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Seguridad de las vacunas frente a la gripe pandémica A(H1N1) 2009
REVISIÓN Seguridad de las vacunas frente a la gripe pandémica A(H1N1) 2009 S. Otero Romeroa y F.A. Moraga Llopb Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España. b Área Pediátrica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.
a
Introducción La vigilancia de las enfermedades prevenibles con vacunas, como es el caso de la gripe, se realiza a partir de tres aspectos: la carga de enfermedad, la efectividad vacunal y las reacciones adversas asociadas a la vacunación. A diferencia de la efectividad, la seguridad vacunal no puede medirse directamente y hay que inferirla de la ausencia de reacciones adversas. Se considera «reacción adversa vacunal» cualquier situación médica no deseada que se produzca tras la vacunación, pero que no implica necesariamente una relación causal con la vacuna. Para distinguir entre reacciones adversas causales y los acontecimientos coincidentes es necesaria una investigación epidemiológica1. En este último caso existe una relación temporal entre la vacuna y la reacción detectada en el individuo. La mayoría de las notificaciones que se comentarán son sospechas de reacciones adversas cuya causalidad no se ha confirmado, y que han sido comunicadas por médicos, personal de enfermería o cualquier miembro del equipo de vacunación, y en el caso del Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) en Estados Unidos, por los propios pacientes o familiares. Los estándares de seguridad para vacunas son muy exigentes, ya que, a diferencia de otros productos farmacéuticos, éstas se administran en población sana con el fin de prevenir una posible enfermedad futura. En este caso, la evaluación del beneficio-riesgo de la administración del fármaco se ha de medir en la población2. Los estudios de precomercialización de las vacunas (fases I-III) permiten detectar las reacciones adversas más comunes, pero fallan a la hora de identificar las más inusuales debido a las limitaciones del tamaño de la población del estudio y del tiempo de seguimiento3.
En las campañas de vacunación masiva, es frecuente que aumente la preocupación sobre la seguridad de las vacunas administradas. Tal es el caso de la llevada a cabo durante los meses de octubre de 2009 a marzo de 2010 por la pandemia por el virus de la gripe A (H1N1) declarada por la Organización Mundial de la Salud (OMS)4. Por este motivo, resulta especialmente importante disponer de sistemas de vigilancia poscomercialización que alerten sobre reacciones adversas no conocidas y pongan en marcha estudios sobre la posible vinculación con la vacuna. Los resultados de estos estudios podrían tener importantes implicaciones en los programas de inmunización y en la opinión pública sobre las vacunas5. A continuación se describen los sistemas de vigilancia de reacciones adversas de España, Europa y Estados Unidos, así como sus resultados, durante la campaña de vacunación antigripal frente al virus de la gripe A (H1N1) 2009.
Sistemas de vigilancia de reacciones adversas España El programa básico del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano (SEFV-H) se basa en la notificación espontánea de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos por parte de los profesionales sanitarios a través de una red de centros autonómicos del SEFV-H. Se considera reacción adversa a los medicamentos, y por tanto debe ser notificada, cualquier signo o síntoma nuevo que aparezca en una persona que haya recibido una o más dosis
Correspondencia: Dr. F.A. Moraga Llop. Doctor Roux, 103, ático. 08017 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected]
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de alguna vacuna en ausencia de una causa alternativa más probable. En la farmacovigilancia de las vacunas se amplía el motivo de notificación a las «sospechas de reacciones adversas ligadas a la vacunación». Así, éstas incluyen las reacciones adversas a los componentes y otras reacciones relacionadas con la inmunización que provoquen un efecto adverso, aunque no estén directamente producidas por la vacuna (rotura de la cadena de frío, errores en la preparación de la dosis o en la vía de administración, etc.)6. En relación con las sospechas de reacciones adversas ligadas a la vacunación, hay tres situaciones a las cuales se debe prestar especial atención: las reacciones adversas graves, las no descritas en la ficha técnica de la vacuna y las consideradas de especial interés. Según lo establecido en el Real Decreto 1344/2007 por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, las reacciones adversas graves son las que ocasionen muerte, discapacidad, invalidez significativa, anomalía congénita o defecto de nacimiento, o requieran la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización en curso. Las reacciones de especial interés para las vacunas frente a la gripe pandémica son la neuritis, las convulsiones, la encefalitis, el síndrome de Guillain-Barré, la parálisis de Bell, las enfermedades desmielinizantes, la anafilaxia, la vasculitis y el fallo vacunal confirmado con pruebas de laboratorio7. Se considera fallo vacunal el diagnóstico de gripe A (H1N1) con confirmación clínica y de laboratorio en una persona que ha sido vacunada, teniendo en cuenta el período de incubación y el tiempo que debe transcurrir para lograr la