excluyentes. Gracias al avance en diferentes técnicas, entre ellas la neuroimagen, en ˜ los últimos anos se ha podido profundizar en el estudio de estas hipótesis. El presente trabajo revisa críticamente el estado actual de su conocimiento. © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Neurodevelopment or neurodegeneration? An update a b s t r a c t Keywords: Neurodevelopment Neurodegeneration Schizophrenia
Schizophrenia is a characterised by its chronic and often incapacitating course. Despite the advances in the knowledge of this disease, some aspects are still unclear, such as the factors determining its course and prognosis. The two main aetiopathological hypotheses, which try to answer these questions, are the neurodevelopment hypothesis and the neurodegenerative hypothesis, not mutually exclusive. Due to the advances in different techniques, neuroimaging among them, it has made it possible to study these hypotheses in greater detail. The present article critically reviews the current state of its knowledge. ˜ S.L. All rights reserved. © 2013 Elsevier Espana,
Introducción La esquizofrenia es una enfermedad con una prevalencia cercana al 1% que se inicia típicamente a finales de la adolescencia-principio de la vida adulta. Es muy heterogénea, pudiendo presentar una amplia gama de síntomas, y se caracteriza por un curso crónico y a menudo incapacitante1 . A pesar de los avances en su conocimiento, y sin poner en duda la aportación de los actuales tratamientos, que entre otros hechos han permitido la desinstitucionalización de los pacientes, todavía hoy quedan muchos aspectos de la enfermedad por comprender, entre ellos los mecanismos determinantes del curso y del pronóstico de la enfermedad. Su conocimiento es clave para poder mejorar las estrategias de tratamiento actuales y así disminuir la discapacidad asociada a la enfermedad, ya que todavía es una de las principales causas de discapacidad en gente joven2 . Sin embargo, en las últimas décadas, gracias a la evolución de diferentes técnicas, entre ellas la neuroimagen, hay un importante progreso en el conocimiento de su posible etiopatogenia.
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Existen 2 hipótesis etiopatogénicas principales en la esquizofrenia: la hipótesis del neurodesarrollo y la hipótesis neurodegenerativa. Dichas hipótesis no son mutuamente excluyentes, e incluso podrían ser complementarias3 . El objetivo del presente trabajo es revisar críticamente el estado actual de dichas hipótesis. Hipótesis del neurodesarrollo La hipótesis del neurodesarrollo postula que la esquizofrenia provendría de un trastorno precoz del desarrollo cerebral, de causa genética y ambiental. Este anormal desarrollo sería prácticamente silente durante la infancia y comenzaría a hacerse patente durante la adolescencia-principio de la vida adulta con la maduración cerebral4,5 . Múltiples datos apoyan esta teoría: • Múltiples estudios de neuroimagen que encuentran alteraciones cerebrales, como dilatación de los ventrículos laterales o disminución de sustancia gris global o en regiones corticales concretas, desde el primer episodio psicótico o incluso antes del comienzo de la enfermedad, como se ha observado en estados de alto riesgo6-10 . Podemos destacar, entre los diferentes estudios, el metaanálisis de Vita et al.6 , que incluye 21 estudios de primeros
1134-5934/$ – see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2013.08.001
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episodios psicóticos versus controles sanos. Se observa en los primeros episodios, respecto a los controles sanos, una disminución del volumen cerebral total y del hipocampo, y aumento del volumen ventricular. En estados de alto riesgo para psicosis cabe destacar el metaanálisis de 19 estudios realizados en pacientes de alto riesgo para psicosis versus controles sanos con voxelbased morphometry (VBM), de Fusar-Poli et al.10 , que incluye una muestra total de 701 controles y 896 pacientes de alto riesgo. Se observa una disminución de sustancia gris en sujetos de alto riesgo respecto controles, en zonas temporoparietales, prefrontales y límbicas. Estudios de cohortes en sujetos con complicaciones obstétricas o perinatales, donde se observa mayor riesgo de presentar esquizofrenia en aquellos sujetos que han sufrido complicaciones obstétricas o perinatales. De entre las complicaciones, se han descrito concretamente hemorragias periventriculares, hipoxia, accidentes isquémicos e infecciones virales11,12 . Brown13 , en una revisión de las infecciones perinatales y el riesgo de esquizofrenia, indica un aumento de riesgo de 10-20 veces de presentar esquizofrenia después de exposición prenatal a rubéola; un aumento de riesgo de 7 veces después de infección por influenza en el primer trimestre y de 3 veces en mitad de la gestación y un incremento de 2,5 veces cuando hay