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Recommandations d’utilisation des biosimilaires de l’érythropoïétine (EPO). Propositions de la Société de néphrologie, de la Société francophone de dialyse et de la Société de néphrologie pédiatrique
Ne ´rapeutique (2009) 5, 61—66 ´phrologie & The
RECOMMANDATION
Recommandations d’utilisation des biosimilaires de ´rythropoı¨e ´tine (EPO). Propositions de la Socie ´te ´ de l’e ´phrologie, de la Socie ´te ´ francophone de dialyse et ne ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique de la Socie Position statements regarding usage of biosimilars ´te ´ de of Epoetins. Position paper of the Socie ´phrologie, Socie ´te ´ francophone de dialyse, and ne ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique Socie Jean-Louis Bouchet a, Philippe Brunet b, Bernard Canaud c, Jacques Chanliau d, Christian Combe e, Gilbert Deray f,*, Pascal Houillier g, Olivier Kourilsky h, Elena Ledneva f, Patrick Niaudet i, Jean-Paul Ortiz j, Mira Pavlovic k, Jean-Philippe Ryckelynck l, Eric Singlas m, David Verhelst n, ´te ´ de ne ´phrologie, Socie ´te ´ francophone de dialyse, Socie ´te ´ de Socie 1 ´phrologie pe ´diatrique ne a
CTMR Saint-Augustin, 106, avenue d’Ares 33000 Bordeaux, France ´phrologie et transplantation re ´nale, ho ´ Aix-Marseille, 147, boulevard Centre de ne ˆpital de la Conception, AP—HM, universite Baille, 13285 Marseille cedex 5, France c ´phrologie, dialyse et soins intensifs, ho Service de ne ˆpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-G-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France d Altir, BP 149, 54504 Vandœuvre cedex, France e ´partement de ne ´phrologie, ho ´lie-Raba-Le ´on, 33076, Bordeaux, France De ˆpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Ame f ´phrologie et dialyse, ho ´-Salpe `re, 47-83, boulevard de l’Ho Service de ne ˆpital Pitie ˆtrie ˆpital, 75013 Paris, France g ´q.3, centre de ´partement de physiologie, ho ´en Georges-Pompidou, universite ´ Paris-Descartes, Inserm, unite ´ 872, E De ˆpital europe recherche des Cordeliers, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France h ´vry cedex, France ´phrologie, centre hospitalier Sud-Francilien, 91014 E Service de ne i ´phrologie pe ´diatrique, ho `vres, 75743 Paris cedex 15 France Service de ne ˆpital Necker—Enfants-Malades, 149, rue de Se j ´modialyse Saint-Roch, me ´dipo Centre d’he ˆle, 66330 Cabestany, France b
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Deray). 1 Groupe de travail, par ordre alphabe ´tique. 1769-7255/$ — see front matter # 2008 Publie ´ par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.nephro.2008.10.006
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J.-L. Bouchet et al.
k
Afssaps, 13-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis cedex, France ´phrologie-dialyse-transplantation re ´nale, CHU Clemenceau, boulevard Clemenceau, 14033 Caen cedex 9, France Service de ne m `vres, 75743 Paris cedex 15, France Pharmacie, ho ˆpital Necker—Enfants-Malades, 149, rue de Se n ´phrologie-me ´decine interne, centre hospitalier d’Avignon, 305, rue Raoul-Follereau, 84902 Avignon cedex 9, France Ne l
Rec¸u le 16 octobre 2008 ; accepte´ le 16 octobre 2008
´S MOTS CLE Recommandation ; ´poe E ´tines ; Biosimilaires
KEYWORDS Position statement; Biosimilars; Epoetin
´sume ´ Les brevets d’exploitation europe Re ´ens de l’e ´poe ´tine alpha ont expire ´. De ce fait, les e ´poe ´tines dites biosimilaires, c’est-a `-dire des « copies » des produits novateurs mentionne ´s ci-dessus, ont e ´te ´ mis sur le marche ´. Du fait de la complexite ´ des proce ´de ´s de fabrication des produits de biotechnologie et de la difficulte ´ qu’il y a a ` caracte ´riser pre ´cise ´ment les proprie ´te ´s physicochimiques de ces mole ´cules, les re `gles mises en place par les autorite ´s de sante ´ pour l’approbation des me ´dicaments ge ´ne ´riques ne peuvent pas s’appliquer aux biosimilaires. La re ´glementation europe ´enne (EMEA) ne re ´pond pas a ` l’ensemble des questions qui se posent et, dans un certain nombre de cas, les de ´cisions seront prises a ` l’e ´chelon national. Il semble donc important aux Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique de mettre en place des recommandations qui concernent les divers aspects de l’utilisation des biosimilaires de l’e ´poe ´tine : l’autorisation, l’identification, la substitution d’un produit novateur, le suivi post-commercialisation, l’extension d’indication et la pharmacovigilance. # 2008 Publie´ par Elsevier Masson SAS. Summary The European patents for epoetin alpha recently expired. Biosimilars (i.e. ‘‘a medicine which is similar to a biological medicine that has already been authorized’’ [EMEA 2007]) of epoetins have thus been released on the market in Europe. Because of the complexity of the processes that are required to produce medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances and to characterize the physicochemical properties of these compounds, the guidelines that have been developed for generic drugs cannot be used for approval of biosimilar products. The EMEA guidelines do not answer all questions that have been raised for the development of biosimilars, and in some cases, decisions will have to be taken at a national level. This is why the Society of Nephrology (Socie ´te ´ de ne ´phrologie), the Frenchspeaking Society of Dialysis (Socie ´te ´ francophone de dialyse) and the Pediatric Society of Nephrology (Socie ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique) established guidelines for the usage of biosimilar epoetins concerning approval, identification, substitution of an innovator drug, postmarketing surveillance, extension of indication and pharmacovigilance plan. # 2008 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
´viations Abre EMEA Afssaps RCP DCI INN
European Medicines Agency Agence franc¸aise de se ´curite ´ sanitaire des produits de sante ´ Re ´sume ´ des caracte ´ristiques de produit De ´nomination commune internationale International Non proprietary Name
Introduction Nous proposons dans ce texte une mise a ` jour des propositions de la Socie ´te ´ de ne ´phrologie, de la Socie ´te ´ francophone de dialyse et de la Socie ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique publie ´es ` ´phrologie & The ´rapeutique en 2006 [1]. A dans la revue de Ne la diffe ´rence du ge ´ne ´rique chimique qui est identique au produit de re ´fe ´rence, un biosimilaire n’est pas — et ne peut pas— e ˆtre identique au produit de re ´fe ´rence car un
me ´dicament d’origine biologique ou issu des biotechnologies et de la technique de l’ADN recombinant est de ´fini par son proce ˆtre strictement ´de ´ de production, proce ´de ´ qui ne peut e identique d’un me ´dicament a ` l’autre ; en outre les biosimilaires (et les agents biologiques en ge ´ne ´ral) diffe `rent des agents chimiques par leur taille et la complexite ´ de leur structure. Il s’agit de prote ´ines pouvant comporter des chaıˆnes comple ´mentaires de glycosylation, ne ´cessaires ou non a ` leur activite ´ mais qui peuvent diffe ´rer selon le proce ´de ´ de fabrication. Cela justifie les diffe ´rences de re ´glementation et d’utilisation entre les ge ´ne ´riques et les biosimilaires (Tableau 1). Des recommandations europe ´ennes ont e ´te ´e ´tablies pour l’enregistrement des biosimilaires ; la premie `re [2] de ´finit les exigences de qualite ´ en termes de proce ´de ´ de fabrication, me ´thodes analytiques, caracte ´risation physicochimique, activite ´ biologique, purete ´. . . La seconde [3] pre ´cise les e ´tudes pre ´cliniques (in vitro telle que la fixation aux re ´cepteurs. . . ; in vivo telles que pharmacodynamie, toxicologie, toxicocine ´tique. . .) et cliniques (pharmacocine ´tique,
Recommandations d’utilisation des biosimilaires de l’e ´rythropoı¨e ´tine (EPO) Tableau 1
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Comparatif entre les ge ´ne ´riques et les biosimilaires.
