Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetabolismo del quemado

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Med Intensiva. 2014;xxx(xx):xxx---xxx

www.elsevier.es/medintensiva

REVISIÓN

Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetabolismo del quemado T. Nú˜ nez-Villaveirán a,∗ , M. Sánchez b , P. Millán b y A. García-de-Lorenzo b a b

Servicio de Cirugía Plástica y Reparadora, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na

Recibido el 31 de marzo de 2014; aceptado el 1 de agosto de 2014

PALABRAS CLAVE Quemados/metabolismo; Quemados/terapia farmacológica; Propranolol/uso terapéutico

∗

Resumen Antecedentes: El uso de propranolol se ha propuesto para atenuar la respuesta hipermetabólica del paciente quemado. Objetivos: Revisar los estudios publicados hasta diciembre de 2013 que analizan los efectos del propranolol en el paciente quemado. Métodos: Se aplicaron los términos «burns», «thermal injury», «betablocker» y «propranolol», con los filtros «human» y «English» y «Spanish» en el buscador Pubmed. Se identificaron 42 artículos de los que 15 eran ensayos clínicos aleatorizados. Se resumen los resultados principales de estos artículos. Resultados principales: El propranolol ajustado para lograr una frecuencia cardiaca un 20% menor a la basal (4-6 mg/kg/día por vía enteral) disminuye la termogénesis suprafisiológica, el trabajo cardiaco, el gasto energético en reposo y la lipólisis periférica. Aumenta la eficiencia de la síntesis proteica muscular y disminuye la acreción de masa central. La mayor parte de estudios han sido realizados en ni˜ nos. Conclusiones: El propranolol atenúa la respuesta hipermetabólica del paciente quemado pediátrico. Son necesarios más estudios sobre su efecto en la población adulta. © 2014 Elsevier España, S.L.U. y SEMICYUC. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS

Systematic review of the effect of propanolol on hypermetabilism in burn injuries

Burns/metabolism; Burns/drug therapy; Propranolol/therapeutic use

Abstract Background: The use of propranolol has been proposed to reduce the hypermetabolic response of patients with burn injuries.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (T. Nú˜ nez-Villaveirán).

http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2014.08.002 0210-5691/© 2014 Elsevier España, S.L.U. y SEMICYUC. Todos los derechos reservados.

nez-Villaveirán T, et al. Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetaCómo citar este artículo: Nú˜ bolismo del quemado. Med Intensiva. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2014.08.002

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T. Nú˜ nez-Villaveirán et al Objectives: To review the studies published up to December 2013 on the effects of propranolol in burn patients. Methods: A PubMed search was conducted using the terms «burns», «thermal injury», «betablocker» and «propranolol», with the filters «human» and «English» and «Spanish». A total of 42 citations were retrieved, 15 of which were randomized clinical trials. The main results are summarized. Main results: Propranolol at doses adjusted to decrease the heart rate by 20% of the baseline value (4-6 mg/kg/day p.o.) reduces supraphysiological thermogenesis, cardiac work, resting energy expenditure and peripheral lipolysis. It likewise increases the efficiency of muscular protein synthesis and reduces central mass accretion. Most studies have been conducted in pediatric burn patients. Conclusions: Propranolol reduces the hypermetabolic response in pediatric burn patients. More studies on its effects in adult burn patients are needed. © 2014 Elsevier España, S.L.U. and SEMICYUC. All rights reserved.

Introducción Las quemaduras graves representan el tipo de lesión con mayor hipermetabolismo en el ser humano. En el paciente quemado grave el gasto energético puede llegar a ser 2 veces superior al gasto energético estimado en reposo1,2 . Este hipermetabolismo se acompa˜ na de un catabolismo muscular incrementado2---4 , en un intento del organismo de proporcionar nutrientes que abastezcan los elevados requerimientos energéticos. Debido a esto, están comprometidas la estructura y función de órganos y sistemas, tales como el músculo esquelético, piel, sistema inmunológico, así como el transporte de membrana. Como consecuencia, el hipermetabolismo puede llevar a una disfunción multiorgánica o incluso a la muerte5 . Los cambios metabólicos e inflamatorios persisten hasta nos después de la lesión6 . La duración y magnitud de la 3 a˜ respuesta hipermetabólica son determinantes mayores de la morbilidad en el paciente quemado7 . La respuesta catabólica prolongada condiciona cambios corporales como la pérdida de masa muscular y de contenido mineral óseo, que enlentecen la recuperación de estos pacientes y su reintegración en la sociedad6,8,9 . El aumento del aporte calórico no proteico no reduce la pérdida de masa corporal magra. El paciente sobrealimentado tiende a almacenar las calorías extra en forma de grasa, sin que se altere el catabolismo de la masa magra10,11 . En los últimos a˜ nos se han investigado distintos fármacos para reducir el catabolismo o mejorar el anabolismo del paciente quemado. Su uso permitiría proporcionar menos calorías, disminuyendo los riesgos asociados con la sobrealimentación (esteatosis hepática, acúmulo de grasa periférico y aumento de producción de CO2 )12 . Los fármacos más importantes utilizados en este sentido incluyen hormonas anabólicas (hormona de crecimiento, insulina, IGF-1, combinaciones de IGF-1 e IGFBP-3, oxandrolona y testosterona) y fármacos anticatabólicos, como antagonistas adrenérgicos (propranolol o metoprolol)13 (tabla 1). El uso del propranolol se ha propuesto en pacientes quemados por diversos motivos. Por un lado, las catecolaminas endógenas son mediadores primarios de la respuesta hipermetabólica2,14 , por lo que parece lógico que el bloqueo

Tabla 1 Fármacos que atenúan la respuesta hipermetabólica del paciente quemado Fármacos anabólicos

Fármacos anticatabólicos

Hormona de crecimiento Insulina Metformina IGF-1 Combinaciones de IGF-1 e IGFBP-3 Oxandrolona Testosterona

Betabloqueantes

de su acción reduzca en parte esta respuesta. Además, el propranolol mejora el reciclaje de los aminoácidos libres intracelulares aumentando la eficiencia de la síntesis proteica en el músculo15 , disminuye la lipólisis periférica16 e incrementa la eficiencia del hígado en secretar ácidos grasos libres13 . El objetivo de este artículo es revisar los estudios que analizan los efectos de la administración de propranolol en el paciente quemado, tanto pediátrico como adulto.

