- Email: [email protected]
Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
213.709
REVISIONES
Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina Diego Urgelésa,b, Francisco Clascáb y Tania Ramos-Morenob aClínica
Nuestra Señora de La Paz. Hermanos de San Juan de Dios. Madrid. España. de Anatomía, Histología y Neurociencia. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
bDepartamento
Se cree que enfermedades como la esquizofrenia o el autismo podrían estar causadas por alteraciones en el proceso de desarrollo cerebral. La forma de entender este desarrollo ha cambiado mucho en los últimos años, que ahora se entiende como un proceso lento que se extiende desde la formación del tubo neural hasta la adolescencia y que presenta una gran sensibilidad a factores ambientales. Últimamente también se han hecho grandes avances en el conocimiento de las moléculas que lo regulan. Entre ellas destaca la vía de señalización mediada por reelina, que está implicada tanto en el desarrollo cortical intrauterino como en la plasticidad sináptica en el adulto. Sorprendentemente se ha descubierto que la reelina se encuentra disminuida en el cerebro de pacientes con esquizofrenia y autismo. Aunque esto no explica ni simplifica el enigma que envuelve la patogenia de estas enfermedades, sí tiene interesantes implicaciones para la psiquiatría. La moderna forma de entender el desarrollo cerebral y el conocimiento de los mecanismos subyacentes que lo sustentan, como la vía de señal reelina, están generando un nuevo paradigma de la patogenia de estas enfermedades que acerca las hipótesis biológicas a la intuición clínica.
Neurodevelopment and pathogenesis of mental disorders: the reelin signaling pathway
Palabras clave: Esquizofrenia. Autismo. Neurodesarrollo. Reelina.
Key words: Schizophrenia. Autism. Neurodevelopment. Reelin.
Psychiatric diseases such as schizophrenia or autism may be caused by alterations during cerebral development. Over the past few years, our understanding of brain development has changed. Nowadays, cerebral development is known to be a slow process, which ranges from the neural tube formation stage to adolescence and which can be strongly influenced by several environmental factors. Recently, much progress has been made in knowledge of the molecules controlling cerebral development. Among these molecules, notable is reelin, which activates an intracellular signaling pathway that acts both during cortical development and in synaptic plasticity during adulthood. Surprisingly, reelin expression is decreased in the brains of schizophrenic and autistic individuals. Although the decrease in reelin expression does not simplify the enigma surrounding the pathogenesis of these disorders, this finding has interesting implications for psychiatry. At present, the new understanding of the role of reelin in cerebral development is creating a new paradigm for the pathogenesis of some psychiatric diseases, reducing the gap between biological hypotheses and clinical intuition.
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: Dr. D. Urgelés Puértolas. Clínica Nuestra Señora de La Paz. López de Hoyos, 259. 28043 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]
16
Psiq Biol. 2008;15(1)16-22
En la última década, nuevos hallazgos neurocientíficos han consolidado firmemente la evidencia a favor del carácter estructural de muchas enfermedades psiquiátricas. Los datos que parecen hoy más sólidos se refieren a la esquizofrenia. Puede decirse que, poco a poco, va perfilándose una cuadro anatomopatológico específico y
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
contrastado de esta enfermedad. Desde hace tiempo, se conocía la existencia en estos pacientes de alteraciones macroscópicas, como el aumento de los ventrículos cerebrales1. Más recientemente, se ha puesto de manifiesto un aumento de la densidad neuronal en áreas frontales y temporales sin un cambio en el número total de neuronas, lo cual implica una disminución del espacio ocupado por dendritas y axones en la sustancia gris. Esta observación se suma a la de alteraciones en la conectividad, manifestada por un menor número de contactos sinápticos en áreas temporales y frontales. Otro hallazgo ampliamente replicado es la disminución en el número de neuronas en los núcleos talámicos mediales y anteriores, los cuales se hallan densamente interconectados con dichas áreas corticales2. Paralelamente, los estudios celulares y moleculares aportan una serie de datos relevantes que, además, están en consonancia con los hallazgos anatomopatológicos y la intuición clínica. Estos estudios indican que un tipo de moléculas merecedor de especial atención son aquellas que participan en la formación, la remodelación y el ajuste funcional de las sinapsis cerebrales. Entre ellas se encuentra la proteína secretada reelina y la vía de señalización que ésta media a través de los receptores de lipoproteínas VLDL y Apo E3. Si bien todavía estamos lejos de la identificación de los factores etiológicos concretos, estos avances conceptuales, sin duda, resultan relevantes para encuadrar la etiopatogenia de la esquizofrenia. A lo largo del pasado siglo, dos grupos de teorías han intentado explicar la patogenia de la esquizofrenia. Por una parte las teorías degenerativas, que postulan una causa progresiva, que actuaría de forma continuada en el tiempo y llevaría a una lesión creciente4. Por otra parte, el grupo de teorías del neurodesarrollo afirman que la esquizofrenia aparece como consecuencia de una alteración en el proceso del desarrollo cerebral5. Aunque el debate sigue abierto, los datos neurobiológicos y epidemiológicos apuntan hacia estas últimas como las más probables2,6. La confirmación de la hipótesis del neurodesarrollo tendría importantes consecuencias conceptuales y clínicas.
ALGUNOS HECHOS BÁSICOS DEL DESARROLLO CEREBRAL El desarrollo del tejido cerebral tiene lugar durante las primeras dos décadas de la vida. Durante ese extenso período, una serie de mecanismos genéticos y celulares se suceden e interaccionan para especificar el fenotipo adulto de las distintas poblaciones neuronales, así como para tender y afinar sus conexiones sinápticas.
En primer lugar, las neuronas y células gliales se generan en números y lugares adecuados a lo largo del tubo nervioso embrionario. A continuación, estas células migran, con frecuencia a grandes distancias, dentro del tejido nervioso. Sus rutas están definidas por una compleja combinación de señales moleculares de tipo adhesivo o quimiotáctico, las cuales pueden ser secretadas a la matriz extracelular o ser presentadas en la membrana de otras células. Estas señales indican una posición actuando a modo de balizas o crean gradientes de concentración, que actuarán como ejes de coordenadas para situarlas en el espacio7,8. En la corteza cerebral, una serie de migraciones perpendiculares a la superficie originan su laminación celular característica, mientras que otras migraciones permiten la llegada de la mayor parte de las interneuronas desde regiones basales del encéfalo9. Después se producirá el crecimiento de dendritas y axones. Éste tiene lugar mediante unas especializaciones celulares dotadas de movilidad a las que Ramón y Cajal bautizó como conos de crecimiento. Estos conos son guiados hacia distintos puntos del sistema nervioso por señales moleculares análogas a las comentadas. Al avanzar, cada cono deja tras de sí un axón. Los axones crecen así hasta alcanzar regiones a veces muy alejadas, como, por ejemplo, el hemisferio cerebral contralateral o la médula espinal. Una vez alcanzadas sus zonas diana correspondientes, los axones forman sinapsis frecuentemente de modo exuberante, por lo que requerirá posteriores reajustes. Estructuralmente, tales reajustes suponen fenómenos masivos de neoformación, remodelación o “poda” sináptica. Por ejemplo, en la corteza cerebral se pierde, tras la etapa de exuberancia inicial, hasta el 50% de las sinapsis. El desarrollo de la corteza cerebral humana presenta varios rasgos peculiares que son clave para comprender la posible etiopatogenia de la esquizofrenia10.
