- Email: [email protected]
Zespół metaboliczny u dzieci i młodzieży
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE
7
Zespóï metaboliczny u dzieci i mïodzieĝy Metabolic Syndrome in children and adolescents Aurelia Sieluĝycka
STRESZCZENIE Historia zespoïu metabolicznego siÚga poczÈtku XVII i XVIII wieku i wiÈĝe siÚ z nazwiskami dwóch wybitnych anatomów i lekarzy – Nicolaasa Tulpa oraz Joannesa Babtisty Morgagniego. CzÚstoĂÊ wystÚpowania zespoïu metabolicznego w populacji pediatrycznej jest trudna do oceny z uwagi na zaleĝnoĂÊ od przyjÚtych norm dla parametrów skïadowych zespoïu. W badaniach przeprowadzonych przez Mieczysïawa Litwina stwierdzono, ĝe czÚstoĂÊ wystÚpowania zespoïu metabolicznego wynosi 3% u dzieci polskich bez nadciĂnienia oraz okoïo 21% u dzieci z nadciĂnieniem tÚtniczym. ZïoĝonoĂÊ wystÚpujÈcych nieprawidïowoĂci zmusza do wyïonienia jednoznacznych diagnostycznie kryteriów zespoïu metabolicznego. Próby zdeğniowania zespoïu metabolicznego podejmowano od czasu pierwszych obserwacji klinicznych. W 2007 roku değnicjÚ zespoïu metabolicznego u dzieci i mïodzieĝy okreĂliïa IDF (International Diabetes Federation). Zespóï metaboliczny charakteryzuje siÚ wystÚpowaniem zaburzeñ lipidowych, nietolerancji glukozy oraz nadciĂnienia tÚtniczego. Udowodniono zwiÈzek miÚdzy wystÚpowaniem tego zespoïu w wieku rozwojowym a zwiÚkszonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w póěniejszym okresie ĝycia. W obliczu narastajÈcej w spoïeczeñstwie epidemii otyïoĂci i jej zwiÈzku z wieloma schorzeniami cywilizacyjnymi, proğlaktykÚ zespoïu metabolicznego naleĝy wdroĝyÊ juĝ w wieku rozwojowym. Poszukiwanie dziaïañ prewencyjnych w rozwoju nadciĂnienia tÚtniczego, cukrzycy typu 2 oraz schorzeñ ukïadu krÈĝenia populacji dorosïej skïoniïo wielu badaczy do wnikliwszej analizy zaburzeñ metabolicznych pacjentów wieku rozwojowego. Podejmowane próby ustalenia prostych, dostÚpnych w codziennej praktyce lekarskiej kryteriów ĂwiadczÈ o wadze problemu oraz trosce o poprawÚ jakoĂci ĝycia. Sïowa kluczowe: zespóï metaboliczny, değ nicja, klasyğ kacja, leczenie
ABSTRACT The history of the metabolic syndrome dates back to the beginning of the 17th and 18th century. The research on diseases which are a part of the syndrome is associated with the names of the two distinguished anatomists and doctors – the Dutch Nicolaas Tulp and the Italian Joannes Babtista Morgagni. The frequency of occurrence of the metabolic syndrome is difğcult to assess, due to the dependence of component parameters of the syndrome upon accepted norms. In the research conducted by Mieczysïaw Litwin, it was claimed that the frequency of occurrence of the metabolic syndrome in Polish children is 3% and approximately 21% in children with arterial hypertension. The complexity of anomalies which occur, compels one to form diagnostically unambiguous criteria for the metabolic syndrome. Attempts at değning the metabolic syndrome have been made since the ğrst clinical observations were conducted. In 2007, the değnition of the metabolic syndrome in children and adolescents was provided by IDF (International Diabetes Federation). The metabolic syndrome is characterized by the occurrence of lipid disorders, glucose intolerance and arterial hypertension. A connection was proved between the presence of the syndrome at the developmental age, and an increased risk of cardiovascular diseases in later stages of one’s life. In the face of a growing obesity epidemic present in societies, and consequently numerous civilization diseases, the prophylaxis of the metabolic syndrome ought to be implemented as early as at the developmental age. Seeking preventive measures in the development of arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus and cardiovascular system disorders in the adult population induced many researchers to a deeper analysis of metabolic disorders in patients at the developmental age. Attempts at determining criteria which are simple and available in every-day medical practice show the signiğ cance of the problem, as well as the concern about improving the quality of life. Key words: metabolic syndrome, değ nition, classiğ cation, treatment
Definicja
CzÚstoĂÊ wystÚpowania
Zespół metaboliczny jest koincydencją zaburzeń lipidowych, nietolerancji glukozy oraz nadciśnienia tętniczego. Udowodniono związek między występowaniem tego zespołu w wieku rozwojowym a zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w późniejszym okresie życia.
