PSA total, sensibilidad y especificidad de ambos marcadores para el diagnóstico del cáncer de prostata

Actas Urol Esp. 2013;37(8):498---503

Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro

ARTÍCULO ORIGINAL

Correlación del cociente PSA complex/PSA total con el cociente PSA libre/PSA total, sensibilidad y especificidad de ambos marcadores para el diagnóstico del cáncer de prostata A. Pérez-Lanzac-Lorca a,∗ , A. Barco-Sánchez b , E. Romero c , A. Martinez-Peinado d , F. López-Elorza b , E. Sanchez-Sanchez c , J.L. Alvarez-Ossorio-Fernandez a y J. Casti˜ neiras-Fernández c a

Servicio de Urología, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na Servicio de Bioquímica, Hospital Universitario Virgen de la Macarena, Sevilla, Espa˜ na c Servicio de Urología, Hospital Universitario Virgen de la Macarena, Sevilla, Espa˜ na d Servicio de Bioquímica, Hospital Reina Sofía, Córdoba, Espa˜ na b

Recibido el 30 de octubre de 2012; aceptado el 27 de noviembre de 2012 Disponible en Internet el 29 de abril de 2013

PALABRAS CLAVE Antígeno prostático-específico; Neoplasias prostáticas; Diagnóstico

∗

Resumen Objetivo: Comparamos el comportamiento del cociente PSA complex/PSA total porcentual (PSAc%) frente al cociente PSA libre/PSA total (PSAl%) y analizamos ambos marcadores en su utilidad para el diagnóstico del cáncer de próstata. Material y métodos: Se midieron los niveles de PSA total (PSAt), PSA libre (PSAl), PSA complex (PSAc), PSAl% y PSAc% en 158 pacientes. Noventa y ocho (62%) fueron biopsiados si presentaban PSAt ≥3 ng/dl y PSAl% < 20, PSAt > 10, tacto rectal sospechoso o nódulo ecográfico sospechoso. Se realizó un análisis de regresión lineal y de regresión Passing-Bablock. Se calcularon las curvas ROC para estudiar la sensibilidad y especificidad del PSAl% y PSAc% y se compararon entre ellas. Se analizaron los diagnósticos de cáncer de próstata por el PSAl% y el PSAc% aplicando el test ␹2 . Resultados: El coeficiente de correlación (r) fue bueno, 0,7447 (p < 0,0001) y el índice de determinación (r2 ) fue de 0,5. El resultado del análisis Passing-Bablock fue una pendiente de 1.658 (1.452 a 1.897) e intersección de 2.044 (−0,936 a 5.393). El punto de corte óptimo de PSAl%, ≤ 14.7854, mostró una sensibilidad del 89,29% (IC 95%; 0,642-0,823) y una especificidad del 54,29% (IC 95%; 0,642-0,823) y el punto de corte óptimo de PSAc%, > 89.7796, una sensibilidad del 71,43% (IC 95%; 0,616-0,802) y una especificidad del 71,43% (IC 95%; 0,616-0,802). No hubo diferencias significativas al comparar las áreas bajo la curva de ambos marcadores (p = 0,59). El VPP del PSAl% fue menor respecto al PSAc% (45,7% vs 71%). Conclusión: Existe una buena correlación entre el PSAl% y PSAc%. El PSAc% ha demostrado una mayor especificidad y eficacia que el PSAl% en el diagnóstico del cáncer de próstata. © 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Pérez-Lanzac-Lorca).