protección. Son responsables de la notificación tanto los clínicos que atiendan directamente a las personas vacunadas (médicos, personal de enfermería, etc.), como los profesionales sanitarios relacionados con la vigilancia epidemiológica, las vacunaciones y la salud pública. La notificación se realiza mediante formularios por vía electrónica a través de las páginas web de las distintas consejerías sanitarias o de las instituciones implicadas en la farmacovigilancia. Los centros autonómicos del SEFV-H evalúan los casos de sospecha de reacción adversa en el menor tiempo posible, dando prioridad a los graves y, en particular, a los de especial interés. Las notificaciones deben incluir datos de la vacunación y de las características de la persona vacunada. Asimismo, se debe especificar el nombre comercial y el tipo de presentación de la vacuna, el número de lote, la vía de administración, el número de dosis y la coadministración de otras vacunas. En cuanto a la persona vacunada, se especificarán el sexo, la edad, los datos relevantes de su historia clínica y las enfermedades concomitantes, haciendo énfasis en caso de ser una mujer embarazada. Todo ello se recoge en la base de datos Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas (FEDRA). La División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) revisa la base de datos FEDRA de forma semanal y elabora informes con datos agregados de manera periódica. Dos veces por semana, desde el Centro Coordinador del SEFV-H se envían por vía electrónica todos los casos graves de sospecha de reacción adversa a un medicamento a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), directamente a la base de datos europea EudraVigilance-Post Marketing8. Por último, todos los casos de sospecha de reacción adversa a un medicamento (graves y no graves) se remiten cada 2 meses al Centro Colaborador de la OMS para el Programa Internacional de Farmacovigilancia, en Uppsala (Suecia), que actualmente reúne más de 4,8 millones de casos de sospechas de reacciones adversas a los medicamentos en una base de datos (Vigibase)9. Europa La EMA proporciona informes periódicos de sospechas de reacciones adversas basados en el sistema EudraVigilance, que centraliza todas las notificaciones de los distintos países y sus agencias de medicamentos10. Asimismo, colabora con el European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) en el intercambio actualizado de información. EudraVigilance es una red de procesamiento de datos y un sistema de gestión de información y evaluación de las sospechas de reacciones adversas durante el desarrollo y tras la autorización de comercialización de los medicamentos en Europa, que funciona desde diciembre de 2001. Así, EudraVigilance realiza un intercambio de informes sobre reacciones adversas entre la EMA, las autoridades nacionales competentes, los titulares de la autorización de comercialización y los patrocinadores de ensayos clínicos en la Unión Europea (UE). Esto permite la detección precoz, el seguimiento continuo y la evaluación de posibles problemas de seguridad. Estados Unidos Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) y la Food and Drug Administration (FDA) gestionan de forma conjunta desde el año 1990 el sistema de declaración de sospechas de reacciones adversas de vacunas (VAERS). Se trata de un sistema de vigilancia pasivo que tiene por objeto identificar reacciones adversas nuevas o poco frecuentes, vigilar el posible aumento de las reacciones conocidas, determinar la seguridad de vacunas recientemente comercializadas e identificar lotes específicos que puedan estar causando problemas de seguridad. El VAERS tiene un sistema de declaración a través de internet (www.vaers.org), fax o correo electrónico, al cual pueden acceder tanto pacientes y familiares, como médicos y personal implicado en la vacunación11. Esto supone una gran ventaja en cuanto a cobertura nacional y agilidad en la dispoVacunas. 2010;11(4):146-52 147
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Náuseas y vómitos Reacciones alérgicas Cefaleas Dolor muscular y articular Cansancio y malestar general Fiebre Reacciones en la zona de inyeccción 0
5
10
15
20
25
30
35
Porcentaje de notificaciones Figura 1. Sospechas de reacciones adversas notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia (actualización 15 de marzo de 2010). El gráfico representa el porcentaje por tipo de manifestaciones clínicas del total de sospechas de reacciones adversas recibidas (n = 3.306) para las 3 vacunas comercializadas en España (Pandemrix®, Focetria® y Panenza®)12.
nibilidad de la información. Con los datos recogidos, se emiten informes de forma periódica. Los sistemas de vigilancia pasiva, como el VAERS, están sujetos a una serie de limitaciones. En primer lugar, puede haber una posible infradeclaración o declaración sesgada en función del grado de alerta en la población respecto a determinadas vacunas, lo que condiciona una variabilidad en la calidad de los informes. Por otro lado, no puede proporcionar tasas de incidencia de reacciones adversas, por no disponer de datos de la población total vacunada. Por último, la información reportada no permite distinguir entre un acontecimiento coincidente y uno causado por la vacuna. Por este motivo, el seguimiento exige siempre que se confirme la asociación con la vacuna mediante estudios epidemiológicos y de laboratorio.