Lentitud En la corteza cerebral, la remodelación sináptica a gran escala dura casi 20 años. Antes del parto, hay muy pocas sinapsis en la corteza. Sin embargo, durante los primeros 2 años de vida se produce un aumento explosivo en el número de sinapsis. Posteriormente, de modo progresivo, gran parte de estas conexiones son eliminadas. Esta eliminación es detectable hasta el final de la adolescencia, paralelamente al refinamiento funcional que convierte el cerebro de un adolescente en el de un adulto. Por lo tanto, con el neurodesarrollo no nos referimos sólo al proceso intrauterino, sino a una serie de sucesos que se extienden hasta la adolescencia tardía. Psiq Biol. 2008;15(1):16-22
17
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
Heterocronía El desarrollo de las distintas regiones de la corteza sucede en tiempos distintos. Así, las distintas áreas corticales experimentan esta poda a ritmos y/o en épocas distintos: unas en la primera o segunda infancia y otras en la adolescencia. La mielinización de los axones corticales sigue una secuencia análoga11. Resulta muy significativo que las áreas de asociación frontales y temporoparietales sean las últimas en experimentar este proceso12.
Interdependencia de los mecanismos celulares de desarrollo
Sensibilidad a factores ambientales La profunda influencia del entorno en el desarrollo cerebral se conoce de hace mucho tiempo13 y su significado para la psiquiatría ha sido apuntado de forma brillante14. Es bien conocido que la actividad sensoriomotriz normal durante la infancia y la adolescencia es indispensable, por ejemplo, para la adquisición de la visión estereoscópica, la coordinación binocular y la percepción de formas y caras, funciones que dependen esencialmente de una correcta función cortical. De modo paralelo, la interacción con el medio es también imprescindible en la adquisición del lenguaje, la conducta social y el desarrollo de la personalidad. Durante la infancia o la adolescencia hay ventanas temporales (períodos críticos de plasticidad) en las que el cerebro es permeable a improntas ambientales determinadas. Finalizados estos períodos, la adquisición de esas habilidades se
Desarrollo intrauterino 1.er trimestre
hace mucho más costosa o imposible. La base de estos fenómenos se encuentra en los mecanismos celulares que gobiernan estos períodos y que se está comenzando a conocerlos actualmente15. Así, aunque en los genes se encuentre el plan básico que gobierna la estructuración básica y la diferenciación de los tipos celulares del sistema nervioso, el ambiente, las entradas sensoriales y la actividad neuronal (tanto la inducida como la intrínseca) tienen un importante papel que se debe tener en cuenta.
El desarrollo cerebral entraña una compleja y prolongada coreografía de diferenciación celular y ensamblaje de circuitos sinápticos. Esta coreografía requiere que la información codificada en los genes se exprese con una secuencia espacial y temporal precisa dentro del tejido nervioso en desarrollo. De este modo, cada nuevo paso “construye sobre lo construido”, en un proceso secuencial e irreversible en el que la variable tiempo es trascendental. Esta dinámica implica que un pequeña alteración pueda amplificarse en fases posteriores del desarrollo, en una especie de efecto “bola de nieve”. De este modo, enfermedades características del adulto pueden tener su raíz causal en defectos que se inician en el segundo trimestre intrauterino. Por todo esto, las alteraciones en las fases iniciales del desarrollo dan lugar a alteraciones citoarquitectónicas muy llamativas y a trastornos mentales muy evidentes
Desarrollo posnatal
2.o trimestre
3.er trimestre
1.a infancia
Adolescencia
Madurez
Neurogénesis Migración Diferenciación Formación y maduración de redes Alteración en inducción Heterotopias y formación del Displasias corticales tubo neural
Disrafias Anencefalias Microcefalias …
Epilepsia Retraso mental …
Alteraciones dendrosinápticas
Esquizofrenia Autismo …
Figura 1. Fases del neurodesarrollo y afecciones asociadas. El momento temporal en el que se altera el neurodesarrollo es determinante para el tipo de afectación citoarquitectónica que se producirá. Cada una de estas alteraciones morfológicas resultantes está asociada a su vez a distintos grupos de enfermedades. La esquizofrenia y el autismo se encuentran probablemente en el grupo más tardío y sutil de las alteraciones del neurodesarrollo. 18
Psiq Biol. 2008;15(1)16-22
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
(por ejemplo, retrasos mentales graves). En cambio, alteraciones más tardías deberían dar lugar a lo contrario: defectos histológicos sutiles y alteraciones conductuales menos evidentes (fig. 1). El paciente con esquizofrenia tiene un sistema nervioso casi indemne desde el punto de vista anatomopatológico2. Conductualmente, entra dentro de unos parámetros de adaptación al medio, funcionamiento personal y social bastante aceptables al compararlos con los que presentan retrasos mentales graves16,17. En conjunto, pues, la evidencia disponible indica que la causa inmediata de la esquizofrenia podría hallarse específicamente en trastornos de los mecanismos celulares que controlan las fases tardías del neurodesarrollo. En este sentido, llama la atención que la aparición de la clínica coincide frecuentemente con el período de poda sináptica en las áreas asociativas de la corteza al inicio de la etapa adulta. Cabría plantear la analogía de que en esta etapa final del desarrollo “se quitan los andamios” de los microcircuitos cerebrales en construcción para optimizar su rendimiento; sería entonces cuando el defecto se hace patente18.
IMPLICACIONES ETIOLÓGICAS Entender la esquizofrenia como producto de un neurodesarrollo alterado tiene implicaciones en el estudio etiológico y en la fisiopatología. Numerosos sucesos se asocian estadísticamente al riesgo de aparición de esquizofrenia: la desnutrición de la madre durante el embarazo y las complicaciones obstétricas aumentan el riesgo de forma importante, determinadas configuraciones genéticas también aumentan el riesgo de padecerla (pero a la vez podrían aumentar la probabilidad de complicaciones obstétricas que a su vez aumentarían más el riesgo final)19. Las infecciones virales durante el segundo trimestre de embarazo se han relacionado también en numerosos trabajos con una probabilidad aumentada de padecer esta enfermedad, y se ha implicado al virus de la gripe y al de la rubeola. Estos hallazgos conectan fácilmente con el mayor riesgo de los niños nacidos durante determinados meses del año (serían aquellos en los que coincidió el segundo trimestre de gestación con una alta incidencia de gripe)20. Es interesante señalar que es precisamente en el segundo trimestre cuando se produce la generación y la migración en la corteza cerebral y comienza el crecimiento de sus dendritas y axones. En etapas posnatales del desarrollo (adolescencia tardía e inicio de edad adulta), el consumo de tóxicos puede considerarse como factor de riesgo o desencadenante21. En niños que después han tenido la enfermedad, aparece a partir de los 4 años una gran incidencia de dificultades sociales22. Podría considerarse como un factor
de riesgo psicológico o podría verse como clínica precoz, incluso podría tener ambos papeles al mismo tiempo. En realidad la red causal es intrincada y no responde a un esquema lineal. A la vista del paradigma que descubre el neurodesarrollo, la distinción entre factor de riesgo y clínica precoz no está nada clara. Muchos conceptos, como vulnerabilidad, factores permisivos, pródromos o factores etiológicos, se desdibujan. Esto es consecuencia de que el desarrollo deja de considerar al hombre como un sistema aislado o el resultado de un plan cerrado. Es probable que este nuevo modelo coincida más con la intuición clínica que anteriores propuestas venidas desde la biología.
