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Pathologie des hermaphrodismes
Ann Pathol 2004 ; 24 : 499-509
Pathologie des hermaphrodismes
Mise au point
Francis Jaubert (1), Claire Nihoul-Fékété (2), Stephen Lortat-Jacob (2), Nathalie Josso (3), Marc Fellous (4) (1) Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques (UPRES EA 219), Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris. (2) Service de Chirurgie Viscérale Pédiatrique, Hôpital Necker Enfants–Malades, Paris. (3) Inserm U 493, Clamart. (4) Inserm U 361, Hôpital Cochin, Paris.
Jaubert F, Nihoul-Fékété C, Lortat-Jacob S, Josso N, Fellous M. Pathologie des hermaphrodismes. Ann Pathol 2004 ; 24 : 499-509
Summary Hermaphroditism pathology Hermaphroditism is a general term refering to all discrepancies between phenotype and genotype of sex development. It must be preferred to sexual ambiguity which refers mainly to external genitalia anomalies. Hermaphroditism is studied on an historical and pathogenetical perspective. Short embryological summaries are integrated. The defects of sexual differentiation due to hormone deficiency are first studied : androgen insensitivity, steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency, defects of testosterone synthesis, persistant
Résumé Le terme « hermaphrodisme » couvre toutes les discordances observées entre le phénotype et le génotype sexuel : il est à préférer à celui d’ambiguïté sexuelle qui ne se réfère qu’aux organes génitaux externes. L’analyse des hermaphrodismes est présentée dans une perspective historique et pathogénétique. De courts rappels embryologiques sont faits. Les cadres correspondant à des déficits de la différenciation sexuelle par déficit hormonal sont envisagés en premier : insensibilité aux androgènes, déficit en stéroïde 5 alpha-réductase 2, anomalies de synthèse de la testostérone et persistance des canaux de Muller. Les anomalies du déterminisme
« hermaphrodisme » couLvreterme toutes les discordances obserE
vées entre le phénotype sexuel et la différenciation gonadique. Ce problème est connu depuis l’antiquité et est traduit dans des sculptures, des dessins ou des romans. Il s’agit d’un problème fréquent à la naissance et toute ambiguïté sexuelle peut entraîner un retard de déclaration de sexe et de prénom. La loi prévoit un délai d’un mois si besoin. Le problème est compliqué depuis le diagnostic ante-natal et par-
mullerian ducts syndrome. Sexual determinism deficiencies are then presented : Turner syndrome, XX males, pure gonadal dysgenesis, true hermaphroditism, mixed gonadal dysgenesis, Drash and Frasier syndrome. Tumors of dysgenetic gonads followed. Mixed tumors developed in dysgenetic gonads are gonadoblastoma and dysgerminoma. Sex cord tumors are androgen insensitivity associated tumors, Leydig cells tumors and adrenal cell inclusion tumors. Sex reversion genes open new perspectives. ✦ Key words: hermaphroditism, androgen receptor, gonadal dysgenesis, gonadoblastoma, dysgerminoma, leiomyoma, adenoma.
sexuel y font suite : syndrome de Turner, mâles XX, dysgénésies gonadiques pures, hermaphrodisme vrai, dysgénésies gonadiques mixtes, syndromes de Drash et de Frasier. Les tumeurs compliquant les dysgénésies gonadiques sont alors étudiées. Les tumeurs mixtes : gonadoblastome et dysgerminome viennent en premier. Les tumeurs stromales pures y font suite : tumeurs associées à l’insensibilité aux androgènes, tumeurs leydigiennes et inclusions cellulaires surrénaliennes. Les nouvelles perspectives dues aux gènes de réversion sexuelle sont évoquées. ✦ Mots-clés : hermaphrodisme, récepteur des androgènes, dysgénésie gonadique, gonadoblastome, dysgerminome, léiomyome, adénome.
fois une interruption de grossesse est demandée par la famille. Dans d’autres cas, la découverte est tardive au cours d’une pathologie autre ou lors de la puberté devant une aménorrhée primaire. Historiquement, les connaissances sur le sujet ont évolué en fonction des acquis de la biologie. Une première période, endocrinologique pure, a permis de comprendre les éléments de la différenciation sexuelle. La biologie moléculaire a pris le relais et a
© Masson, Paris, 2004
Accepté pour publication le 18 octobre 2004 Tirés à part : F. Jaubert, voir adresse en début d’article. e-mail : [email protected]
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Pathologies de la différenciation sexuelle Insensibilité complète aux androgènes
FIG. 1. — Schéma du développement embryonnaire des organes génitaux internes. Il existe initialement deux gonades indifférenciées et les canaux de Wolf et de Muller. Lors de la différenciation testiculaire, l’action de la testostérone stimule les canaux de Wolf et l’hormone anti-mullérienne inhibe les canaux de Muller. En cas de différenciation ovarienne de la gonade, l’absence de testostérone entraîne la régression des canaux de Muller. FIG. 1. — Schematic drawing of the urogenital crest and of the wolf and Muller canaly. Evolution according to the type of sex differentiation. Testosterone stimulates the wolfian duct development in males and AMH induces mullerian duct regression. By contrast, in female development the missing testosterone allows Wolf canal regression and the mullerian duct can develop.
étudié le déterminisme sexuel. Le domaine continue d’évoluer au fil des découvertes [1, 2].
Différenciation sexuelle Historiquement, cette période a commencé par l’observation, chez l’animal, des freemartins. Deux fœtus, de sexe différent, ayant un placenta commun, aboutissaient à une ambiguïté sexuelle à la naissance de l’un des deux. Il existait donc une substance soluble transmissible et l’hormonologie devenait un concept nouveau. Les hormones, testostérone et déhydrotestostérone, ne tardèrent pas à être individualisées. L’hormone anti-mullérienne vint après et il est communément enseigné à présent que l’embryon possède un système wolffien (mâle) et un système mullérien (femelle) et que la sécrétion hormonale du testicule induit la différenciation masculine alors que son absence entraîne la différenciation féminine par défaut [3] (figure 1).
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L’insensibilité complète aux androgènes a été le premier cadre démembré (anciens testicules féminisants) [4-7]. Le gène du récepteur des androgènes est situé sur le chromosome X et code un récepteur des androgènes qui est cytoplasmique initialement. Le site de liaison aux androgènes fixe la testostérone mais a une fixation plus élective pour son dérivé la dihydrotestostérone (DHT). Celle-ci est obtenue par transformation de la testostérone, en périphérie, au niveau des organes cibles, grâce à l’action de la stéroïde 5 alpha-réductase 2. Le récepteur, une fois qu’il a fixé la DHT, migre dans le noyau cellulaire où il se fixe à l’ADN par un autre site actif qui comporte deux doigts de zinc (figure 2). Il existe de plus un site de dimérisation du récepteur des androgènes. En cas de déficit complet du récepteur des androgènes, le phénotype obtenu est purement féminin avec une absence de pilosité et une aménorrhée primaire qui amène la découverte d’un caryotype 46XY et le fait qu’il n’y a pas d’utérus. Les deux gonades ont une différenciation testiculaire avec souvent un léiomyome juxta-gonadique qui est un bon marqueur anatomo-pathologique du déficit. Parfois le diagnostic est fait à la naissance lors de la découverte d’un testicule dans une hernie inguinale chez une petite fille. Quand les testicules sont enlevés, plus tard, ils ont souvent une forme en saucisse et contiennent de nombreux nodules fermes qui correspondent à des adénomes sertoliens, dépourvus de lignée germinale, mais associés à un stroma à cellules fusiformes denses (figure 3). Ce stroma peut devenir prépondérant en cas de gonadectomie tardive. La gonadectomie prophylactique est conseillée bien que le risque de tumeur soit faible, environ 1 %. La présence d’un gonadoblastome peut être détectée dès l’âge de sept ans, ce qui amène à discuter l’âge d’indication de la gonadectomie avant ou après la puberté. Le diagnostic est facile dans les formes familiales, il peut être difficile dans les formes sporadiques dues à des néomutations du gène, de cause inconnue, elles représentent environ 10 % des cas. Les mutations sont le plus souvent dans le site de fixation à l’ADN, mais elles peuvent également survenir dans le site de fixation des androgènes. Il y a toujours une mutation
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FIG. 2. — La testostérone est synthétisée par le testicule. Son action périphérique sur le récepteur des androgènes est, soit directe, soit après transformation par la stéroïde 5 alpha-réductase 2 en dehydrotestostérone qui est plus active. Le récepteur des androgènes migre dans le noyau et se fixe à l’ADN après s’être lié aux androgènes. Les organes génitaux externes sont plus sensibles à la DHT. FIG. 2. — Testosterone is produced by testis Leydig cells. The androgen receptor of the target tissue has more affinity for dehydrotestosterone obtained locally by the action of the steroid 5 alphareductase type 2 than for testosterone itself. Thereafter the androgen receptor migrates to the nucleus to act on DNA and induces various steps of sex differentiation.
trouvée dans les cas d’insensibilité complète aux androgènes. Le mécanisme pathogénique explicatif de l’absence d’utérus est la sécrétion de l’hormone anti-mullérienne par les cellules de Sertoli du testicule qui entraîne la régression des canaux de Muller d’où l’absence d’utérus. Le développement féminin des organes génitaux externes est dû à l’absence complète d’action des androgènes. Le rôle des cofacteurs du récepteur des androgènes est encore en cours d’étude. Il existe des modèles animaux de l’insensibilité aux androgènes.