Resultados de la vigilancia de reacciones adversas A continuación se presentan los resultados de las sospechas de reacciones adversas tras la vacunación frente al virus de la gripe A (H1N1) 2009 de los 3 sistemas de vigilancia comentados en el apartado anterior España Durante el período comprendido entre el 16 de noviembre de 2009 y el 15 de marzo de 2010 se estima que en total se administraron aproximadamente 2 millones de dosis de las 3 vacunas autorizadas (Pandemrix®, Focetria® y Panen148 Vacunas. 2010;11(4):146-52
za®), y el sistema de farmacovigilancia recibió 1.239 notificaciones correspondientes a 3.306 sospechas de reacciones adversas12. La mayoría de las reacciones se encuentran dentro de lo esperado de acuerdo con la ficha técnica de las vacunas (fig. 1). En cuanto a sospechas de reacciones adversas consideradas de especial interés, se recogieron las notificaciones siguientes: – Seis casos de parálisis facial, cuya incidencia estaría dentro de lo esperado (11-40 casos por 100.000 habitantes por año)13. El número de casos declarado no indica un incremento con la vacunación. – Siete casos de trastornos convulsivos, 3 de ellos en pacientes con antecedentes de epilepsia; en el resto no se ha podido apoyar ni descartar la asociación con la vacuna. – Siete casos de sospecha de síndrome de Guillain-Barré, de los cuales se dispone de información de todos, y en 2 se ha podido descartar su asociación con la vacuna; para el resto no hay evidencia suficiente. No obstante, considerando que la incidencia esperada en España es de 1,26 casos por 100.000 personas-año14, no se puede considerar que haya un incremento respecto a lo esperado y los datos apuntan a que el riesgo no difiere del descrito para las vacunas de la gripe estacional. – Dos reacciones anafilácticas, en una de ellas se descarta la asociación con la vacuna por la secuencia temporal. En el otro caso, es probable que la vacunación causara la reacción anafiláctica; se conoce bien que estas vacunas pueden producir reacciones alérgicas, y así se describe en la información del producto.
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15.619
16.000 Nuevos casos notificados desde la fecha anterior
14.000
Total acumulado
12.057
12.000
11.126
11.649
12.705 12.377
13.130 12.915
13.725
14.243
14.456 14.642
15.376 14.554 14.729 14.015 14.359
13.354
10.000 8.745
8.000 6.101
6.000
3.855
8 de ago de 2010
11 de jul de 2010
6 de jun de 2010
23 de may de 2010
9 de may de 2010
25 de abr de 2010
11 de abr de 2010
28 de mar de 2010
28 de feb de 2010
14 de mar de 2010
14 de feb de 2010
7 de feb de 2010
31 de ene de 2010
24 de ene de 2010
17 de ene de 2010
10 de ene de 2010
3 de ene de 2010
27 de dic de 2009
6 de dic de 2009
25 de oct de 2009
13 de dic de 2009
18 de oct de 2009
29 de nov de 2009
0
22 de nov de 2009
0
8 de nov de 2009
0
15 de nov de 2009
0
11 de oct de 2009
0
4 de oct de 2009
2.000
2.644 2.145 2.381 1.671 1.710 474 347 647 800 523 408 320 328 210 215 224 371 290 228 116 97 98 88 87 243 91 256 127
1 de nov de 2009
4.000
Figura 2. Evolución de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas con las vacunas Celvapan®, Focetria®, Pandemrix® y Arepandrix® a la Agencia Europea de Medicamentos. Adaptada de EMEA16.
Se ha realizado un seguimiento especial del grupo de las embarazadas, a quienes se estima que se han administrado aproximadamente 37.000 dosis de Panenza®. Entre las notificaciones destacan 6 casos de aborto espontáneo (terminación de la gestación espontánea o provocada antes de la semana 20 con peso menor de 500 g) y una muerte fetal (muerte del feto de 20 semanas o más y peso mayor de 500 g). Este último caso tuvo un cultivo placentario positivo para Escherichia coli, lo cual podría indicar que la causa fue una corioamnionitis y descartaría la implicación de la vacuna. En los casos restantes, los antecedentes de las pacientes podrían justificar el aborto. Los casos notificados en mujeres embarazadas que han sido vacunadas entrarían dentro de lo que sería esperable en este grupo de población (10-15% de abortos espontáneos en embarazos confirmados en el primer trimestre y 4 muertes fetales por 1.000 nacimientos). Europa Los informes emitidos a partir de la información recogida en la base de datos EudraVigilancia describen las sospechas de reacciones adversas para las vacunas que siguieron el proceso de autorización centralizada en la EMA y posteriormente fueron comercializadas en Europa: Celvapan®, Focetria®, Pandemrix® y Arepandrix® 15. Se estima que al menos 38,6 millones de personas fueron vacunadas con alguna de