VÍA DE LA REELINA: UN POSIBLE MECANISMO FISIOPATOLÓGICO Estos hallazgos plantean la cuestión de cuáles son los posibles nexos entre los factores de riesgo antes mencionados y las alteraciones histológicas y funcionales. Seguramente no haya una respuesta sencilla y única, dado el carácter acumulativo e interdependiente de los mecanismos celulares del desarrollo. No obstante, algunos mecanismos descubiertos en la última década pueden ayudar a hacernos una idea del tipo de procesos celulares y genéticos en los que podría dirimirse la patogenia de esta enfermedad. Además, estos hallazgos ofrecen perspectivas fascinantes sobre el desarrollo y la función de los circuitos cerebrales. La vía de señal mediada por la proteína reelina es uno de esos mecanismos. La reelina es secretada por algunas neuronas de la corteza cerebral en desarrollo. Requiere para su función la unión a distintos receptores, incluidos los receptores lipoproteicos VLDLr y Apo ER2. Además, sabemos que también se une a la integrina ␣31 y a receptores neuronales relacionados con cadherina (CNR). La vía de señal es compleja, interviniendo un grupo de cinasas mediadas, a su vez, por otras moléculas como la proteína adaptadora DAB1. En último término, esta vía de señal modifica la dinámica del citoesqueleto neuronal y la adhesión intercelular. Reelina interviene en el desarrollo de las estructuras laminadas del cerebro en los vertebrados. Su ausencia completa en el ratón mutante reeler provoca que las neuronas se coloquen de forma desordenada en la corteza cerebral y cerebelosa y se asocia a un fenotipo conductual en el que destaca la ataxia3. Es secretada en grandes cantidades por las células de Cajal-Retzius, situadas en la superficie pial de la futura corteza, lugar donde finaliza la migración radial y se organizan las capas corticales. Se cree que interviene también en fenómenos de crecimiento y guía axonal. Psiq Biol. 2008;15(1):16-22
19
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
En la edad adulta, reelina regula la maduración del receptor glutamatérgico NMDA, interviniendo en la composición de sus subunidades23. También modula la respuesta de este receptor aumentando su capacidad de inducir potenciación a largo plazo, una de las bases celulares de muchos procesos de aprendizaje. Animales en los que se ha suprimido esta posibilidad de actuación mediante edición genética muestran una disminución en las pruebas de aprendizaje asociativo, así como alteraciones en la generación de potenciación a largo plazo24. La reelina es particularmente abundante en zonas muy ricas en sinapsis, en las que existe evidencia de remodelación y plasticidad constantes. En el neocórtex humano y en el hipocampo encontramos una banda especialmente marcada en neuropilo de capa I, así como somas sueltos que la contienen en capas I y II, principalmente. La reelina se encuentra en todos los vertebrados estudiados, no obstante su expresión es creciente a lo largo del árbol evolutivo. Nuestro laboratorio ha estudiado la presencia de esta proteína en distintos modelos animales (roedores, carnívoros y primates), y ha llegado a la conclusión de que los primates (humanos y no humanos) presentan la expresión de reelina más amplia. La reciente colocalización de reelina y productos génicos pertenecientes a regiones del genoma con una rápida evolución en humanos frente a primates y otros mamíferos (HARF1) apunta en la misma dirección25. Una vía de señal como ésta, implicada, por una parte, en el desarrollo y, por otra, en la modificación plástica del cerebro durante la vida adulta, es un buen lugar donde buscar respuestas para la esquizofrenia, en consonancia con hipótesis etiológicas tipo “doble golpe” que intentan explicar tanto la vulnerabilidad genética de esta enfermedad como las asociaciones a problemas perinatales e infantiles y la aparición relativamente tardía de la clínica19. No nos referimos a una ausencia completa, que sabemos que en humanos produce un tipo de lisencefalia muy grave e infrecuente26. Estaríamos hablando más bien de estados de haploinsuficiencia en los que una dotación escasa de esta proteína podría actuar en distintos tiempos (desarrollo cortical, maduración de las redes y edad adulta) para dar lugar a un estado de vulnerabilidad. En 1998 se descubrió que, en pacientes con esquizofrenia, había una disminución de reelina muy importante (alrededor del 50% frente a controles), medida mediante cuantificación de su ARN mensajero (RT-PCR) y comprobada mediante Western blotting de la propia proteína27. A partir de ahí nuevos estudios más amplios extendieron el interés a los trastornos afectivos con hallazgos quizá más llamativos: por una parte se confirmaba la disminución de la reelina en la esquizofrenia, pero además se encontraba una disminución similar en trastorno bipolar, aunque sólo cuando cursaba con síntomas 20
Psiq Biol. 2008;15(1)16-22
psicóticos28. La depresión unipolar sin síntomas psicóticos tampoco presentaba alteraciones importantes en la distribución de reelina. Estos datos orientan a un papel en la fisiopatología de ambos trastornos más que en una alteración primaria, aunque no puede descartarse esta posibilidad. Otra patología que también se ha visto relacionada con esta vía de señalización ha sido el autismo. El interés en este caso se ha despertado por la asociación entre autismo y la región 7q22, donde se encuentra RELN, el gen que codifica para reelina29. Precisamente esta región del genoma también está asociada a la vulnerabilidad para presentar esquizofrenia30. Pues bien, en los cerebros de autistas se ha encontrado, asimismo, una disminución de reelina. No parece existir ningún estudio en el que se asocie esta misma región con trastornos afectivos sin sintomatología psicótica. Sabiendo que la disminución de reelina se relaciona con determinadas condiciones patológicas, se ha intentado encontrar factores que pudieran determinar esta disminución. Sabemos que alteraciones en la dotación genética podrían producir cambios en la cantidad de reelina. Los estudios genéticos que enlazan la región 7q22 con autismo y esquizofrenia apoyarían la dotación genética anómala como causa de la disminución. Existen modelos animales con escasez relativa de reelina (el ratón reeler heterocigoto) que presentan alteraciones en la citoarquitectura paralelas a las descritas en cerebros de pacientes con esquizofrenia31. Estos ratones además presentan características como la inhibición por prepulso. Otro factor que podría determinar la disminución de un modo más deletéreo es la infección viral. La infección por virus de la gripe en el segundo trimestre del embarazo disminuye las concentraciones de reelina20. También la hipoxia perinatal, otro factor de riesgo confirmado, produce regulación a la baja de RELN e interfiere en el desarrollo de la conectividad cortical32 (fig. 2). Otras causas para la disminución de reelina podrían ser, sin duda, los efectos de otros mediadores, por la interacción con otras redes de señalización. Por ejemplo: el BDNF regula de una forma compleja la expresión de reelina33. Se implica al BDNF en los trastornos afectivos (teoría neurotrófica de los trastornos afectivos34) y también en la esquizofrenia. De ninguna manera queremos decir que la reelina sea la “bala mágica” que explique la esquizofrenia, pero es un elemento regulador clave del neurodesarrollo y probablemente tenga un papel central en la fisiopatología.