Ge ´ne ´rique
Biosimilaire
Origine chimique
Origine biologique
Me ˆme composition qualitative et quantitative que la re ´fe ´rence
Me ˆmes proprie ´te ´s physicochimiques et biologiques que la re ´fe ´rence
Me ˆme forme pharmaceutique
Me ˆme forme pharmaceutique
Bioe ´quivalence avec la re ´fe ´rence de ´montre ´e par e ´tude de biodisponibilite ´
Bioe ´quivalence avec la re ´fe ´rence de ´montre ´e par e ´tudes pre ´cliniques et cliniques
Pour toutes les indications
En the ´orie, indication par indication, en termes de qualite ´, se ´curite ´ et efficacite ´ ; mais modulation (cf. paragraphe extension d’indications)
Dossier abre ´ge ´ : dossier pharmaceutique - e ´tude de biodisponibilite ´
Dossier « complet » : pharmaceutique, pre ´clinique, clinique
Inscription au re ´pertoire des ge ´ne ´riques ! substitution possible
Pas d’inscription au re ´pertoire des ge ´ne ´riques ! pas de substitution
pharmacodynamie, se ´curite ´ et efficacite ´, immunoge ´nicite ´, pharmacovigilance et plan de gestion des risques. . .) qui doivent e ˆtre re ´alise ´es par le demandeur pour e ´tablir la comparabilite ´ du biosimilaire au produit de re ´fe ´rence. En plus de ces deux recommandations ge ´ne ´rales, il existe actuellement quatre annexes qui pre ´cisent la conduite pour l’enregistrement des biosimilaires d’e ´rythropoı¨e ´tine [4], de facteurs de croissance granulocytaire, d’hormone de croissance et d’insuline, actuellement disponibles. Ainsi, la re ´glementation europe ´enne pre ´cise les conditions d’enregistrement des biosimilaires et de leur utilisation avec comme objectif principal la se ´curite ´.
que ces e ´tudes soient des e ´tudes d’e ´quivalence (et non pas des e ´tudes de non-infe ´riorite ´). Se pose donc la question de la marge acceptable pour conside ´rer que deux produits sont e ´quivalents. Les Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique proposent que les ´quivalence ne de ´passent pas 1 g/dl pour la marges d’e ´moglobine et 10 % pour la dose d’e ´poe ´concentration d’he tine. Dans ces conditions, le produit biosimilaire sera conside ´re ´ comme e ´quivalent au produit de re ´fe ´rence si, a ` la fin de l’e ´tude, les concentrations d’he ´moglobine diffe `rent de moins de 1 g/dl et les doses utilise ´es diffe `rent de moins de 10 %, entre les deux groupes.
`res de jugement principaux utilise ´s Crite ´tudes cliniques d’enregistrement dans les e
Biosimilaires : identification et RCP
Selon les recommandations de l’EMEA, les e ´poe ´tines biosimilaires devront e ˆtre teste ´es dans au moins deux e ´tudes cliniques d’efficacite ´ randomise ´es en double insu avec un produit de re ´fe ´rence et effectue ´es de pre ´fe ´rence chez des sujets insuffisants re ´naux (le nombre de patients n’est pas pre ´cise ´). Cependant, il est sugge ´re ´ qu’au moins 300 patients soient observe ´s pendant 12 mois dans le cadre de l’e ´tude de tole ´rance en termes de l’immunoge ´nicite ´ e ´ventuelle du produit biosimilaire concerne ´. Une e ´tude effectue ´e chez des patients ne recevant pas de traitement par un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se (e ´tude dite de titration) et une e ´tude effectue ´e chez des patients de ´ja ` traite ´s par un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se (e ´tude dite d’entretien). Ces e ´tudes auront pour but de de ´montrer « l’e ´quivalence » des deux produits, a ` la fois en termes d’efficacite ´ sur la concentration d’he ´moglobine, le pourcentage de re ´pondeurs (Hb cible entre 11 et 12 g/l) et en termes de posologie. Il est probable que la premie `re e ´tude sera effectue ´e chez des patients insuffisants re ´naux chroniques non dialyse ´s qui recevront le produit par voie sous-cutane ´e, alors que la seconde sera effectue ´e chez des patients he ´modialyse ´s qui recevront le produit par voie intraveineuse. L’EMEA demande
Pour e ´viter toute confusion lors de la prescription d’un biosimilaire (premie `re mise sous traitement ou substitution) et de fac¸on a ` assurer une bonne trac¸abilite ´, il est impe ´ratif qu’aucune prescription ne soit effectue ´e en DCI (INN des anglo-saxons). Il est donc fondamental que les biosimilaires soient identifie ´s par un nom de spe ´cialite ´. La re ´glementation permet pour un ge ´ne ´rique ou un biosimilaire, soit un nom de spe ´cialite ´, soit la DCI suivie du nom du fabricant comme c’est le cas actuellement pour deux biosimilaires, l’e ´poe ´tine alpha Hexal1 et le filgrastim Ratiopharm1. Cette dernie `re possibilite ˆtre source de confusion. Les Socie ´ pourrait e ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie ´signe ´ pe ´diatrique proposent que chaque biosimilaire soit de ´cialite ´, et que la DCI suivie du nom de par un nom de spe ´e, voire interdite. Un biosimil’industriel ne soit pas utilise laire n’e ´tant pas strictement e ´quivalent a ` la re ´fe ´rence, les Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique souhaitent que le RCP mentionne ´es de se ´curite ´ et d’efficacite ´ disponclairement les donne ´tudie ´es dans le but d’une ibles ainsi que les populations e `te des prescripteurs En cas de plusieurs information comple indications reconnues, le RCP pre ´cisera e ´galement les donne ´es base ´es sur des extrapolations.
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Cas particulier des enfants Les Socie ´te ´s de ne ´phrologie pe ´diatrique, de ne ´phrologie et francophone de dialyse conside `rent que si l’efficacite ´ the ´rapeutique d’un produit biosimilaire a ` l’e ´poe ´tine a e ´te ´ de ´montre ´e chez l’adulte, il n’est pas ne ´cessaire de re ´pe ´ter les e ´tudes d’e ´quivalence chez l’enfant. En revanche, il est ne ´cessaire d’effectuer des e ´tudes chez l’enfant permettant de confirmer l’efficacite ´ du produit biosimilaire et de pre ´ciser les doses permettant de corriger l’ane ´mie chez des patients ne recevant pas de traitement par un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se ou de maintenir un taux stable d’he ´moglobine chez des patients recevant de ´ja ` un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se. Ces essais devront e ´galement comporter une e ´tude pharmacocine ´tique. Enfin, il sera ne ´cessaire d’appre ´cier la tole ´rance du produit biosimilaire. Pour ces raisons, les e ˆtre envisage ´tudes pe ´diatriques ne peuvent e ´es qu’apre `s la de ´monstration chez l’adulte de l’efficacite ´ et de l’innocuite ´ du produit biosimilaire par des e ´tudes cliniques de phase III.