estas vacunas. En la figura 2 se muestra la evolución del número de sospechas de reacciones adversas (15.619 de notificaciones) entre diciembre de 2009 y agosto de 2010; además, se comunicaron 204 fallecimientos. El último informe disponible describe los tipos de sospechas de reacciones adversas correspondientes a las notificaciones recibidas para cada una de las vacunas hasta el 8 de agosto de 2010, categorizados según el tipo de afectación (fig. 3)16. Los tipos más frecuentes son las alteraciones generales y la afectación de la zona de administración (escalofríos, fiebre, astenia, mialgias, enrojecimiento y dolor), las manifestaciones clínicas neurológicas (cefalea, mareo, síncope, parestesias, disestesia, hiporreflexia, etc.), las alteraciones respiratorias (disnea, tos, odinofagia, edema faríngeo, broncoespasmo, etc.) y las alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, etc.). Hay que tener en cuenta que el número total de personas que ha recibido cada una de las vacunas es diferente y, por tanto, no es posible comparar la seguridad y el equilibrio beneficio-riesgo con los datos disponibles. En el mes de agosto de 2010 surgió la alerta de una posible asociación entre la vacunación con Pandemrix® y el desarrollo de narcolepsia, debido a un aparente exceso de casos después de la vacunación reportado en Suecia (6 casos) y Finlandia (15 casos). En este último país se suspendió la administración de la vacuna con fecha 24 de agosto de 2010, hasta disponer de los resultados de los estudios confirmatorios. A petición de la Comisión Europea, el Comité de ProVacunas. 2010;11(4):146-52 149
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Celvapan®
Número de notificaciones 0
50
100
150
200
250
300
350
400
Alteraciones del sistema nervioso Reacciones generales y locales Afectación gastrointestinal Complicaciones del acto vacunal Afectación cutánea y subcutánea Afectación musculoesquelética Afectación respiratoria Afectación vascular Afectación del sistema inmune Afectación oftalmológica Infecciones Afectación auditiva Afectación cardíaca
Número de notificaciones
Focetria® 0
200
400
600
800
1.000
1.200
1.400
1.600
Reacciones generales y locales Alteraciones del sistema nervioso Afectación musculoesquelética Afectación gastrointestinal Complicaciones del acto vacunal Afectación respiratoria Afectación cutánea y subcutánea Complicaciones del embarazo y perinatales Infecciones Alteraciones en los signos vitales y analíticos Procedimientos obstétricos médicos y quirúrgicos Afectación cardíaca Afectación vascular Afectación psiquiátrica Afectación auditiva Afectación oftalmológica Afectación hemática y linfática Afectación del metabolismo y nutrición Figura 3A y B. Celvapan® y Focetria®. Notificaciones de sospechas de reacciones adversas categorizadas por sistema afectado para cada una de las vacunas autorizadas por la Agencia Europea de Medicamentos (actualización: 8 de agosto de 2010). Los gráficos reflejan números absolutos. El número total de vacunas administradas es diferente para cada tipo de vacuna, y por tanto no se pueden realizar comparaciones entre ellas. Adaptada de EMA16.
ductos Médicos de Uso Humano de la EMA está realizando una investigación para esclarecer la posible relación entre la narcolepsia y la vacuna. Los resultados todavía no están disponibles17. 150 Vacunas. 2010;11(4):146-52
Estados Unidos Según los datos de la última actualización del VAERS, se distribuyeron más de 127 millones de dosis entre los proveedores de vacunas, pero el número exacto de vacunas ad-
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Pandemrix®
Número de notificaciones 0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
7.000
8.000
Reacciones generales y locales Alteraciones del sistema nervioso Afectación gastrointestinal Afectación musculoesquelética Afectación cutánea y subcutánea Afectación respiratoria Infecciones Afectación psiquiátrica Afectación vascular Afectación cardíaca Alteraciones en los signos vitales y analíticos Afectación del sistema inmune Afectación del metabolismo y nutrición Afectación oftalmológica Complicaciones del acto vacunal Afectación hemática y linfática
Arepanrix®
Número de notificaciones 0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Afectación del sistema inmune Afectación respiratoria Complicaciones en la zona de administración Alteraciones del sistema nervioso Afectación cutánea y subcutánea Afectación gastrointestinal Afectación vascular Afectación cardíaca Afectación musculoesquelética Complicaciones del acto vacunal Alteraciones en los signos vitales y analíticos Infecciones Afectación oftalmológica Afectación psiquiátrica Figura 3C y D. Pandemrix® y Arepanrix®. Notificaciones de sospechas de reacciones adversas categorizadas por sistema afectado para cada una de las vacunas autorizadas por la Agencia Europea de Medicamentos (actualización: 8 de agosto de 2010). Los gráficos reflejan números absolutos. El número total de vacunas administradas es diferente para cada tipo de vacuna, y por tanto no se pueden realizar comparaciones entre ellas. Adaptada de EMA16.