Material y métodos Los artículos utilizados en esta revisión se identificaron mediante el buscador PubMed. Las palabras clave «propranolol», «beta-blocker», «burns» y «thermal injury» fueron utilizadas en combinación («propranolol» + «thermal injury»; «beta-blocker» + «thermal injury»; «propranolol» + «burns»; «beta-blocker» + «burns») para obtener los artículos relevantes. Se seleccionaron los estudios en humanos y revisiones escritos en espa˜ nol y en inglés hasta diciembre de 2013.

Resultados Con la búsqueda sin filtros se identificaron 131 artículos. Tras aplicar los filtros de idioma (artículos escritos en inglés y espa˜ nol) y de artículos que se refieren a estudios en

nez-Villaveirán T, et al. Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetaCómo citar este artículo: Nú˜ bolismo del quemado. Med Intensiva. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2014.08.002

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Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetabolismo del quemado humanos, y eliminar los artículos duplicados y los artículos en los que «burns» era el nombre del autor, y no se referían al tratamiento con betabloqueantes en el paciente quemado, el total de artículos pasó a ser 42. Se identificaron un total de 15 ensayos clínicos aleatorizados (tabla 2). El resto de artículos (27) eran ensayos clínicos no aleatorizados, o en los que no se especificaba si había habido aleatorización, estudios de cohortes, artículos de revisión, editoriales y cartas al editor. Se han utilizado también 7 estudios realizados en animales para elucidar el mecanismo de acción del propranolol y si existen alteraciones en su absorción. Estos artículos se identificaron a través de las referencias de los artículos encontrados en nuestra búsqueda de Pubmed.

Justificación del uso de betabloqueantes en el paciente quemado Las catecolaminas endógenas son mediadores primarios de la respuesta hipermetabólica a las quemaduras2,14 . Esta respuesta sistémica se caracteriza por el desarrollo de una circulación hiperdinámica, un aumento del gasto energético basal y del catabolismo de la proteína muscular. El bloqueo del estímulo betaadrenérgico disminuye la termogénesis suprafisiológica17 , el trabajo cardiaco y el gasto energético en reposo (GER)18 (tabla 3) Los betabloqueantes, además, disminuyen la lipólisis periférica a través del bloqueo de receptores ß216 y aumentan la eficiencia del hígado en secretar ácidos grasos libres. El propranolol también tiene un efecto sobre la masa magra corporal. Por un lado, aumenta la eficiencia de la síntesis proteica en el músculo al favorecer el reciclaje de los aminoácidos libres intracelulares. Estos aminoácidos intracelulares derivados del catabolismo proteico se incorporan de nuevo a proteínas sin dejar el miocito. Por otro lado, también estimula la expresión de los genes involucrados en el metabolismo muscular y disminuye la activación de genes involucrados en la gluconeogénesis, disminuyendo el catabolismo neto13 . Por estos motivos se ha propuesto el uso de propranolol en pacientes quemados. Aunque la mayor parte de los estudios han sido en pacientes pediátricos y han demostrado sus beneficios, se debe destacar que las diferencias en cuanto a la prescripción de betabloqueantes entre distintos centros de pacientes pediátricos quemados indican, sin embargo, que este tratamiento aún no está aceptado como tratamiento estándar en esta población19 . La escasa información de su efecto en pacientes quemados adultos hace necesario que se hagan más estudios en esta población.

Mecanismo de acción del propranolol No se conocen aún los procesos celulares por los que el propranolol acelera la síntesis proteica muscular. Es más, se ha visto que también los ␤1 -agonistas, como el clenbuterol, promueven el anabolismo muscular20 . En este apartado se resumen los estudios más recientes sobre el efecto del propranolol a nivel molecular y de expresión genética. La activación de la poli-(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) promueve el colapso energético celular y la necrosis celular,

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y tal vez contribuya a las respuestas inflamatorias y disfunción celular en el paciente quemado. El pico de activación ocurre en la 3.a semana de la quemadura, y persiste activada en algunos casos incluso un a˜ no después de la lesión. Cuando se analizan biopsias musculares se ha visto que la activación ocurre principalmente en células vasculares endoteliales y algunas células mononucleares. Sin embargo, las biopsias musculares en pacientes pediátricos tratados con propranolol muestran una marcada supresión de la activación de la PARP. Tal vez algunos de los beneficios clínicos del propranolol en el paciente quemado estén relacionados con este efecto inhibitorio de la activación de la PARP, aumentando el balance proteico neto y disminuyendo el catabolismo de la masa magra al prevenir la necrosis del músculo esquelético tras una quemadura grave21 . Se ha observado también que en ni˜ nos quemados que reciben tratamiento con propranolol, hay una mayor expresión de genes involucrados en el metabolismo muscular (como la heat shock protein 70 [HSP70] o la dineína), y menor expresión de la frutosa-1,6-bifosfatasa, una enzima importante involucrada en la gluconeogénesis y resistencia a la insulina, así como de VEGF y otros genes. Este aumento de expresión de genes involucrados en el metabolismo muscular se correlaciona bien con el aumento del balance proteínico neto a través de la pierna, medido mediante estudios isotópicos con fenilalanina22 . La administración de ese fármaco también disminuye la expresión de genes relacionados con el metabolismo lipídico en el tejido adiposo23 . También se ha visto en modelos animales murinos que, a través de la liberación de catecolaminas, las quemaduras inducen la respuesta al estrés del retículo endoplasmático (RE). Esta respuesta lleva a la activación de la cinasa c-Jun N-terminal (JNK), supresión de la se˜ nalización del receptor de insulina vía fosforilación del receptor de insulina sustrato 1 (IRS-1) y una resistencia a la insulina subsiguiente24 . La administración de propranolol atenúa la respuesta al estrés del RE y activación de la JNK. Esto lleva a una mayor sensibilidad a la insulina, como se ha determinado mediante la activación de la cascada de se˜ nalización fosfatidilinositol 3-cinasa hepática/Akt vía fosforilación del IRS-1. El propranolol, por tanto, tiene el potencial de suprimir la respuesta hipermetabólica, previniendo la respuesta de estrés del RE hepática y aumentando la sensibilidad a la insulina25 . En otro modelo en ratas se ha observado que, tras una quemadura, existe una activación a nivel del cardiomiocito de la proteincinasa activada por mitógenos (p38 MAPK) y la JNK y una traslocación del factor nuclear (NF)-␬B. Estas moléculas son importantes en la transducción de la se˜ nal que induce la biosíntesis de citocinas inflamatorias. La MAPK participa en la secreción por parte del cardiomiocito de TNF-␣, que aumenta el riesgo de disfunción cardiaca, y promueve la traslocación nuclear del (NF)-␬B y, por tanto, la transcripción de genes. Los agonistas alfa producen también un aumento de la actividad de la p38 MAPK y la JNK. Sin embargo, los agonistas beta no tienen ningún efecto en este modelo animal. Los antagonistas alfa inhiben la activación producida por las quemaduras de la p38 MAPK y la JNK y la traslocación del (NF)-␬B pero, curiosamente, también la inhiben los betabloqueantes. Esto puede deberse a la inhibición por parte del propranolol de la vía de la fosfolipasa D, que activa las MAPK26 .

