Tratamiento farmacológico del riesgo cardiovascular metabólico

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR METABÓLICO

ello en función de que sus efectos los consigue a través de otros factores: favorece la hipertensión, la resistencia a la insulina, el sedentarismo, etc. El tratamiento farmacológico de los factores de riesgo ligados a la alteración de los hidratos de carbono se analiza en otro artículo.

J. Merino Sánchez y V. Gil Guillén Departamento de Medicina Clínica. Universidad Miguel Hernández. Elche.

Introducción. El riesgo vascular. Factores metabólicos Para abordar el tratamiento del riesgo cardiovascular metabólico debemos definir qué situaciones lo integran. El concepto de riesgo incluye como ciertas características personales, de la biología o ambientales que incrementan la probabilidad de padecer una determinada enfermedad. Este concepto ha sido una aportación clave en la Medicina porque refuerza la idea de prevención; cuando es posible evitar la circunstancia que se define como factor de riesgo la probabilidad de padecer la enfermedad disminuye. Es el caso del tabaco respecto a la patología coronaria. El concepto de riesgo va de la mano del de “Medicina anticipativa”, que implica actuaciones que evitan la aparición de las enfermedades. Cuando nos referimos a riesgo cardiovascular nos orientamos al conocimiento de los factores o circunstancias que favorecen estas enfermedades. La denominación cardiovascular es impropia pues incluye una serie amplia de enfermedades cuyo sustrato morfológico es la arterioesclerosis y el funcional la llamada disfunción endotelial, pero que no se limitan al corazón, pues incluyen a otros territorios, los vasos cerebrales, las arterias de las extremidades inferiores o de la aorta1. Los factores implicados en el riesgo vascular comenzaron a ser estudiados en los años 50, cuando en los EE.UU. se apreció la existencia de una cierta “epidemia” de enfermedad vascular. Así surgieron una serie de estudios entre los que se incluyen el de Framingham, Siete países, Pooling Project, de la Administración de Veteranos, Medicine 2003; 8(119):6382-6395

6382

etc. Estos estudios definieron una serie de circunstancias y factores cuya presencia en el individuo favorecía la aparición de la enfermedad. Algunos factores se definieron como inmutables: edad, sexo, antecedentes personales de enfermedad vascular o familiares de afección precoz; o modificables: tabaquismo, presencia de dislipidemia, obesidad, sedentarismo, diabetes mellitus, etc.2,3 Posteriormente se han estudiado infinitas circunstancias que pueden considerarse como factores de riesgo. La Conferencia de Bethesda de 1999 intentó redefinir esas situaciones, pero desde entonces la lista sigue ampliándose. Algunos investigadores cuestionan su importancia real. Los nuevos factores de riesgo (o emergentes) más valorados son los niveles elevados de homocisteína, de lipoproteína (a), el estrés oxidativo, la disfunción endotelial, etc.4 Se aborda en esta revisión el tratamiento farmacológico del riesgo vascular de origen metabólico y surgen dos grandes grupos de factores implicados en el mismo y algunos otros menores. El primero incluye ciertos trastornos del metabolismo de las lipoproteínas; el segundo se relaciona con el trastorno del metabolismo de los hidratos de carbono: hiperglucemia, resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la insulina, hiperinsulinemia y diabetes mellitus. Como factores menores estarían la hiperhomocisteinemia (metabolismo de la metionina) y la obesidad, como alteración del metabolismo energético global; algunos expertos incluyen el ácido úrico (metabolismo de las nucleoproteínas) aunque su influencia parece no ser decisiva. En el estudio prospectivo de Framingham la obesidad aparecía como tercer factor de riesgo de la enfermedad coronaria, pero luego no se ha incluido entre los que deben ser utilizados para evaluar el riesgo global de los enfermos,

Alteraciones de las lipoproteínas que condicionan riesgo vascular Inicialmente las denominábamos hiperlipoproteinemias, por considerar que la elevación de los lípidos que transportaban algunas de ellas incrementaba el riesgo vascular. La demostración de que la disminución de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) es un factor de riesgo independiente ha llevado a calificar a estos procesos de dislipidemias, expresando con ese término la existencia de cambios en el patrón lipoproteico normal, bien por aumento o descenso de las cifras normales. Las dislipidemias que conllevan mayor riesgo aterogénico y con ello enfermedad vascular son5:

Hipercolesterolemias Causadas por aumento del colesterol vehiculizado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL), ya sean genéticas (hipercolesterolemias familiares monogénicas, o familiares poligénicas) o secundarias (hipotiroidismo, síndrome nefrótico, colestasis aguda, etc.), habitualmente a todas se añaden factores ambientales: dieta excesiva en grasas saturadas, colesterol, etc. No hay una cifra concreta de corte de los valores de colesterol plasmático que defina el riesgo vascular. Lo que parece indudable es que a un mayor nivel de las cifras de c-LDL plasmático, el riesgo vascular aumenta. La tabla 1 recoge el papel de los lípidos en el desarrollo de la arterioesclerosis.

Descensos de c-HDL Son la segunda circunstancia implicada en el aumento del riesgo vascular. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que su disminución supone un factor de riesgo independiente. Ese déficit expresa una dificultad para liberar el colesterol total des54

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR METABÓLICO TABLA 1 Evidencias en apoyo de la relación de la hipercolesterolemia con el desarrollo de la arterioesclerosis Tipo Epidemiológicos

Argumentos Las poblaciones con dietas ricas en grasas saturadas tienen niveles más elevados de colesterol y c-LDL. Por cada 1% de aumento de colesterol la prevalencia de cardiopatía isquémica aumenta en un 2%

Experimentales

Se conocen múltiples modelos animales en los que la manipulación dietética con grasas saturadas favorece el desarrollo de arterioesclerosis. El uso de fármacos permite retrasar esas lesiones

Genéticos

Determinadas enfermedades genéticas que alteran el metabolismo de las LDL cursan con niveles plasmáticos de colesterol elevado y favorecen el desarrollo de arterioesclerosis precoz

Clínicos

Ciertas dislipidemias con aumento de c-LDL o descenso de c-HDL, especialmente si asocian otros factores de riego, aumentan la posibilidad de presentar complicaciones clínicas de arterioesclerosis

Terapéuticos

Numerosos ensayos clínicos (evidencia tipo A) han demostrado que el descenso de c-LDL, tanto en prevención primaria como secundaria evitan la aparición de complicaciones y disminuyen la mortalidad por estas patologías

de las células al exterior del organismo, ya que las c-HDL son responsables del llamado transporte reverso del colesterol. Éste supone la única vía fisiológica de eliminar el colesterol en exceso del organismo. Los niveles óptimos de c-HDL se sitúan por encima de 45 en el hombre, y de 55 en la mujer. Se ha definido que por cada mg de descenso de c-HDL el riesgo cardiovascular aumenta en un 2%6.

Niveles elevados de triglicéridos Su importancia en el riesgo cardiovascular ha sido discutida porque las enfermedades o circunstancias que elevan sus niveles habitualmente se acompañan en paralelo de descensos del c-HDL (Estudio Procam). No obstante, se plantea que en determinadas circunstancias, sobre todo ligadas a determinadas hipertrigliceridemias postprandiales, pueden cursar con un aumento del riesgo (Copenhaguen Male Study, Studio Becait)7. Además se conocen ciertas hipertrigliceridemias que se expresan con elevación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) (las lipoproteínas que vehiculizan los triglicéridos de síntesis endógena) en las que el riesgo cardiovascular está aumentado. Así sucede en la hiperlipidemia familiar combinada y la disbeta-lipoproteinemia. El inicialmente descrito como síndrome de Reaven o síndrome X, y actualmente denominado síndrome metabólico, es una circunstancia que asocia determinados factores metabólicos a otros y que en quienes lo padecen se expresa un incremento nítido del riesgo vascular. En la actual formulación incluye tener: a) presión arte55

rial > 130/85 mmHg; b) perímetro de cintura en hombres > 102 cm y en mujeres > 88 cm; c) valores de glucemia basal ≥ 110 mg/dl, y d) de triglicéridos ≥ 150 mg/dl. Esta asociación se presenta en numerosos individuos e incrementa de forma sustancial el riesgo vascular de la persona8.