ministradas se desconoce. Hasta el 29 de mayo de 2010 se comunicaron 11.180 sospechas de reacciones adversas, la gran mayoría (92,2%) catalogadas como «no graves». El porcentaje de sospechas clasificadas como «graves» no difiere del observado en las campañas de vacunación antigripal de años previos, y tampoco se ha observado ninguna reacción nueva o inusual respecto a lo conocido para las vacunas frente a la gripe. Entre las 868 sospechas de reacciones ad-
versas graves comunicadas, hay 143 casos de síndrome de Guillain-Barré, que no superan lo esperado según la incidencia en Estados Unidos, independientemente de la vacunación (160 casos cada semana); además se comunicaron 60 fallecimientos. Todos los casos están bajo estudio epidemiológico y hasta la fecha no parecen revelar ningún patrón común que indique que pudieran estar causados por la vacuna (fig. 4)18. Vacunas. 2010;11(4):146-52 151
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0,5%
Fallecimientos
1,2%
Síndrome de Guillain-Barré
6%
Otras reacciones graves
92,2%
Reacciones no graves 0
10
20
30
40
50 60 Porcentaje
70
80
90
100
Figura 4. Sospechas de reacciones adversas notificadas al Vaccine Adverse Event Reporting System (actualización: 29 de mayo de 2010)18. El gráfico representa el porcentaje de cada categoría respecto al total de reacciones adversas notificadas (n = 11.180) para las vacunas comercializadas en Estados Unidos.
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En las campañas de vacunación masiva, es frecuente que aumente la preocupación sobre la seguridad de las vacunas administradas. Tal es el caso de la llevada a cabo durante los meses de octubre de 2009 a marzo de 2010 por la pandemia por el virus de la gripe A (H1N1) declarada por la Organización Mundial de la Salud (OMS)4. Por este motivo, resulta especialmente importante disponer de sistemas de vigilancia poscomercialización que alerten sobre reacciones adversas no conocidas y pongan en marcha estudios sobre la posible vinculación con la vacuna. Los resultados de estos estudios podrían tener importantes implicaciones en los programas de inmunización y en la opinión pública sobre las vacunas5. A continuación se describen los sistemas de vigilancia de reacciones adversas de España, Europa y Estados Unidos, así como sus resultados, durante la campaña de vacunación antigripal frente al virus de la gripe A (H1N1) 2009.
Sistemas de vigilancia de reacciones adversas España El programa básico del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano (SEFV-H) se basa en la notificación espontánea de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos por parte de los profesionales sanitarios a través de una red de centros autonómicos del SEFV-H. Se considera reacción adversa a los medicamentos, y por tanto debe ser notificada, cualquier signo o síntoma nuevo que aparezca en una persona que haya recibido una o más dosis
Correspondencia: Dr. F.A. Moraga Llop. Doctor Roux, 103, ático. 08017 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected]
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de alguna vacuna en ausencia de una causa alternativa más probable. En la farmacovigilancia de las vacunas se amplía el motivo de notificación a las «sospechas de reacciones adversas ligadas a la vacunación». Así, éstas incluyen las reacciones adversas a los componentes y otras reacciones relacionadas con la inmunización que provoquen un efecto adverso, aunque no estén directamente producidas por la vacuna (rotura de la cadena de frío, errores en la preparación de la dosis o en la vía de administración, etc.)6. En relación con las sospechas de reacciones adversas ligadas a la vacunación, hay tres situaciones a las cuales se debe prestar especial atención: las reacciones adversas graves, las no descritas en la ficha técnica de la vacuna y las consideradas de especial interés. Según lo establecido en el Real Decreto 1344/2007 por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, las reacciones adversas graves son las que ocasionen muerte, discapacidad, invalidez significativa, anomalía congénita o defecto de nacimiento, o requieran la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización en curso. Las reacciones de especial interés para las vacunas frente a la gripe pandémica son la neuritis, las convulsiones, la encefalitis, el síndrome de Guillain-Barré, la parálisis de Bell, las enfermedades desmielinizantes, la anafilaxia, la vasculitis y el fallo vacunal confirmado con pruebas de laboratorio7. Se considera fallo vacunal el diagnóstico de gripe A (H1N1) con confirmación clínica y de laboratorio en una persona que ha sido vacunada, teniendo en cuenta el período de incubación y el tiempo que debe transcurrir para lograr la protección. Son responsables de la notificación tanto los clínicos que atiendan directamente a las personas vacunadas (médicos, personal de enfermería, etc.), como los profesionales sanitarios relacionados con la vigilancia epidemiológica, las vacunaciones y la salud pública. La notificación se realiza mediante formularios por vía electrónica a través de las páginas web de las distintas consejerías sanitarias o de las instituciones implicadas en la farmacovigilancia. Los centros autonómicos del SEFV-H evalúan los casos de sospecha de reacción adversa en el menor tiempo posible, dando prioridad a los graves y, en particular, a los de especial interés. Las notificaciones deben incluir datos de la vacunación y de las características de la persona vacunada. Asimismo, se debe especificar el nombre comercial y el tipo de presentación de la vacuna, el número de lote, la vía de administración, el número de dosis y la coadministración de otras vacunas. En cuanto a la persona vacunada, se especificarán el sexo, la edad, los datos relevantes de su historia clínica y las enfermedades concomitantes, haciendo énfasis en caso de ser una mujer embarazada. Todo ello se recoge en la base de datos Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas (FEDRA). La División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) revisa la base de datos FEDRA de forma