nez-Villaveirán T, et al. Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetaCómo citar este artículo: Nú˜ bolismo del quemado. Med Intensiva. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2014.08.002

Objetivos del estudio

Pacientes

Dosis de propranolol y ruta

Hallazgos

Herndon et al., 199416

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

16 pacientes pediátricos y adolescentes (>40% SCQ) -8 reciben metoprolol -8 reciben propranolol

Propranolol 2 mg/kg/día i.v., cada 8 h, durante 5 días. Se ajusta dosis después para FC 20% menor que la basal

-No d.s. entre GER del día 1 y día 5 -Ambos fármacos: descenso de FC y producto FC-Presión (p < 0,05) -Propranolol disminuye lipolisis; el metoprolol, no (p < 0,05) -Propranolol y metoprolol no alteran cinética proteica

Aarsland et al., 199628

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Valorar efecto de bloqueo ␤1 sobre el sistema cardiovascular, la cinética lipídica y proteica del paciente quemado -Demostrar que los efectos metabólicos de catecolaminas en quemados están mediados por receptores ␤2 -Valorar efecto del propranolol sobre la lipólisis periférica en ni˜ nos quemados en tratamiento con rhGH -Determinar si hay alteración de la tasa de secreción de TAG ligados a VLDL

Ensayo clínico cruzado en 6 ni˜ nos (quemaduras de 3.◦ >30% SCQ) -6 pacientes reciben tratamiento con rhGH y con rhGH + propranolol -6 controles

6 días de tratamiento combinado con rhGH (0,2 mg/kg/día s.c) y propranolol (2 mg/kg/día i.v). Se ajusta dosis después para FC 20% menor que la basal

Herndon et al., 200115

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Valorar efecto del propranolol sobre el GER y el catabolismo muscular en pacientes con quemaduras graves

25 pacientes pediátricos y adolescentes (>40% SCQ) -13 reciben propranolol -12 controles

Tras 2.a cirugía: propranolol 0,33 mg/kg/4 h por SNG. Se ajusta dosis después para FC 20% menor que la basal. Se mantiene al menos 14 días

Hart et al., 200220

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Determinar si el tratamiento combinado GH + propranolol tiene efectos aditivos sobre la reducción del catabolismo inducido por las quemaduras

56 pacientes pediátricos y adolescentes (>40% SCQ) -n=12: rhGH -n=12: propranolol -n=12: rhGH + propranolol -n=20: controles

Propranolol 0,33 mg/kg/4 h v.o. Se ajusta dosis después para FC 20-25% menor que la basal. Se mantiene al menos 10 días rhGH 0,2 mg/kg/día s.c.

-rhGH aumenta tasa de liberación de AGL en ni˜ nos con quemaduras mayores -Propranolol disminuye tasa de liberación de AGL, pero mantiene tasa de secreción de TAG ligados a VLDL (mayor eficiencia de conversión de AGL a TAG ligados a VLDL y su liberación desde el hígado) (p < 0,05) -No d.s. en GER El propranolol disminuye el GER (-422 ± 197 kcal/día a las 2 semanas [p = 0,001]) y el catabolismo de la masa magra en ni˜ nos con quemaduras graves (balance neto de proteína muscular 82% mayor que el basal (p = 0,002) vs. 27% menor en grupo control (n.s.) -Propranolol: acelera la síntesis proteica en el periodo hipercatabólico temprano en ni˜ nos con quemaduras mayores y disminuye el GER (p < 0,05) -La rhGH no tiene un efecto aditivo sobre la acreción proteica muscular o el GER

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Lugar de estudio

T. Nú˜ nez-Villaveirán et al

Autores

+Model

Ensayos clínicos aleatorizados

MEDIN-724; No. of Pages 13

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nez-Villaveirán T, et al. Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetaCómo citar este artículo: Nú˜ bolismo del quemado. Med Intensiva. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2014.08.002

Tabla 2

Pacientes

Dosis de propranolol y ruta

Hallazgos

Morio et al., 200236

Shriners Burns Institute(EE. UU.)

8 pacientes adultos y pediátricos (SCQ>55%) -Los 8 reciben propranolol i.v. en el 1.er estudio y hacen de sus propios controles -4: propranolol 3 semanas -4: controles

Propranolol i.v. (bolo: 1.5 mg/kg y después perfusión 0,04 ␮mol/kg/min) Propranolol v.o. 2 mg/kg/día cada 4 h durante 3 semanas. Se ajusta después para FC 25% menor a la basal

-En quemados con dieta rica en HHCC se almacena grasa hepática debido a bajas tasas de oxidación de AG y de secreción en forma de VLDL-TAG. -Propranolol: reduce disponibilidad de AG y almacenamiento hepático de TAG (p < 0,05). -El efecto del propranolol persiste tras 3 semanas de tratamiento

Herndon et al., 200322

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Cuantificar componentes del metabolismo esplácnico de AG y VLDL-TAG para entender los mecanismos responsables del desarrollo de hígado graso en pacientes quemados graves -Determinar si el propranolol puede reducir el acúmulo de AG en el hígado, a corto y largo plazo -Valorar efecto del propranolol sobre el metabolismo proteico de ni˜ nos quemados -Establecer los eventos genéticos y fenotípicos asociados con el bloqueo betaadrenérgico

37 pacientes pediátricos y adolescentes (SCQ >40%) -14 reciben propranolol -23 controles

Tras 2.a cirugía, propranolol 0,3-1 mg/kg/4-6 h por SNG. Se ajusta después para FC 10-15% menor a la basal

Barrow et al., 200623

Shriners Burns Institute(EE. UU.)

-Valorar si el propranolol puede ser beneficioso en el ni˜ no con quemaduras mayores al atenuar la lipólisis periférica, flujo sanguíneo portal y la hepatomegalia

98 pacientes pediátricos y adolescentes (SCQ>40%) -44 reciben propranolol -54 reciben placebo

Tras 2.a cirugía, propranolol 0,3-1 mg/kg/4-6 h por SNG ajustado para FC 12-15% menor a la basal. Se mantiene hasta curación de 95% de la superficie

Jeschke et al., 200729

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Determinar el efecto del propranolol sobre infecciones, sepsis e inflamación en pacientes quemados mayores

245 pacientes pediátricos y adolescentes (SCQ >40%) -102 reciben propranolol -143 controles

Propranolol 0,5-1,5 mg/kg/6h vía enteral iniciado a los 7 días. Intención de tratar: todos lo recibieron al menos 3 días.