presencia de anticuerpos anti-Toxoplamsa gondii. Diversas alteraciones genéticas que se han asociado a la esquizofrenia implican genes involucrados en la proliferación neuronal, migración o formación de sinapsis, como DISC1 o NRG114 . La mayor prevalencia de anomalías físicas menores, derivadas del ectodermo, en pacientes con esquizofrenia que en la población general, que son indicativas de una alteración en el desarrollo del sistema nervioso central15 . La presencia de alteraciones cognitivas y clínicas premórbidas. ˜ de la CopeEn un estudio poblacional de seguimiento a 45 anos naghen Birth Cohort se observa que los pacientes que desarrollan posteriormente esquizofrenia presentan una historia de retraso en la consecución de los hitos madurativos16 . Por otro lado, en un metaanálisis de 19 estudios que investigan las alteraciones premórbidas en el coeficiente intelectual (QI) de pacientes que desarrollaran esquizofrenia respecto controles sanos, se observa una diminución del QI en los sujetos que desarrollaran esquizofrenia17 . Estudios neuropatológicos, que han fallado en demostrar consistentemente cambios neurodegenerativos (mayor presencia de gliosis que en controles) y observan alteraciones de la citoarquitectura compatibles con una enfermedad del neurodesarrollo18 .
Las alteraciones del desarrollo temprano hemos visto que comportan la aparición de signos y síntomas sutiles durante la infancia y la adolescencia. Para explicar el retraso en la completa expresión de la enfermedad hacia el final de la adolescencia se ha sugerido que esta se hace evidente cuando el cerebro alcanza su madurez funcional, especialmente el córtex prefrontal, y se produce eliminación de conexiones cerebrales y potenciación de otras. Entonces el cerebro ya no es capaz de resistir estos cambios y eclosiona la enferme˜ dad. Además, en esta época se anaden también factores ambientales (estrés, tóxicos) y hormonales que pueden contribuir al inicio de la enfermedad. Las alteraciones del neurodesarrollo también podrían influir en esta regulación anormal de la maduración cerebral19 . Es importante destacar que a pesar de que fue formulada hace más de 2 décadas, y de la enorme evidencia que la sustenta, pocos cambios en el tratamiento relacionados con su conocimiento se han hecho, y es tan solo recientemente que se empieza a valorar una reconceptualización del tratamiento desde el neurodesarrollo20 . Diversos autores han sugerido considerar 4 estadios en la esquizofrenia21 , desde la época de riesgo no sintomática prácticamente (estadio 1), a los pródromos (estadio 2), a la psicosis
aguda (estadio 3) y a la psicosis con discapacidad crónica (estadio 4). Debería encontrarse la manera de poder diagnosticar estos estadios adecuadamente y actuar en cada una de ellos, siendo capaces ya desde la época de riesgo de actuar sobre las alteraciones cerebrales que llevan de esta etapa de riesgo asintomática a los pródromos, y así sucesivamente, como se ha hecho con muchas otras enfermedades, como con la enfermedad coronaria. Ya se ha realizado un enorme trabajo para intentar definir el estadio prodrómico y poder tratarlo, aunque la sensibilidad y la especificidad de las herramientas diagnósticas actuales todavía podrían mejorar. La neurociencia cognitiva podría tener un papel crucial en el incremento de la sensibilidad y la especificidad de la detección adecuada de esta época prodrómica22 . Los resultados de la intervención en esta fase todavía son, como mucho, modestos23 . Por lo que respeta al estadio 1, es preciso primariamente que conozcamos todos los factores genéticos, epigenéticos, cognitivos y fisiológicos que dan vulnerabilidad a la enfermedad y conocer cómo actúan, para entonces poder realizar abordajes preventivos. Como hemos visto, con la hipótesis del neurodesarrollo se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de la enfermedad. Sin embargo, no parece poder explicar otros aspectos clave, como el curso deteriorante observado en muchos pacientes, sobre todo después del comienzo de la enfermedad. Hipótesis neurodegenerativa ˜ La hipótesis neurodegenerativa, en cambio, senala la existencia de un proceso patológico activo asociado al curso de la enfermedad, y más concretamente a los periodos de exacerbación, por neurotoxicidad de la psicosis aguda, que explicaría el progresivo deterioro observado en algunos de estos pacientes, sobre todo en los primeros ˜ después del comienzo de la enfermedad24 . anos Esta hipótesis está apoyada fundamentalmente por: • Estudios de seguimiento clínico después del inicio de la enfermedad, que observan un deterioro en el funcionamiento de los pacientes durante el seguimiento, sobre todo en los pacientes que han presentado mayor tiempo de sintomatología psicótica positiva25 . • Estudios prospectivos de neuroimagen, que observan una pérdida acelerada de tejido cerebral o dilatación de los