semanal y elabora informes con datos agregados de manera periódica. Dos veces por semana, desde el Centro Coordinador del SEFV-H se envían por vía electrónica todos los casos graves de sospecha de reacción adversa a un medicamento a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), directamente a la base de datos europea EudraVigilance-Post Marketing8. Por último, todos los casos de sospecha de reacción adversa a un medicamento (graves y no graves) se remiten cada 2 meses al Centro Colaborador de la OMS para el Programa Internacional de Farmacovigilancia, en Uppsala (Suecia), que actualmente reúne más de 4,8 millones de casos de sospechas de reacciones adversas a los medicamentos en una base de datos (Vigibase)9. Europa La EMA proporciona informes periódicos de sospechas de reacciones adversas basados en el sistema EudraVigilance, que centraliza todas las notificaciones de los distintos países y sus agencias de medicamentos10. Asimismo, colabora con el European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) en el intercambio actualizado de información. EudraVigilance es una red de procesamiento de datos y un sistema de gestión de información y evaluación de las sospechas de reacciones adversas durante el desarrollo y tras la autorización de comercialización de los medicamentos en Europa, que funciona desde diciembre de 2001. Así, EudraVigilance realiza un intercambio de informes sobre reacciones adversas entre la EMA, las autoridades nacionales competentes, los titulares de la autorización de comercialización y los patrocinadores de ensayos clínicos en la Unión Europea (UE). Esto permite la detección precoz, el seguimiento continuo y la evaluación de posibles problemas de seguridad. Estados Unidos Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) y la Food and Drug Administration (FDA) gestionan de forma conjunta desde el año 1990 el sistema de declaración de sospechas de reacciones adversas de vacunas (VAERS). Se trata de un sistema de vigilancia pasivo que tiene por objeto identificar reacciones adversas nuevas o poco frecuentes, vigilar el posible aumento de las reacciones conocidas, determinar la seguridad de vacunas recientemente comercializadas e identificar lotes específicos que puedan estar causando problemas de seguridad. El VAERS tiene un sistema de declaración a través de internet (www.vaers.org), fax o correo electrónico, al cual pueden acceder tanto pacientes y familiares, como médicos y personal implicado en la vacunación11. Esto supone una gran ventaja en cuanto a cobertura nacional y agilidad en la dispoVacunas. 2010;11(4):146-52 147
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Náuseas y vómitos Reacciones alérgicas Cefaleas Dolor muscular y articular Cansancio y malestar general Fiebre Reacciones en la zona de inyeccción 0
5
10
15
20
25
30
35
Porcentaje de notificaciones Figura 1. Sospechas de reacciones adversas notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia (actualización 15 de marzo de 2010). El gráfico representa el porcentaje por tipo de manifestaciones clínicas del total de sospechas de reacciones adversas recibidas (n = 3.306) para las 3 vacunas comercializadas en España (Pandemrix®, Focetria® y Panenza®)12.
nibilidad de la información. Con los datos recogidos, se emiten informes de forma periódica. Los sistemas de vigilancia pasiva, como el VAERS, están sujetos a una serie de limitaciones. En primer lugar, puede haber una posible infradeclaración o declaración sesgada en función del grado de alerta en la población respecto a determinadas vacunas, lo que condiciona una variabilidad en la calidad de los informes. Por otro lado, no puede proporcionar tasas de incidencia de reacciones adversas, por no disponer de datos de la población total vacunada. Por último, la información reportada no permite distinguir entre un acontecimiento coincidente y uno causado por la vacuna. Por este motivo, el seguimiento exige siempre que se confirme la asociación con la vacuna mediante estudios epidemiológicos y de laboratorio.
Resultados de la vigilancia de reacciones adversas A continuación se presentan los resultados de las sospechas de reacciones adversas tras la vacunación frente al virus de la gripe A (H1N1) 2009 de los 3 sistemas de vigilancia comentados en el apartado anterior España Durante el período comprendido entre el 16 de noviembre de 2009 y el 15 de marzo de 2010 se estima que en total se administraron aproximadamente 2 millones de dosis de las 3 vacunas autorizadas (Pandemrix®, Focetria® y Panen148 Vacunas. 2010;11(4):146-52
za®), y el sistema de farmacovigilancia recibió 1.239 notificaciones correspondientes a 3.306 sospechas de reacciones adversas12. La mayoría de las reacciones se encuentran dentro de lo esperado de acuerdo con la ficha técnica de las vacunas (fig. 1). En cuanto a sospechas de reacciones adversas consideradas de especial interés, se recogieron las notificaciones siguientes: – Seis casos de parálisis facial, cuya incidencia estaría dentro de lo esperado (11-40 casos por 100.000 habitantes por año)13. El número de casos declarado no indica un incremento con la vacunación. – Siete casos de trastornos convulsivos, 3 de ellos en pacientes con antecedentes de epilepsia; en el resto no se ha podido apoyar ni descartar la asociación con la vacuna. – Siete casos de sospecha de síndrome de Guillain-Barré, de los cuales se dispone de información de todos, y en 2 se ha podido descartar su asociación con la vacuna; para el resto no hay evidencia suficiente. No obstante, considerando que la incidencia esperada en España es de 1,26 casos por 100.000 personas-año14, no se puede considerar que haya un incremento respecto a lo esperado y los datos apuntan a que el riesgo no difiere del descrito para las vacunas de la gripe estacional. – Dos reacciones anafilácticas, en una de ellas se descarta la asociación con la vacuna por la secuencia temporal. En el otro caso, es probable que la vacunación causara la reacción anafiláctica; se conoce bien que estas vacunas pueden producir reacciones alérgicas, y así se describe en la información del producto.