-Balance entre síntesis proteica y catabolismo proteico: ---14,3 ± 12,9 nmol/min/100 ml en controles; +69,3 ± 34,9 nmol/min/100 ml en el grupo con propranolol (p < 0,012) -Aumento de 9 genes involucrados en el metabolismo muscular y disminución de 5 genes involucrados en la gluconeogénesis y resistencia a la insulina en el grupo con propranolol -El propranolol previene o atenúa el aumento de peso y tama˜ no hepático en ni˜ nos con quemaduras mayores (p < 0,001). -El propranolol disminuye la expresión de genes relacionados con el metabolismo lipídico en el tejido adiposo -No d.s. entre ambos grupos en mortalidad (6% controles, 5% tratados) ni incidencia de infecciones (30% controles, 21% propranolol) o sepsis (10% controles, 7% propranolol). -Propranolol: disminución del GER, descenso de TNF-␣ y de IL-1ß (p < 0,05).

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Objetivos del estudio

+Model

Lugar de estudio

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Autores

Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetabolismo del quemado

nez-Villaveirán T, et al. Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetaCómo citar este artículo: Nú˜ bolismo del quemado. Med Intensiva. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2014.08.002

Tabla 2 (continuación)

5

Pacientes

Dosis de propranolol y ruta

Hallazgos

Jeschke et al., 200846

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Valorar si el tratamiento combinado rhGH + propranolol mejora el hipermetabolismo, la respuesta de fase aguda hepática, y la respuesta inflamatoria en quemados grave, sin efectos adversos

30 pacientes pediátricos y adolescentes (SCQ >40%) -n=15: propranolol + rhGH -n=15: controles

Al 7-10◦ día de ingreso se inicia rhGH (0,2 mg/kg/día s.c) y propranolol (0,5 mg/kg/4 h, ajustado para FC 10-15% menor que basal). Se mantiene tratamiento 25 días

Mohammadi et al., 200939

Shiraz Burn Research Center (Irán)

-Valorar si el propranolol reduce el tiempo de cicatrización en el paciente quemado

79 pacientes (16-60 a˜ nos; 20-50% SCQ) -37 reciben propranolol -42 controles

Al 4.◦ día de ingreso se inicia propranolol 1 mg/kg/día cada 4 h enteral, ajustado para FC 20% menor que (máximo 1,98 mg/kg/día)

Williams et al., 201127

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Determinar dosis de propranolol que disminuye la FC en 15% respecto a la del ingreso y mejora la función cardiaca

Desde 24-72 h hasta final del ingreso, propranolol cada 6 h vía enteral. Inicio a 1 mg/kg/día. Se ajusta después para FC 15-20% menor que la inicial

Kobayashi 201151

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Evaluar si el propranolol reduce los monocitos M2b en sangre periférica

340 pacientes pediátricos y adolescentes (>30% SCQ) -125 con propranolol (n=80 SCQ 30-60%; n=33 SCQ 60-80%; n=12 SCQ >80%) -215 controles (n=139 SCQ 30-60%; n=58 SCQ 60-80%; n=18 SCQ > 80%) -1.a parte: 22 pacientes pediátricos (SCQ>30%) y 6 voluntarios sanos -2.a parte: aleatorización en 2 grupos de 15 pacientes (8 reciben propranolol y 7 placebo)

-GER -5 ± 8% del valor predicho en tratados vs. 35< ± 20% en controles (p < 0,05) Grupo tratado (p < 0,05): -disminución de PCR, cortisona, GPT, GOT, AGL, IL-6, IL-8 y MIP-1 -aumento de IGF-I, IGFBP-3, GH, prealbúmina e IL-7. -Sin efectos 2.◦ de la rhGH a solas Grupo tratado: -Menor tiempo de epitelización de quemaduras superficiales (16,13 ± 7,4 vs. 21,52 ± 7,94 días; p < 0,004) -Menor tiempo para preparar lecho para injertar en quemaduras profundas (28,23 ± 8,43 vs. 33,46 ± 9,17 días; p < 0,007) y mayor reducción del tama˜ no de quemadura para injertar (tratados: SCQ media 31,42% - necesitan injertar 13,75%; controles: SCQ media 33,61%; necesitan injertar: 18,72% [p < 0,006]) -Ingresos más cortos (24,41 ± 8,11 vs. 30,95 ± 8,44 días, p < 0,05) -No d.s. mortalidad y sepsis -Propranolol a 1 mg/kg/día reduce 15% de FC al inicio. Debe subirse hasta 4 mg/kg/día los primeros 10 días para mantener el efecto (4-6 mg/kg/día en el grupo SCQ 60-80%). -Concentración efectiva en plasma en ni˜ nos quemados en 30 min (50 ng/ml). Vida media: 4 h -M2b: predominan en pacientes pediátricos quemados no tratados -Pacientes con propranolol: sin predominancia de M2b (p < 0,001)

Propranolol 4 mg/kg/día enteral durante 7-17 días, empezando 2-5 días posquemadura

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Objetivos del estudio

+Model

Lugar de estudio

T. Nú˜ nez-Villaveirán et al

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Tabla 2 (continuación)

Pacientes

Dosis de propranolol y ruta

Hallazgos

Olah et al., 201121

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

Valorar la activación de la PARP en el paciente quemado y el efecto del propranolol sobre esta

Propranolol 4 mg/kg/día enteral desde el ingreso durante 10±1 meses.

-En pacientes quemados se evidenció activación de la PARP -Propranolol: suprime activación de la PARP en las biopsias musculares de los pacientes ( p< 0,05)

Herndon et al., 201218

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Determinar si la administración a largo plazo de propranolol mejora la función cardiaca, GER y composición corporal

-1.a parte: 16 biopsias de vasto lateral en distintos estadios de la lesión térmica vs. 3 biopsias de labio/paladar hendido en controles -2.a parte: 21 pacientes (0-17 a˜ nos, SCQ>40%) -9 reciben propranolol -12 no lo reciben 179 pacientes pediátricos y adolescentes (SCQ>30%) -90 reciben propranolol -89 controles

Propranolol iniciado a los 3 ± 2 días tras el ingreso, a dosis necesarias para disminuir la FC 15% (dosis media 4 mg/kg/día v.o.)