FIG. 3. — Deux sections transversales d’un testicule d’insensibilité complète aux androgènes, enlevé lors de la puberté, montrent deux formations nodulaires intra-testiculaires. Celles-ci, peu visibles en HES, sont bien marquées par l’AMH en immunohistochimie. (Anti Mullerian Hormone) (× 5). FIG. 3. — Two transversal sections of complete androgen insensitivity testis at puberty are showing nodules inside the testis. The nodules are less visible on HES stained tissue than after AMH immunodetection (×5).
scrotums. Appendue a l’urètre postérieur, il existe une poche vaginale inférieure kystique borgne bien vue en urétrographie. Il n’y a pas de partie supérieure du vagin ni d’utérus (figure 4). Les deux gonades sont de type testiculaire. Dans les insuffisances partielles en récepteur des androgènes, les testicules ont les mêmes anomalies que celles observées au cours des déficits complets. Par contre, le testicule du déficit en stéroïde 5 alpha-réductase 2 ne présente pas d’évolution tumorale nodulaire. L’aspect est celui d’une infertilité avec des tubes qui ne contiennent que des cellules de Sertoli. Aux cours des déficits partiels du récepteur des
Pseudohermaphrodismes masculins Les pseudohermaphrodismes masculins sont toujours 46XY et doivent être divisés en déficits d’action périphérique des androgènes (insensibilité partielle aux androgènes et déficits en stéroïde 5 alpha-réductase 2) et en déficits de la synthèse testiculaire de la testostérone. Ils se traduisent tous par une ambiguïté sexuelle plus ou moins marquée et il n’y a pas de bonne corrélation entre le degré d’ambiguïté observée (stades de Prader) et le type du déficit ; parfois, de façon exceptionnelle, deux déficits peuvent coexister chez un même individu. La présentation clinique des déficits partiels du récepteur des androgènes et du déficit en stéroïde 5 alpha-réductase 2 sont très proches [8]. Il existe une ambiguïté des organes génitaux externes avec un gros clitoris et une absence de fusion médiane des
FIG. 4. — Représentation schématique comparative de la différenciation sexuelle normale d’un sujet 46XY et des cas d’insensibilité partielle aux androgènes et des déficits en stéroïde 5 alpharéductase 2. Il persiste une poche vaginale implantée sur l’urètre postérieur. Ceci prouve l’origine indépendante des canaux de Muller du tiers inférieur du vagin. FIG. 4. — Schematic comparative drawing of normal male development and of its deficiency in partial androgene insensitivity and steroid 5 alpha-reductase type 2 deficiency.
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androgènes, il est rare de trouver une mutation, sauf dans les cas familiaux où une même mutation peut donner un déficit complet chez un individu et partiel chez l’autre [9]. Les déficits en stéroïde 5 alpharéductase 2 ont souvent une mutation et celle-ci varie selon les groupes ethniques et leur répartition géographique révélant un effet fondateur local. Dans ce dernier cas, il apparaît une pousse mammaire après la puberté et une réversion du comportement sexuel. Ce phénomène est lié à l’apparition de l’activité de la stéroïde 5 alpha-réductase type 1 dans le foie, à la période pubertaire. Le traitement dépend donc de la culture et de la demande du patient. Les déficits de la synthèse testiculaire de la testostérone se traduisent aussi par une ambiguïté sexuelle des organes génitaux chez un patient 46XY. Le testicule apparaît normalement formé, mais les cellules de Leydig sont, soit difficiles à détecter, soit à cytoplasme clair, agencées en amas. La détection immuno-histochimique des variétés de la P 450, associée aux enzymes de la stéroïdogenèse, permet de mettre en évidence les cellules de Leydig même si leur morphologie imite celle d’un fibroblaste. Il faut donc être circonspect et vérifier par cette méthode la présence de cellules de Leydig non détectées par les colorations usuelles avant de porter un diagnostic d’agénésie des cellules de Leydig. De même les cellules de Leydig peuvent être non apparentes sur les colorations usuelles dans les doubles enzymopathies et lors des mutations défectives du récepteur de la LH. On rapprochera de ces pathologies de la différenciation sexuelle, la persistance des canaux mullériens chez le mâle 46 XY qui est un phénomène rare, dû à une mutation du gène de l’AMH le plus souvent et plus rarement à une mutation du gène du récepteur de l’AMH. Dans un tel cas, il existe deux testicules intra-abdominaux latéralisés d’un même côté. Il y a deux trompes et un utérus. Les canaux déférents naissent des testicules puis pénètrent dans la paroi utérine ou ils cheminent jusqu’à une poche vaginale supérieure qui se draine dans l’urètre postérieur [10].
Déterminisme sexuel La mise au point du caryotype constitutionnel à partir des lymphocytes sanguins stimulés par la phytohémagglutinine a montré que les mâles étaient 46XY et les femelles 46XX. Pendant un temps, il a été avancé que
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le déterminisme sexuel dépendait du système de groupe sanguin HY et de son expression par les cellules. L’étude génétique, combinée à la biologie moléculaire, a secondairement montré que la zone déterminant le sexe masculin (TDF : testis determining factor) est située sur le bras court du chromosome Y. Il est apparu secondairement que le gène en cause, SRY, était plus petit composé d’un seul exon et se fixait à l’ADN par une boîte HMG. La démonstration de son rôle a été acquise par la transgenèse chez la souris XX, chez laquelle il a induit une différenciation masculine dans 30 % des individus. La protéine SRY peut être détectée en immunochimie au cours du développement et des dysgénésies gonadiques [1114]. Il est apparu secondairement que ce gène était actif au cours d’une cascade d’événements où SF1 (steroid factor 1) et WT1 (Wilms tumor gene numero 1) agissent en amont sur le développement de la crête urogénitale. Par contre AMH et AMH-R ne jouent qu’après la différenciation testiculaire puisque l’AMH est sécrétée par les cellules de Sertoli.
Pathologie du déterminisme sexuel Le syndrome de Turner, les mâles XX, les dysgénésies gonadiques pures, l’hermaphrodisme vrai, les dysgénésies gonadiques mixtes, les syndromes de Denys Drash et de Frasier sont des illustrations pathologiques de défauts de fonctionnement du déterminisme sexuel. Si le syndrome de Turner, lui-même, ne fait pas partie des hermaphrodismes, par contre les syndromes turnériens en font partie. Le syndrome de Turner est lié à un caryotype 45XO, il donne une petite stature, un cou palmé et une aménorrhée primaire. Le diagnostic anté-natal est soupçonné sur un hygroma kystique cervical médian. Les ovaires des foetus interrompus possèdent des follicules primordiaux et primaires, mais en nombre réduit et ceux-ci disparaissent à la fin de la grossesse ou en postnatal immédiat. Cette sénescence prématurée de la fonction ovarienne est la cause de l’aménorrhée. Les gonades restent à l’état de bandelettes fibreuses toute la vie de l’individu. Il est apparu que les syndromes turnériens avec caryotype 45XOr avaient un fragment de Y (Or) démontré par la méthode d’hybridation in situ fluorescente (FISH). Il existe alors un risque de 15 % de développer une tumeur germinale maligne : gonado-
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FIG. 5. — Aspect en bandelette fibreuse (streak), dépourvue de rete, d’une gonade d’un cas de dysgénésie gonadique pure 46XY avec mutation de SRY (HES × 20). FIG. 5. — Streak gonad of a case of pure gonadal dysgenesis 46XY with SRY mutation showing only fibrous tissue remnants (HES×20).
blastome et dysgerminome. La surveillance et/ou la gonadectomie prophylactique est conseillée [15]. Les males 46 XX ont en général une petite taille et deux testicules intra scroteaux. Seule une minorité d’entre eux a le gène SRY transloqué sur le bras court du chromosome X ou encore plus rarement sur un autosome. En cas de translocation de SRY sur le chromosome X il peut exister dans la même famille des males XX et des hermaphrodites XX alors que le père porteur est normal [16-18]. Les dysgénésies gonadiques pures ont un phénotype féminin complet avec vagin et utérus [16, 19]. Le diagnostic est fait à l’occasion d’une aménorrhée primaire le plus souvent. Les gonades demeurent des bandelettes. Le caryotype est 46XY. Ces bandelettes sont des rudiments de gonades non développées. Il persiste, dans un certain nombre de cas, des structures tubulaires primitives dans ces gonades et le rete testis est bien visible. Quand il n’y a ni tubules, ni rete, la fréquence d’une mutation causale de SRY est très grande (figure 5). Ces mutations ne représentent que 10 % de l’ensemble. Le mécanisme sous-jacent n’est pas élucidé pour les autres. Les gonades dysgénétiques avec présence du chromosome Y sont à haut risque de cancérisation : 30 % de gonadoblastomes et/ou dysgerminomes. L’hermaphrodisme vrai est souvent révélé par une ambiguïté sexuelle ou une clitoromégalie. Par définition, il existe à la fois une différenciation gonadique ovarienne et testiculaire. Le caryotype est variable : il peut être 46XX, ou 46XX, 46XY, l’existence de cas 46XY est discutée et reste à vérifier car il existe un diagnostic différentiel qui est les dysgénésies gonadiques mixtes [20]. Le plus
FIG. 6. — Portion corticale d’un ovotestis montrant l’imbrication des follicules primordiaux avec des structures tubulaires au niveau de l’extension sous-capsulaire de la portion ovarienne en périphérie du centre testiculaire (HES × 20). FIG. 6. — Peripheral portion of an ovotestis at the junction between ovary and testis showing the surrounding expansion of primary follicules in the albuginea and the ill organized testis tubules. (HES×20).