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15.619
16.000 Nuevos casos notificados desde la fecha anterior
14.000
Total acumulado
12.057
12.000
11.126
11.649
12.705 12.377
13.130 12.915
13.725
14.243
14.456 14.642
15.376 14.554 14.729 14.015 14.359
13.354
10.000 8.745
8.000 6.101
6.000
3.855
8 de ago de 2010
11 de jul de 2010
6 de jun de 2010
23 de may de 2010
9 de may de 2010
25 de abr de 2010
11 de abr de 2010
28 de mar de 2010
28 de feb de 2010
14 de mar de 2010
14 de feb de 2010
7 de feb de 2010
31 de ene de 2010
24 de ene de 2010
17 de ene de 2010
10 de ene de 2010
3 de ene de 2010
27 de dic de 2009
6 de dic de 2009
25 de oct de 2009
13 de dic de 2009
18 de oct de 2009
29 de nov de 2009
0
22 de nov de 2009
0
8 de nov de 2009
0
15 de nov de 2009
0
11 de oct de 2009
0
4 de oct de 2009
2.000
2.644 2.145 2.381 1.671 1.710 474 347 647 800 523 408 320 328 210 215 224 371 290 228 116 97 98 88 87 243 91 256 127
1 de nov de 2009
4.000
Figura 2. Evolución de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas con las vacunas Celvapan®, Focetria®, Pandemrix® y Arepandrix® a la Agencia Europea de Medicamentos. Adaptada de EMEA16.
Se ha realizado un seguimiento especial del grupo de las embarazadas, a quienes se estima que se han administrado aproximadamente 37.000 dosis de Panenza®. Entre las notificaciones destacan 6 casos de aborto espontáneo (terminación de la gestación espontánea o provocada antes de la semana 20 con peso menor de 500 g) y una muerte fetal (muerte del feto de 20 semanas o más y peso mayor de 500 g). Este último caso tuvo un cultivo placentario positivo para Escherichia coli, lo cual podría indicar que la causa fue una corioamnionitis y descartaría la implicación de la vacuna. En los casos restantes, los antecedentes de las pacientes podrían justificar el aborto. Los casos notificados en mujeres embarazadas que han sido vacunadas entrarían dentro de lo que sería esperable en este grupo de población (10-15% de abortos espontáneos en embarazos confirmados en el primer trimestre y 4 muertes fetales por 1.000 nacimientos). Europa Los informes emitidos a partir de la información recogida en la base de datos EudraVigilancia describen las sospechas de reacciones adversas para las vacunas que siguieron el proceso de autorización centralizada en la EMA y posteriormente fueron comercializadas en Europa: Celvapan®, Focetria®, Pandemrix® y Arepandrix® 15. Se estima que al menos 38,6 millones de personas fueron vacunadas con alguna de
estas vacunas. En la figura 2 se muestra la evolución del número de sospechas de reacciones adversas (15.619 de notificaciones) entre diciembre de 2009 y agosto de 2010; además, se comunicaron 204 fallecimientos. El último informe disponible describe los tipos de sospechas de reacciones adversas correspondientes a las notificaciones recibidas para cada una de las vacunas hasta el 8 de agosto de 2010, categorizados según el tipo de afectación (fig. 3)16. Los tipos más frecuentes son las alteraciones generales y la afectación de la zona de administración (escalofríos, fiebre, astenia, mialgias, enrojecimiento y dolor), las manifestaciones clínicas neurológicas (cefalea, mareo, síncope, parestesias, disestesia, hiporreflexia, etc.), las alteraciones respiratorias (disnea, tos, odinofagia, edema faríngeo, broncoespasmo, etc.) y las alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, etc.). Hay que tener en cuenta que el número total de personas que ha recibido cada una de las vacunas es diferente y, por tanto, no es posible comparar la seguridad y el equilibrio beneficio-riesgo con los datos disponibles. En el mes de agosto de 2010 surgió la alerta de una posible asociación entre la vacunación con Pandemrix® y el desarrollo de narcolepsia, debido a un aparente exceso de casos después de la vacunación reportado en Suecia (6 casos) y Finlandia (15 casos). En este último país se suspendió la administración de la vacuna con fecha 24 de agosto de 2010, hasta disponer de los resultados de los estudios confirmatorios. A petición de la Comisión Europea, el Comité de ProVacunas. 2010;11(4):146-52 149
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Celvapan®
Número de notificaciones 0
50
100
150
200
250
300
350
400
Alteraciones del sistema nervioso Reacciones generales y locales Afectación gastrointestinal Complicaciones del acto vacunal Afectación cutánea y subcutánea Afectación musculoesquelética Afectación respiratoria Afectación vascular Afectación del sistema inmune Afectación oftalmológica Infecciones Afectación auditiva Afectación cardíaca