Porro et al., 201342

Shriners Burns Institute (EE. UU.)

-Valorar el efecto del ejercicio aeróbico y de resistencia durante 12 semanas junto con el tratamiento con propranolol en ni˜ nos con quemaduras mayores

-Mortalidad baja en ambos grupos (5 controles, 4 tratados), sin d.s. Todas por sepsis. -Propranolol: pocos efectos adversos (0 episodios de hipotensión, 2 de bradicardia, uno de hipoglucemia, una arritmia cardiaca, 2 compromisos respiratorios) -El propranolol reduce la FC y trabajo cardiaco. Disminuye la masa corporal central y la grasa troncal, mejora la masa corporal magra y la densidad mineral ósea (p < 0,001 a 0,02) -Aumento del 50% en la fuerza muscular tras el entrenamiento en todos los ni˜ nos -Incremento del pico de consumo de O2 mayor en pacientes con propranolol (36% vs. 22%; p < 0,05)

46 pacientes pediátricos y adolescentes (7-18 a˜ nos, SCQ>30%) -n=27: propranolol + ejercicio -n=31: solo ejercicio

Propranolol ajustado para reducir 15-20% FC al ingreso (4-8 mg/kg/día v.o.). Inicio en primeras 48 h de ingreso, se mantiene hasta el final del entrenamiento físico (dentro de los 6 meses posquemadura)

AG: ácidos grasos; AGL: ácidos grasos libres; d.s.: diferencias significativas; GC: gasto cardiaco; GER: gasto energético en reposo; HHCC: hidratos de carbono; i.v.: intravenoso; MIP: proteina inflamatoria del macrófago; n.s.: diferencias no significativas; PAM: presión arterial media; PARP: poli (ADP-ribosa) polimerasa; rhGH: hormona de crecimiento humana recombinante; s.c.: subcutáneo; SCQ: superficie corporal quemada; SNG: sonda nasogástrica; TAG: triglicéridos; v.o.: vía oral.

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Objetivos del estudio

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Tabla 2 (continuación)

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T. Nú˜ nez-Villaveirán et al Tabla 3

Efectos del propranolol en el paciente quemado

Fisiopatología y particularidades del paciente quemado

Efectos del propranolol en el paciente quemado o en modelos animales de quemaduras Bloqueo no selectivo de los receptores ␤- adrenérgicos

Mediadores primarios de la respuesta hipermetabólica: catecolaminas Circulación hiperdinámica y aumento del gasto cardiaco Disminuye la frecuencia y el trabajo cardiacos Aumento del gasto energético basal Disminuye la termogénesis suprafisiológica y el gasto energético en reposo Incremento del catabolismo proteico muscular Favorece el reciclaje de los aminoácidos libres intracelulares en el músculo Estimula la expresión de genes involucrados en el metabolismo muscular y disminuye la activación de genes involucrados en la gluconeogénesis, disminuyendo el catabolismo neto Aumento de la lipólisis periférica Disminuye lipólisis periférica Acúmulo de grasa en hígado Aumenta eficiencia del hígado en secretar ácidos grasos libres Disminuye el flujo sanguíneo mesentérico Necesidad de cicatrización de quemaduras y zonas Mayor tasa fraccional de síntesis proteica en la herida donantes de injertos Aumento de eficacia de uso de aminoácidos del catabolismo de la herida para sintetizar nuevas proteínas Tasa de depósito de proteína y concentraciones de aminoácidos libres mayores en la herida Mejoría de la cicatrización y epitelización En sepsis, aumento de monocitosis con supresión de Reducción de monocitosis inducida por sepsis en quemados, aumento respuesta inflamatoria de monocitos de porcentaje de monocitos inflamatorios, granulocitosis y producción de TNF-␣ Predominancia de monocitos del subtipo M2, con menor Aumento de monocitos del subtipo M1, con una posible mayor capacidad antibacteriana resistencia a determinadas infecciones (S. aureus, E. faecalis)

Dosificación del propranolol El propranolol es eficaz cuando se utiliza a dosis adecuadas para reducir la frecuencia cardiaca (FC) en reposo por debajo del 15-20% de la FC al ingreso. Sin embargo, no se conocen con exactitud ni la dosis de propranolol necesaria para lograr esta reducción de frecuencia ni la farmacocinética en la población quemada27 . En algunos estudios en pacientes pediátricos se han utilizado dosis iniciales de 2 mg/kg/día (0,33 mg/kg/4 h o 0,5 a 1,5 mg/kg/6 h) que se han ido aumentado hasta conseguir una reducción de la FC por debajo del 20% del valor basal28,29 , siendo necesarias unas dosis medias de 6,3 mg/kg/día al final de la hospitalización15 . En un ensayo clínico aleatorizado prospectivo en ni˜ nos, Williams et al. determinaron la dosis por kg de propranolol oral necesaria para conseguir una atenuación adecuada del trabajo cardiaco. También estudiaron la cinética asociada de este fármaco. La dosis de propranolol se inició a 1 mg/kg/día por vía enteral, cada 6 h, y se ajustó para reducir la FC un 15-20%. El tratamiento se inició una vez que los pacientes estaban estabilizados con fluidos, unas 24-72 h después del ingreso. La dosis inicial de 1 mg/kg/día fue suficiente para reducir la FC un 10-15%, pero tuvo que ser aumentada hasta 4 mg/kg/día para obtener y mantener una FC menor de 15%. No hubo diferencias en cuanto a los requerimientos de dosis según edad o sexo. Sin embargo, cuando se compararon los pacientes según la superficie corporal quemada, los pacientes del grupo con superficies corporales quemadas de 60-80% requirieron dosis de entre 4 y 6 mg/kg/día, y los pacientes de los grupos con quemaduras de menos del 60% o más del 80%