Lp(a) elevada en el plasma9 Es otra situación metabólica de aumento del riesgo vascular. Esta lipoproteína, a modo de Dios Jano, tiene una estructura que por un lado asemeja a las LDL, aunque con una apo proteína adicional (la apo a) y, a la vez, en un 80% es análoga a la del plasminógeno, por lo que para algunos científicos podría alterar los mecanismos normales de la fibrinólisis, ya que competiría con los sitios de anclaje de la plasmina. Es captada por los macrófagos y origina células espumosas, y estimula la proliferación de células de músculo liso en los vasos. Los niveles de Lp(a) vienen definidos genéticamente y hay pocos factores que los modifican. Esos niveles varían mucho en los individuos, desde valores prácticamente de 1 a 200 mg/dl, y a ellos se añade una gran heterogeneidad del tamaño de las moléculas. Lo que parece evidente es que numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que niveles de Lp(a) > 30 mg/dl incrementan el riesgo vascular: prevalencia y extensión de la cardiopatía isquémica, desarrollo de infarto de miocardio, ictus, reestenosis de las angioplastias de balón, lesiones en el by-pass y arteriopatía del trasplante. Sin embargo algunos estudios no corroboran estos hallazgos (Helsinki Heart Study, French Canadian study).

Otros factores metabólicos de riesgo vascular no ligados al metabolismo lipídico Hiperhomocisteinemia10 La homocisteína (HC) es un aminoácido que resulta de la accion de la HC-metiltransferasa sobre la metionina de la dieta. En su metabolismo usa dos vías: a) la transulfuración, vía la cistationina-beta-sintetasa que requiere vitamina B6, y b) la transmetilacion, a través de dos enzimas: la metilen-tetrahidro-folato-reductasa, que necesita ácido fólico y vitamina B12, y la beta-HC-metil-transferasa, que precisa betaína. En plasma el 70% de la HC está unida a proteínas y un 30% es libre. El aumento plasmático de HC inhibe la vasodilatación mediada por el óxido nítrico, favorece la peroxidación lipídica, daña directamente el endotelio, estimula la proliferación de células de músculo liso y de fibroblastos en el vaso y estimula la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas, acciones que favorecen la arterioesclerosis y las trombosis. Sus niveles plasmáticos oscilan entre 5 y 16 mmol/l. Es sabido que enfermos con hiper-HC por defectos en la cistationinabeta-sintetasas tienen procesos oclusivos arteriales y venosos graves. Las hiperhomoicisteinemias pueden ser congénitas (defectos enzimáticos) o adquiridas, la mayor parte de éstas, por deficits de vitamina B6, B12 o ácido fólico. Hoy se considera a la hiper-HC como factor de riesgo vascular independiente. Se admite que un aumento de 5 mmol/l de HC incrementa el riesgo coronario de un 1,6 a 1,8. También aumenta la probabilidad de padecer trombosis venosas profundas. Los enfermos que padecen arteriopatía periférica crónica tienen niveles de HC 1,2 a 1,7 veces superiores a los que no la padecen11.

Terapéutica farmacológica del riesgo vascular metabólico ligado a las dislipidemias Objetivos del tratamiento Consiste en reducir el riesgo de padecer una de las enfermedades vasculares 6383

TERAPÉUTICA (I)

relacionadas con la arterioesclerosis, lo que se orienta a evitar su desarrollo, y si está presente a estabilizar las lesiones.

Opciones farmacológicas. Clasificación Los grupos farmacológicos que se implican en el metabolismo de las lipoproteínas y con posibilidad de inferir en el riesgo vascular son: 1. De efecto predominante sobre hipercolesterolemias: a) estatinas (inhibidores de la 3-hidroxi-metil-glutaril-coenzima-A-reductasa); b) resinas que alteran la absorción biliar; c) inhibidores de la absorción del colesterol, y d) ácido nicotínico-niacina. 2. De efecto predominante sobre triglicéridos: fibratos. 3. De efecto antioxidante: probucol. 4. De efecto sobre Lp(a). 5. De efecto sobre homocisteína. En teoría con estos medicamentos podemos influir sobre el riesgo vascular12. Pero no debemos olvidar que ese riesgo puede también modificarse a través de medidas no farmacológicas, y que ellas deben acompañar a los fármacos en cualquier situación. Estas medidas no farmacológicas son: los ajustes dietéticos, tratando de conseguir el peso ideal, y por consiguiente pretenden la pérdida de peso si existe sobrepeso u obesidad; orientada a ajustar la dieta a la posible dislipidemia existente, evitando las grasas saturadas y el colesterol en las hipercolesterolemias, el alcohol en las hipertrigliceridemias, y los déficits de las vitaminas implicadas en la hiperhomocisteinemia. También la adopción de hábitos de vida saludable (ejercicio físico, etc.) y la evitación de hábitos nocivos (tabaquismo, alcoholismo, etc.)13. Es importante considerar al enfermo como un todo, es decir, valorar en él la globa-

lidad de los factores de riesgo que presenta. Es sabido que con frecuencia éstos aparecen agrupados, y esa asociación no adiciona un riesgo sino que lo potencia. El abordaje del enfermo debe ser global, se deben valorar todos los factores de riesgo e intentar corregir los que estén presentes14.

Estatinas Mecanismos de acción Vamos a centrarnos en dos niveles: a) su papel sobre el metabolismo lipídico, y b) los efectos llamados pleiotrópicos o que se describen al margen de su efecto sobre los lípidos. Efectos sobre el metabolismo lipídico. El hígado es la principal fuente de colesterol circulante. Sintetiza ese colesterol a partir de la acetil-coenzima A. Al inicio de esa vía metabólica se encuentra la enzima 3hidroxi-metil-glutaril-coenzima-A-reductasa, que será bloqueada de forma competitiva por las estatinas15. El colesterol sintetizado se incorpora a la estructura de las VLDL. Estas Lps en el plasma van, en parte, a transformarse en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) que serán recaptadas por el hígado, y otras en c-LDL, que será ofrecido a las células periféricas. Los niveles plasmáticos de colesterol son el resultado, por un lado, de esa transformación, pero también del c-LDL que es captado por las células periféricas. Todas las células periféricas, al igual que el hígado, son capaces de sintetizar colesterol para la síntesis de sus membranas y en algunas células concretas para sintetizar hormonas o sales biliares. Si la célula se satura de colesterol, por un mecanismo de retroalimentación, se frena su síntesis y a la vez se bloquea la

expresión de los receptores capaces de captar las LDL del plasma, y por consiguiente de introducir en la célula más colesterol (receptores de Goldstein y Brown). En esa circunstancia el colesterol existente en las c-LDL se acumula en el plasma ya que no puede disminuir por captación en las células, y será captado por los monocitos-macrófagos, utilizando un receptor distinto, el scavenger. Esta captación hace disminuir sus niveles plasmáticos, pero a costa de que el macrófago acumule colesterol y se transforme en una célula espumosa. En las arterias esta transformación supone la aparición de las estrías grasas, expresión morfológica inicial de la arterioesclerosis. Esta vía metabólica también la utilizan las c-LDL cuando, a pesar de no estar en grandes cantidades, aparecen modificadas, por ejemplo por oxidación o por glucosilación16 (tabla 2). La figura 1 informa sobre la síntesis de colesterol y el lugar de bloqueo por las estatinas. Las estatinas tienen como estructura química el anillo del hexahidronaftaleno y dos cadenas laterales principales. Son análogos estructurales de la 3-hidroxi-metil-glutaril-coenzima-A-reductasa. Fueron descritas en los años 70 por los japoneses Endo y Kuroga. Su administración produce una inhibición competitiva de la enzima. El efecto de las estatinas sobre el metabolismo lipídico supone: a) a nivel hepático la existencia del bloqueo de la síntesis del colesterol, con descenso en la producción de VLDL y por tanto de la cantidad que de ellas puede transformarse en c-LDL en el plasma; b) en las células periféricas también se produce ese bloqueo, lo que lleva a una sobreexpresión de los receptores para c-LDL, entonces podrá captarse mayor cantidad de c-LDL del plasma y sus niveles descenderán, y la consecuencia final es que, c) en plasma

TABLA 2 Características de las estatinas Características

Lovastatina

Pravastatina

Simvastatina

Atorvastatina

Fluvastatina

Cerivastatina

Vida media plasmática (h)

2

1-2

1-2

14

1,2

2-3

↑ Absorción

↓ Absorción

–

–

Mínima

–

Con comb

Acostarse

Noche

Noche

Acostarse

Noche

Sí

No

Sí

No

No

Sí

13

2

26

33

Influencia ingesta Tiempo óptimo de administración Paso a SN Excreción renal Metabolismo hepático

10

20

Citocromo P450 3A4

Sulfatac

Citocromo P450 3A4 Citocromo P450 3 A4

Citocromo P450 2C9 Citocromo P450 3A4. 2C8

Knopp; RH NEJM 1999. SN: Sistema nervioso.