´ de substitution d’un produit Possibilite novateur par un biosimilaire La substitution d’un me ´dicament de re ´fe ´rence par un ge ´ne ´rique peut e ˆtre effectue ´e par un pharmacien dans le cadre du re ´pertoire des ge ´ne ´riques e ´tabli par l’Afssaps. Celui-ci mentionne pour un produit de re ´fe ´rence l’ensemble des ge ´ne ´riques constituant le groupe dans lequel la substitution peut e ˆtre re ´alise ´e, sauf bien su ˆr si le prescripteur ou le patient s’y oppose. Les biosimilaires n’e a des ge ´tant pas assimile ´s ` ´ne ´riques, ils ne sont pas inscrits au re ´pertoire des ge ´ne ´riques et ne peuvent donc pas e ˆtre substitue ´s par un pharmacien. En conse ´quence, la prescription d’un biosimilaire de l’e ´poe `tine (prescription initiale ou changement a ` l’occasion d’un renouvellement) ne ´cessite une nouvelle ordonnance re ´dige ´e par un me ´decin habilite ´. Cette mesure a pour but d’e ´viter tout changement « intempestif » de me ´dicament, d’en faciliter la trac¸abilite ´ et d’en assurer la surveillance en termes d’efficacite ´ et de se ´curite ´. Une pe ´riode de non-substitution de deux a ` trois ans apre `s l’autorisation de mise sur le marche ´ d’un biosimilaire est ´tats-Unis. Les actuellement de ´battue en Europe et aux E Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ´riode de ne ´phrologie pe ´diatrique souhaitent que cette pe ´e par les autorite ´s de tutelle. non-substitution soit acte Apre `s ces deux a ` trois anne ´es d’observation, et sous re ´serve que les donne ´es de pharmacovigilance soient suffisantes, il pourrait e ˆtre cre ´e ´ un « re ´pertoire des biosimilaires » qui en permettrait la substitution par le pharmacien. Il sera alors de la seule responsabilite ´ du me ´decin prescripteur de mentionner explicitement sur l’ordonnance, s’il le souhaite, que le produit de re ´fe ´rence novateur prescrit soit ou non substituable par un pharmacien. Ces mesures s’appliquent indiffe ´remment aux patients qui sont en phase de correction ou de traitement d’entretien de leur ane ´mie par un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se. Pour ce qui concerne le choix des produits utilise ´s dans les e ´tablissements de sante ´ (centre hospitalier public, clinique a ` but lucratif, e ´tablissement a ` but ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de non lucratif), les Socie ´phrologie pe ´diatrique conside `rent que le dialyse et de ne
J.-L. Bouchet et al. ´fe ´rence novateurs ou de leurs biochoix des produits de re `ve directement (spe ´cifiquement ?) de la similaires, rele ´tence et de la responsabilite ´ des comite ´s locaux du compe ´dicament. Dans ce cas, le choix du produit de re me ´fe ´rence ou du biosimilaire doit e ˆtre clairement mentionne ´ dans le livret pharmaceutique de l’e ´tablissement, afin que la prescription me ´dicale soit faite en parfaite connaissance de cause. Afin de faciliter la trac¸abilite ´ des produits utilise ´s, il est demande ´ que le produit administre ´ figure explicitement dans le dossier me ´dical du patient. Il apparaıˆt e ´galement souhaitable que chaque e ´tablissement de sante ´ puisse ne ´anmoins obtenir tous les produits de re ´fe ´rence novateurs permettant de re ´pondre a ` des besoins spe ´cifiques de patients pre ´sentant ou ayant pre ´sente ´ des effets inde ´sirables a ` certaines mole ´cules.
´, e ´tiquetage et suivi postTrac¸abilite commercialisation L’e ´ventualite ´ de survenue d’e ´ve ´nements rares lors de l’utilisation de prote ´ines recombinantes met en e ´vidence la ne ´cessite ´ d’une bonne trac¸abilite ´ de ces produits afin de limiter au maximum ce risque. En effet, lors de la survenue d’un e ´ve ´nement rare, la trac¸abilite ´ doit permettre de retrouver chez un individu l’exposition a ` une mole ´cule de ´clenchante, et de retrouver l’ensemble des individus ayant e ´te ´ soumis au risque. Un historique des prescriptions doit e ˆtre accessible pour tout patient traite ´ par une EPO, recensant au minimum les spe ´cialite ´s utilise ´es et le mode d’administration (intraveineux ou sous-cutane ´). Il est souhaitable que la prescription des e ´poe ´tines biosimilaires soit soumise a ` cette obligation. En attendant la mise en place des moyens pouvant faciliter ce suivi (dossier me ´dical personnel ou dossier pharmaceutique), les Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique proposent la mise en place d’un dossier individuel de suivi des prescriptions mis ` a jour par le prescripteur, et/ou l’inscription du patient ` a un observatoire ou registre de suivi de son traitement. Dans tous les cas, un biosimilaire doit e ˆtre clairement identifiable, afin de le distinguer de sa pre ´paration de re ´fe ´rence et des autres pre ˆme principe ´parations ayant le me actif. Sa de ´nomination doit permettre de le diffe ´rencier, interdisant ainsi une appellation ge ´ne ´rique. Dans les structures ou ` le me ˆtre de ´dicament peut e ´conditionne ´ avant son utilisation, comme c’est le cas dans la plupart des unite ˆtre ´s de dialyse, la trac¸abilite ´ devra e assure ´e au moment de l’injection. Une attention particulie ˆtre apporte `re devra e ´e a ` l’e ´tiquetage, chaque unite ´ commune de dispensation devant pouvoir permettre l’identification du produit, et du lot dispense ´, sous la forme d’une e ´tiquette autocollante facilement de ˆtre colle ´tachable pouvant e ´e sur le dossier du patient, ou enregistre ´e dans son dossier informatique.
´claration des effets secondaires De Il est important de de ´clarer de fac¸on exhaustive les effets secondaires observe ´s, aussi bien avec les e ´poe ´tines de re ´fe ´rence qu’avec les produits biosimilaires. Il est indispensable
Recommandations d’utilisation des biosimilaires de l’e ´rythropoı¨e ´tine (EPO) de soutenir activement les efforts qui seront faits par les instances nationales pour promouvoir la de ´claration syste ´matique d’effets secondaires.
´nicite ´ et se ´rothe `que Immunoge L’immunoge ´nicite ´ des produits issus de la biotechnologie est bien de ´montre ´e et fortement influence ´e par la complexite ´ des proce ´de ´s de fabrication. Cette immunoge ´nicite ´ potentielle est a ˆme de la re ` la base me ´flexion sur les risques potentiels des biosimilaires. Dans le domaine du traitement par e ´rythropoı¨e ´tine recombinante (rHuEPO), la survenue de cas d’e ´rythroblastope ´nie induite par des anticorps neutralisants (PRCA) avec des produits de re ´fe ´rence a souligne ´ l’importance des modifications, me ˆme mineures, dans le processus de production. De fait, cette maladie immune induite, certes rare (26,9 cas par 100 000 patients traite ´s par an au plus haut de l’incidence entre 1998 et 2003 pour l’e ´poe ´tine alpha) est la conse ´quence de changements mineurs apporte ´s aux proce ´de ´s d’e ´laboration de l’e ´poe ´tine alpha en Europe. De la litte ´rature, il ressort une variabilite ´ importante du temps de latence entre l’introduction du traitement par rHuEPO et la survenue de cet effet secondaire mais aussi la difficulte ´ de de ´terminer quel produit en est le responsable du fait des multiples changements de traitements. Ces constatations re ´ve `lent l’importance de la mise en place d’un programme de pharmacovigilance post-marketing rigoureux passant par la constitution d’une se ´rothe `que. De fait, chez les patients traite ´s successivement par diffe ´rentes e ´poe ´tines et de ´veloppant des anticorps anti-EPO, il est utile de disposer d’un se ´rum pre ´leve ´ lors des changements afin de de ´terminer quel produit en est responsable. Cette de ´marche de pharmacovigilance accrue devra e ˆtre limite ´e au temps ne ´cessaire pour acque ´rir suffisamment d’expe ´rience avec ces produits be ´ne ´ficiant de proce ´dures d’enregistrement acce ´le ´re ´es. Un premier cas d’e ´rythroblastope ´nie induite par des anticorps neutralisants (PRCA) a e ´te ´ rapporte ´ apre `s utilisation d’un biosimilaire d’e ´poe ´tine alpha, Wepox [5]. En absence d’information pre ´cise, rien n’indique a ` ce stade qu’il s’agisse d’un proble `me de qualite ´ et que dans cette e ´ventualite ´ ce proble ˆtre rencontre `me puisse e ´ en Europe. La cause de l’immunisation reste a ` identifier. La publication de ce cas conforte les mesures re ´clame ´es par les Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique.
Pharmacovigilance des biosimilaires de l’EPO L’arrive ´e sur le marche ´ de compose ´s biosimilaires de l’e ´rythropoı¨e ´tine a rendu ne ´cessaire la mise en place de programmes renforce ´s de pharmacovigilance pour en surveiller l’innocuite ´ et l’efficacite ´. Des effets secondaires peuvent survenir plus d’un an apre `s la mise sur le marche ´ du produit, et l’histoire re ´cente nous a appris que des modifications minimes dans la production d’un produit de re ´fe ´rence peuvent avoir des conse ´quences redoutables en termes d’effets inde ´sirables. Ainsi, il est prudent que les proce ´dures de pharmacovigilance pour les biosimilaires s’inscrivent sur le long terme, comme le recommande l’EMEA. En France, les pouvoirs publics ont mis en place de `s 2005 les plans de gestion des risques (PGR), qui s’appliquent pour les biosimilaires de `s la constitution du dossier d’AMM, mais aussi en cas de
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demande d’extension d’AMM impliquant un changement significatif (nouveau dosage, nouvelle voie d’administration, nouveau proce ´de ´ de fabrication, nouvelle indication. . .). Les Socie ´te ´s de ne ´phrologie et francophone de dialyse pourraient contribuer a ` l’e ´laboration d’un cahier des charges pour les PGR des biosimilaires : marquage et trac¸abilite ´ obligatoires avec la constitution d’une se ´rothe `que ; de ´pistage de l’immunoge ´nicite ´; signalement obligatoire et exhaustif de tout effet secondaire me ˆme ` a caracte `re minime ; mise en place d’e ´tudes de Phase IV, qui pourraient permettre outre la surveillance de l’innocuite ´ du produit d’e ´valuer son efficacite ´ par des e ´tudes en double insu avec un produit de re ´fe ´rence. Le PGR pour les e ´poe ´tines biosimilaires est obligatoire pour toutes les indications accorde ´es.