0210-4806/$ – see front matter © 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.11.014

Correlación del cociente PSA complex/PSA total con el cociente PSA libre/PSA total

KEYWORDS Prostate-specific antigen; Prostatic neoplasms; Diagnosis

499

Correlation between the Complex PSA/total PSA Ratio and the Free PSA/total PSA Ratio, Sensitivity and Specificity of Both Markers for the Diagnosis of Prostate Cancer Abstract Objective: To compare the behaviour of the PSAcomplex/PSAtotal percentage (PSAc%) against the PSA free/PSA total (PSAl%) and analyse both markers for their usefulness in diagnosing prostate cancer. Material and methods: We measured total PSA (PSAt), free PSA (PSAl), complex PSA (PSAc), PSAl% and PSAc% levels in 158 patients. Of these, 98 (62%) were biopsied for presenting PSAt ≥3 ng/dl and PSAl% < 20, PSAt > 10, suspicious rectal examination or suspicious ultrasound node. We performed linear regression and Passing-Bablok regression analyses. The ROC curves were calculated to study the sensitivity and specificity of PSAl% and PSAc% and were compared to each other. The prostate cancer diagnoses were analysed by PSAl% and PSAc% by applying the ␹2 test. Results: The correlation coefficient (r) was good (0.7447, P < .0001), and the index of determination (r2 ) was 0,5. The result of the Passing-Bablok analysis was a slope of 1.658 (1.452 to 1.897) and an intersection of 2.044 (−0,936 to 5.393). The optimal cutoff for PSAl% (≤ 14.7854) showed a sensitivity of 89.29% [95% CI, 0,642-0,823] and a specificity of 54.29% (95% CI, 0,6420,823). The optimal cutoff for PSAc% (>89.7796) had a sensitivity of 71.43% (95% CI, 0,616-0,802) and a specificity of 71.43% (95% CI, 0,616-0,802). There were no significant differences when comparing the areas under the curve of both markers (P = .59). The PPV of PSAl% was less than that of PSAc% (45.7% vs. 71%). Conclusion: There was a good correlation between PSAl% and PSAc%. PSAc% has demonstrated greater specificity and efficacy than PSAl% in the diagnosis of prostate cancer. © 2012 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción A pesar de que el PSA no es específico del cáncer de próstata (CP), su uso se ha generalizado y ha demostrado ser el marcador más útil para la detección precoz del CP1,2 . Existen evidencias contradictorias en el uso del PSA total (PSAt) en el screening poblacional del CP. Se ha asociado con una disminución de la mortalidad por CP del 20% (IC 95%: 2-35)3 , aunque modelos matemáticos estiman un sobrediagnóstico del 23 al 42%, basados en la esperanza de vida y en la historia natural del CP4 . Por ello se han investigado herramientas diagnósticas que aumenten la precisión en la detección del CP como la velocidad de PSA, densidad de PSA o el tiempo de doblaje de PSAi5 . A nivel plasmático el PSA se presenta en varias isoformas, unidas a proteínas plasmáticas como la ␣ antiquimiotripsina (AQT␣1) (70-90%), PSA complex (PSAc) y < 5% a otras como el inhibidor de la inter-␣ tripsina, inhibidor de proteína C, etc. Una parte indetectable se halla unida a la ␣ macroglobulina y entre un 10-30% se encuentra no unida a proteínas, constituyendo la fracción libre de PSA (PSAl)6 . Diversos estudios han demostrado que la medición del PSAl y PSAc y sus ratios mejora el diagnóstico diferencial entre hiperplasia benigna de próstata (HBP) y CP, disminuyendo el número de biopsias innecesarias7 . Aunque la proporción de PSAl/PSAt (PSAl%) junto con el PSAt ha aumentado la especificidad en la detección de CP en varones con PSAt entre 4 ng/ml y 10 ng/ml, los valores de PSAl pueden ser inestables ante factores externos como la temperatura. Además, la contribución del adenoma de próstata a los valores de PSAl es variable, lo que dificultaría el diagnóstico entre ambas enfermedades8 . Más recientemente el PSAc ha demostrado una mejora significativa en la detección del CP9 . En pacientes con CP el PSA va unido más significativamente a

la AQT␣1, con lo que es la forma molecular más abundante y presenta un comportamiento más sensitivo y estable que el PSAl10,11 . Quedaría una escasa fracción de PSAl que sería más difícil de medir8 , por lo que utilizando el cociente PSAc/PSAt (PSAc%) discriminaríamos mejor los diagnósticos de CP12 . Las diferencias entre los estudios de estos marcadores provoca que no dispongamos de unos puntos de corte de PSAl y PSAc que nos orienten con exactitud en el diagnóstico diferencial del CP en rangos de PSAt entre 2 y 10 ng/dl13 . El objetivo del estudio es establecer la correlación entre el PSAl% y el PSAc% y comparar la validez de ambos marcadores en la detección del CP.