de la superficie corporal precisaron dosis de 4 mg/kg/día. La concentración efectiva terapéutica de propranolol era de 50 ng/ml. Los niveles pico se alcanzaron entre los 30 min y una hora en los pacientes quemados pediátricos, y los niveles valle en 1-2 h. La vida media del fármaco era de 4-6 h. Los pacientes con quemaduras del 80-100% de la superficie corporal total mostraron mucha más variabilidad en la dosis que los pacientes con quemaduras de menor extensión. Esto probablemente sea de causa multifactorial, dado que son pacientes más críticos que requieren más tiempos de resucitación y cirugías, lo que retrasa el aumento de la dosis de propranolol. En cuanto a la farmacocinética, los pacientes quemados pediátricos no suelen lograr niveles apropiados y requieren dosis en aumento, por taquifilaxia o por una fase de flujo de la respuesta hipermetabólica mantenida. Además, están tan hipermetabólicos que alcanzan niveles pico de forma más temprana que lo esperado. Es posible que requieran dosificaciones con menor intervalo. El metabolito principal, 4-hidroxipropranolol, también es activo y puede ser más potente que el propranolol, lo que explicaría el descenso de la FC incluso con concentraciones de propranolol en plasma bajas27 . Herndon et al. proponen utilizar dosis más altas que 4 mg/kg/día, dado que con estas dosis no hay apenas efectos adversos y persiste una FC elevada18 . En pacientes adultos se administra una dosis estándar de 20 mg cada 6 h, y se aumenta según necesidad, aunque no se han realizado estudios de dosificación en esta población27 . En cuanto a la vía de administración, Neudeck et al. realizaron un estudio en ratas con quemaduras en 30% de la SCT en el que se observó que, a pesar de que la lesión ocasionaba una menor área de superficie funcional de mucosa intestinal

nez-Villaveirán T, et al. Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetaCómo citar este artículo: Nú˜ bolismo del quemado. Med Intensiva. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2014.08.002

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Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetabolismo del quemado y descenso del contenido de la glucoproteína-P, esto no se traducía en una alteración de la absorción del propranolol. Esto puede deberse a que el propranolol es muy lipofílico y, por tanto, se absorbe muy bien. Además, un descenso potencial de la absorción del propranolol podría contrarrestarse con un menor flujo de salida de este, debido al menor contenido de glucoproteína-P30 .

Efectos clínicos del propranolol en el paciente quemado En 1974, Wilmore demostró que las catecolaminas estaban elevadas tras una lesión térmica, y que el bloqueo betaadrenérgico disminuía la tasa metabólica, la FC, la ventilación/min y los ácidos grasos libres en pacientes quemados14 . En 1987, Wolfe et al. describieron que en el paciente quemado se producía un aumento de los ciclos de sustrato, y que el tratamiento con propranolol reducía los ciclos de sustrato triglicérido-ácido graso libre31 . Además, midiendo la tasa de aparición de glicerol y palmitato, demostraron que el propranolol reducía también la lipólisis en el paciente quemado32 . Un a˜ no más tarde, Herndon et al. publicaron un estudio en el que el bloqueo adrenérgico reducía el trabajo miocárdico en pacientes quemados, manteniendo un adecuado gasto cardiaco y transporte de oxígeno17 . En los siguientes a˜ nos se demostró que el propranolol lograba reducir los requerimientos de oxígeno miocárdicos en el paciente quemado, sin afectar a la entrega de oxígeno ni al consumo de oxígeno corporal33 , ni a la habilidad de este paciente de incrementar su gasto energético en ambientes fríos34 . A partir de entonces aumentaron las publicaciones, sobre todo por el grupo de Galveston, del uso de este fármaco en el paciente quemado, demostrando este mismo grupo en 2001 que el propranolol reducía el catabolismo proteico muscular en el paciente quemado pediátrico15 . Se han seguido publicando estudios de los efectos de este fármaco en pacientes quemados hasta la fecha: es un fármaco cada vez más popular en esta población. Los resultados de estos estudios se resumen en este apartado. En ni˜ nos quemados se ha visto que el tratamiento con propranolol lleva a un descenso del trabajo cardiaco a partir de la segunda semana de tratamiento, que se mantiene en el tiempo18,27,35 . Además, los pacientes tratados presentan un volumen latido medido mayor27 . Asimismo, la reducción de la FC sigue manteniéndose un a˜ no después de la quemadura si se continúa el tratamiento con propranolol. También persiste una reducción de aproximadamente un 15% del producto frecuencia-presión a los 6 meses de la lesión18 . El propranolol mejora también la cinética proteica muscular esquelética en ni˜ nos, con un efecto anabólico en el músculo15 . Hay aumento de la eficiencia de síntesis proteica, con menor pérdida de masa corporal magra, o conservación de esta15,18,22 . Como ya vimos, el propranolol induce un aumento del reciclado intracelular de aminoácidos libres. Es decir, los aminoácidos libres intracelulares derivados del catabolismo proteico se reincorporan de nuevo a proteínas sin dejar el miocito15 . En pacientes pediátricos tratados con propranolol durante un a˜ no hay menor acreción de la masa central (compuesta de órganos y grasa mesentérica) y de masa grasa

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central. Esto se debe a que el propranolol disminuye el depósito central de grasa, y concuerda con los hallazgos, que se describen más adelante, de que el propranolol reduce el flujo sanguíneo mesentérico y la lipólisis periférica. Además, los pacientes tratados presentan un mayor aumento de la masa magra periférica a los 6 meses del tratamiento. Un porcentaje menor de estos pacientes pierde más del 5% del contenido mineral óseo y masa corporal total, en comparación con pacientes no tratados. El aumento de la resistencia ósea puede mejorar también de forma indirecta la masa corporal magra18 . El propranolol también disminuye el GER en pacientes pediátricos15,18,29 , aunque no varía el cociente respiratorio de forma significativa15 . Si se mantiene el tratamiento, el descenso del GER es también más pronunciado entre las 2 semanas y los 6 meses de la lesión cuando se realizan comparaciones con los pacientes no tratados18 . Sin embargo, parece que el propranolol no tiene efecto sobre la reacción inflamatoria. Durante la hospitalización aguda, se han encontrado tan solo diferencias menores entre pacientes tratados y no tratados con propranolol. En un estudio de Jeschke et al. no se encontraron diferencias en la expresión de IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1 ni MIP-1␤. Se encontraron diferencias tan solo en un momento en el tiempo en cuanto a los niveles de TNF-␣ y de IL-1␤, siendo menores en el grupo tratado29 . No se han encontrado tampoco diferencias entre ni˜ nos tratados y no tratados con propranolol en cuanto a mortalidad, tiempo de estancia hospitalaria o fallo multiorgánico29 . Para detectar diferencias en mortalidad en ni˜ nos quemados serían, sin embargo, necesarios estudios multicéntricos con muchos pacientes, dado que la tasa de mortalidad en esta población es del 4-6%29 . El balance neto de grasa a través del hígado está en función de la captación de ácidos grasos del plasma, oxidación intrahepática de ácidos grasos y liberación de triglicéridos ligados a VLDL28,36 . El propranolol disminuye la disponibilidad de ácidos grasos libres para el hígado. Al disminuir la liberación de ácidos grasos desde la periferia en el paciente quemado (lipólisis periférica)16,28 y reducir el flujo sanguíneo esplácnico, reduce el aporte de ácidos grasos al hígado36 . Además, hace más eficiente la conversión de los ácidos grasos libres a triglicéridos ligados a VLDL, y su liberación desde el hígado28 . Por eso, el propranolol tiene el efecto beneficioso en pacientes quemados de reducir el acúmulo de grasa hepático, problema frecuente en esta población23,28,36 . Se ha estudiado además el efecto de la administración del propranolol sobre la cicatrización de las heridas. Zhang et al. estudiaron el efecto de la administración de este fármaco en la cicatrización de zonas donantes de espesor parcial en conejos. En el grupo tratado con propranolol, la tasa fraccional de síntesis de proteínas en la herida era mayor, existiendo una correlación entre esta y el porcentaje de descenso de frecuencia cardiaca. Además, el propranolol aumentó la eficacia del uso de aminoácidos del catabolismo de la herida para sintetizar nuevas proteínas. La tasa de depósito de proteína y las concentraciones de aminoácidos esenciales libres eran mayores también en el grupo tratado. La tasa de síntesis de ADN en la herida, la expresión de receptores betaadrenérgicos y la expresión o activación de dianas de cascadas de se˜ nalización no eran diferentes entre conejos tratados y no tratados. Además, en el estudio