Extension d’indication L’extension d’indication ou « extrapolation a ` d’autres indications » sous-entend l’approbation d’un me ´dicament dans des indications pour lesquelles celui-ci n’a pas fait l’objet d’essais cliniques. Elle se caracte ´rise par la possibilite ´ d’extrapoler les re ´sultats issus d’e ´tudes re ´alise ´es dans une indication the a d’autres indications the ´rapeutique pre ´cise ` ´rapeutiques pour lesquelles le biosimilaire n’a pas e ´te ´ officiellement teste ´ si le mode d’action du produit biosimilaire est le me ˆme dans toutes les indications concerne ´es. Il est impe ´ratif que les e ´tudes initiales aient e ´te ´ mene ´es dans une population ou ` la pathologie est la plus repre ´sentative, au cours de l’insuffisance re ´nale chronique dans le cas pre ´sent. Ainsi pour l’EMEA, un biosimilaire de l’EPO dont l’efficacite ´ et la se ´curite ´ d’emploi ont e ´te ´ de ´montre ´es chez des patients ayant une ane ´mie en relation avec leur insuffisance re ˆtre utilise ´nale chronique peut e ´e dans d’autres indications. C’est la ` une condition incontournable. Si le biosimilaire montre un effet tout a ` fait comparable au produit de re ´fe ´rence pour cette indication, il paraıˆt raisonnable d’e ´tendre ses indications a ` toutes celles obtenues par le produit de re ´fe ´rence. Cependant, si le me ´canisme d’action d’un biosimilaire diffe `re d’une indication a ` l’autre, le fabricant doit fournir des donne ´es cliniques supple ´mentaires. C’est le cas pour les facteurs de croissance utilise ´s lors des neutrope ´nies mais pas celui des hormones de croissance et de l’e ´rythropoı¨e ´tine. L’extrapolation des donne ´es cliniques d’une indication the ´rapeutique a ` une autre, dans le cas des biosimilaires, ne ´cessite une e ´valuation du risque/be ´ne ´fice. Elle devrait e ˆtre effectue ´e au cas par cas. Ainsi, le premier biosimilaire de l’EPO autorise ´ par la Commission europe ´enne en aou `s avis favorable de l’EMEA, a e ´te ´e ´tudie ´ au ˆt 2007, apre cours de l’ane ´mie de l’adulte insuffisant re ´nal chronique et lors de l’ane ´mie induite par une chimiothe ´rapie. L’extension a ` l’ane ´mie de l’enfant insuffisant re ´nal chronique et en chirurgie orthope ´dique a e ´te ´ obtenue en l’absence d’e ´tude d’efficacite ´ dans ces groupes spe ´cifiques. Ne ´anmoins, l’extension d’indication devrait si possible, e ˆtre faite sur la base des e ´tudes d’efficacite ´, de pharmacocine ´tique et de tole ´rance.
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J.-L. Bouchet et al.
Tableau 2
Ce qu’il faut retenir pour la pratique.
Utilisation initiale d’un biosimilaire
La trac¸abilite ˆtre assure ´ d’un biosimilaire doit e ´e au moment de l’injection Mise en place d’un dossier individuel de suivi de prescription mis a ` jour par le prescripteur De ´claration de fac¸on exhaustive des effets secondaires observe ´s Constitution d’une se ´rothe `que
Conclusion Les avantages financiers de l’utilisation des biosimilaires doivent e ˆtre mis en balance avec les risques potentiels qui imposent une information comple `te et impartiale, y compris aupre `s des patients. Les re `gles rigoureuses de pharmacovigilance, qui sont l’affaire commune des me ´decins, des pharmaciens et de l’industrie pharmaceutique, doivent e ˆtre mises en place. Assurer une trac¸abilite ´ fiable des biosimilaires est e ´galement indispensable, en indiquant clairement le produit concerne ´. Toutes les de ´cisions de prescription d’un produit biosimilaire doivent e ˆtre prises apre `s l’e ´valuation du rapport be ´ne ´fices/risques et seront sous la responsabilite ´ premie `re du me ´decin prescripteur (Tableau 2). Ces recommandations ont e ´te ´e ´labore ´es par un groupe de travail incluant les docteurs Jean-Louis Bouchet, Philippe Brunet, Bernard Canaud, Jacques Chanliau, Christian Combe, Gilbert Deray, Pascal Houillier, Olivier Kourilsky, Elena Ledneva, Patrick Niaudet, Jean-Paul Ortiz, Mira Pavlovic, JeanPhilippe Ryckelynck, Eric Singlas, David Verhelst (par ordre alphabe ´tique).
´re Conflits d’inte ˆts Philippe Brunet : essai clinique en qualite ´ d’investigateur non principal avec le laboratoire Amgen ; invitations en qualite ´ d’intervenant ou de membre de comite ´ scientifique pour les Laboratoires Amgen et Janssen-Cilag. Christian Combe : essai clinique en qualite ´ d’investigateur non principal avec les laboratoires Roche et Sandoz Novartis ; invitations en qualite ´ d’intervenant ou de membre de comite ´ scientifique pour les Laboratoires Amgen, Janssen-Cilag, Roche et Sandoz Novartis. Gilbert Deray : essai clinique en qualite ´ d’investigateur principal avec le laboratoire Roche ; invitations en qualite ´ d’intervenant ou de membre de comite ´ scientifique pour le Laboratoire Roche.
Substitution d’un produit novateur par un biosimilaire La substitution d’un produit novateur par un biosimilaire ne ´cessite une nouvelle ordonnance re ´dige ´e par un me ´decin habilite ´ La trac¸abilite ˆtre assure ´ d’un biosimilaire doit e ´e au moment de l’injection Mise en place d’un dossier individuel de suivi de prescription mis a ` jour par le prescripteur De ´claration de fac¸on exhaustive des effets secondaires observe ´s Constitution d’une se ´rothe `que
Elena Ledneva : conflits d’inte ˆt avec le laboratoire Roche. ´re Jean-Philippe Ryckelynck : conflits d’inte ˆt avec le laboratoire Roche. ´re Bernard Canaud, Eric Singlas, Jacques Chanliau, JeanLouis Bouchet, Olivier Kourilsky, David Verhelst, Mira Pavlovic : pas de conflit d’inte ˆt personnel avec les fabriquants ´re d’EPO.
´fe ´rences Re [1] Socie ´te ´ de ne ´phrologie, Socie ´te ´ francophone de dialyse, Socie ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique. Position statement regardind usage of biosimilars: position paper of the Socie ´te ´ de ne ´phrologie, Socie ´te ´ francophone de dialyse and de Socie ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique. Nephrol Ther 2006;2:432—5 [Article in English and French]. [2] Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues. CHMP/BWP/49 348/2005. [3] Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non clinical and clinical issues. CHMP/BMWP/42 832/2005. [4] Annex guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non clinical and clinical issues; guidance on biosimilar medicinal products containing recombinant erythropoietin. CHMP/94 526/2005. [5] Keithy-Reddy SR, Kandasamy S, Singh AK. Pure red cell aplasie due to follow-on epoetin. Kidney Int 2008.
Glossaire Produit biologique de re ´fe ´rence : un me ´dicament biologique dont le principe actif est constitue ´ ou issu d’un organisme vivant, qui a de ´ja `e ´te ´ autorise ´. Me ´dicament ge ´ne ´rique : un me ´dicament identique ou e ´quivalent a ` ´dicament princeps), mais produit celui d’une marque (appele ´ me et vendu sous sa de ´nomination commune internationale (DCI, nom chimique de la mole ´cule). Me ´dicament biosimilaire : un me ´dicament semblable a ` un me ´dicament biologique dont le principe actif est constitue ´ ou issu d’un organisme vivant, qui a de ´ja `e ´te ´ autorise ´.