Material y método Estudio prospectivo realizado entre abril de 1999 y octubre de 2010, en el que se incluyeron 158 pacientes entre 50 y 72 a˜ nos con PSA ≥3 ng/dl. Se tomaron mediciones de PSAt, PSAl, PSAc y ratios de PSAl y PSAc en las 24 h siguientes a la extracción de la muestra. Noventa y ocho pacientes (62%) fueron biopsiados si presentaban PSAt ≥3 ng/dl y PSAl% < 20, PSAt > 10, tacto rectal sospechoso o nódulo sospechoso en la ecografía transrectal. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la investigación del Hospital Universitario Virgen de la Macarena.

Muestras Las muestras séricas fueron tomadas previamente a tacto rectal, manipulación uretral, tratamiento quirúrgico u hormonal. Las muestras de tejido prostático se obtuvieron mediante biopsia transrectal eco-dirigida, tomando entre 8 y 20 cilindros.

500

A. Pérez-Lanzac-Lorca et al

Determinación bioquímica El PSAt se midió mediante 2 inmunoensayos, tipo sándwich de 2 puntos que utilizan tecnología quimioluminométrica directa. Uno de ellos comercializado por Roche Diagnostic y realizado en el autoanalizador COBAS MODULAR E-170, y el otro comercializado por SIEMENS, y realizado en el autoanalizador ADVIA Centaur. Ambos ensayos poseen una sensibilidad analítica de 0,01 ng/ml. El PSAl se midió mediante el ensayo Free PSA Cobas de Roche® . Se trata de un inmunoensayo, tipo sándwich de 2 puntos, que utiliza tecnología quimioluminométrica directa. El análisis se realizó en el autoanalizador COBAS MODULAR E-170. La sensibilidad analítica es de 0,010 ng/ml. El PSAc se midió mediante el ensayo «cPSA ADVIA Centaur» de Sienens® ; se trata también de un inmunoensayo tipo sándwich de 2 puntos, que utiliza asimismo tecnología quimioluminométrica directa. En este ensayo se impide que el PSAl presente en la muestra reaccione con los anticuerpos anti-PSAt, incubando la muestra con un anticuerpo monoclonal de ratón específico del PSAl (reactivo de pretratamiento), que bloquea el PSAl para que no sea reactivo en el ensayo «cPSA ADVIA Centaur». La sensibilidad analítica es de 0,03 ng/ml. Todos los ensayos fueron sometidos a controles de calidad internos y externos.

Análisis estadístico Se realizó un análisis de regresión lineal de las variables y de regresión Passing-Bablock de ambas técnicas bioquímicas, mediante el paquete de software MedCalc v10® . Considerando los pacientes biopsiados calculamos las curvas ROC para estudiar la sensibilidad y especificidad del PSAl% y PSAc% y se compararon entre ellas. Los casos de CP diagnosticados por PSAl% o PSAc% se analizaron aplicándose el test ␹2 .

Resultados Para ambas poblaciones se calcularon las medias y desviaciones estándar del PSAt, PSAl y PSAc (tabla 1).