souvent la gonade est un ovotestis. Il existe un pôle à différenciation ovarienne qui tend à s’étendre dans une albuginée anormalement fine qui entoure la partie testiculaire (figure 6). Celle-ci est dysgénétique, certes il peut exister une lignée germinale, mais il n’existe pas de connexion des tubules séminifères avec les canaux excréteurs qui sont rudimentaires. La portion ovarienne est riche en follicules primordiaux et primaires. Des examens extemporanés peuvent aider le chirurgien à faire une chirurgie conservative de la gonade correspondant au sexe d’élevage choisi afin d’obtenir une puberté spontanée et une fonction. Il faut savoir que, quand il y a un ovaire, il persiste toujours un hemi-utérus du côté homologue. Le choix du sexe d’élevage femelle aboutit à des individus qui ont des règles et sont fertiles. Par contre, le choix d’une masculinisation aboutit toujours à une stérilité. Il peut advenir que des poussées douloureuses scrotales mensuelles soient dues à la persistance de follicules corticaux autour du testicule. Une telle situation peut conduire à une gonadectomie complémentaire tardive. Les hermaphrodismes, dits alternants, avec un testicule d’un côté et un ovaire de l’autre, sont les cas les plus rares (moins de 10 %). L’existence du gène SRY dans les hermaphrodismes ayant un caryotype constitutionnel 46XX représente 10 % des cas en biologie moléculaire [13, 21]. Le gène SRY peut être transloqué sur le bras court du chromosome X ou plus rarement sur un autosome. Dans quelques cas, il y a un mosaïcisme purement gonadique et non constitutionnel (lymphocytes circulants). La zone de différenciation testiculaire ne dépend pas d’une ségrégation de cellules ayant le chromosome Y ou le gène SRY. Il
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est bien démontré chez l’homme et chez la souris que des tubules testiculaires peuvent avoir une pluri-population XX et XY imbriquée. Il est suggéré que le pourcentage des populations cellulaires joue un rôle. Cette hypothèse reste insuffisante pour expliquer le développement de tubules testiculaires chez des sujets 46XX qui n’ont pas de Y détectable dans l’ovotestis même en biologie moléculaire. La fréquence des tumeurs compliquant cette dysgénésie gonadique est plus faible que les autres : 1 %. L’hypothèse actuelle est que ce chiffre est dû au fait que seule la population ayant du matériel Y serait à risque. Il existe quelques formes familiales et des modèles héréditaires chez l’animal. Les gènes responsables ne sont pas encore identifiés. Les dysgénésies gonadiques mixtes associent un testicule et une streak gonad (gonade en bandelette) [22-25]. Leur caryotype est soit 46XY, soit 46XY, 46XO. La perte du chromosome Y serait due à son instabilité lors des divisions cellulaires du fait de l’absence du gène DAZ sur le bras long du chromosome Y. Dans les cas les plus classiques, il existe d’un côté un testicule dysgénétique et de l’autre une bandelette fibreuse. Le testicule dysgénétique comprend des tubules bien différenciés dans la partie centrale proche du rete et une raréfaction tubulaire en périphérie associée à des inclusions de tubules séminifères dans l’albuginée (figure 7). La bandelette ne comporte qu’un stroma à cellules fusiformes et il ne faut pas l’appeler à tort ovaire ou stroma ovarien ce qui conduirait à croire qu’il s’agit d’un hermaphrodisme vrai. Une variété à part comporte un pôle testiculaire et un pôle
FIG. 7. — Testicule dysgénétique d’une dysgénésie gonadique mixte alternante. Montrant une portion de testicule où les tubules sont bien développés qui contraste avec l’autre zone où il y a une raréfaction des tubules testiculaires qui prédomine sous l’albuginée. (HES × 20). FIG. 7. — Dysgenetic testis of an alternative variety of mixed gonadal dysgenesis showing the rarefaction of the tubules under the albuginea in the more severely involved part. (HES×20).
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fibreux, c’est celui qui est le plus souvent confondu avec un ovotestis. Le sexe d’élevage est toujours masculin car il n’existe pas de structures féminines. Le risque de tumeur est élevé 30 % et est à type de tumeur germinale intratubulaire ou de séminome. Les gènes en cause ne sont pas identifiés, le gène DMRT1 est un bon candidat. Le syndrome de Denys Drash associe un pseudohermaphrodisme masculin à une protéinurie par glomérulosclérose et un néphroblastome [26, 27]. L’intérêt de ce syndrome rare est qu’il correspond toujours à des mutations du gène WT1 situées le plus souvent sur le troisième doigt de zinc (site de fixation à l’ADN). En fait le syndrome est rarement complet et est représenté classiquement par un diagramme de Venn issu de la théorie des ensembles qui a une base conceptuelle associative mais n’est lié à aucune valeur statistique. Les formes incomplètes sont les plus fréquentes et il faut donc y penser. Le chirurgien averti doit noter toute anomalie gonadique au cours de la chirurgie d’un néphroblastome. De même, l’association d’une protéinurie à une tumeur rénale est évocatrice. La glomérulosclérose primitive avec protéinurie et insuffisance rénale est très fréquemment associée à ce type de mutation. Les lésions testiculaires sont variables et forment un spectre allant de la dysgénésie testiculaire à un testicule normal. L’existence de formes féminines du syndrome n’a été mise en évidence que grâce à la biologie moléculaire. L’ovaire apparemment normal initialement aboutit à une sénescence précoce avec aménorrhée ce qui fait penser que le gène WT1 jouerait un rôle dans le développement et la maintenance folliculaire. Le syndrome de Frasier est rare et se traduit souvent par une aménorrhée primaire qui fait découvrir un caryotype 46XY et des bandelettes gonadiques prises à tort pour des ovaires sur l’aspect de leur stroma [2729]. Il est apparu secondairement que certaines insuffisances rénales par glomérulosclérose primitive de la petite fille avaient une aménorrhée quand elles arrivaient à la puberté et que leur caryotype était 46XY. Il existe aussi des tumeurs associées à type de gonadoblastome, de néphroblastome ou de tumeur conjonctive. Les exons de WT1 sont normaux. La clé du mystère est que la mutation est intronique sur une zone appelée KTS qui régule l’épissage alternatif et la polymérisation de la protéine WT1. Il s’agit donc du même gène que précédemment.
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FIG. 8. — Gonadoblastome développé dans une streak gonade. D’aspect nodulaire avec des cellules germinales malignes entourées par des cellules sertoliennes ou folliculaires (HES). Les cellules germinales malignes sont PLAP positives et l’immunochimie confirme l’existence de cellules germinales indépendantes en dehors du gonadoblastome : dysgerminome débutant. (× 40).
FIG. 9. — Dysgerminome composé de plages de prolifération de cellules germinales associées à un stroma lymphoïde. Il existe en périphérie un nodule de gonadoblastome associé (HES × 40). FIG. 9. — Dysgerminoma composed of disseminated malignant germ cells with a lymphoid stroma. A focus of gonadoblastoma is present at the periphery (HES×40).
FIG. 8. — Gonadoblastoma developed in a streak gonad. The nodules are composed of malignant germ cells surrounded by Sertoli or follicular cells on HES. The PLAP immunochemical stain outline the malignant germ cells and their spillover in the nearby tissue. Early dysgerminoma on a gonadoblastoma. (×40).
Tumeurs des gonades dysgénétiques Les tumeurs gonadiques sont généralement subdivisées en tumeurs germinales (c’est-àdire dérivées des cellules germinales qui colonisent la crête génitale), en tumeurs mixtes (comportant des cellules germinales et des cellules dérivées de la crête génitale), et des tumeurs dites des cordons sexuels (qui sont purement des dérivés de la crête génitale). Les tumeurs des dysgénésies gonadiques sont, soit de type mixte, soit des cordons sexuels.