CONCLUSIONES La vía de señal mediada por reelina guía a las neuronas en su complejo desarrollo, modula el crecimiento dendrítico y algunos de los mecanismos moleculares de
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
Complicaciones perinatales
Alteraciones de la migración
Hipoxia perinatal Reelina
Genes
α3β1 Apo ER2
Lisencefalia
Alteraciones en crecimiento dentrítico
VLDLr
Infecciones virales
Alteraciones en sinaptogénesis DAB1
Autismo Estrés
BDNF
Fyn/Src
Alteración de la plasticidad en el adulto
Esquizofrenia
Figura 2. Papel de la reelina en las alteraciones del neurodesarrollo. Múltiples factores interrelacionados pueden dar lugar a alteraciones en la vía de señal reelina, que tendrían distintas consecuencias dependiendo del grado, el lugar y el tiempo en que se produzcan.
la plasticidad sináptica. Encontramos a la reelina concentrada en las zonas más plásticas del cerebro y en los animales con más capacidad de aprendizaje. Hay una disminución franca de esta proteína (primaria o no) en varias patologías psiquiátricas que se postula tienen su origen en alteraciones de la formación del cerebro. La disminución de reelina, tomada de forma aislada, puede considerarse como uno más entre los hallazgos que, en la última década, se observan en esquizofrenia, autismo y trastorno bipolar, consolidando por fin su carácter de problemas estructurales. Se trata de un dato más que apoya la alteración en el neurodesarrollo como origen de estas enfermedades. Además, si la reelina se puede alterar por causas tan distintas y en diversos períodos del desarrollo, podría ser una de las “dianas” que sustentaría la teoría del “doble golpe”35. Hilando más fino, la alteración de la reelina se integra con facilidad dentro de las teorías de la disfunción gabaérgica. La disminución de proteína no es un problema generalizado que afecte por igual a todas las neuronas del cerebro, sino que parece centrarse en un subconjunto de interneuronas gabaérgicas, precisamente afectando con mayor intensidad a una población ya sospechosa anteriormente: interneuronas con una expresión menor de GAD6736. También se ha relacionado la disminución de reelina en los pacientes esquizofrénicos con las neuronas corticales situadas en la sustancia blanca intersticial, que se cree son remanentes de estructuras corticales embrionarias37. La polémica relación que desde siempre ha existido entre esquizofrenia y trastorno bipolar de nuevo sale a relucir en estos hallazgos: reelina disminuye en la esquizofrenia, pero en el trastorno bipolar sólo cuando presenta síntomas psicóticos. Resulta de interés, por lo tanto, para las aproximaciones dimensionales38 y nos trae reminiscencias de la teoría de la psicosis unitaria, que
una vez más plantea los problemas conceptuales a los se enfrenta la psiquiatría al tratar de clasificar el funcionamiento de un sistema complejo como el cerebro en apartados estancos, buscando causas únicas según el modelo médico clásico. Por último, estos hallazgos apoyan la actual forma de entender el neurodesarrollo, que supone un nuevo paradigma que acerca la biología a la intuición clínica. El cerebro pasa a ser un órgano en desarrollo continuo, un órgano que no alcanza la madurez estructural y funcional hasta al menos la adolescencia tardía. Durante ese tiempo cualquier agresión la sufre como un sistema dinámico y cambiante. Quizá desde esta perspectiva se pueda entender mejor muchas de las enfermedades mentales. BIBLIOGRAFÍA 1. Johnstone EC, et al. Cerebral ventricular size and cognitive impairment in chronic schizophrenia. Lancet. 1976;2:924-6. 2. Harrison PJ. The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their interpretation. Brain. 1999;122: 593-624. 3. D’Arcangelo, et al. A protein related to extracellular matrix proteins deleted in the mouse mutant reeler. Nature. 1997;374:719-23. 4. Woods BT. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Am J Psychiatry. 1998;155:1661-70. 5. Lewis DA, Levitt P. Schizoprenia as a disorder of neurodevelopment. Annu Rev Neurosci. 2002;25:409-32. 6. Weiberger DR, Marenco S. Schizophrenia as a neurodevelopmental disorder. En: AA.VV. Schizophrenia. Oxford: Blackwell; 2003. p. 326-48. 7. Lupo G, Harris WA, Lewis KE. Mechanisms of ventral patterning in the vertebrate nervous system. Nat Rev Neurosci. 2006;7:103-14. 8. Marin O, Rubenstein JL. Cell migration in the forebrain. Annu Rev Neurosci. 2003;26:441-83. 9. Meyer G. Genetic control of neuronal migrations in human cortical development. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2007; 189:1. 10. Squire A, et al. Fundamental Neuroscience. Academic Press, USA; 2003. Psiq Biol. 2008;15(1):16-22
21
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
11. RW. Is postnatal neocortical maturation hierarchical? Trends Neurosci. 2005;28:512-7. 12. Gogtay N, et al. Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:8174-9. 13. Hubel DN, Wiesel TN. The period of susceptibility to the physiological effects of unilateral eye closure in kittens. J Physiol. 1970;206:419-36. 14. Kandel ER. A new intellectual framework for psychiatry. Am J Psychiatry. 1998;155:457-69. 15. Hensch TK. Critical period plasticity in local cortical circuits. Nat Rev Neurosci. 2005;6:877-88. 16. Francis F, et al. Human disorders of cortical development: from past to present. Euro J Neurosci. 2006;23:877-93. 17. Vasconcelos MM. Mental retardation. J Pediatr (Rio J). 2004; 80 Suppl 2. 18. Keshavan MS, Anderson S, Pettegrew JW. Is schizophrenia due to excessive synaptic pruning in the prefrontal cortex? The Feinberg hypothesis revisited. J Psychiatr Res. 1994;28: 239-65. 19. Mednick SA, Hollister JM, editores. Fetal neural development and adult schizophrenia. New York: Cambridge University Press; 1995. 20. Fatemi SH, et al. Defective corticogenesis and reduction in Reelin immunoreactivity in cortex and hippocampus of prenatally infected neonatal mice. Mol Psychiatry. 1999;4:145-54. 21. Henquet C, Murray R, Linszen D, van Os J. The environment and schizophrenia: the role of cannabis use. Schizophr Bull. 2005;31:608-12. 22. Jones P, Rodgers B, Murray R, Marmot M. Child development risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort. Lancet. 1994;344:1398-402. 23. Sinagra M, et al. Reelin, very-low-density lipoprotein receptor, and apolipoprotein E receptor 2 control somatic NMDA receptor composition during hippocampal maturation in vitro. J Neurosci. 2005;25:6127-36. 24. Weeber EJ, Beffert, et al. Reelin and ApoE receptors cooperate to enhance hippocampal synaptic plasticity and learning. J Biol Chem. 2002;277:39944-52. 25. Pollard KS, et al. An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Nature. 2006;443:167-72.
22
Psiq Biol. 2008;15(1)16-22
26. Hong SE, et al. Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat Genet. 2000;26:93-6. 27. Impagnatiello F, et al. A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:15718-23. 28. Guidotti A, et al. Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:1061-9. 29. Bartlett CW, Gharani N, Millonig JH, Brzustowicz LM. Three autism candidate genes: a synthesis of human genetic analysis with other disciplines. Int J Dev Neurosci. 2005;23: 221-34. 30. Ekelund J, et al. Genome-wide scan for schizophrenia in the Finnish population: evidence for a locus on chromosome 7q22. Hum Mol Genet. 2000;9:1049-57. 31. Tueting P, et al. The phenotypic characteristics of heterozygous reeler mouse. Neuroreport. 1999;10:1329-34. 32. Curristin S, et al. Disrupted synaptic development in the hypoxic newborn brain. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99: 15729-34. 33. Ringstedt T, et al. BDNF regulates reelin expression and Cajal-Retzius cell development in the cerebral cortex. Neuron. 1998;21:305-15. 34. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka R. Molecular basis of neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience. McGraw-Hill Medical; 2001. 35. Impagnatiello F, et al. A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:15718-23. 36. Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nat Rev Neurosci. 2005;6: 312-24. 37. Eastwood SL, Harrison PJ. Cellular basis of reduced cortical reelin expression in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2006;163:540-2. 38. Peralta V, Cuesta MJ. The underlying structure of diagnostic systems of schizophrenia: a comprehensive polydiagnostic approach. Schizophr Res. 2005;79:217-29.