6384

56

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR METABÓLICO

la eficacia terapeutica en las estatinas sobre el patrón lipídico de 30.817 enfermos. Son datos de un metaanálisis de 5 estudios en los que se había seguido a enfermos durante 4-5 años. El resultado fue un descenso del colesterol total de un 20%, c-LDL un 28%, de triglicéridos (TG) un 13% y un incremento del 5% del cHDL18 (tabla 4). Las estatinas más potentes son las de más reciente aparición en el mercado: rosuvastatina y pitavastatina, seguidas de atorvastatina19,20.

Acetil CoA

HMG CoA

HMG CoA reductasa

Ácido mevalónico (6 carbonos)

Pirofosfato de mevalonato

Isopentil pirofosfato (5 carbonos)

Metabolismo de las estatinas

Geranilo pirofosfato (10 carbonos) Geranilgeneración (20 carbonos de proteínas – p21 Rhob; X Rab GTP

Farnesilación de proteínas (Ras); p21 ras

Farnesil pirofosfato (15 carbonos)

Escualeno (30 carbonos)

Colesterol (27 carbonos)

Fig. 1. Vía metabólica del ácido mevalónico (síntesis de colesterol y génesis de farnesilo - geranilo ).

descienden los niveles de c-LDL. Tienen un efecto adicional sobre los triglicéridos ya que al disminuir la producción hepática en VLDL disminuyen en plasma17. La primera estatina conocida fue la mevastatina, pero no pudo utilizarse por su toxicidad. La segunda sintetizada fue la lovastatina, derivado fúngico o profármaco que se aprobó en 1987. Luego la pravastatina, que es un derivado hidroxilado de la lovastatina obtenido por fermentación. La simvastatina es un derivado metilado de la lovastatina, en forma de profármaco sintético. Las siguientes, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina, son produc-

tos de síntesis. Están próximas a aparecer en el mercado la rosuvastatina y la pitavastatina15 (tablas 2 y 3). La lovastatina, la simvastatina, la fluvastatina, la atorvastatina y la cerivastatina son liposolubles. La pravastatina es hidrosoluble. Sus vidas medias son de pocas horas, en general de 1 a 5, salvo la de la atorvastatina que es de 14-16 horas. La tabla 2 recoge la eficacia terapéutica que se alcanza con ellas y la tabla 3 el efecto que consigue a dosis progresivas sobre la reducción media en los niveles de c-LDL. En el año 2002 La Rosa publicó en la revista JAMA un metaanálisis que valoraba

Son fármacos que se absorben con facilidad en el intestino (85%-99 %), salvo lovastatina y pravastatina (30%-35 %). La absorción no se modifica por el pH gástrico, aunque comer disminuye la absorción de atorvastatina en un 34%. Los alimentos no alteran el efecto hipolipidemiante de los fármacos. De hecho, comer aumenta la absorción de lovastatina en un 50%. Parece ser que el jugo de pomelo disminuye de 2-9 veces la absorción de lovastatina y de simvastatina, probablemente por interacción sobre el citocromo P450, 3-4 intestinal21. Una vez absorbidas se ligan a las proteínas plasmáticas en más de un 95% (pravastatina un 50%) pero no se conocen que en esta fase existan interacciones de interés clínico (tabla 2). Posteriormente, la mayor parte de ellas utiliza la vía de transformación hepática, con eliminación biliar a través del citocromo P450. De ese complejo de isoenzimas utilizan la isoenzima C4P, 3A4, la lovastatina, simvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Simvastatina usa además el C4P 2D6 y cerivastatina el C4P 2C8. La fluvastatina el C4P 2C9 y el C4P 2D6. Ello quiere decir que puede haber interacciones con los fármacos que utilizan esa misma

TABLA 3 Eficacia de las estatinas Características

Lovastatina

Pravastatina

Simvastatina

Atorvastatina

Fluvastatina

Rosuvastatina

Cerivastatina

Dosis máximo mg/dl

80

40

80

80

40

80

Reducción máximo c-LDL (%)

40

34

47

60

24

58

28

Reducción c total (%)

34

34

41

50

24

46

28

Reducción TG (%)

16

24

18

29

10

28

13

12

12

6

8

12

10

Aumento c-HDL (%)

8,6

0,3

Modificada de KNOPP RH; NEJM 1999. c: colesterol; TG: triglicéridos.

57

6385

TERAPÉUTICA (I) TABLA 4 Reducción media del c-LDL con las estatinas a las dosis recomendadas (%) Dosis diaria (mg)

5

Lovastatina

10

20

40

80

–22

–27

–31

–41

Pravastatina

–22

–25

–30

Fluvastatina

–15

–22

–27

–30

–34

–41

–38

–44

–50 –38

Simvastatina

–23

Atorvastatina Cerivastatina (1% dosis)

–15

–20

–31

Rosuvastatina

–40

–50

–60

–34

–61

Modificada de Carmena, E. 1999.

vía de metabolización. Los fármacos que inducen esa isoenzima actúan haciendo que el metabolismo de las estatinas sea más rápido y por tanto menores sus efectos, y la situación inversa. La tabla 5 expresa los principales medicamentos que pueden interaccionar con las estatinas utilizando esta vía. La pravastatina se metaboliza en el hígado por sulfatación y la pitavastatina no se relaciona con la isoenzima p3A415,22. Sus interacciones han sido causa de efectos secundarios. Así conviene recalcar que la cerivastatina fue retirada del mercado por la propia firma que la introdujo debido a que su administración concomitante con gemfibrozilo (que utiliza la misma isoenzima en su metabolismo) producía miositis, mioglobinuria e insuficiencia renal, habiéndose producido en 8 casos fallecimiento22. Presentan doble vía de eliminación la simvastatina y la fluvastatina, por lo que pueden usarse en caso de insuficiencia renal moderada y sólo se deben ajustar los niveles si la insuficiencia es grave. Su efecto máximo lo tienen a los 7-10 días de tratamiento. Su eficacia para disminuir el c-LDL es independiente del valor absoluto basal del mismo. Se estima que los valores de c-LDL descienden aproximadaTABLA 5 Interacción de otros medicamentos con las estatinas Inhibición citocromo P450 3A4 Macrólidos, ciclosporina, inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, verapamil Inducción citocromo P450 3A4 Barbitúricos, carbamazepina, rifampizina, troglitazona Inhibición citocromo P450 2C9 Amiodarona, cimetidina, fluoxetina, antifúngicos, ticlopidina, warfarina Inducción citocromo P450 2C9 Barbitúricos, carbamazepina, rifampizina, fenitoína

6386

mente un 6% cada vez que se dobla la dosis de estatina. Sobre los TG sus efectos son más moderados, y los mayores los consiguen la atorvastatina y la simvastatina23. Se ha señalado una menor eficacia en ciertos fenotipos como: presencia de obesidad, alcoholismo y determinadas apoproteínas. Indicaciones Basado en los efectos que consiguen sobre el metabolismo lipídico las estatinas están especialmente indicadas en las dislipidemias que se expresan con elevación de colesterol total, o mejor de c-LDL. Ello supone: a) dislipidemias genéticas con elevación del c-LDL, especialmente hipercolesterolemia familiar, bien en su forma monogénica, sea homo o heterocigoto, como la poligénica; b) hiperlipidemia familiar combinada-dis-beta-lipoproteilemia familar, y c) son útiles en las dislipidemias del diabético, de la insuficiencia renal, y las dislipemias mixtas16,24. Estas indicaciones derivan del beneficio que han aportado en múltiples formas de enfermedad vascular, que de forma esquemática pueden resumirse en: a) reducen la mortalidad por enfermedad vascular (coronaria e ictus) y la total por todas las causas; b) retrasan la progresión de la arterioesclerosis; c) previenen el infarto de miocardio; d) previenen el accidente cerebro-vascular establecido, y el transitorio; e) son útiles en el síndrome coronario agudo-angina inestable, y f) reducen la necesidad de realizar procedimientos de revascularización coronaria. En los últimos años se ha señalado que aportan beneficio en las demencias, tanto vasculares como las de Alzheimer, y por sus efectos pleiotrópicos podrían desempeñar un papel importante en la arteriosclerosis, insuficiencia renal, etc.25