Tumeurs germinales mixtes Les tumeurs germinales mixtes sont les plus préoccupantes du point de vue oncologique. Le risque de développer une tumeur dans une gonade dysgénétique est lié à la présence du chromosome Y ou d’une partie du chromosome Y (syndromes turnériens). Le gène candidat le meilleur à ce jour est TSPY qui est situé sur le bras court du chromosome Y et qui diffère de SRY [30]. Le risque calculé par les généticiens est de 15 % pour les syndromes turnériens avec matériel Y, de 30 % pour les dysgénésies gonadiques pures et de 10 % pour les hermaphrodismes vrais avec chromosome Y ainsi que pour les insensibilités aux androgènes [31]. Le risque n’est pas chiffrable pour les autres blocages enzymatiques. Il est de 30 % pour les
testicules dysgénétiques. La conséquence pratique est l’indication d’une chirurgie prophylactique du cancer dans les groupes à risque. Le rôle du pathologiste est alors d’identifier correctement la gonade et de dire s’il existe un cancer débutant ou non. Le gonadoblastome est le prototype d’une tumeur germinale mixte. Il existe une prolifération de cellules germinales malignes qui réexpriment les marqueurs embryonnaires phosphatase alcaline placentaire et C-Kit [32, 33]. Ces marqueurs peuvent persister sur quelques cellules germinales des gonades de l’enfant jusqu’à l’âge de deux ans physiologiquement [34, 35]. Il s’y associe une prolifération de cellules sertoliennes ou folliculaires qui entourent les cellules germinales malignes. Le gonadoblastome comporte également des foyers de densification de la membrane basale formant des corps hyalins. Parfois, il est le siège de multiples micro-calcifications qui déchirent le tissu à la coupe. Il s’agit d’une tumeur germinale in situ équivalente aux tumeurs germinales intratubulaires des testicules. L’association d’un dysgerminome débutant existe souvent lors de la chirurgie prophylactique. Il existe un envahissement microscopique des cellules germinales malignes en dehors des foyers de gonadoblastome bien différenciés (figure 8). L’exérèse complète est le seul traitement et il n’y a pas de traitement complémentaire. Le dysgerminome peut être prépondérant et former une masse tumorale de cellules germinales massive qui détruit la gonade sousjacente qui peut ne pas être retrouvée ni identifiée. Le stroma peut comporter des amas lymphoïdes ou des foyers épithélioïdes. Il est parfois difficile de retrouver des foyers
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de gonadoblastome résiduel au sein de la tumeur. Ceux-ci signent la nature dysgénétique de la gonade sous-jacente (figure 9). Parfois ces tumeurs ne se révèlent qu’à l’occasion d’un accident aigu : torsion ou rupture intrapéritonéale. Il faut les différencier des dysgerminomes pures de la jeune fille qui se développent sur un ovaire sain non dysgénétique et le caryotype est 46XX. Plus rarement, ils sont révélés par un syndrome de virilisation dû à la sécrétion d’androgènes par les cellules endocrines interstitielles de la tumeur. La relation entre gonadoblastome et dysgerminome est déduite des formes composées. La chirurgie prophylactique a permis d’enlever des gonadoblastomes purs et des dysgerminomes débutants. Les dysgerminomes massifs sont souvent de révélation tardive à l’occasion de complications. Il en résulte que le suivi échographique de ces gonades est important et que toute augmentation de volume anormal est suspecte. Il faut savoir qu’une bandelette gonadique dysgénétique reste une bandelette et que si celle-ci a la taille d’un ovaire normal, c’est quelle contient une tumeur. Il n’a pas été démontré de mutations de C-Kit dans les gonadoblastomes et les dysgerminomes qui les compliquent. Par contre, dans 10 % des séminomes testiculaires, cette mutation est présente. Les tumeurs germinales des testicules dysgénétiques sont très proches des précédentes. Il y a une prolifération intratubulaire de cellules germinales malignes et en même temps des cellules de Sertoli. Il en résulte des lésions nodulaires avec des corps hyalins proches des gonadoblastomes. Seule la persistance de tubules séminifères et d’une continuité entre ceux-ci et la prolifération tumorale permet d’individualiser l’entité. Les lésions sont très différentes des proliférations germinales in situ satellites des séminomes de l’adulte où la prolifération tumorale est purement germinale sans hyperplasie sertolienne. L’hypothèse que les dysgerminomes se développent aux dépens de tubules résiduels dans les gonades dysgénétiques est probable. Il existe des structures mimant des gonadoblastomes dans les gonades des petits enfants qui sont un diagnostic différentiel important à connaître. Dans les ovaires des petites filles, des structures folliculaires atrétiques peuvent donner des amas nodulaires de cellules folliculaires avec des corps hyalins, mais il n’y a pas de lignée germinale [36, 37]. À un degré de plus, des défauts de folliculogenèse à partir des cordons sexuel primitifs peuvent aboutir à des structures de même type que précédemment mais qui
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FIG. 10. — Section d’un ovaire de petite fille 46 XX qui contient un foyer de défaut de développement des cordons sexuels qui mime un gonadoblastome. Il existe une ovogonie centrale qui n’apparaît que sur des coupes sériées (HES × 20). FIG. 10. — Young female ovary with remaining foci of abnormal development of the sex cords where serial sections allowed to find an ovogonia. It is a mimick of gonadoblastoma (HES×20).
contiennent quelques cellules germinales. Des coupes sériées montrent qu’il existe alors au centre une ovogonie bien développée et il ne faut pas porter un diagnostic de tumeur car il s’agit d’un défaut de folliculogenèse (figure 10). De même, il peut exister des structures imitant un gonadoblastome dans des testicules mal développés. C’est le cas notamment de la trisomie 18 où les tubules restent rectilignes et forment un renflement nodulaire périphérique qui imite une structure de type gonadoblastome ou tumeur, germinale intratubulaire avec hyperplasie sertolienne.
Tumeurs des cordons sexuels des dysgénésies gonadiques Celles-ci peuvent être, soit associées à l’insensibilité aux androgènes, soit être différentes.
Lésions associées à l’insensibilité aux androgènes Il existe souvent une prolifération musculaire lisse polaire extra-testiculaire qui réalise une sorte de myome para-testiculaire. Cette lésion est un très bon marqueur des déficits du récepteur des androgènes et est présente dès la naissance. Il peut être découvert lors d’une intervention sur une hernie inguinale chez une petite fille. L’origine de cette prolifération musculaire est incertaine, mais l’hypothèse prévalente est qu’il s’agirait d’un résidu mullérien.
Pathologie des hermaphrodismes
L’apparition de nodules intra-testiculaires est plus tardive après l’âge de sept ans. Le testicule apparaît avoir une forme de saucisse et a une disjonction épididymo-testiculaire. Il persiste un résidu tubaire dans 10 % des cas. À l’intérieur du testicule, il existe de multiples boules palpables. Cellesci s’avèrent constituées d’une prolifération sertolienne tubulaire au sein d’un stroma à cellules fusiformes parfois denses (figure 3), les cellules germinales sont absentes. Vu plus tardivement, le stroma à cellules fusiformes peut devenir prépondérant. Un diagnostic différentiel est le développement d’un foyer de gonadoblastome qui est également nodulaire.
tale mais il ne faut pas oublier qu’il existe plusieurs sous-populations de cellules de Leydig chez l’animal et que le déficit enzymatique pourrait ne faire qu’amplifier une sous-population endocrine gonadique méconnue en morphologie pure. Les inclusions surrénaliennes classiques sont organoïdes multicellulaires para-testiculaires ou dans le cordon et n’ont pas de traduction clinique. Elles sont de découverte fortuite sur des pièces opératoires dans environ 30 % des cas.
Autres tumeurs endocrines
La découverte récente des gènes de réversion sexuelle a changé les concepts de la différenciation sexuelle. Le gène Sox 9 entraîne un nanisme campomélique et une réversion sexuelle chez le mâle. Le gène Dax, situé sur le bras court du chromosome X, en double dose ou invalidé, entraîne également une réversion sexuelle chez le mâle [40]. Le gène DMRT1 régule la différenciation sexuelle, liée à la température chez les crocodiles et entraîne des anomalies de la différenciation sexuelle chez l’homme quand il est délété [41]. Il en résulte que SRY peut être considéré comme un gène de réversion sexuelle chez la femme quand il est transloqué sur un chromosome X ou inséré par transgenèse. Ces faits nouveaux vont devoir être étudiés. Par ailleurs, de nouvelles mutations de l’exon 2 de WT1 et des mutations de SF1 [42] correspondent à des formes particulières de dysgénésie gonadique. Il reste encore un long chemin à parcourir. ■
Les autres tumeurs endocrines correspondent le plus souvent à des cadres différents. Les hyperplasies leydigiennes associées et révélées par une puberté précoce forment des nappes mal limitées de cellules endocrines à cytoplasme éosinophile. Il a été rapporté que ce phénomène pouvait être dû à une mutation activatrice du récepteur de la LH des cellules de Leydig [38]. Ce fait exceptionnel n’a pas été confirmé dans notre expérience. L’exérèse chirurgicale du foyer entraîne la guérison. Les adénomes à cellules de Leydig par contre se révèlent comme des tumeurs, ils ne sont pas sécrétants et sont entourés par une pseudocapsule. Il n’existe pas de tumeur maligne à cellules de Leydig chez l’enfant. Les nodules intra-testiculaires du déficit en 21 hydroxylase sont des complications tardives de l’hyperplasie congénitale des surrénales avec perte de sel chez le garçon [39]. Ils sont constitués de volumineuses cellules endocrines à cytoplasme clair et à gros noyau nucléolé. Ces cellules s’imbriquent avec les tubules. Elles possèdent la 11 alphahydroxylase et sécrètent du cortisol si bien qu’elles sont considérées comme étant des inclusions cellulaires surrénaliennes intra-testiculaires. Il est dit que l’apparition de ces nodules est favorisée par un traitement non suivi et qu’ils régressent à la reprise du traitement. En fait, ils ont très tôt une évolution autonome. Ils seraient la cause de l’hypofertilité de ces hommes. Les déficits chez la fille entraînent une virilisation dès la naissance, associée à la perte de sel. Il existe également chez la fille une hypofertilité due au développement de cellules endocrines dans la gonade. L’origine de ces cellules serait une migration anormale de cellules surrénaliennes lors du développement de la crête géni-
Nouvelles perspectives
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Pathologie des hermaphrodismes
Mise au point
Francis Jaubert (1), Claire Nihoul-Fékété (2), Stephen Lortat-Jacob (2), Nathalie Josso (3), Marc Fellous (4) (1) Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques (UPRES EA 219), Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris. (2) Service de Chirurgie Viscérale Pédiatrique, Hôpital Necker Enfants–Malades, Paris. (3) Inserm U 493, Clamart. (4) Inserm U 361, Hôpital Cochin, Paris.