REVISIONES
Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina Diego Urgelésa,b, Francisco Clascáb y Tania Ramos-Morenob aClínica
Nuestra Señora de La Paz. Hermanos de San Juan de Dios. Madrid. España. de Anatomía, Histología y Neurociencia. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
bDepartamento
Se cree que enfermedades como la esquizofrenia o el autismo podrían estar causadas por alteraciones en el proceso de desarrollo cerebral. La forma de entender este desarrollo ha cambiado mucho en los últimos años, que ahora se entiende como un proceso lento que se extiende desde la formación del tubo neural hasta la adolescencia y que presenta una gran sensibilidad a factores ambientales. Últimamente también se han hecho grandes avances en el conocimiento de las moléculas que lo regulan. Entre ellas destaca la vía de señalización mediada por reelina, que está implicada tanto en el desarrollo cortical intrauterino como en la plasticidad sináptica en el adulto. Sorprendentemente se ha descubierto que la reelina se encuentra disminuida en el cerebro de pacientes con esquizofrenia y autismo. Aunque esto no explica ni simplifica el enigma que envuelve la patogenia de estas enfermedades, sí tiene interesantes implicaciones para la psiquiatría. La moderna forma de entender el desarrollo cerebral y el conocimiento de los mecanismos subyacentes que lo sustentan, como la vía de señal reelina, están generando un nuevo paradigma de la patogenia de estas enfermedades que acerca las hipótesis biológicas a la intuición clínica.
Neurodevelopment and pathogenesis of mental disorders: the reelin signaling pathway
Palabras clave: Esquizofrenia. Autismo. Neurodesarrollo. Reelina.
Key words: Schizophrenia. Autism. Neurodevelopment. Reelin.
Psychiatric diseases such as schizophrenia or autism may be caused by alterations during cerebral development. Over the past few years, our understanding of brain development has changed. Nowadays, cerebral development is known to be a slow process, which ranges from the neural tube formation stage to adolescence and which can be strongly influenced by several environmental factors. Recently, much progress has been made in knowledge of the molecules controlling cerebral development. Among these molecules, notable is reelin, which activates an intracellular signaling pathway that acts both during cortical development and in synaptic plasticity during adulthood. Surprisingly, reelin expression is decreased in the brains of schizophrenic and autistic individuals. Although the decrease in reelin expression does not simplify the enigma surrounding the pathogenesis of these disorders, this finding has interesting implications for psychiatry. At present, the new understanding of the role of reelin in cerebral development is creating a new paradigm for the pathogenesis of some psychiatric diseases, reducing the gap between biological hypotheses and clinical intuition.
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: Dr. D. Urgelés Puértolas. Clínica Nuestra Señora de La Paz. López de Hoyos, 259. 28043 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]
16
Psiq Biol. 2008;15(1)16-22
En la última década, nuevos hallazgos neurocientíficos han consolidado firmemente la evidencia a favor del carácter estructural de muchas enfermedades psiquiátricas. Los datos que parecen hoy más sólidos se refieren a la esquizofrenia. Puede decirse que, poco a poco, va perfilándose una cuadro anatomopatológico específico y
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
contrastado de esta enfermedad. Desde hace tiempo, se conocía la existencia en estos pacientes de alteraciones macroscópicas, como el aumento de los ventrículos cerebrales1. Más recientemente, se ha puesto de manifiesto un aumento de la densidad neuronal en áreas frontales y temporales sin un cambio en el número total de neuronas, lo cual implica una disminución del espacio ocupado por dendritas y axones en la sustancia gris. Esta observación se suma a la de alteraciones en la conectividad, manifestada por un menor número de contactos sinápticos en áreas temporales y frontales. Otro hallazgo ampliamente replicado es la disminución en el número de neuronas en los núcleos talámicos mediales y anteriores, los cuales se hallan densamente interconectados con dichas áreas corticales2. Paralelamente, los estudios celulares y moleculares aportan una serie de datos relevantes que, además, están en consonancia con los hallazgos anatomopatológicos y la intuición clínica. Estos estudios indican que un tipo de moléculas merecedor de especial atención son aquellas que participan en la formación, la remodelación y el ajuste funcional de las sinapsis cerebrales. Entre ellas se encuentra la proteína secretada reelina y la vía de señalización que ésta media a través de los receptores de lipoproteínas VLDL y Apo E3. Si bien todavía estamos lejos de la identificación de los factores etiológicos concretos, estos avances conceptuales, sin duda, resultan relevantes para encuadrar la etiopatogenia de la esquizofrenia. A lo largo del pasado siglo, dos grupos de teorías han intentado explicar la patogenia de la esquizofrenia. Por una parte las teorías degenerativas, que postulan una causa progresiva, que actuaría de forma continuada en el tiempo y llevaría a una lesión creciente4. Por otra parte, el grupo de teorías del neurodesarrollo afirman que la esquizofrenia aparece como consecuencia de una alteración en el proceso del desarrollo cerebral5. Aunque el debate sigue abierto, los datos neurobiológicos y epidemiológicos apuntan hacia estas últimas como las más probables2,6. La confirmación de la hipótesis del neurodesarrollo tendría importantes consecuencias conceptuales y clínicas.
ALGUNOS HECHOS BÁSICOS DEL DESARROLLO CEREBRAL El desarrollo del tejido cerebral tiene lugar durante las primeras dos décadas de la vida. Durante ese extenso período, una serie de mecanismos genéticos y celulares se suceden e interaccionan para especificar el fenotipo adulto de las distintas poblaciones neuronales, así como para tender y afinar sus conexiones sinápticas.
En primer lugar, las neuronas y células gliales se generan en números y lugares adecuados a lo largo del tubo nervioso embrionario. A continuación, estas células migran, con frecuencia a grandes distancias, dentro del tejido nervioso. Sus rutas están definidas por una compleja combinación de señales moleculares de tipo adhesivo o quimiotáctico, las cuales pueden ser secretadas a la matriz extracelular o ser presentadas en la membrana de otras células. Estas señales indican una posición actuando a modo de balizas o crean gradientes de concentración, que actuarán como ejes de coordenadas para situarlas en el espacio7,8. En la corteza cerebral, una serie de migraciones perpendiculares a la superficie originan su laminación celular característica, mientras que otras migraciones permiten la llegada de la mayor parte de las interneuronas desde regiones basales del encéfalo9. Después se producirá el crecimiento de dendritas y axones. Éste tiene lugar mediante unas especializaciones celulares dotadas de movilidad a las que Ramón y Cajal bautizó como conos de crecimiento. Estos conos son guiados hacia distintos puntos del sistema nervioso por señales moleculares análogas a las comentadas. Al avanzar, cada cono deja tras de sí un axón. Los axones crecen así hasta alcanzar regiones a veces muy alejadas, como, por ejemplo, el hemisferio cerebral contralateral o la médula espinal. Una vez alcanzadas sus zonas diana correspondientes, los axones forman sinapsis frecuentemente de modo exuberante, por lo que requerirá posteriores reajustes. Estructuralmente, tales reajustes suponen fenómenos masivos de neoformación, remodelación o “poda” sináptica. Por ejemplo, en la corteza cerebral se pierde, tras la etapa de exuberancia inicial, hasta el 50% de las sinapsis. El desarrollo de la corteza cerebral humana presenta varios rasgos peculiares que son clave para comprender la posible etiopatogenia de la esquizofrenia10.