RECOMMANDATION
Recommandations d’utilisation des biosimilaires de ´rythropoı¨e ´tine (EPO). Propositions de la Socie ´te ´ de l’e ´phrologie, de la Socie ´te ´ francophone de dialyse et ne ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique de la Socie Position statements regarding usage of biosimilars ´te ´ de of Epoetins. Position paper of the Socie ´phrologie, Socie ´te ´ francophone de dialyse, and ne ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique Socie Jean-Louis Bouchet a, Philippe Brunet b, Bernard Canaud c, Jacques Chanliau d, Christian Combe e, Gilbert Deray f,*, Pascal Houillier g, Olivier Kourilsky h, Elena Ledneva f, Patrick Niaudet i, Jean-Paul Ortiz j, Mira Pavlovic k, Jean-Philippe Ryckelynck l, Eric Singlas m, David Verhelst n, ´te ´ de ne ´phrologie, Socie ´te ´ francophone de dialyse, Socie ´te ´ de Socie 1 ´phrologie pe ´diatrique ne a
CTMR Saint-Augustin, 106, avenue d’Ares 33000 Bordeaux, France ´phrologie et transplantation re ´nale, ho ´ Aix-Marseille, 147, boulevard Centre de ne ˆpital de la Conception, AP—HM, universite Baille, 13285 Marseille cedex 5, France c ´phrologie, dialyse et soins intensifs, ho Service de ne ˆpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-G-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France d Altir, BP 149, 54504 Vandœuvre cedex, France e ´partement de ne ´phrologie, ho ´lie-Raba-Le ´on, 33076, Bordeaux, France De ˆpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Ame f ´phrologie et dialyse, ho ´-Salpe `re, 47-83, boulevard de l’Ho Service de ne ˆpital Pitie ˆtrie ˆpital, 75013 Paris, France g ´q.3, centre de ´partement de physiologie, ho ´en Georges-Pompidou, universite ´ Paris-Descartes, Inserm, unite ´ 872, E De ˆpital europe recherche des Cordeliers, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France h ´vry cedex, France ´phrologie, centre hospitalier Sud-Francilien, 91014 E Service de ne i ´phrologie pe ´diatrique, ho `vres, 75743 Paris cedex 15 France Service de ne ˆpital Necker—Enfants-Malades, 149, rue de Se j ´modialyse Saint-Roch, me ´dipo Centre d’he ˆle, 66330 Cabestany, France b
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Deray). 1 Groupe de travail, par ordre alphabe ´tique. 1769-7255/$ — see front matter # 2008 Publie ´ par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.nephro.2008.10.006
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J.-L. Bouchet et al.
k
Afssaps, 13-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis cedex, France ´phrologie-dialyse-transplantation re ´nale, CHU Clemenceau, boulevard Clemenceau, 14033 Caen cedex 9, France Service de ne m `vres, 75743 Paris cedex 15, France Pharmacie, ho ˆpital Necker—Enfants-Malades, 149, rue de Se n ´phrologie-me ´decine interne, centre hospitalier d’Avignon, 305, rue Raoul-Follereau, 84902 Avignon cedex 9, France Ne l
Rec¸u le 16 octobre 2008 ; accepte´ le 16 octobre 2008
´S MOTS CLE Recommandation ; ´poe E ´tines ; Biosimilaires
KEYWORDS Position statement; Biosimilars; Epoetin
´sume ´ Les brevets d’exploitation europe Re ´ens de l’e ´poe ´tine alpha ont expire ´. De ce fait, les e ´poe ´tines dites biosimilaires, c’est-a `-dire des « copies » des produits novateurs mentionne ´s ci-dessus, ont e ´te ´ mis sur le marche ´. Du fait de la complexite ´ des proce ´de ´s de fabrication des produits de biotechnologie et de la difficulte ´ qu’il y a a ` caracte ´riser pre ´cise ´ment les proprie ´te ´s physicochimiques de ces mole ´cules, les re `gles mises en place par les autorite ´s de sante ´ pour l’approbation des me ´dicaments ge ´ne ´riques ne peuvent pas s’appliquer aux biosimilaires. La re ´glementation europe ´enne (EMEA) ne re ´pond pas a ` l’ensemble des questions qui se posent et, dans un certain nombre de cas, les de ´cisions seront prises a ` l’e ´chelon national. Il semble donc important aux Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique de mettre en place des recommandations qui concernent les divers aspects de l’utilisation des biosimilaires de l’e ´poe ´tine : l’autorisation, l’identification, la substitution d’un produit novateur, le suivi post-commercialisation, l’extension d’indication et la pharmacovigilance. # 2008 Publie´ par Elsevier Masson SAS. Summary The European patents for epoetin alpha recently expired. Biosimilars (i.e. ‘‘a medicine which is similar to a biological medicine that has already been authorized’’ [EMEA 2007]) of epoetins have thus been released on the market in Europe. Because of the complexity of the processes that are required to produce medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances and to characterize the physicochemical properties of these compounds, the guidelines that have been developed for generic drugs cannot be used for approval of biosimilar products. The EMEA guidelines do not answer all questions that have been raised for the development of biosimilars, and in some cases, decisions will have to be taken at a national level. This is why the Society of Nephrology (Socie ´te ´ de ne ´phrologie), the Frenchspeaking Society of Dialysis (Socie ´te ´ francophone de dialyse) and the Pediatric Society of Nephrology (Socie ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique) established guidelines for the usage of biosimilar epoetins concerning approval, identification, substitution of an innovator drug, postmarketing surveillance, extension of indication and pharmacovigilance plan. # 2008 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
´viations Abre EMEA Afssaps RCP DCI INN
European Medicines Agency Agence franc¸aise de se ´curite ´ sanitaire des produits de sante ´ Re ´sume ´ des caracte ´ristiques de produit De ´nomination commune internationale International Non proprietary Name
Introduction Nous proposons dans ce texte une mise a ` jour des propositions de la Socie ´te ´ de ne ´phrologie, de la Socie ´te ´ francophone de dialyse et de la Socie ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique publie ´es ` ´phrologie & The ´rapeutique en 2006 [1]. A dans la revue de Ne la diffe ´rence du ge ´ne ´rique chimique qui est identique au produit de re ´fe ´rence, un biosimilaire n’est pas — et ne peut pas— e ˆtre identique au produit de re ´fe ´rence car un
me ´dicament d’origine biologique ou issu des biotechnologies et de la technique de l’ADN recombinant est de ´fini par son proce ˆtre strictement ´de ´ de production, proce ´de ´ qui ne peut e identique d’un me ´dicament a ` l’autre ; en outre les biosimilaires (et les agents biologiques en ge ´ne ´ral) diffe `rent des agents chimiques par leur taille et la complexite ´ de leur structure. Il s’agit de prote ´ines pouvant comporter des chaıˆnes comple ´mentaires de glycosylation, ne ´cessaires ou non a ` leur activite ´ mais qui peuvent diffe ´rer selon le proce ´de ´ de fabrication. Cela justifie les diffe ´rences de re ´glementation et d’utilisation entre les ge ´ne ´riques et les biosimilaires (Tableau 1). Des recommandations europe ´ennes ont e ´te ´e ´tablies pour l’enregistrement des biosimilaires ; la premie `re [2] de ´finit les exigences de qualite ´ en termes de proce ´de ´ de fabrication, me ´thodes analytiques, caracte ´risation physicochimique, activite ´ biologique, purete ´. . . La seconde [3] pre ´cise les e ´tudes pre ´cliniques (in vitro telle que la fixation aux re ´cepteurs. . . ; in vivo telles que pharmacodynamie, toxicologie, toxicocine ´tique. . .) et cliniques (pharmacocine ´tique,
Recommandations d’utilisation des biosimilaires de l’e ´rythropoı¨e ´tine (EPO) Tableau 1
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Comparatif entre les ge ´ne ´riques et les biosimilaires.