ventrículos, sobre ˜ de evolución de la enfermedad. todo en los primeros anos Diversos estudios prospectivos en pacientes crónicos o en diferentes fases de la enfermedad han encontrado alteraciones progresivas26,27 . Sin embargo, parece que es en los primeros ˜ después del comienzo que se producen la mayor parte de anos los cambios1 . Además, los estudios en pacientes crónicos tienen el inconveniente de que se realizan en pacientes que ya suelen haber tomado medicación durante mucho tiempo. Específicamente, en el seguimiento desde el inicio de la enfermedad algunos estudios han encontrado mayor dilatación de los ventrículos respecto a los controles28-31 , disminución respecto a los controles de sustancia gris global28 , o disminución de sustancia gris en áreas específicas, principalmente temporales32-34 y frontales32,35 . Sin embargo, algún estudio prospectivo o no ha encontrado cambios con la evolución respecto a los controles36 , o incluso se ha descrito una reversibilidad de los cambios iniciales en ˜ de seguimiento37 . la sustancia gris después de un ano Esta no consistencia absoluta de los resultados podría deberse a diferentes factores: la propia heterogeneidad de la enfermedad (que incluye una amplia variedad de síntomas y evoluciones diferentes, y este hecho puede influir en los cambios ˜ de la muestra, el diferente tiempo de cerebrales), el tamano
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seguimiento (los estudios mencionados incluyen periodos de seguimiento muy variables) y las técnicas de imagen utilizadas. ˜ de la muestra, en la mayoría de estudios longitudiEl tamano nales realizados hasta hace poco y dada la complejidad de dichos ˜ estudios, solía incluir muestras pequenas, y quizá no tenían la potencia suficiente para detectar todos los cambios. Por lo que respeta al tiempo de seguimiento, algunos estudios incluyen periodos de seguimiento cortos, pudiendo no ser suficientes para detectar algunos cambios, que parecen ocurrir sobre todo ˜ 1. en los primeros 5 anos Por otro lado, la técnica de imagen empleada también es variable; algunos estudios utilizan regiones de interés específicas, como el giro temporal superior33 , o una combinación de determinadas regiones de interés29,30,36,38 , por lo que no han podido detectar algunos cambios en zonas no estudiadas. En este sentido, es importante destacar el estudio longitudinal, ˜ a 18 anos, de Andreasen et al.39 , desde el inicio de la enfermedad, con diferentes medidas transversales, con una muestra de 202 pacientes y 105 controles y con un método de análisis de imágenes automático que permite estudiar múltiples áreas cerebrales. Los autores encuentran una disminución en la sustancia gris cerebral total, en la frontal y en el tálamo, disminución de sustancia blanca total, frontal y parietal y aumento de líquido cefalorraquídeo. Además, estos cambios ocurren sobre todo al inicio del seguimiento y de forma importante en un subgrupo de pacientes, únicamente. A pesar de que, como hemos visto, cada vez hay más consistencia en la presencia de cambios cerebrales progresivos, existen todavía algunas cuestiones por resolver, principalmente la correlación con el pronóstico y el posible efecto de la gravedad de la enfermedad, del tratamiento o de los tóxicos en estos cambios progresivos. Por lo que respecta al pronóstico, diversos autores han investigado la relación entre los cambios cerebrales progresivos y la evolución de la enfermedad. Cahn et al.28,40 encontraron una ˜ del relación entre mayores cambios cerebrales en el primer ano ˜ comienzo de la enfermedad y un peor pronóstico a los 2 y 5 anos. Lieberman et al.38 encontraron que el aumento de los ventrículos se asociaba a peor pronóstico. En contraposición, DeLisi et al.30 , en un ˜ estudio a 10 anos, hallaron que una mayor dilatación de los ventrículos durante el seguimiento se asociaba a mejor pronóstico. Gur et al.35 también observaron que los cambios frontales durante la evolución estaban asociados con mejor pronóstico cognitivo. Aparte de los factores mencionados previamente para poder explicar la falta de consistencia de algunos estudios, debemos ˜ anadir aquí también las diferentes medidas de pronóstico utilizadas (escalas de funcionamiento y clínicas28,30,40 , recaídas38 o medidas neuropsicológicas35 ), el momento en el que se realizan, y si real˜ mente se mide el pronóstico o el curso de la enfermedad en los anos iniciales. Como el declive funcional de los pacientes se produce los ˜ primeros 5 anos después del comienzo de la enfermedad, y estos son seguidos de una relativa estabilidad clínica, estudios con periodos más cortos de seguimiento abarcarían épocas durante las cuales la enfermedad y el pronóstico todavía serían muy inestables24 . Por otro lado, si revisamos el efecto del tratamiento en los cambios cerebrales progresivos, algunos estudios previos habían ˜ senalado un efecto