Lentitud En la corteza cerebral, la remodelación sináptica a gran escala dura casi 20 años. Antes del parto, hay muy pocas sinapsis en la corteza. Sin embargo, durante los primeros 2 años de vida se produce un aumento explosivo en el número de sinapsis. Posteriormente, de modo progresivo, gran parte de estas conexiones son eliminadas. Esta eliminación es detectable hasta el final de la adolescencia, paralelamente al refinamiento funcional que convierte el cerebro de un adolescente en el de un adulto. Por lo tanto, con el neurodesarrollo no nos referimos sólo al proceso intrauterino, sino a una serie de sucesos que se extienden hasta la adolescencia tardía. Psiq Biol. 2008;15(1):16-22
17
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
Heterocronía El desarrollo de las distintas regiones de la corteza sucede en tiempos distintos. Así, las distintas áreas corticales experimentan esta poda a ritmos y/o en épocas distintos: unas en la primera o segunda infancia y otras en la adolescencia. La mielinización de los axones corticales sigue una secuencia análoga11. Resulta muy significativo que las áreas de asociación frontales y temporoparietales sean las últimas en experimentar este proceso12.
Interdependencia de los mecanismos celulares de desarrollo
Sensibilidad a factores ambientales La profunda influencia del entorno en el desarrollo cerebral se conoce de hace mucho tiempo13 y su significado para la psiquiatría ha sido apuntado de forma brillante14. Es bien conocido que la actividad sensoriomotriz normal durante la infancia y la adolescencia es indispensable, por ejemplo, para la adquisición de la visión estereoscópica, la coordinación binocular y la percepción de formas y caras, funciones que dependen esencialmente de una correcta función cortical. De modo paralelo, la interacción con el medio es también imprescindible en la adquisición del lenguaje, la conducta social y el desarrollo de la personalidad. Durante la infancia o la adolescencia hay ventanas temporales (períodos críticos de plasticidad) en las que el cerebro es permeable a improntas ambientales determinadas. Finalizados estos períodos, la adquisición de esas habilidades se
Desarrollo intrauterino 1.er trimestre
hace mucho más costosa o imposible. La base de estos fenómenos se encuentra en los mecanismos celulares que gobiernan estos períodos y que se está comenzando a conocerlos actualmente15. Así, aunque en los genes se encuentre el plan básico que gobierna la estructuración básica y la diferenciación de los tipos celulares del sistema nervioso, el ambiente, las entradas sensoriales y la actividad neuronal (tanto la inducida como la intrínseca) tienen un importante papel que se debe tener en cuenta.
El desarrollo cerebral entraña una compleja y prolongada coreografía de diferenciación celular y ensamblaje de circuitos sinápticos. Esta coreografía requiere que la información codificada en los genes se exprese con una secuencia espacial y temporal precisa dentro del tejido nervioso en desarrollo. De este modo, cada nuevo paso “construye sobre lo construido”, en un proceso secuencial e irreversible en el que la variable tiempo es trascendental. Esta dinámica implica que un pequeña alteración pueda amplificarse en fases posteriores del desarrollo, en una especie de efecto “bola de nieve”. De este modo, enfermedades características del adulto pueden tener su raíz causal en defectos que se inician en el segundo trimestre intrauterino. Por todo esto, las alteraciones en las fases iniciales del desarrollo dan lugar a alteraciones citoarquitectónicas muy llamativas y a trastornos mentales muy evidentes
Desarrollo posnatal
2.o trimestre
3.er trimestre
1.a infancia
Adolescencia
Madurez
Neurogénesis Migración Diferenciación Formación y maduración de redes Alteración en inducción Heterotopias y formación del Displasias corticales tubo neural
Disrafias Anencefalias Microcefalias …
Epilepsia Retraso mental …
Alteraciones dendrosinápticas
Esquizofrenia Autismo …
Figura 1. Fases del neurodesarrollo y afecciones asociadas. El momento temporal en el que se altera el neurodesarrollo es determinante para el tipo de afectación citoarquitectónica que se producirá. Cada una de estas alteraciones morfológicas resultantes está asociada a su vez a distintos grupos de enfermedades. La esquizofrenia y el autismo se encuentran probablemente en el grupo más tardío y sutil de las alteraciones del neurodesarrollo. 18
Psiq Biol. 2008;15(1)16-22
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
(por ejemplo, retrasos mentales graves). En cambio, alteraciones más tardías deberían dar lugar a lo contrario: defectos histológicos sutiles y alteraciones conductuales menos evidentes (fig. 1). El paciente con esquizofrenia tiene un sistema nervioso casi indemne desde el punto de vista anatomopatológico2. Conductualmente, entra dentro de unos parámetros de adaptación al medio, funcionamiento personal y social bastante aceptables al compararlos con los que presentan retrasos mentales graves16,17. En conjunto, pues, la evidencia disponible indica que la causa inmediata de la esquizofrenia podría hallarse específicamente en trastornos de los mecanismos celulares que controlan las fases tardías del neurodesarrollo. En este sentido, llama la atención que la aparición de la clínica coincide frecuentemente con el período de poda sináptica en las áreas asociativas de la corteza al inicio de la etapa adulta. Cabría plantear la analogía de que en esta etapa final del desarrollo “se quitan los andamios” de los microcircuitos cerebrales en construcción para optimizar su rendimiento; sería entonces cuando el defecto se hace patente18.
IMPLICACIONES ETIOLÓGICAS Entender la esquizofrenia como producto de un neurodesarrollo alterado tiene implicaciones en el estudio etiológico y en la fisiopatología. Numerosos sucesos se asocian estadísticamente al riesgo de aparición de esquizofrenia: la desnutrición de la madre durante el embarazo y las complicaciones obstétricas aumentan el riesgo de forma importante, determinadas configuraciones genéticas también aumentan el riesgo de padecerla (pero a la vez podrían aumentar la probabilidad de complicaciones obstétricas que a su vez aumentarían más el riesgo final)19. Las infecciones virales durante el segundo trimestre de embarazo se han relacionado también en numerosos trabajos con una probabilidad aumentada de padecer esta enfermedad, y se ha implicado al virus de la gripe y al de la rubeola. Estos hallazgos conectan fácilmente con el mayor riesgo de los niños nacidos durante determinados meses del año (serían aquellos en los que coincidió el segundo trimestre de gestación con una alta incidencia de gripe)20. Es interesante señalar que es precisamente en el segundo trimestre cuando se produce la generación y la migración en la corteza cerebral y comienza el crecimiento de sus dendritas y axones. En etapas posnatales del desarrollo (adolescencia tardía e inicio de edad adulta), el consumo de tóxicos puede considerarse como factor de riesgo o desencadenante21. En niños que después han tenido la enfermedad, aparece a partir de los 4 años una gran incidencia de dificultades sociales22. Podría considerarse como un factor
de riesgo psicológico o podría verse como clínica precoz, incluso podría tener ambos papeles al mismo tiempo. En realidad la red causal es intrincada y no responde a un esquema lineal. A la vista del paradigma que descubre el neurodesarrollo, la distinción entre factor de riesgo y clínica precoz no está nada clara. Muchos conceptos, como vulnerabilidad, factores permisivos, pródromos o factores etiológicos, se desdibujan. Esto es consecuencia de que el desarrollo deja de considerar al hombre como un sistema aislado o el resultado de un plan cerrado. Es probable que este nuevo modelo coincida más con la intuición clínica que anteriores propuestas venidas desde la biología.