Estudios que han confirmado su eficacia en prevención secundaria son el 4S, CARE y LIPID26,27, y en prevención primaria el AFCAPS-TEXCAPS y el WOSCOPS (tabla 6). De regresión de la arterioesclerosis (valorada por angiografía o ultrasonidos midiendo el índice íntima/media en determinadas arterias) se ha confirmado su eficacia en el FATS, CCAIT Post CABG, MAAS, REGRESS, PLAC II y LEAS, y más recientes, en los estudios AVERT, MIRACLE, HPS y ASCOTT. El beneficio se consigue independientemente de la edad de los enfermos, sexo, patología vascular previa, diabetes mellitus e incluso concentración basal de colesterol28-33. Uso clínico de las estatinas Es importante conocer y esquematizar ciertas ideas respecto a su uso clínico. 1. Las dislipidemias son trastornos con frecuencia asintomáticos y el abordaje del riesgo que conllevan debe hacerse sobre el global que el enfermo presenta. La indicación terapéutica se basa en las definidas por las Guías de práctica clínica en función de los resultados obtenidos con su uso en estudios de alta calidad. Un determinado nivel de un lípido puede aconsejar terapéuticas muy distintas según coexistan otros factores de riesgo14. 2. Los fármacos siempre deben utilizarse acompañando a las medidas higiénico-dietéticas, orientadas a la dieta cardiosaludable, abandono de hábitos tóxicos y adquisición de hábitos de vida saludables. 3. Su empleo debe hacerse a dosis bajasmoderadas, con aumentos progresivos, si se necesitan, y monitorizando siempre la respuesta y la toxicidad. 4. Se deben emplear en monodosis y administración vespertina, que es el momento del día en que el metabolismo del colesterol es más activo. 5. Se debe valorar la posible interacción de su absorción por los alimentos. 6. Hay que tener clara la meta terapéutica a alcanzar, y planificar la posibilidad de asociar otros fármacos para conseguir una mayor respuesta. En el caso de hipercolesterolemias los beneficios se consiguen añadiendo a ellas las resinas para el bloqueo biliar, bloqueantes de la captación de colesterol a nivel del intestino o el ácido nicotínico-niacina34. La tabla 7 señala la indicación de tratamiento con estatinas según los criterios del panel de adultos 3 del Programa 58

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR METABÓLICO TABLA 6 Eficacia de las estatinas en estudios de prevención primaria y secundaria Prevención primaria Estudio

Woscops

Rango etario (años)

45-64

Media de edad (años)

55

N.o de pacientes

6.595 H

Incorporación total ≥ 65 años

0

Incorporación total 70 años

Prevención secundaria

AFCAPS-DESCAPS

4S

CARE

45-73

35-70

21-75

LIPID 31-75

58

58

59

62

66.025

4.444

4.159

9.014

1.416

1.021

1.283

3.514

0

NC

0

NC

1.346

≥ 252

180-264

213-321

< 240

155-271

Media CT basal

272

221

261

209

218

Media LDL basal

192

150

188

139

CT (criterios inclusión)

150

Intervención

Pravastatina 40 mg

Lovastatina 20-40 mg

Simvastatina 10-40 mg

Pravastatina40 mg

Pravastatina 40 mg

Punto final primario

IM y muerte por IC

Primer evento coronario agudo

Mortalidad total

Mortalidad total

IM y muerte por EC

26%

26%

35%

32%

25%

Descenso morbimortalidad coronaria

31%

38%

34%

24%

23%

Descenso mortalidad total

22%

NS

30%

NS

23%

Descenso c-LDL

IM: infarto de miocardio; IC: insuficiencia cardíaca; EC: enfermedad cerebral.

Nacional de Educación para el Colesterol de EE.UU. (NCEP-ATP III). En la primera columna se expresa la situación del enfermo al que debe indicársele la estatina: enfermo coronario o riesgo equivalente. Este concepto incluye los enfermos que han tenido ya un accidente cerebrovascular mayor y que se describen al pie de la tabla (prevención secundaria). Tienden a incluirse también aquellas personas que cuando se calcula su riesgo en las tablas correspondientes éste es superior al 20%, es decir, de cada 100 personas en la misma situación que el enfermo que se considera, se estima que 20 o más tendrán una complicación vascular mayor en los próximos 10 años. Ello incluye a los diabéticos. Al pie de la tabla también se expresan los factores de riesgo que deben considerarse en la evaluación. En las otras columnas se recoge el momento en que debe iniciarse la indicación dietética (segunda columna), en que debe indicarse el

tratamiento farmacológico (tercera columna), y la meta terapéutica a conseguir (cuarta columna). Como criterio a utilizar se usan los niveles de c-LDL de los enfermos; es por tanto imprescindible calcularlos en todos ellos, lo que exige conocer sus niveles de c-HDL. El beneficio de su uso se extiende a hombres y mujeres, de cualquier edad. En mujeres postmenopáusicas la terapia hormonal sustitutiva no es eficaz para disminuir el riesgo vascular, lo que sí consiguen las estatinas (estudio HPS). Es más difícil definir cuál debe ser el nivel mínimo de c-LDL que aporta más beneficios. Se discute el modelo de relación entre colesterol total y reducción del riesgo vascular, asumiéndose que al ir disminuyendo los niveles de c-LDL el beneficio obtenido es menor. También se han señalado algunos factores implicados en la menor respuesta a estos medicamentos: ser portador del fenotipo apo E 4 o de ciertas mutaciones

TABLA 7 Indicaciones terapéuticas en hipercolesterolemias según el NCEP–ATPIII Nivel inicio tratamiento dietético (c-LDL)

Nivel inicio tratamiento farmacológico

Meta terapéutica c-LDL (mg/dl)

Enfermedad coronaria o riesgo equivalente

100

=130 (120-129 opcional)

< 100

Dos o más FRCV

130

Riesgo a 10 a 10%-20% ≥130 Riesgo a 10 a <10%:160

< 130

Ninguno o un FRCV

160

≥ 190 (160-189 opcional)

< 160

Categoría de riesgo

Factores de riesgo cardiovascular (FRCV:) tabaquismo, c-HDL<40, HTA>140-90, historia familiar Cl precoz (H≥45.a. M≥55a). Riesgo equivalente: arteriopatía periférica, aneurisma aortoabdominal, arteriopatía carotídea sintomática o cálculo multifactorial del riesgo > 20% enfermedad coronaria en próximos 10 años.

59

del gen del receptor de c-LDL, o su asociación con otras mutaciones (apo b 3500, apo e 2/2)35. Seguridad-tolerancia. Efectos secundarios En general, las estatinas son fármacos muy bien tolerados, con mínimos efectos secundarios. Todos han sido recogidos en diferentes ensayos clínicos y difieren poco del placebo. Se estima que sólo un 5% de los enfermos abandona el uso de estatinas por efectos secundarios15,36. La tabla 8 recoge los principales efectos secundarios indeseables de tipo clínico y biológico. Los principales problemas de su uso derivan de su hepatotoxicidad, que aparece aproximadamente en un 1% de los que reciben estatinas a dosis altas. Para evitarlos se deben emplear con monitorización clínica y analítica a las 6 semanas, 3 meses, y luego cada 6 semanas. Si los niveles de alanin-amino-transferasa (ALT) del enfermo aumentan pero son inferiores al 1,5% del normal el medicamento puede mantenerse, si bien con estrecha vigilancia. Si se incrementan 2 ó 3 veces, se deben suspender. No se ha descrito que el tratamiento continuado con estatinas favorezca la insuficiencia hepática37. La posibilidad de aparición de miopatía (expresada con elevación de creatincinasa [CK]) era conocida de antiguo pues aparecía en un 0,2% de aquellos que utilizaban dosis elevadas de lovastatina (80 mg/día) y se veía favorecida por las interacciones en el citocromo p450 A3A4. Una mala indicación, 6387

TERAPÉUTICA (I) TABLA 8 Tolerancia de las estatinas. En general es muy buena Efectos secundarios clínicos Gastrointestinales

Neurológicos

Aparato locomotor

Dermatológicos

Dispepsia

Cefaleas

Mialgias-miopatías

Prurito

Flatulencia

Mareos

Debilidad muscular

Exantemas

Náuseas

Insomnio

Dolores articulares

Estreñimiento o diarrea

Neuropatía periférica

Artritis lupoide

Efectos secundarios biológicos ↑ Transaminasas (hepatitis-síndrome gripal)

↑ CK

CK: creatincinasa.