nez-Villaveirán T, et al. Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetaCómo citar este artículo: Nú˜ bolismo del quemado. Med Intensiva. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2014.08.002

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10 indican que la infusión puede provocar una transición más rápida desde la fase de shock a la de flujo37 . Romana-Souza et al. estudiaron el efecto del propranolol (6 mg/kg/día vía oral) en un modelo de quemadura de tercer grado por escaldadura, en el 10% de la superficie corporal, en ratas Wistar. La cicatrización de las heridas fue mejor en el grupo tratado, que presentaba una menor área de lesión a los 63 días de tratamiento. En ese grupo se apreciaron también una reducción de la respuesta inflamatoria local (menor infiltrado inflamatorio), una mejoría de la contracción de la herida, mayores reepitelización, proliferación celular, desarrollo de tejido de granulación, depósito de colágeno, densidad de miofibroblastos, niveles de nitritos y metaloproteinasa-2, y menor densidad de vasos. El tratamiento con propranolol pareció estimular el desarrollo de un tejido de granulación colagenoso menos vascularizado y más organizado. Los autores proponen que muchos de estos efectos se debieron a la síntesis de óxido nítrico estimulada por el propranolol38 . Mohammadi et al. realizaron un ensayo clínico aleatorizado doble-ciego con pacientes quemados adultos tratados o no con propranolol. En su estudio, los pacientes se trataban mediante cobertura con injertos retrasada hasta la aparición de tejido de granulación limpio. Los pacientes iniciaron el tratamiento con propranolol a 1 mg/kg/día oral y se aumentó hasta 1,98 mg/kg/día de forma gradual, ajustando la dosis para reducir la FC un 20% por debajo del valor basal de cada paciente. Se valoraron el tiempo entre el ingreso y la epitelización, o preparación para el injerto de piel, como indicadores clínicos del tiempo de cicatrización de la quemadura. Los pacientes en el grupo tratado con propranolol presentaban una epitelización y un lecho adecuado para injertar más rápidos. Además, el uso de propranolol disminuyó la superficie de quemadura que finalmente requirió injerto y el periodo de estancia en el hospital39 . Los betabloqueantes previenen la reconsolidación de la memoria, y han sido administrados en pacientes expuestos a efectos traumáticos para prevenir el síndrome de estrés postraumático. No obstante, los estudios al respecto en ni˜ nos y adultos no demuestran que su administración reduzca la incidencia de síndromes de estrés postraumático, o desórdenes de estrés agudo40,41 . Algunos estudios han relacionado los betabloqueantes con un empeoramiento de los beneficios del entrenamiento en poblaciones de pacientes no quemados. Sin embargo, en ni˜ nos quemados no se ha apreciado este efecto. Porro et al. realizaron un estudio para evaluar los efectos de un programa de ejercicio aeróbico y de resistencia de 12 semanas en ni˜ nos mayores de 7 a˜ nos con quemaduras en más del 30% de la superficie corporal total, tratados y no tratados con propranolol. Encontraron un aumento de la resistencia muscular (aumento de 50% de la resistencia muscular), masa corporal magra y pico de VO2 (consumo de oxígeno) en ambos grupos, cuando se comparaban con ni˜ nos que no habían realizado el programa de ejercicios. El grupo tratado con propranolol, además, mostraba un pico mayor de VO2 , tal vez por un flujo capilar más lento en el músculo, permitiendo una extracción de oxígeno mayor42 . Hay pocos estudios del efecto del propranolol en adultos quemados. Arbabi et al. publicaron un estudio retrospectivo en el que se comparaba el pronóstico de los pacientes quemados adultos tratados con betabloqueantes desde antes del

T. Nú˜ nez-Villaveirán et al ingreso con el tratamiento continuado durante el ingreso, con el de pacientes quemados no tratados de similar porcentaje de superficie corporal quemada y edad. En total, identificaron a 21 pacientes tratados con betabloqueantes por distintos motivos (HTA en 20 y migra˜ na en uno), y utilizaron 42 controles. La mayor parte de los pacientes recibieron tratamiento con ß1 -antagonistas, incluyendo metoprolol, esmolol y atenolol. Hubo 2 pacientes tratados con labetalol y un paciente con propranolol. Pese a que los pacientes en tratamiento tenían mayor prevalencia de enfermedad cardiaca e HTA, presentaron menor mortalidad (5 vs. 13%), menores tiempos de cicatrización y una tendencia a una menor estancia hospitalaria y en cuidados intensivos43 . El efecto de la mejoría en la mortalidad podría ser debido en parte al efecto cardioprotector de los betabloqueantes. Proponen que es necesario hacer un estudio prospectivo aleatorizado para verificar estos datos43 . Estos autores proponen, además, el uso de ß1 antagonistas selectivos, como el metoprolol, porque podrían utilizarse en pacientes con síndrome de inhalación con menor riesgo de broncoespasmo43 . Sin embargo, habría que ser cautelosos en este sentido, dado que se ha observado un aumento de la mortalidad en pacientes con arterioesclerosis tratados con metoprolol durante cirugías no cardiacas44 . Por otro lado, el grupo de Herndon recomienda utilizar propranolol en lugar de otros betabloqueantes más selectivos debido a que el efecto sobre el metabolismo lipídico está mediado por el bloqueo de receptores ␤2 16,45 .