VÍA DE LA REELINA: UN POSIBLE MECANISMO FISIOPATOLÓGICO Estos hallazgos plantean la cuestión de cuáles son los posibles nexos entre los factores de riesgo antes mencionados y las alteraciones histológicas y funcionales. Seguramente no haya una respuesta sencilla y única, dado el carácter acumulativo e interdependiente de los mecanismos celulares del desarrollo. No obstante, algunos mecanismos descubiertos en la última década pueden ayudar a hacernos una idea del tipo de procesos celulares y genéticos en los que podría dirimirse la patogenia de esta enfermedad. Además, estos hallazgos ofrecen perspectivas fascinantes sobre el desarrollo y la función de los circuitos cerebrales. La vía de señal mediada por la proteína reelina es uno de esos mecanismos. La reelina es secretada por algunas neuronas de la corteza cerebral en desarrollo. Requiere para su función la unión a distintos receptores, incluidos los receptores lipoproteicos VLDLr y Apo ER2. Además, sabemos que también se une a la integrina ␣31 y a receptores neuronales relacionados con cadherina (CNR). La vía de señal es compleja, interviniendo un grupo de cinasas mediadas, a su vez, por otras moléculas como la proteína adaptadora DAB1. En último término, esta vía de señal modifica la dinámica del citoesqueleto neuronal y la adhesión intercelular. Reelina interviene en el desarrollo de las estructuras laminadas del cerebro en los vertebrados. Su ausencia completa en el ratón mutante reeler provoca que las neuronas se coloquen de forma desordenada en la corteza cerebral y cerebelosa y se asocia a un fenotipo conductual en el que destaca la ataxia3. Es secretada en grandes cantidades por las células de Cajal-Retzius, situadas en la superficie pial de la futura corteza, lugar donde finaliza la migración radial y se organizan las capas corticales. Se cree que interviene también en fenómenos de crecimiento y guía axonal. Psiq Biol. 2008;15(1):16-22
19
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
En la edad adulta, reelina regula la maduración del receptor glutamatérgico NMDA, interviniendo en la composición de sus subunidades23. También modula la respuesta de este receptor aumentando su capacidad de inducir potenciación a largo plazo, una de las bases celulares de muchos procesos de aprendizaje. Animales en los que se ha suprimido esta posibilidad de actuación mediante edición genética muestran una disminución en las pruebas de aprendizaje asociativo, así como alteraciones en la generación de potenciación a largo plazo24. La reelina es particularmente abundante en zonas muy ricas en sinapsis, en las que existe evidencia de remodelación y plasticidad constantes. En el neocórtex humano y en el hipocampo encontramos una banda especialmente marcada en neuropilo de capa I, así como somas sueltos que la contienen en capas I y II, principalmente. La reelina se encuentra en todos los vertebrados estudiados, no obstante su expresión es creciente a lo largo del árbol evolutivo. Nuestro laboratorio ha estudiado la presencia de esta proteína en distintos modelos animales (roedores, carnívoros y primates), y ha llegado a la conclusión de que los primates (humanos y no humanos) presentan la expresión de reelina más amplia. La reciente colocalización de reelina y productos génicos pertenecientes a regiones del genoma con una rápida evolución en humanos frente a primates y otros mamíferos (HARF1) apunta en la misma dirección25. Una vía de señal como ésta, implicada, por una parte, en el desarrollo y, por otra, en la modificación plástica del cerebro durante la vida adulta, es un buen lugar donde buscar respuestas para la esquizofrenia, en consonancia con hipótesis etiológicas tipo “doble golpe” que intentan explicar tanto la vulnerabilidad genética de esta enfermedad como las asociaciones a problemas perinatales e infantiles y la aparición relativamente tardía de la clínica19. No nos referimos a una ausencia completa, que sabemos que en humanos produce un tipo de lisencefalia muy grave e infrecuente26. Estaríamos hablando más bien de estados de haploinsuficiencia en los que una dotación escasa de esta proteína podría actuar en distintos tiempos (desarrollo cortical, maduración de las redes y edad adulta) para dar lugar a un estado de vulnerabilidad. En 1998 se descubrió que, en pacientes con esquizofrenia, había una disminución de reelina muy importante (alrededor del 50% frente a controles), medida mediante cuantificación de su ARN mensajero (RT-PCR) y comprobada mediante Western blotting de la propia proteína27. A partir de ahí nuevos estudios más amplios extendieron el interés a los trastornos afectivos con hallazgos quizá más llamativos: por una parte se confirmaba la disminución de la reelina en la esquizofrenia, pero además se encontraba una disminución similar en trastorno bipolar, aunque sólo cuando cursaba con síntomas 20
Psiq Biol. 2008;15(1)16-22
psicóticos28. La depresión unipolar sin síntomas psicóticos tampoco presentaba alteraciones importantes en la distribución de reelina. Estos datos orientan a un papel en la fisiopatología de ambos trastornos más que en una alteración primaria, aunque no puede descartarse esta posibilidad. Otra patología que también se ha visto relacionada con esta vía de señalización ha sido el autismo. El interés en este caso se ha despertado por la asociación entre autismo y la región 7q22, donde se encuentra RELN, el gen que codifica para reelina29. Precisamente esta región del genoma también está asociada a la vulnerabilidad para presentar esquizofrenia30. Pues bien, en los cerebros de autistas se ha encontrado, asimismo, una disminución de reelina. No parece existir ningún estudio en el que se asocie esta misma región con trastornos afectivos sin sintomatología psicótica. Sabiendo que la disminución de reelina se relaciona con determinadas condiciones patológicas, se ha intentado encontrar factores que pudieran determinar esta disminución. Sabemos que alteraciones en la dotación genética podrían producir cambios en la cantidad de reelina. Los estudios genéticos que enlazan la región 7q22 con autismo y esquizofrenia apoyarían la dotación genética anómala como causa de la disminución. Existen modelos animales con escasez relativa de reelina (el ratón reeler heterocigoto) que presentan alteraciones en la citoarquitectura paralelas a las descritas en cerebros de pacientes con esquizofrenia31. Estos ratones además presentan características como la inhibición por prepulso. Otro factor que podría determinar la disminución de un modo más deletéreo es la infección viral. La infección por virus de la gripe en el segundo trimestre del embarazo disminuye las concentraciones de reelina20. También la hipoxia perinatal, otro factor de riesgo confirmado, produce regulación a la baja de RELN e interfiere en el desarrollo de la conectividad cortical32 (fig. 2). Otras causas para la disminución de reelina podrían ser, sin duda, los efectos de otros mediadores, por la interacción con otras redes de señalización. Por ejemplo: el BDNF regula de una forma compleja la expresión de reelina33. Se implica al BDNF en los trastornos afectivos (teoría neurotrófica de los trastornos afectivos34) y también en la esquizofrenia. De ninguna manera queremos decir que la reelina sea la “bala mágica” que explique la esquizofrenia, pero es un elemento regulador clave del neurodesarrollo y probablemente tenga un papel central en la fisiopatología.