Jaubert F, Nihoul-Fékété C, Lortat-Jacob S, Josso N, Fellous M. Pathologie des hermaphrodismes. Ann Pathol 2004 ; 24 : 499-509
Summary Hermaphroditism pathology Hermaphroditism is a general term refering to all discrepancies between phenotype and genotype of sex development. It must be preferred to sexual ambiguity which refers mainly to external genitalia anomalies. Hermaphroditism is studied on an historical and pathogenetical perspective. Short embryological summaries are integrated. The defects of sexual differentiation due to hormone deficiency are first studied : androgen insensitivity, steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency, defects of testosterone synthesis, persistant
Résumé Le terme « hermaphrodisme » couvre toutes les discordances observées entre le phénotype et le génotype sexuel : il est à préférer à celui d’ambiguïté sexuelle qui ne se réfère qu’aux organes génitaux externes. L’analyse des hermaphrodismes est présentée dans une perspective historique et pathogénétique. De courts rappels embryologiques sont faits. Les cadres correspondant à des déficits de la différenciation sexuelle par déficit hormonal sont envisagés en premier : insensibilité aux androgènes, déficit en stéroïde 5 alpha-réductase 2, anomalies de synthèse de la testostérone et persistance des canaux de Muller. Les anomalies du déterminisme
« hermaphrodisme » couLvreterme toutes les discordances obserE
vées entre le phénotype sexuel et la différenciation gonadique. Ce problème est connu depuis l’antiquité et est traduit dans des sculptures, des dessins ou des romans. Il s’agit d’un problème fréquent à la naissance et toute ambiguïté sexuelle peut entraîner un retard de déclaration de sexe et de prénom. La loi prévoit un délai d’un mois si besoin. Le problème est compliqué depuis le diagnostic ante-natal et par-
mullerian ducts syndrome. Sexual determinism deficiencies are then presented : Turner syndrome, XX males, pure gonadal dysgenesis, true hermaphroditism, mixed gonadal dysgenesis, Drash and Frasier syndrome. Tumors of dysgenetic gonads followed. Mixed tumors developed in dysgenetic gonads are gonadoblastoma and dysgerminoma. Sex cord tumors are androgen insensitivity associated tumors, Leydig cells tumors and adrenal cell inclusion tumors. Sex reversion genes open new perspectives. ✦ Key words: hermaphroditism, androgen receptor, gonadal dysgenesis, gonadoblastoma, dysgerminoma, leiomyoma, adenoma.
sexuel y font suite : syndrome de Turner, mâles XX, dysgénésies gonadiques pures, hermaphrodisme vrai, dysgénésies gonadiques mixtes, syndromes de Drash et de Frasier. Les tumeurs compliquant les dysgénésies gonadiques sont alors étudiées. Les tumeurs mixtes : gonadoblastome et dysgerminome viennent en premier. Les tumeurs stromales pures y font suite : tumeurs associées à l’insensibilité aux androgènes, tumeurs leydigiennes et inclusions cellulaires surrénaliennes. Les nouvelles perspectives dues aux gènes de réversion sexuelle sont évoquées. ✦ Mots-clés : hermaphrodisme, récepteur des androgènes, dysgénésie gonadique, gonadoblastome, dysgerminome, léiomyome, adénome.
fois une interruption de grossesse est demandée par la famille. Dans d’autres cas, la découverte est tardive au cours d’une pathologie autre ou lors de la puberté devant une aménorrhée primaire. Historiquement, les connaissances sur le sujet ont évolué en fonction des acquis de la biologie. Une première période, endocrinologique pure, a permis de comprendre les éléments de la différenciation sexuelle. La biologie moléculaire a pris le relais et a
© Masson, Paris, 2004
Accepté pour publication le 18 octobre 2004 Tirés à part : F. Jaubert, voir adresse en début d’article. e-mail : [email protected]
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Pathologies de la différenciation sexuelle Insensibilité complète aux androgènes
FIG. 1. — Schéma du développement embryonnaire des organes génitaux internes. Il existe initialement deux gonades indifférenciées et les canaux de Wolf et de Muller. Lors de la différenciation testiculaire, l’action de la testostérone stimule les canaux de Wolf et l’hormone anti-mullérienne inhibe les canaux de Muller. En cas de différenciation ovarienne de la gonade, l’absence de testostérone entraîne la régression des canaux de Muller. FIG. 1. — Schematic drawing of the urogenital crest and of the wolf and Muller canaly. Evolution according to the type of sex differentiation. Testosterone stimulates the wolfian duct development in males and AMH induces mullerian duct regression. By contrast, in female development the missing testosterone allows Wolf canal regression and the mullerian duct can develop.
étudié le déterminisme sexuel. Le domaine continue d’évoluer au fil des découvertes [1, 2].
Différenciation sexuelle Historiquement, cette période a commencé par l’observation, chez l’animal, des freemartins. Deux fœtus, de sexe différent, ayant un placenta commun, aboutissaient à une ambiguïté sexuelle à la naissance de l’un des deux. Il existait donc une substance soluble transmissible et l’hormonologie devenait un concept nouveau. Les hormones, testostérone et déhydrotestostérone, ne tardèrent pas à être individualisées. L’hormone anti-mullérienne vint après et il est communément enseigné à présent que l’embryon possède un système wolffien (mâle) et un système mullérien (femelle) et que la sécrétion hormonale du testicule induit la différenciation masculine alors que son absence entraîne la différenciation féminine par défaut [3] (figure 1).
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L’insensibilité complète aux androgènes a été le premier cadre démembré (anciens testicules féminisants) [4-7]. Le gène du récepteur des androgènes est situé sur le chromosome X et code un récepteur des androgènes qui est cytoplasmique initialement. Le site de liaison aux androgènes fixe la testostérone mais a une fixation plus élective pour son dérivé la dihydrotestostérone (DHT). Celle-ci est obtenue par transformation de la testostérone, en périphérie, au niveau des organes cibles, grâce à l’action de la stéroïde 5 alpha-réductase 2. Le récepteur, une fois qu’il a fixé la DHT, migre dans le noyau cellulaire où il se fixe à l’ADN par un autre site actif qui comporte deux doigts de zinc (figure 2). Il existe de plus un site de dimérisation du récepteur des androgènes. En cas de déficit complet du récepteur des androgènes, le phénotype obtenu est purement féminin avec une absence de pilosité et une aménorrhée primaire qui amène la découverte d’un caryotype 46XY et le fait qu’il n’y a pas d’utérus. Les deux gonades ont une différenciation testiculaire avec souvent un léiomyome juxta-gonadique qui est un bon marqueur anatomo-pathologique du déficit. Parfois le diagnostic est fait à la naissance lors de la découverte d’un testicule dans une hernie inguinale chez une petite fille. Quand les testicules sont enlevés, plus tard, ils ont souvent une forme en saucisse et contiennent de nombreux nodules fermes qui correspondent à des adénomes sertoliens, dépourvus de lignée germinale, mais associés à un stroma à cellules fusiformes denses (figure 3). Ce stroma peut devenir prépondérant en cas de gonadectomie tardive. La gonadectomie prophylactique est conseillée bien que le risque de tumeur soit faible, environ 1 %. La présence d’un gonadoblastome peut être détectée dès l’âge de sept ans, ce qui amène à discuter l’âge d’indication de la gonadectomie avant ou après la puberté. Le diagnostic est facile dans les formes familiales, il peut être difficile dans les formes sporadiques dues à des néomutations du gène, de cause inconnue, elles représentent environ 10 % des cas. Les mutations sont le plus souvent dans le site de fixation à l’ADN, mais elles peuvent également survenir dans le site de fixation des androgènes. Il y a toujours une mutation
Pathologie des hermaphrodismes
FIG. 2. — La testostérone est synthétisée par le testicule. Son action périphérique sur le récepteur des androgènes est, soit directe, soit après transformation par la stéroïde 5 alpha-réductase 2 en dehydrotestostérone qui est plus active. Le récepteur des androgènes migre dans le noyau et se fixe à l’ADN après s’être lié aux androgènes. Les organes génitaux externes sont plus sensibles à la DHT. FIG. 2. — Testosterone is produced by testis Leydig cells. The androgen receptor of the target tissue has more affinity for dehydrotestosterone obtained locally by the action of the steroid 5 alphareductase type 2 than for testosterone itself. Thereafter the androgen receptor migrates to the nucleus to act on DNA and induces various steps of sex differentiation.
trouvée dans les cas d’insensibilité complète aux androgènes. Le mécanisme pathogénique explicatif de l’absence d’utérus est la sécrétion de l’hormone anti-mullérienne par les cellules de Sertoli du testicule qui entraîne la régression des canaux de Muller d’où l’absence d’utérus. Le développement féminin des organes génitaux externes est dû à l’absence complète d’action des androgènes. Le rôle des cofacteurs du récepteur des androgènes est encore en cours d’étude. Il existe des modèles animaux de l’insensibilité aux androgènes.