Tabla 1 Medidas de tendencia central y dispersión PSA complex, PSA libre, % PSA libre, % PSA Complex en todos los pacientes (158) y en 98 con cáncer de próstata Desviación estándar

Todos los casos (n = 158) % Complex % PSA L PSA libre PSA complex PSA total

85,77 15,07 13,29 11,40 9,79

9,37 7,21 24,34 20,82 18,58

Casos con CP (n = 98) % Complex % PSA L PSA libre PSA complex PSA total

86,77 14,09 2,05 11,86 13,66

8,43 6,44 4,57 22,69 25,37

El análisis de regresión lineal mostró una buena correlación entre las técnicas de PSAl% y PSAc%, r = 0,7447, p < 0,0001 y un índice de determinación r2 = 0,5. El análisis Passing-Bablock14---16 , que permite comparar 2 técnicas distintas que miden el mismo parámetro, excluyó 4 pacientes que fueron valores outlier. El resultado fue una pendiente de 1.658 (1.452 a 1.897) e intersección de 2.044 (−0,936 a 5.393). El intervalo de confianza de la intersección incluye al 0, pero el de la pendiente no incluye al 1, lo que sugiere cierto nivel de divergencia entre los valores proporcionados por ambas técnicas cuando los niveles de PSAt son más altos (fig. 1). De los 98 pacientes biopsiados 28 (28,6%) fueron diagnosticados de CP y 70 (71,42%) de hiperplasia benigna de próstata. No se observaron diferencias significativas entre las áreas bajo la curva del PSAl% y PSAc% (p = 0,59) (fig. 2). Se eligieron los puntos de corte (PC) óptimos que presentaron una mejor sensibilidad y especificidad. El PC de PSAl% ≤ 14.7854 mostró una sensibilidad del 89,29% (IC 95%: 0,642-0,823) y una especificidad del 54,29% (IC 95%: 0,6420,823) y el PC de PSAc% > 89.7796 una sensibilidad del 71,43% 70

35

60

30

50

%PSA estimado

40

25

PSAI%

Media

20 15

40 30

10

20

5

10

0 –10

0

10

20

30

40

50

0

0

10

20

30

40

50

PSAc%

%PSA libre medido vs. %PSA libre estimado

Regresión lineal

Passing-Bablock

Figura 1 La gráfica de la derecha muestra una buena correlación en el análisis de regresión lineal entre el cociente PSA complex/PSA total y el cociente PSA libre/PSA total. La gráfica de la derecha muestra divergencias correlacionales para los valores más altos de PSA total en el Análisis Passing-Bablock que compara la concordancia entre los niveles de PSA libre medido y PSA libre calculado.

Correlación del cociente PSA complex/PSA total con el cociente PSA libre/PSA total Tabla 2

501

Puntos de corte de las curvas ROC −LR

PSAc%

Sensibilidad

Especificidad

+LR

ROC PSAc% ≥ 61.7994 > 61.7994 > 69.9597 > 71.0118 > 73.0612 > 79.5866 > 79.6266 > 80.8554 > 81.1475 > 81.4079 > 81.5873 > 82.9181 > 82.9373 > 87.7551 > 87.7947 > 88.7906 > 88.8545 > 89.7796* > 90.1429 > 92.2652 > 92.8766 > 93.1446 > 93.2015 > 93.3945 > 93.8042 > 93.9068 > 94.7837 > 95.4802 > 97.619 > 97.8323 > 99.0719 > 99.4614 > 99.5614 > 99.845 > 100.5484 > 101.6878

100 100 96,43 96,43 92,86 92,86 89,29 89,29 85,71 85,71 82,14 82,14 78,57 78,57 75 75 71,43 71,43 64,29 64,29 50 50 46,43 46,43 32,14 32,14 28,57 28,57 17,86 17,86 7,14 7,14 3,57 3,57 0 0

0 1,43 1,43 5,71 5,71 25,71 25,71 31,43 31,43 34,29 34,29 45,71 45,71 60 61,43 65,71 65,71 71,43 71,43 78,57 78,57 80 80 85,71 85,71 87,14 87,14 94,29 94,29 95,71 95,71 97,14 97,14 98,57 98,57 100