CONCLUSIONES La vía de señal mediada por reelina guía a las neuronas en su complejo desarrollo, modula el crecimiento dendrítico y algunos de los mecanismos moleculares de
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
Complicaciones perinatales
Alteraciones de la migración
Hipoxia perinatal Reelina
Genes
α3β1 Apo ER2
Lisencefalia
Alteraciones en crecimiento dentrítico
VLDLr
Infecciones virales
Alteraciones en sinaptogénesis DAB1
Autismo Estrés
BDNF
Fyn/Src
Alteración de la plasticidad en el adulto
Esquizofrenia
Figura 2. Papel de la reelina en las alteraciones del neurodesarrollo. Múltiples factores interrelacionados pueden dar lugar a alteraciones en la vía de señal reelina, que tendrían distintas consecuencias dependiendo del grado, el lugar y el tiempo en que se produzcan.
la plasticidad sináptica. Encontramos a la reelina concentrada en las zonas más plásticas del cerebro y en los animales con más capacidad de aprendizaje. Hay una disminución franca de esta proteína (primaria o no) en varias patologías psiquiátricas que se postula tienen su origen en alteraciones de la formación del cerebro. La disminución de reelina, tomada de forma aislada, puede considerarse como uno más entre los hallazgos que, en la última década, se observan en esquizofrenia, autismo y trastorno bipolar, consolidando por fin su carácter de problemas estructurales. Se trata de un dato más que apoya la alteración en el neurodesarrollo como origen de estas enfermedades. Además, si la reelina se puede alterar por causas tan distintas y en diversos períodos del desarrollo, podría ser una de las “dianas” que sustentaría la teoría del “doble golpe”35. Hilando más fino, la alteración de la reelina se integra con facilidad dentro de las teorías de la disfunción gabaérgica. La disminución de proteína no es un problema generalizado que afecte por igual a todas las neuronas del cerebro, sino que parece centrarse en un subconjunto de interneuronas gabaérgicas, precisamente afectando con mayor intensidad a una población ya sospechosa anteriormente: interneuronas con una expresión menor de GAD6736. También se ha relacionado la disminución de reelina en los pacientes esquizofrénicos con las neuronas corticales situadas en la sustancia blanca intersticial, que se cree son remanentes de estructuras corticales embrionarias37. La polémica relación que desde siempre ha existido entre esquizofrenia y trastorno bipolar de nuevo sale a relucir en estos hallazgos: reelina disminuye en la esquizofrenia, pero en el trastorno bipolar sólo cuando presenta síntomas psicóticos. Resulta de interés, por lo tanto, para las aproximaciones dimensionales38 y nos trae reminiscencias de la teoría de la psicosis unitaria, que
una vez más plantea los problemas conceptuales a los se enfrenta la psiquiatría al tratar de clasificar el funcionamiento de un sistema complejo como el cerebro en apartados estancos, buscando causas únicas según el modelo médico clásico. Por último, estos hallazgos apoyan la actual forma de entender el neurodesarrollo, que supone un nuevo paradigma que acerca la biología a la intuición clínica. El cerebro pasa a ser un órgano en desarrollo continuo, un órgano que no alcanza la madurez estructural y funcional hasta al menos la adolescencia tardía. Durante ese tiempo cualquier agresión la sufre como un sistema dinámico y cambiante. Quizá desde esta perspectiva se pueda entender mejor muchas de las enfermedades mentales. BIBLIOGRAFÍA 1. Johnstone EC, et al. Cerebral ventricular size and cognitive impairment in chronic schizophrenia. Lancet. 1976;2:924-6. 2. Harrison PJ. The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their interpretation. Brain. 1999;122: 593-624. 3. D’Arcangelo, et al. A protein related to extracellular matrix proteins deleted in the mouse mutant reeler. Nature. 1997;374:719-23. 4. Woods BT. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Am J Psychiatry. 1998;155:1661-70. 5. Lewis DA, Levitt P. Schizoprenia as a disorder of neurodevelopment. Annu Rev Neurosci. 2002;25:409-32. 6. Weiberger DR, Marenco S. Schizophrenia as a neurodevelopmental disorder. En: AA.VV. Schizophrenia. Oxford: Blackwell; 2003. p. 326-48. 7. Lupo G, Harris WA, Lewis KE. Mechanisms of ventral patterning in the vertebrate nervous system. Nat Rev Neurosci. 2006;7:103-14. 8. Marin O, Rubenstein JL. Cell migration in the forebrain. Annu Rev Neurosci. 2003;26:441-83. 9. Meyer G. Genetic control of neuronal migrations in human cortical development. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2007; 189:1. 10. Squire A, et al. Fundamental Neuroscience. Academic Press, USA; 2003. Psiq Biol. 2008;15(1):16-22
21
Urgelés D et al. Neurodesarrollo y patogenia de las enfermedades mentales: la vía de señal mediada por reelina
11. RW. Is postnatal neocortical maturation hierarchical? Trends Neurosci. 2005;28:512-7. 12. Gogtay N, et al. Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:8174-9. 13. Hubel DN, Wiesel TN. The period of susceptibility to the physiological effects of unilateral eye closure in kittens. J Physiol. 1970;206:419-36. 14. Kandel ER. A new intellectual framework for psychiatry. Am J Psychiatry. 1998;155:457-69. 15. Hensch TK. Critical period plasticity in local cortical circuits. Nat Rev Neurosci. 2005;6:877-88. 16. Francis F, et al. Human disorders of cortical development: from past to present. Euro J Neurosci. 2006;23:877-93. 17. Vasconcelos MM. Mental retardation. J Pediatr (Rio J). 2004; 80 Suppl 2. 18. Keshavan MS, Anderson S, Pettegrew JW. Is schizophrenia due to excessive synaptic pruning in the prefrontal cortex? The Feinberg hypothesis revisited. J Psychiatr Res. 1994;28: 239-65. 19. Mednick SA, Hollister JM, editores. Fetal neural development and adult schizophrenia. New York: Cambridge University Press; 1995. 20. Fatemi SH, et al. Defective corticogenesis and reduction in Reelin immunoreactivity in cortex and hippocampus of prenatally infected neonatal mice. Mol Psychiatry. 1999;4:145-54. 21. Henquet C, Murray R, Linszen D, van Os J. The environment and schizophrenia: the role of cannabis use. Schizophr Bull. 2005;31:608-12. 22. Jones P, Rodgers B, Murray R, Marmot M. Child development risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort. Lancet. 1994;344:1398-402. 23. Sinagra M, et al. Reelin, very-low-density lipoprotein receptor, and apolipoprotein E receptor 2 control somatic NMDA receptor composition during hippocampal maturation in vitro. J Neurosci. 2005;25:6127-36. 24. Weeber EJ, Beffert, et al. Reelin and ApoE receptors cooperate to enhance hippocampal synaptic plasticity and learning. J Biol Chem. 2002;277:39944-52. 25. Pollard KS, et al. An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Nature. 2006;443:167-72.
22
Psiq Biol. 2008;15(1)16-22
26. Hong SE, et al. Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat Genet. 2000;26:93-6. 27. Impagnatiello F, et al. A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:15718-23. 28. Guidotti A, et al. Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:1061-9. 29. Bartlett CW, Gharani N, Millonig JH, Brzustowicz LM. Three autism candidate genes: a synthesis of human genetic analysis with other disciplines. Int J Dev Neurosci. 2005;23: 221-34. 30. Ekelund J, et al. Genome-wide scan for schizophrenia in the Finnish population: evidence for a locus on chromosome 7q22. Hum Mol Genet. 2000;9:1049-57. 31. Tueting P, et al. The phenotypic characteristics of heterozygous reeler mouse. Neuroreport. 1999;10:1329-34. 32. Curristin S, et al. Disrupted synaptic development in the hypoxic newborn brain. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99: 15729-34. 33. Ringstedt T, et al. BDNF regulates reelin expression and Cajal-Retzius cell development in the cerebral cortex. Neuron. 1998;21:305-15. 34. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka R. Molecular basis of neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience. McGraw-Hill Medical; 2001. 35. Impagnatiello F, et al. A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:15718-23. 36. Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nat Rev Neurosci. 2005;6: 312-24. 37. Eastwood SL, Harrison PJ. Cellular basis of reduced cortical reelin expression in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2006;163:540-2. 38. Peralta V, Cuesta MJ. The underlying structure of diagnostic systems of schizophrenia: a comprehensive polydiagnostic approach. Schizophr Res. 2005;79:217-29.