FIG. 3. — Deux sections transversales d’un testicule d’insensibilité complète aux androgènes, enlevé lors de la puberté, montrent deux formations nodulaires intra-testiculaires. Celles-ci, peu visibles en HES, sont bien marquées par l’AMH en immunohistochimie. (Anti Mullerian Hormone) (× 5). FIG. 3. — Two transversal sections of complete androgen insensitivity testis at puberty are showing nodules inside the testis. The nodules are less visible on HES stained tissue than after AMH immunodetection (×5).
scrotums. Appendue a l’urètre postérieur, il existe une poche vaginale inférieure kystique borgne bien vue en urétrographie. Il n’y a pas de partie supérieure du vagin ni d’utérus (figure 4). Les deux gonades sont de type testiculaire. Dans les insuffisances partielles en récepteur des androgènes, les testicules ont les mêmes anomalies que celles observées au cours des déficits complets. Par contre, le testicule du déficit en stéroïde 5 alpha-réductase 2 ne présente pas d’évolution tumorale nodulaire. L’aspect est celui d’une infertilité avec des tubes qui ne contiennent que des cellules de Sertoli. Aux cours des déficits partiels du récepteur des
Pseudohermaphrodismes masculins Les pseudohermaphrodismes masculins sont toujours 46XY et doivent être divisés en déficits d’action périphérique des androgènes (insensibilité partielle aux androgènes et déficits en stéroïde 5 alpha-réductase 2) et en déficits de la synthèse testiculaire de la testostérone. Ils se traduisent tous par une ambiguïté sexuelle plus ou moins marquée et il n’y a pas de bonne corrélation entre le degré d’ambiguïté observée (stades de Prader) et le type du déficit ; parfois, de façon exceptionnelle, deux déficits peuvent coexister chez un même individu. La présentation clinique des déficits partiels du récepteur des androgènes et du déficit en stéroïde 5 alpha-réductase 2 sont très proches [8]. Il existe une ambiguïté des organes génitaux externes avec un gros clitoris et une absence de fusion médiane des
FIG. 4. — Représentation schématique comparative de la différenciation sexuelle normale d’un sujet 46XY et des cas d’insensibilité partielle aux androgènes et des déficits en stéroïde 5 alpharéductase 2. Il persiste une poche vaginale implantée sur l’urètre postérieur. Ceci prouve l’origine indépendante des canaux de Muller du tiers inférieur du vagin. FIG. 4. — Schematic comparative drawing of normal male development and of its deficiency in partial androgene insensitivity and steroid 5 alpha-reductase type 2 deficiency.
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androgènes, il est rare de trouver une mutation, sauf dans les cas familiaux où une même mutation peut donner un déficit complet chez un individu et partiel chez l’autre [9]. Les déficits en stéroïde 5 alpharéductase 2 ont souvent une mutation et celle-ci varie selon les groupes ethniques et leur répartition géographique révélant un effet fondateur local. Dans ce dernier cas, il apparaît une pousse mammaire après la puberté et une réversion du comportement sexuel. Ce phénomène est lié à l’apparition de l’activité de la stéroïde 5 alpha-réductase type 1 dans le foie, à la période pubertaire. Le traitement dépend donc de la culture et de la demande du patient. Les déficits de la synthèse testiculaire de la testostérone se traduisent aussi par une ambiguïté sexuelle des organes génitaux chez un patient 46XY. Le testicule apparaît normalement formé, mais les cellules de Leydig sont, soit difficiles à détecter, soit à cytoplasme clair, agencées en amas. La détection immuno-histochimique des variétés de la P 450, associée aux enzymes de la stéroïdogenèse, permet de mettre en évidence les cellules de Leydig même si leur morphologie imite celle d’un fibroblaste. Il faut donc être circonspect et vérifier par cette méthode la présence de cellules de Leydig non détectées par les colorations usuelles avant de porter un diagnostic d’agénésie des cellules de Leydig. De même les cellules de Leydig peuvent être non apparentes sur les colorations usuelles dans les doubles enzymopathies et lors des mutations défectives du récepteur de la LH. On rapprochera de ces pathologies de la différenciation sexuelle, la persistance des canaux mullériens chez le mâle 46 XY qui est un phénomène rare, dû à une mutation du gène de l’AMH le plus souvent et plus rarement à une mutation du gène du récepteur de l’AMH. Dans un tel cas, il existe deux testicules intra-abdominaux latéralisés d’un même côté. Il y a deux trompes et un utérus. Les canaux déférents naissent des testicules puis pénètrent dans la paroi utérine ou ils cheminent jusqu’à une poche vaginale supérieure qui se draine dans l’urètre postérieur [10].
Déterminisme sexuel La mise au point du caryotype constitutionnel à partir des lymphocytes sanguins stimulés par la phytohémagglutinine a montré que les mâles étaient 46XY et les femelles 46XX. Pendant un temps, il a été avancé que
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le déterminisme sexuel dépendait du système de groupe sanguin HY et de son expression par les cellules. L’étude génétique, combinée à la biologie moléculaire, a secondairement montré que la zone déterminant le sexe masculin (TDF : testis determining factor) est située sur le bras court du chromosome Y. Il est apparu secondairement que le gène en cause, SRY, était plus petit composé d’un seul exon et se fixait à l’ADN par une boîte HMG. La démonstration de son rôle a été acquise par la transgenèse chez la souris XX, chez laquelle il a induit une différenciation masculine dans 30 % des individus. La protéine SRY peut être détectée en immunochimie au cours du développement et des dysgénésies gonadiques [1114]. Il est apparu secondairement que ce gène était actif au cours d’une cascade d’événements où SF1 (steroid factor 1) et WT1 (Wilms tumor gene numero 1) agissent en amont sur le développement de la crête urogénitale. Par contre AMH et AMH-R ne jouent qu’après la différenciation testiculaire puisque l’AMH est sécrétée par les cellules de Sertoli.
Pathologie du déterminisme sexuel Le syndrome de Turner, les mâles XX, les dysgénésies gonadiques pures, l’hermaphrodisme vrai, les dysgénésies gonadiques mixtes, les syndromes de Denys Drash et de Frasier sont des illustrations pathologiques de défauts de fonctionnement du déterminisme sexuel. Si le syndrome de Turner, lui-même, ne fait pas partie des hermaphrodismes, par contre les syndromes turnériens en font partie. Le syndrome de Turner est lié à un caryotype 45XO, il donne une petite stature, un cou palmé et une aménorrhée primaire. Le diagnostic anté-natal est soupçonné sur un hygroma kystique cervical médian. Les ovaires des foetus interrompus possèdent des follicules primordiaux et primaires, mais en nombre réduit et ceux-ci disparaissent à la fin de la grossesse ou en postnatal immédiat. Cette sénescence prématurée de la fonction ovarienne est la cause de l’aménorrhée. Les gonades restent à l’état de bandelettes fibreuses toute la vie de l’individu. Il est apparu que les syndromes turnériens avec caryotype 45XOr avaient un fragment de Y (Or) démontré par la méthode d’hybridation in situ fluorescente (FISH). Il existe alors un risque de 15 % de développer une tumeur germinale maligne : gonado-
Pathologie des hermaphrodismes
FIG. 5. — Aspect en bandelette fibreuse (streak), dépourvue de rete, d’une gonade d’un cas de dysgénésie gonadique pure 46XY avec mutation de SRY (HES × 20). FIG. 5. — Streak gonad of a case of pure gonadal dysgenesis 46XY with SRY mutation showing only fibrous tissue remnants (HES×20).
blastome et dysgerminome. La surveillance et/ou la gonadectomie prophylactique est conseillée [15]. Les males 46 XX ont en général une petite taille et deux testicules intra scroteaux. Seule une minorité d’entre eux a le gène SRY transloqué sur le bras court du chromosome X ou encore plus rarement sur un autosome. En cas de translocation de SRY sur le chromosome X il peut exister dans la même famille des males XX et des hermaphrodites XX alors que le père porteur est normal [16-18]. Les dysgénésies gonadiques pures ont un phénotype féminin complet avec vagin et utérus [16, 19]. Le diagnostic est fait à l’occasion d’une aménorrhée primaire le plus souvent. Les gonades demeurent des bandelettes. Le caryotype est 46XY. Ces bandelettes sont des rudiments de gonades non développées. Il persiste, dans un certain nombre de cas, des structures tubulaires primitives dans ces gonades et le rete testis est bien visible. Quand il n’y a ni tubules, ni rete, la fréquence d’une mutation causale de SRY est très grande (figure 5). Ces mutations ne représentent que 10 % de l’ensemble. Le mécanisme sous-jacent n’est pas élucidé pour les autres. Les gonades dysgénétiques avec présence du chromosome Y sont à haut risque de cancérisation : 30 % de gonadoblastomes et/ou dysgerminomes. L’hermaphrodisme vrai est souvent révélé par une ambiguïté sexuelle ou une clitoromégalie. Par définition, il existe à la fois une différenciation gonadique ovarienne et testiculaire. Le caryotype est variable : il peut être 46XX, ou 46XX, 46XY, l’existence de cas 46XY est discutée et reste à vérifier car il existe un diagnostic différentiel qui est les dysgénésies gonadiques mixtes [20]. Le plus
FIG. 6. — Portion corticale d’un ovotestis montrant l’imbrication des follicules primordiaux avec des structures tubulaires au niveau de l’extension sous-capsulaire de la portion ovarienne en périphérie du centre testiculaire (HES × 20). FIG. 6. — Peripheral portion of an ovotestis at the junction between ovary and testis showing the surrounding expansion of primary follicules in the albuginea and the ill organized testis tubules. (HES×20).