W 2001 roku częstość występowania zespołu metabolicznego w populacji polskiej w wieku od 20 do 74 lat oceniono na 20,6% w grupie mężczyzn oraz na 17,4% w grupie kobiet. Obserwuje się dwukrotny wzrost częstości występowania tego zespołu u mężczyzn i ponad trzykrotny u kobiet w porównaniu z danymi
P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
Pediatr Pol 2011; 86 (1): 7–14 © 2011 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne Otrzymano/Received: 24.08.2010 Zaakceptowano do druku/Accepted: 15.10.2010 Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Kierownik: prof.dr hab.n med. Mieczysïawa Czerwionka-SzaĠarska KonĠikt interesu/ ConĠicts of interest: Autorka pracy nie zgïasza konĠiktu interesów Adres do korespondencji/ Address for correspondence: dr n. med. Aurelia Sieluĝycka Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy ul. Skïodowskiej 9 85-094 Bydgoszcz tel. 052 585 48 50 e-mail:[email protected]
8
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE z 1988 roku. Wzrost częstości występowania zespołu metabolicznego wiązał się równolegle ze wzrostem częstości występowania otyłości [1]. Badania przeprowadzone na populacji dorosłych Amerykanów przedstawiono w raporcie Centrum for Disease Control and Prevention. Kryteria rozpoznania spełniło 22% badanych, częstość występowania zespołu metabolicznego dla mężczyzn między 20–29 rokiem życia wynosiła 7%, dla kobiet 6%, a u nastolatków między 12–19 rokiem życia mieściła się między 2–9% [2]. Ocena częstości występowania zespołu metabolicznego w populacji pediatrycznej jest trudna z uwagi na zależność od przyjętych norm dla parametrów składowych zespołu. W badaniach przeprowadzonych przez M. Litwina stwierdzono, że częstość występowania zespołu metabolicznego u dzieci polskich wynosi 3% oraz około 21% u dzieci z nadciśnieniem tętniczym [3]. Rys historyczny Historia zespołu metabolicznego ma swój początek w XVII i XVIII wieku. Badania schorzeń wchodzących w skład zespołu wiążą się z nazwiskami dwóch wybitnych anatomów i lekarzy – Holendra Nicolaasa Tulpa oraz Włocha Joannesa Babtisty Morgagniego [4]. Na łamach tygodnika medycznego „Lancet” wydanego w 1993 roku grupa autorów holenderskich dokonała analizy dzieła doktora Tulpy Obserwacje medyczne (Observationes medicae). Holenderski lekarz opisał pacjenta z hipertriglicerydemią (mleczne osocze), określił jej przyczyny (otyłość, nadmierne spożycie mleka) oraz zdefiniował powikłania (zaburzenia krzepnięcia, nagła śmierć sercowa) [5]. Podobnej analizy, lecz dorobku naukowego Joannesa Babtisty Morgagniego, dokonała grupa autorów włoskich. Sławę Morgagniemu przyniosło dzieło O siedzibie i przyczynach chorób badanych przez anatoma (De sedibus et causis morborum per anatomem indagatis). Autor przedstawia człowieka bardzo otyłego, z czerwoną twarzą oraz krótką i grubą szyją, z objawami kamicy pęcherza moczowego, skarżącego się na bóle głowy i senność, z obrzękami stóp, prawostronnym porażeniem połowiczym i afazją. Autorzy włoscy zwracają uwagę, że Morgagni trafnie zaobserwował związek przyczynowo-skutkowy między otyłością a objawami i powikłaniami nadciśnienia tętniczego. Dalej w swoich obserwacjach klinicznych posunął się szwedzki badacz Eskila Kylina. W pracy opublikowanej w 1923 roku na łamach niemieckiego tygodnika medycznego „Zentralblatt für innere Medizin” autor zasugerował, że nadciśnienie tętnicze, hiperglikemia oraz hiperurikemia stanowią zespół chorobowy. Wpływ płci na typy otyłości odkrył w 1947 roku diabetolog francuski Jean Vague. Badacz ten udowodnił znaczenie męskiego typu otyłości w rozwoju cukrzycy, miażdżycy oraz dny moczanowej [4].