asociándola al fibrato gemfibrozilo, que utiliza esa vía metabólica, condujo a la aparición de un número superior de miopatías, con rabdomiólisis, fracaso renal agudo y muerte. Se han descrito casos de mialgias sin elevaciones de CK38. El mecanismo de toxicidad muscular asociado a las estatinas no está claro. Se han implicado: a) déficits enzimáticos del músculo determinados genéticamente; b) interacciones medicamentosas; c) depleción intracelular de metabolitos intermedios, y d) las propiedades intrínsecas de las estatinas. En cualquier caso se han señalado tóxicos libres en la fibra muscular con aumento del calcio libre citoplasmático y disminución de la conductancia al cloro39. Se ha sugerido que cuando aparecen efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso pueden usarse estatinas no lipofílicas, pero no hay estudios definitivos; y también se ha descrito que en enfermos tratados con estatinas y fibratos aumenta el número de impotentes, si se evalúa respecto a los controles. Cuando se precisa aumentar el efecto hipocolesteremiante, se puede elegir entre: a) utilizar una estatina con mayor efecto (atorvastatina o las nuevas estatinas, rosuvastatina, etc.); b) utilizar las restantes a dosis altas, o c) lo que parece más lógico, utilizar dosis medias-altas asociadas a otros fármacos que también consiguen ese efecto y que disminuyen el riesgo de efectos secundarios. Éstos podrían ser las resinas, los inhibidores de la captación de colesterol o el ácido nicotínico, pero en España no está a la venta. Si el enfermo tiene una dislipidemia mixta y es importante controlar sus niveles de TG, la asociación de estatinas con fibratos debe utilizarse con cuidado. En este caso conviene que el fibrato no sea gemfibrozilo (usar fenofibratos que tienen una vida media corta), y la estatina preferentemente 6388

que no se metabolice vía citocromo p450 (pravastatina) u otras de vida media corta (como fluvastatina), administrando el fibrato por la mañana y la estatina por la noche y en todo caso monitorizando la creatincinasa34. Contraindicaciones Las contraindicaciones formales del uso de estatinas son14: a) el embarazo o la posibilidad de que éste exista y/o la lactancia; b) la existencia de colestasis y/o hepatopatía crónica; c) en los niños el límite de uso se sitúa a los 14 años, si bien han ido apareciendo trabajos de su empleo en niños entre 10-17 años, fundamentalmente por padecer hipercolesterolemia familiar monogénica sin presencia de efectos adversos importantes o alteraciones del desarrollo (lovastatina 10-14 mg/día), e incluso se ha utilizado pravastatina en dosis de 5-20 mg o simvastatina 10-20 mg en niños de 8-16 años sin toxicidad; d) también están contraindicadas en caso de alergia o hipersensibilidad a la misma; e) si existe historia de miopatía; f) en casos de asociación con mibefradil que es un bloqueante de los canales de calcio, y g) probablemente su uso debe suspenderse si aparecen insomnio crónico, diarrea intensa y/o dolores musculares. Eficacia de las estatinas Sobre enfermedad cardiovascular. Las estatinas han demostrado su eficacia sobre la morbimortalidad vascular, tanto en situaciones de prevención primaria (pacientes que no habían tenido complicaciones vasculares mayores), como en prevención secundaria (pacientes que sí las habían presentado) tabla 626-29,40. El trabajo previamente comentado del doctor de la Rosa demostró que en 5 ensayos

clínicos sobre 30.817 enfermos seguidos durante 5,4 años los fármacos habían conseguido descender el riesgo de complicaciones vasculares mayores en un 31% (29% en mujeres, 31% en hombres), descenderlo un 31% en los menores de 65 años y 32% en los mayores de 65 años, y disminuir la mortalidad por todas las causas en un 21%18. La tabla 7 recoge uno de estos trabajos. El estudio MIRACLE demostró la utilidad de la atorvastatina en pacientes con infarto de miocardio reciente o angina inestable demostrando reducción de la isquemia sintomática que precisó hospitalización/urgencias, y a la vez que la disminución del c-LDL no altera negativamente las placas inestables, es decir, son útiles en los síndromes coronarios agudos33,41,42. Sobre procedimientos de revascularización. De igual manera estos fármacos disminuyen en necesidad de realizar by-pass coronario y angioplastias 41. Así lo demuestran el estudio AVERT (angioplastia frente a recanalización therapy) y el Post coronary by-pass grafting, que demuestran el gran beneficio de las dosis altas de las estatinas31. En el ictus. La mayor parte de los estudios han valorado el efecto de estos fármacos en patologías coronarias, pero existe información sobre su empleo en el ictus. Algunos autores han relacionado el incremento del colesterol total con la aparición de ictus isquémicos, y la disminución de colesterol con la presencia de ictus hemorrágicos. En animales normocolesterolémicos las estatinas disminuyen el tamaño del infarto cerebral y mejoran las metas terapéuticas haciendo una regulación al alza de la sintasa de óxido nítrico del endotelio de los vasos cerebrales (eNOS), sin efecto sobre la sintasa neuronal 43. El efecto es independiente de los niveles de colesterol y suprimible si los animales se tratan con mevalonato o geranilpirofosfato, por lo que se supone que el efecto está mediado por la isoprenalización que esas sustancias inducen (ver más adelante). Se piensa que disponer de óxido nítrico se relaciona con la actina del citoesqueleto de la célula endotelial y el complejo enzimático de la eNOSl. Las estatinas también aumentan la actividad de la proteincinasa (Akt), lo que desempeña un papel en la activación de la eNOS y la supervivencia de las células 60

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR METABÓLICO

isquémicas. Debe ser así porque el aumento de óxido nítrico mejora el flujo colateral en las áreas isquémicas, aumenta la respuesta vasodilatadora en las arterias cerebrales, evita la apoptosis y quizás favorece la angiogénesis44. El Pravastatin Pooling Project ha combinado los resultados de tres estudios sobre el papel de las estatinas en el ictus (CARE, LIPID y WOS). Ha incluido 20.000 enfermos seguidos durante 5 años y demostró que las estatinas disminuyen un 20% el riesgo de ictus (24% de ictus no fatal). Su efecto es menor en prevención primaria. Resultados semejantes han sido descritos en el estudio HPS en el que las estatinas reducían un 25% el riego de ictus isquémico y de accidene isquémico transitorio (AIT), y sin efecto sobre el ictus hemorrágico33 (tabla 9). En el estudio MIRACLE la odas ratio (OR) es de 0,4 para el ictus no fatal32. Se estima que las estatinas reducen los ictus isquémicos porque modulan la aterotrombosis precerebral en aorta y carótida, evitan la disrupción de las placas y la liberación de trombos de colesterol de arteria a arteria. Estatinas y regresión de lesiones arterioesclerosas. También disponemos de estudios que analizan el beneficio de las estatinas sobre la lesión vascular- regresión de la arterioesclerosis. Lo hacen por angiografía o por ultrasonidos que valoran el índice-íntima-media de las arterias. El estudio FADS demostró que la asociación de lovastatina con colestipol reducía las estenosis un 2,8%, y ello suponía un descenso de complicaciones del 70%. El estudio HAPP, utilizando pravastatina, ácido nicotínico, colestiramina y gemfibrozilo, demostró reducciones del 0,3% en el tamaño de las placas y un 32% de las

complicaciones clínicas. De forma semejante al estudio LCAS, que utilizó dieta y fluvastatina, consiguió una reducción del 2% en el tamaño de las placas45. Efectos pleiotrópicos de las estatinas Son efectos que no se relacionan con la disminución del c-LDL. Es un tema controvertido pues muchos autores no niegan la existencia de estos efectos pero plantean que dado que el colesterol tiene gran implicación en muchas funciones celulares, estos efectos también se consiguen a través de ese descenso45,46. Las sospechas de que las estatinas tengan otros efectos al margen de su papel sobre el metabolismo lipídico derivan de: 1. Con frecuencia no hay una relación entre la reducción de los niveles de c-LDL que consiguen y el beneficio que alcanzan sobre la reducción del riesgo vascular. 2. Existen discrepancias evidentes entre los niveles plasmáticos de c-LDL y la aparición de complicaciones vasculares y cambios angiográficos. Es sabido que la clínica de cardiopatía isquémica aparece con mayor frecuencia acompañando a lesiones arteriales pequeñas, ricas en colesterol y con poco tapón fibroso (fibrous-cap), las llamadas placas vulnerables o inestables. 3. En el estudio WOS, que compara dos poblaciones con igual nivel de colesterol, pero conseguidos en una a través de tratamiento con estatinas y siendo el otro el grupo control o placebo, se demostró que las complicaciones vasculares fueron menores en el grupo tratado. Se califican de efectos pleiotrópicos de las estatinas su papel sobre: disfunción endotelial, inflamación, hemostasia, mecanismos antioxidativos, proliferación e inmunidad.