souvent la gonade est un ovotestis. Il existe un pôle à différenciation ovarienne qui tend à s’étendre dans une albuginée anormalement fine qui entoure la partie testiculaire (figure 6). Celle-ci est dysgénétique, certes il peut exister une lignée germinale, mais il n’existe pas de connexion des tubules séminifères avec les canaux excréteurs qui sont rudimentaires. La portion ovarienne est riche en follicules primordiaux et primaires. Des examens extemporanés peuvent aider le chirurgien à faire une chirurgie conservative de la gonade correspondant au sexe d’élevage choisi afin d’obtenir une puberté spontanée et une fonction. Il faut savoir que, quand il y a un ovaire, il persiste toujours un hemi-utérus du côté homologue. Le choix du sexe d’élevage femelle aboutit à des individus qui ont des règles et sont fertiles. Par contre, le choix d’une masculinisation aboutit toujours à une stérilité. Il peut advenir que des poussées douloureuses scrotales mensuelles soient dues à la persistance de follicules corticaux autour du testicule. Une telle situation peut conduire à une gonadectomie complémentaire tardive. Les hermaphrodismes, dits alternants, avec un testicule d’un côté et un ovaire de l’autre, sont les cas les plus rares (moins de 10 %). L’existence du gène SRY dans les hermaphrodismes ayant un caryotype constitutionnel 46XX représente 10 % des cas en biologie moléculaire [13, 21]. Le gène SRY peut être transloqué sur le bras court du chromosome X ou plus rarement sur un autosome. Dans quelques cas, il y a un mosaïcisme purement gonadique et non constitutionnel (lymphocytes circulants). La zone de différenciation testiculaire ne dépend pas d’une ségrégation de cellules ayant le chromosome Y ou le gène SRY. Il
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est bien démontré chez l’homme et chez la souris que des tubules testiculaires peuvent avoir une pluri-population XX et XY imbriquée. Il est suggéré que le pourcentage des populations cellulaires joue un rôle. Cette hypothèse reste insuffisante pour expliquer le développement de tubules testiculaires chez des sujets 46XX qui n’ont pas de Y détectable dans l’ovotestis même en biologie moléculaire. La fréquence des tumeurs compliquant cette dysgénésie gonadique est plus faible que les autres : 1 %. L’hypothèse actuelle est que ce chiffre est dû au fait que seule la population ayant du matériel Y serait à risque. Il existe quelques formes familiales et des modèles héréditaires chez l’animal. Les gènes responsables ne sont pas encore identifiés. Les dysgénésies gonadiques mixtes associent un testicule et une streak gonad (gonade en bandelette) [22-25]. Leur caryotype est soit 46XY, soit 46XY, 46XO. La perte du chromosome Y serait due à son instabilité lors des divisions cellulaires du fait de l’absence du gène DAZ sur le bras long du chromosome Y. Dans les cas les plus classiques, il existe d’un côté un testicule dysgénétique et de l’autre une bandelette fibreuse. Le testicule dysgénétique comprend des tubules bien différenciés dans la partie centrale proche du rete et une raréfaction tubulaire en périphérie associée à des inclusions de tubules séminifères dans l’albuginée (figure 7). La bandelette ne comporte qu’un stroma à cellules fusiformes et il ne faut pas l’appeler à tort ovaire ou stroma ovarien ce qui conduirait à croire qu’il s’agit d’un hermaphrodisme vrai. Une variété à part comporte un pôle testiculaire et un pôle
FIG. 7. — Testicule dysgénétique d’une dysgénésie gonadique mixte alternante. Montrant une portion de testicule où les tubules sont bien développés qui contraste avec l’autre zone où il y a une raréfaction des tubules testiculaires qui prédomine sous l’albuginée. (HES × 20). FIG. 7. — Dysgenetic testis of an alternative variety of mixed gonadal dysgenesis showing the rarefaction of the tubules under the albuginea in the more severely involved part. (HES×20).
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fibreux, c’est celui qui est le plus souvent confondu avec un ovotestis. Le sexe d’élevage est toujours masculin car il n’existe pas de structures féminines. Le risque de tumeur est élevé 30 % et est à type de tumeur germinale intratubulaire ou de séminome. Les gènes en cause ne sont pas identifiés, le gène DMRT1 est un bon candidat. Le syndrome de Denys Drash associe un pseudohermaphrodisme masculin à une protéinurie par glomérulosclérose et un néphroblastome [26, 27]. L’intérêt de ce syndrome rare est qu’il correspond toujours à des mutations du gène WT1 situées le plus souvent sur le troisième doigt de zinc (site de fixation à l’ADN). En fait le syndrome est rarement complet et est représenté classiquement par un diagramme de Venn issu de la théorie des ensembles qui a une base conceptuelle associative mais n’est lié à aucune valeur statistique. Les formes incomplètes sont les plus fréquentes et il faut donc y penser. Le chirurgien averti doit noter toute anomalie gonadique au cours de la chirurgie d’un néphroblastome. De même, l’association d’une protéinurie à une tumeur rénale est évocatrice. La glomérulosclérose primitive avec protéinurie et insuffisance rénale est très fréquemment associée à ce type de mutation. Les lésions testiculaires sont variables et forment un spectre allant de la dysgénésie testiculaire à un testicule normal. L’existence de formes féminines du syndrome n’a été mise en évidence que grâce à la biologie moléculaire. L’ovaire apparemment normal initialement aboutit à une sénescence précoce avec aménorrhée ce qui fait penser que le gène WT1 jouerait un rôle dans le développement et la maintenance folliculaire. Le syndrome de Frasier est rare et se traduit souvent par une aménorrhée primaire qui fait découvrir un caryotype 46XY et des bandelettes gonadiques prises à tort pour des ovaires sur l’aspect de leur stroma [2729]. Il est apparu secondairement que certaines insuffisances rénales par glomérulosclérose primitive de la petite fille avaient une aménorrhée quand elles arrivaient à la puberté et que leur caryotype était 46XY. Il existe aussi des tumeurs associées à type de gonadoblastome, de néphroblastome ou de tumeur conjonctive. Les exons de WT1 sont normaux. La clé du mystère est que la mutation est intronique sur une zone appelée KTS qui régule l’épissage alternatif et la polymérisation de la protéine WT1. Il s’agit donc du même gène que précédemment.
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FIG. 8. — Gonadoblastome développé dans une streak gonade. D’aspect nodulaire avec des cellules germinales malignes entourées par des cellules sertoliennes ou folliculaires (HES). Les cellules germinales malignes sont PLAP positives et l’immunochimie confirme l’existence de cellules germinales indépendantes en dehors du gonadoblastome : dysgerminome débutant. (× 40).
FIG. 9. — Dysgerminome composé de plages de prolifération de cellules germinales associées à un stroma lymphoïde. Il existe en périphérie un nodule de gonadoblastome associé (HES × 40). FIG. 9. — Dysgerminoma composed of disseminated malignant germ cells with a lymphoid stroma. A focus of gonadoblastoma is present at the periphery (HES×40).
FIG. 8. — Gonadoblastoma developed in a streak gonad. The nodules are composed of malignant germ cells surrounded by Sertoli or follicular cells on HES. The PLAP immunochemical stain outline the malignant germ cells and their spillover in the nearby tissue. Early dysgerminoma on a gonadoblastoma. (×40).
Tumeurs des gonades dysgénétiques Les tumeurs gonadiques sont généralement subdivisées en tumeurs germinales (c’est-àdire dérivées des cellules germinales qui colonisent la crête génitale), en tumeurs mixtes (comportant des cellules germinales et des cellules dérivées de la crête génitale), et des tumeurs dites des cordons sexuels (qui sont purement des dérivés de la crête génitale). Les tumeurs des dysgénésies gonadiques sont, soit de type mixte, soit des cordons sexuels.