Ge ´ne ´rique
Biosimilaire
Origine chimique
Origine biologique
Me ˆme composition qualitative et quantitative que la re ´fe ´rence
Me ˆmes proprie ´te ´s physicochimiques et biologiques que la re ´fe ´rence
Me ˆme forme pharmaceutique
Me ˆme forme pharmaceutique
Bioe ´quivalence avec la re ´fe ´rence de ´montre ´e par e ´tude de biodisponibilite ´
Bioe ´quivalence avec la re ´fe ´rence de ´montre ´e par e ´tudes pre ´cliniques et cliniques
Pour toutes les indications
En the ´orie, indication par indication, en termes de qualite ´, se ´curite ´ et efficacite ´ ; mais modulation (cf. paragraphe extension d’indications)
Dossier abre ´ge ´ : dossier pharmaceutique - e ´tude de biodisponibilite ´
Dossier « complet » : pharmaceutique, pre ´clinique, clinique
Inscription au re ´pertoire des ge ´ne ´riques ! substitution possible
Pas d’inscription au re ´pertoire des ge ´ne ´riques ! pas de substitution
pharmacodynamie, se ´curite ´ et efficacite ´, immunoge ´nicite ´, pharmacovigilance et plan de gestion des risques. . .) qui doivent e ˆtre re ´alise ´es par le demandeur pour e ´tablir la comparabilite ´ du biosimilaire au produit de re ´fe ´rence. En plus de ces deux recommandations ge ´ne ´rales, il existe actuellement quatre annexes qui pre ´cisent la conduite pour l’enregistrement des biosimilaires d’e ´rythropoı¨e ´tine [4], de facteurs de croissance granulocytaire, d’hormone de croissance et d’insuline, actuellement disponibles. Ainsi, la re ´glementation europe ´enne pre ´cise les conditions d’enregistrement des biosimilaires et de leur utilisation avec comme objectif principal la se ´curite ´.
que ces e ´tudes soient des e ´tudes d’e ´quivalence (et non pas des e ´tudes de non-infe ´riorite ´). Se pose donc la question de la marge acceptable pour conside ´rer que deux produits sont e ´quivalents. Les Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique proposent que les ´quivalence ne de ´passent pas 1 g/dl pour la marges d’e ´moglobine et 10 % pour la dose d’e ´poe ´concentration d’he tine. Dans ces conditions, le produit biosimilaire sera conside ´re ´ comme e ´quivalent au produit de re ´fe ´rence si, a ` la fin de l’e ´tude, les concentrations d’he ´moglobine diffe `rent de moins de 1 g/dl et les doses utilise ´es diffe `rent de moins de 10 %, entre les deux groupes.
`res de jugement principaux utilise ´s Crite ´tudes cliniques d’enregistrement dans les e
Biosimilaires : identification et RCP
Selon les recommandations de l’EMEA, les e ´poe ´tines biosimilaires devront e ˆtre teste ´es dans au moins deux e ´tudes cliniques d’efficacite ´ randomise ´es en double insu avec un produit de re ´fe ´rence et effectue ´es de pre ´fe ´rence chez des sujets insuffisants re ´naux (le nombre de patients n’est pas pre ´cise ´). Cependant, il est sugge ´re ´ qu’au moins 300 patients soient observe ´s pendant 12 mois dans le cadre de l’e ´tude de tole ´rance en termes de l’immunoge ´nicite ´ e ´ventuelle du produit biosimilaire concerne ´. Une e ´tude effectue ´e chez des patients ne recevant pas de traitement par un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se (e ´tude dite de titration) et une e ´tude effectue ´e chez des patients de ´ja ` traite ´s par un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se (e ´tude dite d’entretien). Ces e ´tudes auront pour but de de ´montrer « l’e ´quivalence » des deux produits, a ` la fois en termes d’efficacite ´ sur la concentration d’he ´moglobine, le pourcentage de re ´pondeurs (Hb cible entre 11 et 12 g/l) et en termes de posologie. Il est probable que la premie `re e ´tude sera effectue ´e chez des patients insuffisants re ´naux chroniques non dialyse ´s qui recevront le produit par voie sous-cutane ´e, alors que la seconde sera effectue ´e chez des patients he ´modialyse ´s qui recevront le produit par voie intraveineuse. L’EMEA demande
Pour e ´viter toute confusion lors de la prescription d’un biosimilaire (premie `re mise sous traitement ou substitution) et de fac¸on a ` assurer une bonne trac¸abilite ´, il est impe ´ratif qu’aucune prescription ne soit effectue ´e en DCI (INN des anglo-saxons). Il est donc fondamental que les biosimilaires soient identifie ´s par un nom de spe ´cialite ´. La re ´glementation permet pour un ge ´ne ´rique ou un biosimilaire, soit un nom de spe ´cialite ´, soit la DCI suivie du nom du fabricant comme c’est le cas actuellement pour deux biosimilaires, l’e ´poe ´tine alpha Hexal1 et le filgrastim Ratiopharm1. Cette dernie `re possibilite ˆtre source de confusion. Les Socie ´ pourrait e ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie ´signe ´ pe ´diatrique proposent que chaque biosimilaire soit de ´cialite ´, et que la DCI suivie du nom de par un nom de spe ´e, voire interdite. Un biosimil’industriel ne soit pas utilise laire n’e ´tant pas strictement e ´quivalent a ` la re ´fe ´rence, les Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique souhaitent que le RCP mentionne ´es de se ´curite ´ et d’efficacite ´ disponclairement les donne ´tudie ´es dans le but d’une ibles ainsi que les populations e `te des prescripteurs En cas de plusieurs information comple indications reconnues, le RCP pre ´cisera e ´galement les donne ´es base ´es sur des extrapolations.
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Cas particulier des enfants Les Socie ´te ´s de ne ´phrologie pe ´diatrique, de ne ´phrologie et francophone de dialyse conside `rent que si l’efficacite ´ the ´rapeutique d’un produit biosimilaire a ` l’e ´poe ´tine a e ´te ´ de ´montre ´e chez l’adulte, il n’est pas ne ´cessaire de re ´pe ´ter les e ´tudes d’e ´quivalence chez l’enfant. En revanche, il est ne ´cessaire d’effectuer des e ´tudes chez l’enfant permettant de confirmer l’efficacite ´ du produit biosimilaire et de pre ´ciser les doses permettant de corriger l’ane ´mie chez des patients ne recevant pas de traitement par un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se ou de maintenir un taux stable d’he ´moglobine chez des patients recevant de ´ja ` un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se. Ces essais devront e ´galement comporter une e ´tude pharmacocine ´tique. Enfin, il sera ne ´cessaire d’appre ´cier la tole ´rance du produit biosimilaire. Pour ces raisons, les e ˆtre envisage ´tudes pe ´diatriques ne peuvent e ´es qu’apre `s la de ´monstration chez l’adulte de l’efficacite ´ et de l’innocuite ´ du produit biosimilaire par des e ´tudes cliniques de phase III.
´ de substitution d’un produit Possibilite novateur par un biosimilaire La substitution d’un me ´dicament de re ´fe ´rence par un ge ´ne ´rique peut e ˆtre effectue ´e par un pharmacien dans le cadre du re ´pertoire des ge ´ne ´riques e ´tabli par l’Afssaps. Celui-ci mentionne pour un produit de re ´fe ´rence l’ensemble des ge ´ne ´riques constituant le groupe dans lequel la substitution peut e ˆtre re ´alise ´e, sauf bien su ˆr si le prescripteur ou le patient s’y oppose. Les biosimilaires n’e a des ge ´tant pas assimile ´s ` ´ne ´riques, ils ne sont pas inscrits au re ´pertoire des ge ´ne ´riques et ne peuvent donc pas e ˆtre substitue ´s par un pharmacien. En conse ´quence, la prescription d’un biosimilaire de l’e ´poe `tine (prescription initiale ou changement a ` l’occasion d’un renouvellement) ne ´cessite une nouvelle ordonnance re ´dige ´e par un me ´decin habilite ´. Cette mesure a pour but d’e ´viter tout changement « intempestif » de me ´dicament, d’en faciliter la trac¸abilite ´ et d’en assurer la surveillance en termes d’efficacite ´ et de se ´curite ´. Une pe ´riode de non-substitution de deux a ` trois ans apre `s l’autorisation de mise sur le marche ´ d’un biosimilaire est ´tats-Unis. Les actuellement de ´battue en Europe et aux E Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ´riode de ne ´phrologie pe ´diatrique souhaitent que cette pe ´e par les autorite ´s de tutelle. non-substitution soit acte Apre `s ces deux a ` trois anne ´es d’observation, et sous re ´serve que les donne ´es de pharmacovigilance soient suffisantes, il pourrait e ˆtre cre ´e ´ un « re ´pertoire des biosimilaires » qui en permettrait la substitution par le pharmacien. Il sera alors de la seule responsabilite ´ du me ´decin prescripteur de mentionner explicitement sur l’ordonnance, s’il le souhaite, que le produit de re ´fe ´rence novateur prescrit soit ou non substituable par un pharmacien. Ces mesures s’appliquent indiffe ´remment aux patients qui sont en phase de correction ou de traitement d’entretien de leur ane ´mie par un agent stimulant l’e ´rythropoı¨e `se. Pour ce qui concerne le choix des produits utilise ´s dans les e ´tablissements de sante ´ (centre hospitalier public, clinique a ` but lucratif, e ´tablissement a ` but ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de non lucratif), les Socie ´phrologie pe ´diatrique conside `rent que le dialyse et de ne
J.-L. Bouchet et al. ´fe ´rence novateurs ou de leurs biochoix des produits de re `ve directement (spe ´cifiquement ?) de la similaires, rele ´tence et de la responsabilite ´ des comite ´s locaux du compe ´dicament. Dans ce cas, le choix du produit de re me ´fe ´rence ou du biosimilaire doit e ˆtre clairement mentionne ´ dans le livret pharmaceutique de l’e ´tablissement, afin que la prescription me ´dicale soit faite en parfaite connaissance de cause. Afin de faciliter la trac¸abilite ´ des produits utilise ´s, il est demande ´ que le produit administre ´ figure explicitement dans le dossier me ´dical du patient. Il apparaıˆt e ´galement souhaitable que chaque e ´tablissement de sante ´ puisse ne ´anmoins obtenir tous les produits de re ´fe ´rence novateurs permettant de re ´pondre a ` des besoins spe ´cifiques de patients pre ´sentant ou ayant pre ´sente ´ des effets inde ´sirables a ` certaines mole ´cules.