Número de notificaciones
Focetria® 0
200
400
600
800
1.000
1.200
1.400
1.600
Reacciones generales y locales Alteraciones del sistema nervioso Afectación musculoesquelética Afectación gastrointestinal Complicaciones del acto vacunal Afectación respiratoria Afectación cutánea y subcutánea Complicaciones del embarazo y perinatales Infecciones Alteraciones en los signos vitales y analíticos Procedimientos obstétricos médicos y quirúrgicos Afectación cardíaca Afectación vascular Afectación psiquiátrica Afectación auditiva Afectación oftalmológica Afectación hemática y linfática Afectación del metabolismo y nutrición Figura 3A y B. Celvapan® y Focetria®. Notificaciones de sospechas de reacciones adversas categorizadas por sistema afectado para cada una de las vacunas autorizadas por la Agencia Europea de Medicamentos (actualización: 8 de agosto de 2010). Los gráficos reflejan números absolutos. El número total de vacunas administradas es diferente para cada tipo de vacuna, y por tanto no se pueden realizar comparaciones entre ellas. Adaptada de EMA16.
ductos Médicos de Uso Humano de la EMA está realizando una investigación para esclarecer la posible relación entre la narcolepsia y la vacuna. Los resultados todavía no están disponibles17. 150 Vacunas. 2010;11(4):146-52
Estados Unidos Según los datos de la última actualización del VAERS, se distribuyeron más de 127 millones de dosis entre los proveedores de vacunas, pero el número exacto de vacunas ad-
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Pandemrix®
Número de notificaciones 0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
7.000
8.000
Reacciones generales y locales Alteraciones del sistema nervioso Afectación gastrointestinal Afectación musculoesquelética Afectación cutánea y subcutánea Afectación respiratoria Infecciones Afectación psiquiátrica Afectación vascular Afectación cardíaca Alteraciones en los signos vitales y analíticos Afectación del sistema inmune Afectación del metabolismo y nutrición Afectación oftalmológica Complicaciones del acto vacunal Afectación hemática y linfática
Arepanrix®
Número de notificaciones 0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Afectación del sistema inmune Afectación respiratoria Complicaciones en la zona de administración Alteraciones del sistema nervioso Afectación cutánea y subcutánea Afectación gastrointestinal Afectación vascular Afectación cardíaca Afectación musculoesquelética Complicaciones del acto vacunal Alteraciones en los signos vitales y analíticos Infecciones Afectación oftalmológica Afectación psiquiátrica Figura 3C y D. Pandemrix® y Arepanrix®. Notificaciones de sospechas de reacciones adversas categorizadas por sistema afectado para cada una de las vacunas autorizadas por la Agencia Europea de Medicamentos (actualización: 8 de agosto de 2010). Los gráficos reflejan números absolutos. El número total de vacunas administradas es diferente para cada tipo de vacuna, y por tanto no se pueden realizar comparaciones entre ellas. Adaptada de EMA16.
ministradas se desconoce. Hasta el 29 de mayo de 2010 se comunicaron 11.180 sospechas de reacciones adversas, la gran mayoría (92,2%) catalogadas como «no graves». El porcentaje de sospechas clasificadas como «graves» no difiere del observado en las campañas de vacunación antigripal de años previos, y tampoco se ha observado ninguna reacción nueva o inusual respecto a lo conocido para las vacunas frente a la gripe. Entre las 868 sospechas de reacciones ad-
versas graves comunicadas, hay 143 casos de síndrome de Guillain-Barré, que no superan lo esperado según la incidencia en Estados Unidos, independientemente de la vacunación (160 casos cada semana); además se comunicaron 60 fallecimientos. Todos los casos están bajo estudio epidemiológico y hasta la fecha no parecen revelar ningún patrón común que indique que pudieran estar causados por la vacuna (fig. 4)18. Vacunas. 2010;11(4):146-52 151
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0,5%
Fallecimientos
1,2%
Síndrome de Guillain-Barré
6%
Otras reacciones graves
92,2%
Reacciones no graves 0
10
20
30
40
50 60 Porcentaje
70
80
90
100
Figura 4. Sospechas de reacciones adversas notificadas al Vaccine Adverse Event Reporting System (actualización: 29 de mayo de 2010)18. El gráfico representa el porcentaje de cada categoría respecto al total de reacciones adversas notificadas (n = 11.180) para las vacunas comercializadas en Estados Unidos.
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