TABLA 9 Efecto de las estatinas sobre el ictus Estudio Intervención Número de ictus (placebo frente a estatina)

4S

Care

Woscops

Lipid

Simvastatina (10-40 mg)

Pravastatina (40 mg)

Pravastatina (40 mg)

Pravastatina (40 mg)

73 frente a 56* 76 frente a 52

Reducción del riesgo absoluto (ictus) (%)

0,8

1,2

Número que se necesitó tratar para prevenir ictus

132

86

23, NS*

32, p= 0,03

Reducción del riesgo relativo (ictus) (%) Calculado a partir de las referencias. NS: no significativo.

61

51 frente a 46 204 frente a 169 0,1

0,8 128

11, NS

19, p<0,022

Disfunción endotelial. Debe entenderse como una alteración en la disponibilidad del óxido nítrico por las células endoteliales. Diversos trabajos han demostrado que estos medicamentos son capaces de influir en la disfunción endotelial47,48: 1. La adición de estatinas al cultivo de células endoteliales aumenta la vida media del ARN mensajero que controla la síntesis de la enzima encargada de la síntesis del eNOS. 2. Es probable que ese efecto lo consigan las estatinas disminuyendo la producción de ciertas proteínas que favorecen la disfunción endotelial: las proteínas EDIP, RHO, AGTPasa. 3. Las estatinas disminuyen la producción de endotelina 1 por células endoteliales. 4. También inhiben la proliferación y migración de células del músculo liso desde la media hasta la íntima. Este efecto tal vez está implicado en los fenómenos de remodelado vascular49. 5. Se ha señalado que las estatinas estimulan la neoformación de vasos, vía proteinquinasa. Gracioso publicó que el tratamiento con estatinas en hipercolesterolémicos que eran hipertensos les disminuía la presión arterial, pero estudios multicéntricos recientes no lo confirman. Estatinas e inflamación. Estos efectos son importantes porque, a pesar de que denominamos arterioesclerosis a la lesión arterial que es el sustrato de las enfermedades que aquí abordamos, y el sufijo “osis” la define como enfermedad degenerativa, hoy día consideramos a la misma una enfermedad inflamatoria50. Se ha manejado la teoría de que ciertos agentes vivos, fundamentalmente Chlamydia pneumoniae podría estar en la génesis del desarrollo de arterioesclerosis, iniciando el proceso inflamatorio. Sea así o no, pues las LDL en exceso u oxidadas pueden iniciar el proceso, la arterioesclerosis es una enfermedad inflamatoria. A las estatinas se les ha adscrito un efecto antiinflamatorio a partir de los siguientes enunciados51: 1. Son capaces de disminuir la inflamación cuando en ratones se provoca un proceso inflamatorio en la almohadilla plantar. 2. Los niveles elevados de LDL activan determinados factores de transcripción, como el Nf kappa beta. Este factor regula la expresión de las moléculas que favorecen 6389

TERAPÉUTICA (I)

la quimiotaxis de los monocitos y macrófagos (MCP1, IL8, y p1). Ciertas estatinas (como la atorvastatina) inhiben esta activación a través de disminuir la expresión de los genes que controlan la síntesis de diversas moléculas de adhesión a la superficie endotelial (VCAM, ICAM, P SELECTINA), es decir, disminuye el cúmulo de monocitos y macrófagos52. 3. Inhiben la síntesis de IL1-Beta, IL 6, COX 2, P22 phox, en las células endoteliales. Lo consiguen porque inhiben la expresión de los genes que controlan la síntesis de aquellas moléculas a través de determinados factores de transcripción como el PPAR-alfa53. 4. También se ha demostrado que las estatinas inhiben en monocitos la síntesis de IL-1, IL-1beta y TNF-alfa. 5. Algunas estatinas inhiben la producción de metaloproteinasas (MMPS) por los macrófagos, fundamentalmente colagenasa (MMP1), gelatinasa (MMP9) y estromelinasa (MMP3). Se entiende que esta enzima es clave en la determinación de la cualidad de la placa. Las placas pequeñas e inestables que con frecuencia cursan con más complicaciones clínicas son ricas en ellas. Las estatinas las estabilizarían a través de este mecanismo. Así, disminuyen la actividad macrofágica que está aumentada y que es importante para la disrupción de las placas. 6. Las estatinas son capaces de disminuir los niveles de proteína C de alta selectividad, que además de expresión de riesgo vascular es un marcador inflamatorio54. El estudio CARE es paradigmático a este respecto. 7. Las placas arterioesclerosas de enfermos tratados con pravastatina contienen menos LDL oxidadas, macrófagos, linfocitos T, metaloproteinasas, aumentan su contenido en colágeno gamma y tienen una menor apoptosis. Efecto antioxidante de las estatinas. Se ha señalado la importancia que tiene la oxidación de las LDL en la génesis de la arterioesclerosis. Esta situación evita que sean captadas por los receptores propios de las células periféricas y que deban eliminarse del plasma vía receptor scavenger, acumulándose en los monocitos que poseen ese receptor e iniciando las estrías grasas55. Se ha demostrado que las estatinas son antioxidantes51: a) viajan en la parte externa de las lipoproteínas y las protegen de la oxidación por los radicales 6390

libres; b) la adición de estatinas a LDL incubadas in vitro las protegen de su oxidación por iones de metales, y c) inhiben la oxidación de las LDL inducidas por macrófagos, a través de mecanismos no bien conocidos, posiblemente por vía de ubiquinonas. Papel de las estatinas sobre la hemostasia. A las estatinas se les ha adscrito un efecto sobre la hemostasia43: 1. Los macrófagos producen factor tisular que hace trombogénicas a las placas. Las estatinas disminuyen la liberación del factor tisular. 2. Disminuyen la reactividad (agregabilidad plaquetaria), tal vez porque potencian la actividad del óxido nítrico que es antiagregante, o porque al descender el colesterol de la membrana plaquetaria disminuye en ella la producción de tromboxano A2. 3. Aumentan la capacidad fibrinolítica del endotelio, porque disminuye la producción de inhibidor de la activación del plasminógeno de tipo I (PAI-I) y trombina. La producción de trombina activada por las plaquetas aumenta si hay hipercolesterolemia y la pravastatina es capaz de disminuirla. 4. Algunas estatinas, como la pravastatina, reducen los niveles de fibrinógeno con lo que disminuye la viscosidad plasmática, otras, como la atorvastatina, parecen aumentarlo56,57. Papel de las estatinas sobre la inmunidad. Algunas estatinas inhiben la expresión aberrante de las moléculas del sistema de histocompatibilidad HLA I inducida por interferón (IFN)-gamma, y que son necesarias para activar las células T y el control de la respuesta inmune. Estarían implicadas en las enfermedades autoinmunes. Además disminuyen la activación de linfocitos T58. Las estatinas aumentan la tolerancia inmune al trasplante cardíaco59. Estatinas y proliferación celular. También en este campo desempeñarían un papel importante43,51,55: 1. Sabemos que las estatinas inhiben la proliferación y migración de las células del músculo liso desde la íntima hasta la media vascular, con un posible papel en el remodelado vascular. Lo hacen tal vez porque inhiben la expresión de las ciclinas D y E de las células de músculo liso en la fase de replicación.