´, e ´tiquetage et suivi postTrac¸abilite commercialisation L’e ´ventualite ´ de survenue d’e ´ve ´nements rares lors de l’utilisation de prote ´ines recombinantes met en e ´vidence la ne ´cessite ´ d’une bonne trac¸abilite ´ de ces produits afin de limiter au maximum ce risque. En effet, lors de la survenue d’un e ´ve ´nement rare, la trac¸abilite ´ doit permettre de retrouver chez un individu l’exposition a ` une mole ´cule de ´clenchante, et de retrouver l’ensemble des individus ayant e ´te ´ soumis au risque. Un historique des prescriptions doit e ˆtre accessible pour tout patient traite ´ par une EPO, recensant au minimum les spe ´cialite ´s utilise ´es et le mode d’administration (intraveineux ou sous-cutane ´). Il est souhaitable que la prescription des e ´poe ´tines biosimilaires soit soumise a ` cette obligation. En attendant la mise en place des moyens pouvant faciliter ce suivi (dossier me ´dical personnel ou dossier pharmaceutique), les Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique proposent la mise en place d’un dossier individuel de suivi des prescriptions mis ` a jour par le prescripteur, et/ou l’inscription du patient ` a un observatoire ou registre de suivi de son traitement. Dans tous les cas, un biosimilaire doit e ˆtre clairement identifiable, afin de le distinguer de sa pre ´paration de re ´fe ´rence et des autres pre ˆme principe ´parations ayant le me actif. Sa de ´nomination doit permettre de le diffe ´rencier, interdisant ainsi une appellation ge ´ne ´rique. Dans les structures ou ` le me ˆtre de ´dicament peut e ´conditionne ´ avant son utilisation, comme c’est le cas dans la plupart des unite ˆtre ´s de dialyse, la trac¸abilite ´ devra e assure ´e au moment de l’injection. Une attention particulie ˆtre apporte `re devra e ´e a ` l’e ´tiquetage, chaque unite ´ commune de dispensation devant pouvoir permettre l’identification du produit, et du lot dispense ´, sous la forme d’une e ´tiquette autocollante facilement de ˆtre colle ´tachable pouvant e ´e sur le dossier du patient, ou enregistre ´e dans son dossier informatique.
´claration des effets secondaires De Il est important de de ´clarer de fac¸on exhaustive les effets secondaires observe ´s, aussi bien avec les e ´poe ´tines de re ´fe ´rence qu’avec les produits biosimilaires. Il est indispensable
Recommandations d’utilisation des biosimilaires de l’e ´rythropoı¨e ´tine (EPO) de soutenir activement les efforts qui seront faits par les instances nationales pour promouvoir la de ´claration syste ´matique d’effets secondaires.
´nicite ´ et se ´rothe `que Immunoge L’immunoge ´nicite ´ des produits issus de la biotechnologie est bien de ´montre ´e et fortement influence ´e par la complexite ´ des proce ´de ´s de fabrication. Cette immunoge ´nicite ´ potentielle est a ˆme de la re ` la base me ´flexion sur les risques potentiels des biosimilaires. Dans le domaine du traitement par e ´rythropoı¨e ´tine recombinante (rHuEPO), la survenue de cas d’e ´rythroblastope ´nie induite par des anticorps neutralisants (PRCA) avec des produits de re ´fe ´rence a souligne ´ l’importance des modifications, me ˆme mineures, dans le processus de production. De fait, cette maladie immune induite, certes rare (26,9 cas par 100 000 patients traite ´s par an au plus haut de l’incidence entre 1998 et 2003 pour l’e ´poe ´tine alpha) est la conse ´quence de changements mineurs apporte ´s aux proce ´de ´s d’e ´laboration de l’e ´poe ´tine alpha en Europe. De la litte ´rature, il ressort une variabilite ´ importante du temps de latence entre l’introduction du traitement par rHuEPO et la survenue de cet effet secondaire mais aussi la difficulte ´ de de ´terminer quel produit en est le responsable du fait des multiples changements de traitements. Ces constatations re ´ve `lent l’importance de la mise en place d’un programme de pharmacovigilance post-marketing rigoureux passant par la constitution d’une se ´rothe `que. De fait, chez les patients traite ´s successivement par diffe ´rentes e ´poe ´tines et de ´veloppant des anticorps anti-EPO, il est utile de disposer d’un se ´rum pre ´leve ´ lors des changements afin de de ´terminer quel produit en est responsable. Cette de ´marche de pharmacovigilance accrue devra e ˆtre limite ´e au temps ne ´cessaire pour acque ´rir suffisamment d’expe ´rience avec ces produits be ´ne ´ficiant de proce ´dures d’enregistrement acce ´le ´re ´es. Un premier cas d’e ´rythroblastope ´nie induite par des anticorps neutralisants (PRCA) a e ´te ´ rapporte ´ apre `s utilisation d’un biosimilaire d’e ´poe ´tine alpha, Wepox [5]. En absence d’information pre ´cise, rien n’indique a ` ce stade qu’il s’agisse d’un proble `me de qualite ´ et que dans cette e ´ventualite ´ ce proble ˆtre rencontre `me puisse e ´ en Europe. La cause de l’immunisation reste a ` identifier. La publication de ce cas conforte les mesures re ´clame ´es par les Socie ´te ´s de ne ´phrologie, francophone de dialyse et de ne ´phrologie pe ´diatrique.
Pharmacovigilance des biosimilaires de l’EPO L’arrive ´e sur le marche ´ de compose ´s biosimilaires de l’e ´rythropoı¨e ´tine a rendu ne ´cessaire la mise en place de programmes renforce ´s de pharmacovigilance pour en surveiller l’innocuite ´ et l’efficacite ´. Des effets secondaires peuvent survenir plus d’un an apre `s la mise sur le marche ´ du produit, et l’histoire re ´cente nous a appris que des modifications minimes dans la production d’un produit de re ´fe ´rence peuvent avoir des conse ´quences redoutables en termes d’effets inde ´sirables. Ainsi, il est prudent que les proce ´dures de pharmacovigilance pour les biosimilaires s’inscrivent sur le long terme, comme le recommande l’EMEA. En France, les pouvoirs publics ont mis en place de `s 2005 les plans de gestion des risques (PGR), qui s’appliquent pour les biosimilaires de `s la constitution du dossier d’AMM, mais aussi en cas de
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demande d’extension d’AMM impliquant un changement significatif (nouveau dosage, nouvelle voie d’administration, nouveau proce ´de ´ de fabrication, nouvelle indication. . .). Les Socie ´te ´s de ne ´phrologie et francophone de dialyse pourraient contribuer a ` l’e ´laboration d’un cahier des charges pour les PGR des biosimilaires : marquage et trac¸abilite ´ obligatoires avec la constitution d’une se ´rothe `que ; de ´pistage de l’immunoge ´nicite ´; signalement obligatoire et exhaustif de tout effet secondaire me ˆme ` a caracte `re minime ; mise en place d’e ´tudes de Phase IV, qui pourraient permettre outre la surveillance de l’innocuite ´ du produit d’e ´valuer son efficacite ´ par des e ´tudes en double insu avec un produit de re ´fe ´rence. Le PGR pour les e ´poe ´tines biosimilaires est obligatoire pour toutes les indications accorde ´es.