Tumeurs germinales mixtes Les tumeurs germinales mixtes sont les plus préoccupantes du point de vue oncologique. Le risque de développer une tumeur dans une gonade dysgénétique est lié à la présence du chromosome Y ou d’une partie du chromosome Y (syndromes turnériens). Le gène candidat le meilleur à ce jour est TSPY qui est situé sur le bras court du chromosome Y et qui diffère de SRY [30]. Le risque calculé par les généticiens est de 15 % pour les syndromes turnériens avec matériel Y, de 30 % pour les dysgénésies gonadiques pures et de 10 % pour les hermaphrodismes vrais avec chromosome Y ainsi que pour les insensibilités aux androgènes [31]. Le risque n’est pas chiffrable pour les autres blocages enzymatiques. Il est de 30 % pour les
testicules dysgénétiques. La conséquence pratique est l’indication d’une chirurgie prophylactique du cancer dans les groupes à risque. Le rôle du pathologiste est alors d’identifier correctement la gonade et de dire s’il existe un cancer débutant ou non. Le gonadoblastome est le prototype d’une tumeur germinale mixte. Il existe une prolifération de cellules germinales malignes qui réexpriment les marqueurs embryonnaires phosphatase alcaline placentaire et C-Kit [32, 33]. Ces marqueurs peuvent persister sur quelques cellules germinales des gonades de l’enfant jusqu’à l’âge de deux ans physiologiquement [34, 35]. Il s’y associe une prolifération de cellules sertoliennes ou folliculaires qui entourent les cellules germinales malignes. Le gonadoblastome comporte également des foyers de densification de la membrane basale formant des corps hyalins. Parfois, il est le siège de multiples micro-calcifications qui déchirent le tissu à la coupe. Il s’agit d’une tumeur germinale in situ équivalente aux tumeurs germinales intratubulaires des testicules. L’association d’un dysgerminome débutant existe souvent lors de la chirurgie prophylactique. Il existe un envahissement microscopique des cellules germinales malignes en dehors des foyers de gonadoblastome bien différenciés (figure 8). L’exérèse complète est le seul traitement et il n’y a pas de traitement complémentaire. Le dysgerminome peut être prépondérant et former une masse tumorale de cellules germinales massive qui détruit la gonade sousjacente qui peut ne pas être retrouvée ni identifiée. Le stroma peut comporter des amas lymphoïdes ou des foyers épithélioïdes. Il est parfois difficile de retrouver des foyers
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de gonadoblastome résiduel au sein de la tumeur. Ceux-ci signent la nature dysgénétique de la gonade sous-jacente (figure 9). Parfois ces tumeurs ne se révèlent qu’à l’occasion d’un accident aigu : torsion ou rupture intrapéritonéale. Il faut les différencier des dysgerminomes pures de la jeune fille qui se développent sur un ovaire sain non dysgénétique et le caryotype est 46XX. Plus rarement, ils sont révélés par un syndrome de virilisation dû à la sécrétion d’androgènes par les cellules endocrines interstitielles de la tumeur. La relation entre gonadoblastome et dysgerminome est déduite des formes composées. La chirurgie prophylactique a permis d’enlever des gonadoblastomes purs et des dysgerminomes débutants. Les dysgerminomes massifs sont souvent de révélation tardive à l’occasion de complications. Il en résulte que le suivi échographique de ces gonades est important et que toute augmentation de volume anormal est suspecte. Il faut savoir qu’une bandelette gonadique dysgénétique reste une bandelette et que si celle-ci a la taille d’un ovaire normal, c’est quelle contient une tumeur. Il n’a pas été démontré de mutations de C-Kit dans les gonadoblastomes et les dysgerminomes qui les compliquent. Par contre, dans 10 % des séminomes testiculaires, cette mutation est présente. Les tumeurs germinales des testicules dysgénétiques sont très proches des précédentes. Il y a une prolifération intratubulaire de cellules germinales malignes et en même temps des cellules de Sertoli. Il en résulte des lésions nodulaires avec des corps hyalins proches des gonadoblastomes. Seule la persistance de tubules séminifères et d’une continuité entre ceux-ci et la prolifération tumorale permet d’individualiser l’entité. Les lésions sont très différentes des proliférations germinales in situ satellites des séminomes de l’adulte où la prolifération tumorale est purement germinale sans hyperplasie sertolienne. L’hypothèse que les dysgerminomes se développent aux dépens de tubules résiduels dans les gonades dysgénétiques est probable. Il existe des structures mimant des gonadoblastomes dans les gonades des petits enfants qui sont un diagnostic différentiel important à connaître. Dans les ovaires des petites filles, des structures folliculaires atrétiques peuvent donner des amas nodulaires de cellules folliculaires avec des corps hyalins, mais il n’y a pas de lignée germinale [36, 37]. À un degré de plus, des défauts de folliculogenèse à partir des cordons sexuel primitifs peuvent aboutir à des structures de même type que précédemment mais qui
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FIG. 10. — Section d’un ovaire de petite fille 46 XX qui contient un foyer de défaut de développement des cordons sexuels qui mime un gonadoblastome. Il existe une ovogonie centrale qui n’apparaît que sur des coupes sériées (HES × 20). FIG. 10. — Young female ovary with remaining foci of abnormal development of the sex cords where serial sections allowed to find an ovogonia. It is a mimick of gonadoblastoma (HES×20).
contiennent quelques cellules germinales. Des coupes sériées montrent qu’il existe alors au centre une ovogonie bien développée et il ne faut pas porter un diagnostic de tumeur car il s’agit d’un défaut de folliculogenèse (figure 10). De même, il peut exister des structures imitant un gonadoblastome dans des testicules mal développés. C’est le cas notamment de la trisomie 18 où les tubules restent rectilignes et forment un renflement nodulaire périphérique qui imite une structure de type gonadoblastome ou tumeur, germinale intratubulaire avec hyperplasie sertolienne.
Tumeurs des cordons sexuels des dysgénésies gonadiques Celles-ci peuvent être, soit associées à l’insensibilité aux androgènes, soit être différentes.
Lésions associées à l’insensibilité aux androgènes Il existe souvent une prolifération musculaire lisse polaire extra-testiculaire qui réalise une sorte de myome para-testiculaire. Cette lésion est un très bon marqueur des déficits du récepteur des androgènes et est présente dès la naissance. Il peut être découvert lors d’une intervention sur une hernie inguinale chez une petite fille. L’origine de cette prolifération musculaire est incertaine, mais l’hypothèse prévalente est qu’il s’agirait d’un résidu mullérien.
Pathologie des hermaphrodismes
L’apparition de nodules intra-testiculaires est plus tardive après l’âge de sept ans. Le testicule apparaît avoir une forme de saucisse et a une disjonction épididymo-testiculaire. Il persiste un résidu tubaire dans 10 % des cas. À l’intérieur du testicule, il existe de multiples boules palpables. Cellesci s’avèrent constituées d’une prolifération sertolienne tubulaire au sein d’un stroma à cellules fusiformes parfois denses (figure 3), les cellules germinales sont absentes. Vu plus tardivement, le stroma à cellules fusiformes peut devenir prépondérant. Un diagnostic différentiel est le développement d’un foyer de gonadoblastome qui est également nodulaire.
tale mais il ne faut pas oublier qu’il existe plusieurs sous-populations de cellules de Leydig chez l’animal et que le déficit enzymatique pourrait ne faire qu’amplifier une sous-population endocrine gonadique méconnue en morphologie pure. Les inclusions surrénaliennes classiques sont organoïdes multicellulaires para-testiculaires ou dans le cordon et n’ont pas de traduction clinique. Elles sont de découverte fortuite sur des pièces opératoires dans environ 30 % des cas.
Autres tumeurs endocrines
La découverte récente des gènes de réversion sexuelle a changé les concepts de la différenciation sexuelle. Le gène Sox 9 entraîne un nanisme campomélique et une réversion sexuelle chez le mâle. Le gène Dax, situé sur le bras court du chromosome X, en double dose ou invalidé, entraîne également une réversion sexuelle chez le mâle [40]. Le gène DMRT1 régule la différenciation sexuelle, liée à la température chez les crocodiles et entraîne des anomalies de la différenciation sexuelle chez l’homme quand il est délété [41]. Il en résulte que SRY peut être considéré comme un gène de réversion sexuelle chez la femme quand il est transloqué sur un chromosome X ou inséré par transgenèse. Ces faits nouveaux vont devoir être étudiés. Par ailleurs, de nouvelles mutations de l’exon 2 de WT1 et des mutations de SF1 [42] correspondent à des formes particulières de dysgénésie gonadique. Il reste encore un long chemin à parcourir. ■
Les autres tumeurs endocrines correspondent le plus souvent à des cadres différents. Les hyperplasies leydigiennes associées et révélées par une puberté précoce forment des nappes mal limitées de cellules endocrines à cytoplasme éosinophile. Il a été rapporté que ce phénomène pouvait être dû à une mutation activatrice du récepteur de la LH des cellules de Leydig [38]. Ce fait exceptionnel n’a pas été confirmé dans notre expérience. L’exérèse chirurgicale du foyer entraîne la guérison. Les adénomes à cellules de Leydig par contre se révèlent comme des tumeurs, ils ne sont pas sécrétants et sont entourés par une pseudocapsule. Il n’existe pas de tumeur maligne à cellules de Leydig chez l’enfant. Les nodules intra-testiculaires du déficit en 21 hydroxylase sont des complications tardives de l’hyperplasie congénitale des surrénales avec perte de sel chez le garçon [39]. Ils sont constitués de volumineuses cellules endocrines à cytoplasme clair et à gros noyau nucléolé. Ces cellules s’imbriquent avec les tubules. Elles possèdent la 11 alphahydroxylase et sécrètent du cortisol si bien qu’elles sont considérées comme étant des inclusions cellulaires surrénaliennes intra-testiculaires. Il est dit que l’apparition de ces nodules est favorisée par un traitement non suivi et qu’ils régressent à la reprise du traitement. En fait, ils ont très tôt une évolution autonome. Ils seraient la cause de l’hypofertilité de ces hommes. Les déficits chez la fille entraînent une virilisation dès la naissance, associée à la perte de sel. Il existe également chez la fille une hypofertilité due au développement de cellules endocrines dans la gonade. L’origine de ces cellules serait une migration anormale de cellules surrénaliennes lors du développement de la crête géni-
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