diferencial de los antipsicóticos típicos y atípicos, con una mayor pérdida de tejido cerebral global y en áreas corticales con los antipsicóticos típicos y un aumento de ganglios basales, especialmente el caudado41-43 . Lieberman et al.44 llevaron a cabo un estudio longitudinal doble ciego aleatorizado con haloperidol y olanzapina en pacientes con un primer episodio psicótico, observando con el seguimiento una mayor y significativa pérdida de sustancia gris en los pacientes tratados con haloperidol que en los tratados con olanzapina. En un estudio prospectivo, Van Haren et al.27 encontraron un menor decremento de tejido neuronal en zonas frontales en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Sin embargo, estudios recientes que han abordado
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más directamente este tema, con muestras grandes, encuentran un papel en la pérdida de tejido cerebral global y en áreas corticales tanto con los antipsicóticos típicos como con los atípicos. Fusar-Poli et al.45 , en un reciente metaanálisis que incluye 30 estudios de neuroimagen longitudinales, investigan el papel independiente de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos en la esquizofrenia (tratamiento, tiempo de evolución de la enfermedad y gravedad de esta). Los autores concluyen que la disminución de sustancia gris está correlacionada con una mayor dosis acumulada de fármacos antipsicóticos, típicos y atípicos, y no con la gravedad de la enfermedad o con la duración de esta. Ho et al.46 , en un estudio longitudinal de 211 primeros episodios psicóticos, también investigan el papel independiente de diversos factores en la pérdida cerebral. Los autores concluyen que tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos, independientemente de la gravedad de la enfermedad, están asociados con una pérdida generalizada de tejido cerebral y un aumento específico del putamen. Sin embargo, estos autores sí observan una moderada relación de la gravedad de la enfermedad con los cambios cerebrales progresivos. Estos resultados son congruentes con estudios recientes controlados en monos macacos47,48 , donde se observa una pérdida de tejido cerebral equivalente en los monos tratados con haloperidol y olanzapina respecto a placebo. Además, la neuropatología asociada a esta pérdida neuronal recuerda a la observada en estudios post mórtem en la esquizofrenia49 (disminución de los astrocitos, disminución de la arborización y de las espinas dendríticas y aumento de densidad neuronal sin muerte neuronal). A pesar de la importancia de estos datos, no debemos olvidar que antes de la introducción del tratamiento antipsicótico ya se había descrito un progresivo aumento ventricular durante la evolución de la enfermedad50 . Además, se ha descrito una progresiva pérdida de tejido cerebral en familiares de pacientes y estados de alto riesgo, sin medicación antipsicótica8,51 . Todo ello indica que a pesar de que el tratamiento antipsicótico contribuya a esta pérdida progresiva de tejido cerebral, esta no puede ser completamente explicada por el tratamiento. Por lo que respecta al papel de los tóxicos en los cambios cerebrales progresivos, cabe destacar el trabajo longitudinal ya mencionado, con una amplia muestra, de Ho et al.46 , donde se investiga el papel de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos. Los autores observan que el consumo de tóxicos prácticamente no tiene efecto en los cambios cerebrales durante el seguimiento. Sin embargo, cabe destacar que los estudios que han analizado específicamente el consumo de cannabis indican que el cannabis podría tener un papel en los cambios progresivos asociados a la esquizofrenia. Los estudios realizados en controles que consumen cannabis no han podido identificar claramente cambios estructurales asociados al consumo52 , y varios trabajos transversales que han investigado cambios cerebrales en primeros episodios psicóticos de pacientes que consumen cannabis y pacientes que no consumen cannabis no han encontrado diferencias entre los 2 grupos53,54 . Sin embargo, diversos estudios longitudinales indican que el cannabis sí tendría un papel en esta pérdida de tejido cerebral progresiva observada en la psicosis. Rais et al.55 , en un estudio de seguimiento en pacientes con esquizofrenia, mostraron mayor pérdida de sustancia gris e incremento de los ventrículos en los pacientes que consumían cannabis, y otro estudio halló que los pacientes con un primer episodio psicótico que consumían cannabis presentaban menor grosor cortical en el cingulado anterior y el córtex prefrontal dorsolateral durante el seguimiento54 . Sabemos que el consumo de cannabis se ha asociado a un peor pronóstico funcional en la esquizofrenia56,57 . Una posible explicación para todos estos datos sería que el cannabis amplifique la vulnerabilidad cerebral preexistente de la esquizofrenia.