Extension d’indication L’extension d’indication ou « extrapolation a ` d’autres indications » sous-entend l’approbation d’un me ´dicament dans des indications pour lesquelles celui-ci n’a pas fait l’objet d’essais cliniques. Elle se caracte ´rise par la possibilite ´ d’extrapoler les re ´sultats issus d’e ´tudes re ´alise ´es dans une indication the a d’autres indications the ´rapeutique pre ´cise ` ´rapeutiques pour lesquelles le biosimilaire n’a pas e ´te ´ officiellement teste ´ si le mode d’action du produit biosimilaire est le me ˆme dans toutes les indications concerne ´es. Il est impe ´ratif que les e ´tudes initiales aient e ´te ´ mene ´es dans une population ou ` la pathologie est la plus repre ´sentative, au cours de l’insuffisance re ´nale chronique dans le cas pre ´sent. Ainsi pour l’EMEA, un biosimilaire de l’EPO dont l’efficacite ´ et la se ´curite ´ d’emploi ont e ´te ´ de ´montre ´es chez des patients ayant une ane ´mie en relation avec leur insuffisance re ˆtre utilise ´nale chronique peut e ´e dans d’autres indications. C’est la ` une condition incontournable. Si le biosimilaire montre un effet tout a ` fait comparable au produit de re ´fe ´rence pour cette indication, il paraıˆt raisonnable d’e ´tendre ses indications a ` toutes celles obtenues par le produit de re ´fe ´rence. Cependant, si le me ´canisme d’action d’un biosimilaire diffe `re d’une indication a ` l’autre, le fabricant doit fournir des donne ´es cliniques supple ´mentaires. C’est le cas pour les facteurs de croissance utilise ´s lors des neutrope ´nies mais pas celui des hormones de croissance et de l’e ´rythropoı¨e ´tine. L’extrapolation des donne ´es cliniques d’une indication the ´rapeutique a ` une autre, dans le cas des biosimilaires, ne ´cessite une e ´valuation du risque/be ´ne ´fice. Elle devrait e ˆtre effectue ´e au cas par cas. Ainsi, le premier biosimilaire de l’EPO autorise ´ par la Commission europe ´enne en aou `s avis favorable de l’EMEA, a e ´te ´e ´tudie ´ au ˆt 2007, apre cours de l’ane ´mie de l’adulte insuffisant re ´nal chronique et lors de l’ane ´mie induite par une chimiothe ´rapie. L’extension a ` l’ane ´mie de l’enfant insuffisant re ´nal chronique et en chirurgie orthope ´dique a e ´te ´ obtenue en l’absence d’e ´tude d’efficacite ´ dans ces groupes spe ´cifiques. Ne ´anmoins, l’extension d’indication devrait si possible, e ˆtre faite sur la base des e ´tudes d’efficacite ´, de pharmacocine ´tique et de tole ´rance.
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J.-L. Bouchet et al.
Tableau 2
Ce qu’il faut retenir pour la pratique.
Utilisation initiale d’un biosimilaire
La trac¸abilite ˆtre assure ´ d’un biosimilaire doit e ´e au moment de l’injection Mise en place d’un dossier individuel de suivi de prescription mis a ` jour par le prescripteur De ´claration de fac¸on exhaustive des effets secondaires observe ´s Constitution d’une se ´rothe `que
Conclusion Les avantages financiers de l’utilisation des biosimilaires doivent e ˆtre mis en balance avec les risques potentiels qui imposent une information comple `te et impartiale, y compris aupre `s des patients. Les re `gles rigoureuses de pharmacovigilance, qui sont l’affaire commune des me ´decins, des pharmaciens et de l’industrie pharmaceutique, doivent e ˆtre mises en place. Assurer une trac¸abilite ´ fiable des biosimilaires est e ´galement indispensable, en indiquant clairement le produit concerne ´. Toutes les de ´cisions de prescription d’un produit biosimilaire doivent e ˆtre prises apre `s l’e ´valuation du rapport be ´ne ´fices/risques et seront sous la responsabilite ´ premie `re du me ´decin prescripteur (Tableau 2). Ces recommandations ont e ´te ´e ´labore ´es par un groupe de travail incluant les docteurs Jean-Louis Bouchet, Philippe Brunet, Bernard Canaud, Jacques Chanliau, Christian Combe, Gilbert Deray, Pascal Houillier, Olivier Kourilsky, Elena Ledneva, Patrick Niaudet, Jean-Paul Ortiz, Mira Pavlovic, JeanPhilippe Ryckelynck, Eric Singlas, David Verhelst (par ordre alphabe ´tique).
´re Conflits d’inte ˆts Philippe Brunet : essai clinique en qualite ´ d’investigateur non principal avec le laboratoire Amgen ; invitations en qualite ´ d’intervenant ou de membre de comite ´ scientifique pour les Laboratoires Amgen et Janssen-Cilag. Christian Combe : essai clinique en qualite ´ d’investigateur non principal avec les laboratoires Roche et Sandoz Novartis ; invitations en qualite ´ d’intervenant ou de membre de comite ´ scientifique pour les Laboratoires Amgen, Janssen-Cilag, Roche et Sandoz Novartis. Gilbert Deray : essai clinique en qualite ´ d’investigateur principal avec le laboratoire Roche ; invitations en qualite ´ d’intervenant ou de membre de comite ´ scientifique pour le Laboratoire Roche.
Substitution d’un produit novateur par un biosimilaire La substitution d’un produit novateur par un biosimilaire ne ´cessite une nouvelle ordonnance re ´dige ´e par un me ´decin habilite ´ La trac¸abilite ˆtre assure ´ d’un biosimilaire doit e ´e au moment de l’injection Mise en place d’un dossier individuel de suivi de prescription mis a ` jour par le prescripteur De ´claration de fac¸on exhaustive des effets secondaires observe ´s Constitution d’une se ´rothe `que
Elena Ledneva : conflits d’inte ˆt avec le laboratoire Roche. ´re Jean-Philippe Ryckelynck : conflits d’inte ˆt avec le laboratoire Roche. ´re Bernard Canaud, Eric Singlas, Jacques Chanliau, JeanLouis Bouchet, Olivier Kourilsky, David Verhelst, Mira Pavlovic : pas de conflit d’inte ˆt personnel avec les fabriquants ´re d’EPO.
´fe ´rences Re [1] Socie ´te ´ de ne ´phrologie, Socie ´te ´ francophone de dialyse, Socie ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique. Position statement regardind usage of biosimilars: position paper of the Socie ´te ´ de ne ´phrologie, Socie ´te ´ francophone de dialyse and de Socie ´te ´ de ne ´phrologie pe ´diatrique. Nephrol Ther 2006;2:432—5 [Article in English and French]. [2] Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues. CHMP/BWP/49 348/2005. [3] Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non clinical and clinical issues. CHMP/BMWP/42 832/2005. [4] Annex guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non clinical and clinical issues; guidance on biosimilar medicinal products containing recombinant erythropoietin. CHMP/94 526/2005. [5] Keithy-Reddy SR, Kandasamy S, Singh AK. Pure red cell aplasie due to follow-on epoetin. Kidney Int 2008.
Glossaire Produit biologique de re ´fe ´rence : un me ´dicament biologique dont le principe actif est constitue ´ ou issu d’un organisme vivant, qui a de ´ja `e ´te ´ autorise ´. Me ´dicament ge ´ne ´rique : un me ´dicament identique ou e ´quivalent a ` ´dicament princeps), mais produit celui d’une marque (appele ´ me et vendu sous sa de ´nomination commune internationale (DCI, nom chimique de la mole ´cule). Me ´dicament biosimilaire : un me ´dicament semblable a ` un me ´dicament biologique dont le principe actif est constitue ´ ou issu d’un organisme vivant, qui a de ´ja `e ´te ´ autorise ´.