1 1,01 0,98 1,02 0,98 1,25 1,2 1,3 1,25 1,3 1,25 1,51 1,45 1,96 1,94 2,19 2,08 2,5 2,25 3 2,33 2,5 2,32 3,25 2,25 2,5 2,22 5 3,12 4,17 1,67 2,5 1,25 2,5 0

PSAl%

Sensibilidad

Especificidad

+LR

−LR

3,75 6,25 4,17 5 3,75 6,25 4,17 4,58 3,44 3,75 3,33 3,89 2,19 2,5

1 0,89 0,92 0,85 0,86 0,82 0,83 0,68 0,7 0,66 0,69 0,65 0,66 0,57 0,65 0,56

ROC PSAl% < 2.8672 ≤ 4.3745 ≤ 4.772 ≤ 5.157 ≤ 5.2158 ≤ 5.3178 ≤ 5.6391 ≤ 6.4935 ≤ 7.2368 ≤ 7.8832 ≤ 8.5075 ≤ 8.5625 ≤ 8.6408 ≤ 8.875 ≤ 10.0858 ≤ 10.6638 ≤ 10.8808

0 10,71 10,71 17,86 17,86 21,43 21,43 35,71 35,71 39,29 39,29 42,86 42,86 50 50 57,14

100 100 97,14 97,14 95,71 95,71 94,29 94,29 91,43 91,43 88,57 88,57 87,14 87,14 77,14 77,14

0 2,5 0,62 1,25 0,28 0,42 0,34 0,45 0,42 0,52 0,39 0,47 0,36 0,41 0,38 0,43 0,4 0,5 0,45 0,64 0,62 0,67 0,62 0,79 0,78 0,82 0,76 0,87 0,86 0,97 0,96 0,99 0,98 1,01 1

502

A. Pérez-Lanzac-Lorca et al

Tabla 2 (Continuación) PSAl% ≤ 10.9231 ≤ 11,33 ≤ 11.4179 ≤ 12.2172 ≤ 12.9412 ≤ 13.5135 ≤ 13.8239 ≤ 13.902 ≤ 14.4186 ≤ 14.7854* ≤ 17.9718 ≤ 18.5345 ≤ 22.9899 ≤ 23.0337 ≤ 28.6608 ≤ 38.4615 *

Sensibilidad

Especificidad

+LR

−LR

57,14 60,71 60,71 64,29 64,29 71,43 71,43 75 78,57 78,57 89,29 89,29 92,86 92,86 96,43 96,43 100

75,71 75,71 71,43 71,43 67,14 67,14 58,57 57,14 57,14 54,29 54,29 30 30 7,14 7,14 0 0

2,35 2,5 2,12 2,25 1,96 2,17 1,72 1,75 1,83 1,72 1,95 1,28 1,33 1 1,04 0,96 1

0,57 0,52 0,55 0,5 0,53 0,43 0,49 0,44 0,38 0,39 0,2 0,36 0,24 1 0,5

Puntos de corte óptimos.

(IC 95%: 0,616-0,802) y una especificidad del 71,43% (IC 95%: 0,616-0,802) (tabla 2). Se calculó el valor predictivo para los PC óptimos de la muestra. Para el PSAl% el VPP fue de 45,7% y el VPN de 10,7% y para el PSAc% los valores fueron VPP 71% y VPN 71%.

Discusión El PSA se halla unido mayoritariamente a la AQT y el resto a otras proteinasas séricas plasmáticas, solo una peque˜ na proporción del PSA se encuentra en su forma libre. Esta fracción de PSA unida a la AQT ha mostrado ser más estable que el

100

80

Sensibilidad

60

40

20

0 0

20

40

60

80

100

100-Especificidad

% Complex/T

Figura 2

% Psa L/T

Comparativa de las curvas ROC PSAc% y PSAl%.