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Finalmente, es importante mencionar que, aunque los cambios progresivos encontrados con la evolución de la enfermedad sean sutiles, como lo mayoría de los cambios que encontramos en la esquizofrenia58 , reflejan alteraciones microscópicas que pueden causar disfunción de la región afectada59 . Se han planteado diversos mecanismos potenciales de neurotoxicidad: liberación de aminoácidos excitotóxicos vinculados al glutamato, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo o reducción del soporte neurotrófico. Todos ellos podrían causar una activación prematura de mecanismos apoptóticos neuronales y sinápticos. Así, se ha sugerido una apoptosis localizada en las neuritas y terminales sinápticos, sin causar muerte neuronal, como posible mecanismo responsable de esta degeneración, dados los hallazgos post mórtem del tejido neuronal de los pacientes con esquizofrenia, con reducción del soma, disminución de las espinas dendríticas y de los terminales sinápticos, junto con el hallazgo de proteínas reguladoras de la apoptosis alteradas en el zonas corticales de pacientes con esquizofrenia60 . Conclusiones Hay suficiente evidencia de que existe una alteración en el neurodesarrollo en la esquizofrenia. A pesar de la evidencia que la sustenta, pocos cambios en el tratamiento relacionados con dicha alteración en el neurodesarrollo se han llevado a cabo. Sin embargo, recientemente se está empezando a valorar una reconceptualización del tratamiento, desde la época de riesgo no sintomática prácticamente, a la etapa prodrómica, a la psicosis aguda y a la discapacidad crónica. Para ello todavía es necesario un mayor conocimiento de cada una de estas etapas y su diagnóstico, para un adecuado tratamiento. Por otro lado, la alteración del neurodesarrollo no parece poder explicar toda la etiopatogenia de la enfermedad. Cada vez hay más consistencia de que también existen cambios cerebrales progresivos asociados a la enfermedad, y algunos de ellos parecen asociados al tratamiento. Sin embargo, todavía no queda clara la relevancia clínica de dichos cambios y del efecto del tratamiento y de la duración de la enfermedad. Para poder responder a estas preguntas y así poder actuar sobre dichos cambios progresivos, tal como varios autores han sugerido61 , serían necesarios estudios longitudinales con amplias muestras (multicéntricos), con largos periodos de seguimiento y evaluaciones regulares, combinando la neuroimagen con otras técnicas moleculares que nos permitan conocer los mecanismos moleculares responsables de estos cambios. Conflicto de intereses La autora declara no tener conflicto de intereses alguno en relación con el tema y el contenido de este artículo. Bibliografía 1. Lewis DA, Lieberman JA. Catching up on schizophrenia: Natural history and neurobiology. Neuron. 2000;28:325–34. 2. Murray CJ, Vos T, Lozano R, Naghavi M, Flaxman AD, Michaud C, et al. Disabilityadjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 19902010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2197–223. 3. Woods BT. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Toward a unitary pathogenetic mechanism. Am J Psychiatry. 1998;155:1661–70. 4. Weinberger DR, DeLisi LE, Perman GP, Targum S, Wyatt RJ. Computed tomography in schizophreniform disorder and other acute psychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry. 1982;39:778–83. 5. Weinberger DR, McClure RK. Neurotoxicity, neuroplasticity, and magnetic resonance imaging morphometry: What is happening in the schizophrenic brain? Arch Gen Psychiatry. 2002;59:553–8. 6. Vita A, De Peri L, Silenzi C, Dieci M. Brain morphology in first-episode schizophrenia: A meta-analysis of quantitative magnetic resonance imaging studies. Schizophr Res. 2006;82:75–88.
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