Efectos del propranolol y hormona de crecimiento (rhGH) administrados de forma conjunta El tratamiento combinado de propranolol y hormona de crecimiento (rhGH) se ha estudiado también en 3 ensayos clínicos en ni˜ nos. El primer estudio fue un ensayo clínico cruzado en 6 pacientes que recibieron rhGH, y la combinación de rhGH y propranolol, durante 6 días. Como ya se mencionó previamente, el propranolol disminuyó la lipólisis periférica y mantuvo la tasa de secreción de triglicéridos ligados a VLDL28 . En un segundo ensayo clínico no se encontraron diferencias entre el balance neto proteico y el GER a corto plazo con el tratamiento combinado y con el tratamiento con propranolol a solas. Esta falta de efecto de la hormona de crecimiento estaba en contraposición con estudios previos, aunque los autores especulan que tal vez se deba a que los efectos medidos eran a corto plazo (10 días). Los efectos de la hormona de crecimiento sobre el aumento de la masa muscular magra se observan en pacientes quemados infantiles cuando esta se administra durante varios meses. Además, es posible que tenga mayor poder anabólico el propranolol, o exista un techo de efecto anabólico que ya se produciría al administrar tan solo propranolol20 . En el ensayo clínico más reciente se demostró que la administración de rhGH y propranolol atenuaba la cascada inflamatoria y, por lo tanto, el hipermetabolismo durante la fase aguda en pacientes pediátricos. Además, prevenía la aparición de los efectos adversos de la rhGH (hiperglucemia y aumento de ácidos grasos libres). El tratamiento combinado reducía el GER y la FC, y preservaba la masa corporal al disminuir mediadores inflamatorios como

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Revisión sistemática del efecto del propranolol sobre el hipermetabolismo del quemado TNF-␣, IL-6, IL-8, MIP-1␤, PCR y cortisol, y aumentar la IL-7, que estimula la proliferación de células B y células T tempranas y maduras. Igualmente, aumentaba la densidad mineral ósea total, la síntesis proteica hepática y muscular, y disminuía los niveles de transaminasas (ALT y AST)46 . Sin embargo, en este estudio no se compararon la administración de estos 2 fármacos en conjunto con la administración de propranolol a solas. Las comparaciones se hicieron con un grupo control de pacientes sin tratamiento farmacológico.

Efectos secundarios durante la administración de propranolol en pacientes quemados El tratamiento con propranolol con dosis que disminuyen la FC por debajo del 20% de la FC al ingreso, en pacientes quemados, parece seguro15,27,28,39 . Sin embargo, es necesario monitorizar la presión arterial en los pacientes tratados15 . En el estudio de Herndon et al. publicado en 2012 sobre los efectos del propranolol durante un a˜ no en 90 pacientes pediátricos quemados, tratados durante ese tiempo con el fármaco, el tratamiento produjo pocos efectos secundarios. En total hubo 2 episodios de bradicardia, un episodio de hipoglucemia, una arritmia cardiaca y 2 episodios de compromiso respiratorio. No hubo, sin embargo, episodios de hipotensión. En el grupo control (89 pacientes) hubo 5 fallecimientos, y en el grupo tratado, 4 muertes. No hubo diferencias significativas entre este grupo y el grupo control en cuanto a mortalidad, y la causa de esta fue sepsis en todos los casos18 . Se ha descrito también la aparición de una pseudoobstrucción de colon (síndrome de Ogilvie) en un paciente tratado con propranolol oral, que fue tratado con éxito de forma conservadora tras retirar el propranolol47 . En estudios murinos se ha indicado que el bloqueo beta no selectivo durante episodios de septicemia aumenta la mortalidad48 . Sin embargo, no se han encontrado diferencias en cuanto a la aparición de episodios de infección o sepsis, ni en la mortalidad, entre pacientes tratados y no tratados con propranolol15,29,39 . Es más, durante la sepsis se producen cambios similares a los que ocurren durante una quemadura, con la entrada en un estado catabólico, aumento del metabolismo de lípidos y glucosa, cambios en el gasto cardiaco, efectos inmunomoduladores, aumento del GER, hiperglucemia y pérdida de masa muscular. La atenuación de esta respuesta está asociada con una menor mortalidad. Un mediador principal de la respuesta a la sepsis es el aumento rápido de los niveles de catecolaminas, con activación del sistema nervioso autónomo simpático. Se ha propuesto, por tanto, que el propranolol podría ser útil para modular muchas de estas respuestas a la sepsis, incluyendo una reducción del gasto energético, una inversión del catabolismo, reducción de la lipólisis, restauración del control glucémico y atenuación de la inmunosupresión causada por catecolaminas49 . En estudios con modelos murinos se ha visto que durante la sepsis relacionada con quemaduras hay un estímulo simpático que conduce a monocitosis, aunque suprime la respuesta inflamatoria de los monocitos. El bloqueo betaadrenérgico reduce esta monocitosis inducida por la sepsis en quemados. Además, aumenta el porcentaje de monocitos

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del subtipo inflamatorio, aumenta la granulocitosis y producción de TNF-␣ por los granulocitos circulantes50 . Los monocitos del tipo M1 (producen IL-12 pero no IL10) son un tipo de célula efectora importante en la primera línea de defensa antibacteriana de las respuestas inmunológicas innatas. Sin embargo, este subtipo no se aprecia en pacientes quemados, que tienen predominancia del subtipo M2 (producen IL-10 y no producen IL-12) que, a su vez, inhibe la conversión de monocitos residentes al tipo M1. En concreto, el subtipo M2b. El subtipo M2 aparece tras el ligamiento de las catecolaminas a receptores beta de los monocitos residentes, y tiene menor capacidad antibacteriana. En pacientes quemados tratados con propranolol, hay mayor conversión de monocitos residentes a monocitos del subtipo M1. Debido a que el subtipo M1 permite mayor resistencia a las infecciones por S. aureus y la traslocación de E. faecalis, la susceptibilidad de pacientes quemados severos a estas infecciones podría estar influida por el tratamiento con propranolol51 .

Conclusiones La mayor parte de los estudios del efecto del propranonos, con lol en pacientes quemados se han realizado en ni˜ resultados muy prometedores. Dado su enorme potencial beneficioso en el paciente adulto quemado, es necesario realizar más estudios sobre su efecto y dosificación en esta población.

Conflicto de intereses Los autores declaran que no han recibido financiación o becas, ni tienen ningún conflicto de interés.

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