2. Ya se ha comentado que ciertas estatinas inhiben la producción de MCP que es una sustancia quimiotáxica para monocitos, y también el factor de proliferación derivado de las plaquetas (PDGF). 3. En algún modelo animal las estatinas han demostrado un efecto antiproliferativo sobre el mesangio glomerular, por lo que podrían tener un papel en el desarrollo evolutivo de las glomerulonefritis. 4. En el hueso se ha visto que aumentan la expresión de la proteína morfométrica beta-M-P2. Las estatinas en otras patologías: demencia. Es sabido que la demencia vascular se relaciona con pequeños ictus repetidos (lacunares) y por consiguiente están implicados con la arterioesclerosis, pero el efecto de las estatinas sobre otras formas de demencia era menos clara60. Se sabe que el alelo apo E4 es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y también que el colesterol total inhibe la degradación de la proteína precursora del amiloide61. Jick publicó en el año 2000 en la revista Lancet un estudio en el que demostraba que los enfermos que recibían estatinas tenían menor riesgo de padecer demencia (para los que las reciben el riesgo relativo de demencia sería 0,29). Este hallazgo abre un camino importante de relación entre estatinas y enfermedad de Alzheimer61,62. No obstante el estudio HPS no demostró cambios en el daño cognitivo entre los que se tratan con estatinas y los controles33. Mecanismos implicados en el efecto pleiotrópico de las estatinas. Las estatinas tienen un efecto sobre la morbimortalidad vascular, estabilizan y hacen regresar las placas, son fármacos antiinflamatorios locales, inhiben la proliferación de mesangio, probablemente son antiosteoporóticas, hacen disminuir el riesgo de enfermedad de Alzheimer, y tienen un papel sobre el desarrollo de las enfermedades autoinmunes y el rechazo de los trasplantes. Los efectos de las estatinas trascienden el metabolismo lipídico, y lo hacen regulando la señalización intracelular, modificando las proteínas implicadas en ella 63. Esas proteínas son importantes en el crecimiento celular, transducción de señales y vías mitogénicas. Los diferentes estímulos que llegan a la membrana celular van a actuar sobre receptores y transmitirse vía primeros62

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR METABÓLICO

segundos mensajeros que interactúan con proteínas de la zona citoplasmática de la membrana (proteína RHO, RAS y EDIT). La síntesis de colesterol (fig. 1) genera farnesilo y geranilo. Ambos radicales se usan en la prenalización o isoprenalización de ciertas proteínas que son claves en el control de la activación del núcleo de las células43. Las estatinas al disminuir la síntesis de colesterol también lo hacen de los niveles de farnesilo y geranilo y con ello modifican la actividad de estos factores de señalización, especialmente del NF-kappabeta. Éste a su vez modifica la activación de determinados genes nucleares, y su consecuencia es una menor síntesis proteica. Coste eficacia en el uso de las estatinas La tabla 10 recoge una serie de intervenciones capaces de reducir el riesgo vascular. El beneficio de las mismas es mayor cuanto mayor es el riesgo vascular del sujeto. El coste calculado para las estatinas utilizadas para prevención secundaria hace de su uso una actividad coste-eficiente64. Se considera que lo son las actuaciones que tienen un coste inferior al que se ha calculado para las diálisis en un enfermo con insuficiencia renal (aproximadamente unos 40.000 $/año de vida que el enfermo gana con calidad). Las estatinas en prevención secundaria claramente lo son; en prevención primaria también lo son, pero menos, la relación coste eficiencia es mejor cuanto mayor es el riesgo del sujeto64. Cumplimentación del tratamiento Uno de los problemas relacionados con el tratamiento con estatinas, lo mismo que en cualquier otra patología crónica, es la necesidad de que el enfermo lo siga correctamente. Cualquier paciente tiene que gastar dinero en fármacos y correr el riesgo de un posible efecto secundario en función de un hipotético beneficio para él derivado de un análisis de sangre con valores alterados. Todo ello favorece que el cumplimiento sea insuficiente. Insull65 publicó que el riesgo de abandono de la medicación en 13 ensayos clínicos oscilaba entre 6%-44% con una media del 18% 65. En nuestro medio Gil ha publicado datos referidos al incumplimiento del tratamiento de dislipidémicos en varios colectivos de la provincia de Alicante, medidos con 63

TABLA 10 Coste-eficacia de las intervenciones para reducir el riesgo cardiovascular Consejo para dejar de fumar

1.300 $ EE.UU.

BB en el gasto IAM

3.600

Reducción poblacional del colesterol

3.200

By pass arteria principal izquierda

9.200

Estatinas en prevención secundaria

12.000

HCTZ para la HTA

25.400

Estatinas en prevención primaria

20-40.000

Hemodiálisis por I.R.

40.000

By-pass enfermedad de un vaso

72.000

Trasplante cardíaco

100.000

ECG en hombres de 40 años

124.000

Tomada de Jacobson. SECTZ: hidroclorotiazida; BB: bloqueadores beta; IAM: infarto agudo de miocardio; HTA: hipertensión arterial, IR: insuficiencia renal; ECE: electrocardiograma.

diferentes metodologías que oscilan entre el 35,9% y el 46%66.

Resinas secuestramtes de ácidos biliares Estructura y metabolismo Este grupo lo forman una serie de moléculas catiónicas, polímeros, que intercambian el cloro de sus lugares de fijación en el amonio cuaternario con otros productos ácidos, como son los ácidos biliares. Cuando se toman no se absorben y en el yeyuno compiten con la absorción de sales biliares, que se excretan. Por este mecanismo también impiden la absorción de las grasas y de las vitaminas A, D, E y K que son liposolubles15. Mecanismo de acción, fármacos disponibles e indicaciones La pérdida de ácidos y sales biliares por las heces hace que disminuyan los niveles plasmáticos de c-LDL y aumenten los receptores para estas lipoproteínas en las células periféricas. Así, éstas captan nuevas partículas y el resultado es que disminuye el c-LDL plasmático. A la vez incrementan los valores de TG y VLDL. En España están comercializadas: a) la colestiramina, que se utiliza a dosis inicial de 6 g, que de forma progresiva se incrementan, pudiéndose llegar a dar esa dosis 6 veces/día, y se ha utilizado en niños con hipercolesterolemia monogénica; b) el

colestipol, que se emplea de 5-30 g en una o varias tomas, si se administra con estatinas tiene efecto sinérgico pero disminuye su absorción, por lo que deben darse separados, la estatina 1 hora antes o 4 horas después del colestipol, y c) el filicol, que se usa a dosis de 3 a 18 g/día y en general sus curvas dosis-respuesta no son lineales y a veces aumentar mucho sus dosis no incrementa mucho los efectos15,67,68. Eficacia y seguridad En general consiguen reducir el c-LDL de un 15% al 30%, aumentan el c-HDL del 3% al 55%. Si el enfermo tenía hipertrigliceridemia, con frecuencia la empeora. Utilizadas en prevención primaria el estudio LCR demostró que reducían el colesterol total un 13,4%, el c-LDL el 20%, y con ello un 19% los eventos coronarios y un 20% los nuevos episodios de angina. Se utilizan sobre todo en niños con hipercolesterolemias monogénicas y cuando se quiere potenciar el efecto hipocolesteremiante de las estatinas69. Como incrementan el nivel de TG plasmáticos no deben utilizarse en enfermos que tienen dislipidemia mixta o hipertrigliceridemia. Su tolerancia es relativa y con frecuencia producen efectos secundarios de tipo digestivo: estreñimiento, flatulencia o distensión abdominal, anorexia, náuseas y vómitos, a veces prurito anal y hemorroides (30% de los casos). En ocasiones puede provocar lesiones cutáneas de tipo rash, sequedad cutánea, y se han descrito casos de hipersensibilidad. No se deben utilizar si existe obstrucción biliar y se han descrito casos de colestasis y prurito. No se conoce bien su seguridad de uso en las embarazadas. En general no pasan a la leche pero hay que recordar que disminuyen la absorción de vitaminas liposolubles. Su administración altera la absorción de furosemida y digoxina.

Inhibidores de la captación de colesterol: ezetimiba Mecanismo de acción Los niveles de colesterol en el plasma resultan del equilibrio entre ingresos, que corresponden a su síntesis en el hígado (inhibible por estatinas), el aporte de la dieta y el colesterol biliar en el intestino. Una mayor absorción en el intestino hace 6391

TERAPÉUTICA (I)

disminuir la síntesis hepática, en tanto que una absorción disminuida hace que el hígado sintetice más. El colesterol libre del intestino se une a las sales biliares para formar micelas. Éstas, por un mecanismo de transporte activo, son internalizadas en el intestino. La proteína responsable de la internalización no se conoce bien, pero es específica para transportar colesterol. En el enterocito el colesterol es esterificado y tras añadirle apo-b es segregado a los linfáticos formando quilomicrones. La ezetimiba es un inhibidor selectivo de la captación (absorción) del colesterol de la dieta y el biliar en el borde en cepillo de los enterocitos, bloqueando el mecanismo de su transporte activo, probablemente bloqueando esa proteína desconocida implicada en la absorción. Su uso asociado

a estatinas se justifica porque al bloquear la absorción de colesterol, la síntesis hepática del mismo aumenta, pero el uso simultáneo de estatinas la bloquea y el descenso se amplifica. No afecta a la absorción de TG, y a diferencia de las resinas captadoras de ácidos biliares no altera la absorción de vitaminas liposolubles o ácidos biliares. La ezetimiba se glucuroniza, y ese metabolito es tan potente en inhibir la absorción de colesterol como el producto inicial. Ezetimiba y su metabolito glucoronizado circulan por el circuito entero-hepático, y actúan de forma reiterada sobre la recaptación del enterocito, lo que limita sus efectos sistémicos. Actúa en menos de 90 minutos, y por un mecanismo diferente al de estatinas, fibratos o resinas. No se metaboliza vía el citocromo CYP450, y no se conocen para él