PSAl6,12 . En nuestro estudio analizamos el comportamiento del PSAc% respecto al PSAl% en el diagnóstico precoz del CP. Los datos obtenidos sugieren una buena correlación entre el PSAl% y el PSAc%(r2 = 0,5). En el análisis Passing-Bablock se aprecian ligeras divergencias correlacionales entre las 2 técnicas bioquímicas en sus resultados. En este caso se compara la concordancia entre los niveles de PSAl medido y PSAl calculado, habiendo una ligera divergencia en niveles altos de PSAt (fig. 1). En nuestra muestra la sensibilidad fue mayor para el PSAl% (89,29%) frente al PSAc% (71,43%). Sin embargo el PSAc% ha demostrado una mayor especificidad en el diagnóstico del CP (71,43%) respecto al PSAl% (54,29%) y un valor predictivo positivo (VPP) mayor (71%) que el VPP del PSAl (45,7%). Esta mayor especificidad del PSAc% puede estar relacionada por una mayor estabilidad en el suero y menos errores preanalíticos del PSAc, ya que sus niveles no se ven tan afectados como el PSAl por el tiempo que pasa hasta que la muestra es centrifugada o por los cambios de temperatura1,12 . Existen trabajos que demuestran que el PSAc tiene una mayor capacidad diagnóstica en la diferenciación del CP17,18 o que ajustado al volumen de la zona transicional mejora el diagnóstico de CP en enfermos con biopsias previas negativas19 . Martinez et al.20 se˜ nalan que el uso del PSAc% puede ser útil para evitar rebiopsias, especialmente en pacientes con PSAt entre 10 y 30 ng/ml. No se obtuvieron diferencias significativas cuando se compararon las áreas bajo la curva del PSAc% y del PSAl% (p = 0,5912). En el metaanálisis publicado por Roddam et al.13 el PSAl y el PSAc no mostraron diferencias significativas en la detección de CP para rangos de PSAt de 2-4 ng/ml y 4-10 ng/ml. El PC del PSAl% los autores lo sitúan en valores situados entre 0,15 y 0,25, lo que disminuiría el número de biopsias innecesarias entre un 13 y un 65%. En nuestro estudio, en el subgrupo de pacientes diagnosticados de CP (28,6%), aplicando los PC óptimos obtenidos en nuestra muestra para el PSAl%, no se hubieran diagnosticado 14 casos, mientras que

Correlación del cociente PSA complex/PSA total con el cociente PSA libre/PSA total usando los PC óptimos para el PSAc% hubieran sido no diagnosticados 3 casos. En general, los autores están de acuerdo en que el PSAc% ha demostrado una mayor especificidad en la detección del CP respecto al PSAt y PSAl% y puede mejorar la detección del CP en combinación con el PSAt8,20---24 . Nuestro estudio presenta ciertas limitaciones. Hubiera sido deseable aumentar el número de casos en los que se le analizaron a la vez ambos marcadores. El estudio fue realizado en las condiciones de la práctica clínica habitual y se tomaron de 8 a 20 cilindros en biopsias de próstata. Desafortunadamente no disponemos de estos datos con detalle. No lo consideramos un sesgo, dado que nosotros realizamos biopsia de próstata tomando como referencia el PSAt y PSAl1 y comparamos la eficacia del PSAc en la detección del CP respecto al PSAl. En conclusión, en nuestro estudio el PSAc% se comporta de una forma semejante respecto al PSAl%, mostrando ambos una buena correlación. En el estudio de correlación para técnicas bioquímicas distintas que miden un mismo parámetro se han encontrado divergencias en los niveles más altos de PSAt. El PSAc% ha demostrado una mayor especificidad en el diagnóstico del CP respecto al PSAl%, aunque cuando se comparan las curvas ROC no se encuentran diferencias significativas. En nuestra muestra el PC > 90% del PSAc% ha mostrado ser más eficaz que el PC ≤ 15 del PSAl% a la hora de detectar pacientes con CP.

Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

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