CT < 200 mg/dl

Determinación de colesterol

Control cada 5 años

las interacciones con los fármacos utilizados más habitualmente70. Eficacia Usado en monoterapia a dosis de 10 mg reduce el c-LDL en un 17%-18%. Esa reducción apenas se incrementa si se da mayor dosis del producto, además hace incrementar el c-HDL en un 1% y desciende los TG en un 4%. Su perfil de tolerancia es excelente, de forma que sus efectos secundarios son indistinguibles del placebo. Con su uso no se han señalado cambios en la absorción de vitamina D u otras liposolubles70. La administración de 10 mg del fármaco asociado a estatinas, añade al efecto de éstas una reduccion adicional del c-LDL de un 21%, incrementa el c-HDL un 2% y

CT ≥ 200 mg/dl

Perfil lipídico

Confirmación del diagnóstico (CT > 200 mg/dl)

Cálculo del riesgo coronario (RC)

Anamnesis, exploración física, analítica

RC ≥ 20%

RC < 20% Colesterol total > 300 mg/dl Hipercolesterolemia familiar aterogénica

Medidas higiénico-dietéticas (6-12 meses)

c-LDL ≥ 190 mg/dl

Medidas higiénico-dietéticas (3-6 meses)

c-LDL ≥ 130 mg/dl

Sí

Sí

No

Medidas higiénico-dietéticas Control anual Nueva determinación del perfil lipídico Cálculo del RC

c-LDL > 130 mg/dl

Considerar tratamiento farmacológico

Considerar tratamiento farmacológico

No

Seguir medidas higiénico-dietéticas Control 3-6 meses Nueva determinación del perfil lipídico Cálculo del RC

Fig. 2. Algoritmo de actuación en prevención primaria sobre hipercolesterolemia. Tomada de Viñes 2002. CT: colesterol total.

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR METABÓLICO

disminuye los TG un 10%. Este beneficio se consigue en personas de cualquier edad, sexo, raza o masa corporal. El doblar las dosis de estatinas habitualmente incrementa su eficacia en un 6% (reducen c-LDL en esa proporción). Se requieren tres incrementos para alcanzar un descenso del c-LDL en un 18%, lo que consiguen 10 mg de ezetimiba. Ese efecto se ha demostrado con varias estatinas (atorvastatina, simvas, lovas y pravas). Para valorar los beneficios de la asociación al margen del descenso lipídico está en marcha el Estudio ENHANCE (Ecitimibe In Hipercholesterolemic Enhance Atherosclerosis Regresion), que valora el grosor de la íntima media carotídea con dicha combinación. Es sabido que en un 50% de las hipercolesterolemias familiares monocigotas no se consigue controlar el c-LDL con estatinas, y esta asociación probablemente rescataría no pocos de estos enfermos de la necesidad de técnicas de aféresis selectiva. Su uso clínico parece justificado y su principal limitación probablemente deriva de su precio.

Ácido nicotínico. “Niacina” Es una vitamina hidrosoluble, con actividad hipocolesterolemiante. Tiene el efecto de disminuir el c-HDL. Se administra a dosis de 100 g/8 horas con incrementos de hasta 1 g tres veces/día. No está indicado si existe insuficiencia hepática grave, gota o úlcera péptica. Debe usarse con cuidado si hay consumo de alcohol, insuficiencia hepática o renal, angina inestable o uso simultáneo de vasoconstrictores o anticoagulantes. Entre los efectos secundarios más indeseables está la aparición de flush facial. No está comercializada en España15.

Probucol Este fármaco se integra en la molécula de las LDL y acelera su aclaramiento plasmático sin modificar los receptores. Tiene efecto antioxidante y protege a esas Lps de las alteraciones que las hacen aterogénicas. Se administra por vía oral, a dosis de 500 mg/12 horas. Es útil en las hipercolesterolemias, aunque su efecto es moderado, pues desciende el c-LDL del 15%20%. Sus efectos secundarios son escasos y fundamentalmente molestias digestivas 65

con flatulencia, náuseas o diarrea y rara vez alargamiento del Q-T15.

Algoritmos para iniciar el tratamiento farmacológico de las hipercolesterolemias, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria Esta información se recoge en las figuras 2 y 3.

Abordaje terapéutico de otros factores metabólicos con influencia en el riesgo vascular

debe potenciar. Si la situación personal exige un fibrato se deben seguir las indicaciones antedichas y monitorizar la posible aparición de miopatía. La dislipidemia del síndrome metabólico entraña un elevado riesgo aterogénico. Aparte de los cambios higiénico-dietéticos en el tratamiento de las mismas se plantea la utilización de estatinas, que es la más aconsejable dado que consiguen reducir el colesterol en las partículas remanentes con igual eficacia que en las LDL. Los fibratos reducen los TG y elevan el cHDL de forma más eficaz que las estatinas, transformando el fenotipo a otro menos aterogénico. La terapia combinada puede plantearse cuando los TG están por encima de 200 mg/dl a pesar de tomar estatinas. El riesgo es la existencia de miopatía, y su uso debe individualizarse15.

Descensos de c-HDL

Hipertrigliceridemia El Panel 3 del National Cholesterol Educational Programme acepta que los TG más que un factor de riesgo independiente son un marcador para la enfermedad coronaria. En los sujetos con niveles plasmáticos superiores a 200 mg/dl la diana de tratamiento principal es el c-LDL y la secundaria el colesterol no HDL (c-LDL-cHDL). Se señala además que el aumento de control de las medidas no farmacológicas se

Existe unanimidad al reconocer su importante papel como factor de riesgo independiente, pero el panel de adultos del National Cholesterol Educational Programme no señala objetivos definidos de niveles de HDL a adquirir, ni los fármacos a utilizar para alcanzarlos. Se sabe que sus valores se incrementan con el ejercicio físico, ingestas pequeñas de alcohol y fármacos como los fibratos que son los más eficaces o las estatinas, que son menos activas.

Enfermedad cardiovascular*

Determinación de lípidos

c-LDL < 100 mg/dl

Sí

Control 6-12 meses perfil lipídico

No

c-LDL entre 100 y 130 mg/dl

c-LDL > 130 mg/dl

Medidas higiénico-dietéticas Tratamiento farmacológico opcional

Medidas higiénico-dietéticas Iniciar tratamiento farmacológico

Fig. 3. Algoritmo de actuación en prevención secundaria. Tomada de Viñes 200271. *Cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica, enfermedad cerebrovascular.

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TERAPÉUTICA (I)

Actuaciones sobre la Lp(a) Sus niveles tienen un fuerte condicionante genético. Ni la dieta ni el ejercicio físico los modifican. Se ha señalado que el ácido nicotínico (3-4 g/d), sólo o asociado a la neomicina, es capaz de disminuirla en un 30%. Algunos autores señalan que la Lp(a) plasmática desciende con el tratamiento con estrógenos y progesterona (por ello sus niveles se incrementan algo en la postmenopausia). Lo que más la disminuye es la aféresis selectiva de LDL.

Terapeutica en la hiperhomocisteinemia A partir de la alta prevalencia de complicaciones vasculares en las personas con hiperhomocisteinemia y los beneficios que algunas vitaminas les confieren hace que se aconseje en ellos una dieta rica en vitamina B 6 (carnes, pescados, frutas y vegetales), en vitamina B12 (cárnicas) y ácido fólico (espinacas, espárragos, garbanzos, frutas, soja, hortalizas, etc.). Se ha sugerido la conveniencia de suplementos vitamínicos en personas con valores elevados. La más potente es el ácido fólico: dosis de 0,65 mg/d son efectivos (salvo que exista insuficiencia renal ). En EE.UU. se ha comercializado un preparado que contiene 2,5 mg de ácido fólico, 1 mg de cobalamina y 25 mg de piridoxina. Pero en realidad se desconoce cuál es el beneficio real que podría aportar, la dosis más conveniente o el tiempo en que debe administrarse. El uso generalizado de suplementos de ácido fólico para evitar durante el embarazo la espina bífida ha conseguido disminuir los niveles de homocisteína entre las mujeres que los recibieron.

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