Analityczne spojrzenie na wiele jednostek chorobowych pozwoliło polskiemu profesorowi Jakubowi Węgierko wysunąć trafne wnioski na temat skojarzenia cukrzycy z innymi jednostkami chorobowymi. Jego oryginalny podział cukrzycy dokonany w pracy Znaczenie praktyczne podziału cukrzycy na poszczególne postacie pozwala jednoznacznie zauważyć, że cukrzyca przebiegająca z miażdżycą tętnic, otyłością, nadciśnieniem tętniczym, dną oraz kamicą wątrobową dotyczy przeważnie pacjentów starszych, z nadwagą lub prawidłową masą ciała. Definicja zespołu metabolicznego kształtowała się jeszcze przez wiele lat. Wnikliwe obserwacje kliniczne dwóch włoskich badaczy Piero Avogato i Gaetano Crepaldiego pozwoliły na sformułowanie wniosków, że współwystępowanie trzech zależnych od siebie zaburzeń metabolicznych, hiperlipidemii, otyłości oraz cukrzycy może tworzyć odrębny zespół. Doniesienia te przedstawiono na pierwszym zjeździe European Association for the Study of Diabetes (EASD) w roku 1965. Po raz pierwszy pojęcie „zespołu metabolicznego” wprowadzili badacze niemieccy M. Hanefeld i W. Leonhardt. Opublikowany w 1981 roku artykuł Das metabolische Syndrome przedstawia definicję zespołu metabolicznego obejmującą jego elementy składowe, przyczyny oraz powikłania. Autorzy uzasadniają, że predyspozycja genetyczna, brak ruchu oraz nadmierne spożywanie pokarmów sprzyjają rozwojowi zespołu, na który składają się otyłość, hiperlipidemia, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze oraz dna. Następstwem zaburzeń metabolicznych jest wzrost zapadalności na chorobę niedokrwienną serca, stłuszczenie wątroby oraz kamicę żółciową. Elementem wspólnym dla trzech zaburzeń jest hiperinsulinemia [6]. W 1988 roku amerykański endokrynolog, profesor Gerald Reaven w pracy Role of insulin resistance in human disease dla czynników ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych zaproponował nazwę „zespołu X”, sugerując jednocześnie istotną rolę insulinooporności w patogenezie zaburzeń. Na szczególną uwagę zasługuje fakt występowania zespołu X u pacjentów z prawidłową masą ciała. Nowy termin tzw. „śmiertelny kwartet” nie obejmujący oporności na insulinę, zdefiniował w 1989 roku inny wybitny amerykański uczony, profesor Norman Kaplan [7]. Potrzeba wczesnej identyfikacji pacjentów zagrożonych występowaniem zaburzeń metabolicznych przyczyniła się do poszukiwania praktycznych metod diagnostycznych. Lemieux i wsp. przebadali grupę zdrowych mężczyzn, określając obwód talii oraz stężenie triglicerydów, i w oparciu o analizę uzyskanych wyników wyłonili osoby z metabolicznymi czynnikami ryzyka [8]. Na triadę zaburzeń składają się hiperinsulinemia, wzrost stężenia apolipoproteiny B oraz cząsteczek LDL. P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE Insulinooporność z hiperinsulinemią, nadciśnienie tętnicze, otyłość, dyslipidemia, hiperglikemia, cukrzyca oraz współwystępowanie hiperurykemii, mikroalbuminurii, dysfunkcji śródbłonka, stanu prozakrzepowego oraz stanu pozapalnego są elementami składowymi zespołu metabolicznego. W badaniach populacyjnych nie jest możliwa ocena wszystkich parametrów biochemicznych. Nie dziwią więc poszukiwania jednoznacznych, powszechnie dostępnych, łatwych i tanich metod diagnostycznych zespołu metabolicznego. Historia definiowania zespołu metabolicznego oraz wnikliwość wielu badaczy pozwoliły na wczesną profilaktykę ryzyka rozwoju miażdżycy, cukrzycy typu 2 i powikłań naczyniowych. Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego W obliczu narastającej w społeczeństwie epidemii otyłości i jej związku z wieloma schorzeniami cywilizacyjnymi profilaktykę zespołu metabolicznego należy wdrożyć już w wieku rozwojowym. Zespół metaboliczny określamy jako współwystępowanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej oraz nadciśnienia tętniczego. Wspólnym mianownikiem jest otyłość centralna i związana z nią insulinooporność. Istotnym elementem zespołu metabolicznego są czynniki zwiększające ryzyko rozwoju miażdżycy. Składają się na nie insulinooporność, hiperinsulinemia, hiperpreinsulinemia, hiperleptynemia, upośledzenie tolerancji glukozy, obniżenie stężenia testosteronu w surowicy krwi u mężczyzn, wzrost stężenia testosteronu w surowicy krwi u kobiet, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperurykemia, zwiększenie stężenia fibrynogenu w surowicy, upośledzenie fibrynolizy, nadciśnienie tętnicze oraz choroba niedokrwienna serca. Złożoność występujących nieprawidłowości zmusza do wyłonienie jednoznacznych diagnostycznie kryteriów zespołu metabolicznego. Próby zdefiniowania zespołu metabolicznego i określenia kombinacji patologii podejmowano od czasu pierwszych obserwacji klinicznych. W 1998 roku WHO (World Health Organization) określiła zespół metaboliczny jako współwystępowanie cukrzycy lub nietolerancji glukozy, lub hiperglikemii na czczo, lub insulinooporności oraz dwa z następujących kryteriów – wzrost WHR (Weist to Hip Ratio), wskaźnik talia–biodro, wzrost stężenia TG (triglicerydy), wzrost ciśnienia tętniczego (RR), mikroalbuminuria. W 2001 roku zmodyfikowano powyższe kryteria i wg National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III) uwzględniono trzy z następujących: glukoza na czczo powyżej 110 mg/dl, obwód talii, TG, HDL-C (HDL-cholesterol), RR [28]. International Diabetes Federation (IDF) w 2005 roku podkreśliła znaczenie otyłości centralnej (obwód P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
talii) oraz dwóch kryteriów z: TG, HDL-C, RR, glukozy na czczo powyżej 110 mg/dl lub cukrzycy. Do rozpoznania zespołu metabolicznego u dzieci powszechnie stosuje się kryteria antropometryczne, metaboliczne oraz hemodynamiczne. Po modyfikacji NCEP/ATP III z 2005 roku w definicji zespołu metabolicznego u dzieci uwzględnia się obwód talii ≥90 cm, TG≥110 mg/dl, HDL-cholesterol <40 mg/dl, SBP i/lub DBP≥90c, glukoza ≥110 mg/dl [9, 10]. Ze względu na znaczne różnice w odsetku dzieci z zespołem metabolicznym w zależności od użytej definicji oraz trudności diagnostyczne wynikające z dynamiki okresu rozwojowego poszukuje się kryteriów czułych oraz swoistych dla populacji pediatrycznej. W tym celu zmodyfikowano kryteria NCEP/ATP III i WHO, rozpoznając zespół metaboliczny u dzieci z BMI≥2 SDS, SBP i/lub DBP≥ 95c., TG ≥95 mg/dl dla wieku, płci i rasy, HDL-cholesterol <5 mg/dl dla wieku, płci i rasy, glukoza po 2 godzinach w doustnym teście obciążenia glukozą OGTT (oral glucose tolerance test) >140 mg/dl [10, 11]. W 2007 roku definicję zespołu metabolicznego u dzieci i młodzieży określiła IDF (International Diabetes Federation) (Tab I.) [3]. Do rozpoznania zespołu metabolicznego konieczne jest stwierdzenie otyłości centralnej oraz spełnienie dwóch z czterech pozostałych kryteriów [12, 27]. Patomechanizm zespołu metabolicznego W patogenezie zespołu metabolicznego istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne, środowiskowe oraz otyłość. Ogniwem wspólnym zaburzeń jest otyłość centralna i związana z nią insulinooporność. Insulinoopornością określamy nieadekwatną odpowiedź organizmu w zakresie metabolizmu węglowodanów, lipidów i białek w stosunku do ilości wydzielanej lub podanej insuliny [13]. Insulina jest hormonem anabolicznym wywołującym efekt metaboliczny poprzez połączenie ze swoistym receptorem. Przekształcenie i internalizacja receptora wywołuje efekty postreceptorowe uruchamiające procesy metaboliczne. Podlegają one insulinowej regulacji, powodując aktywację kaskady białek czynnościowych lub regulatorowych. Defekt genetyczny któregokolwiek ze szlaków metabolicznych regulowanych przez insulinę staje się źródłem obniżenia wrażliwości na jej działanie. W takim mechanizmie genami „kandydatami insulinooporności” stają się geny odpowiadające za strukturę samego genu, substratów receptora, szlaków metabolicznych, białek regulatorowych syntezy transporterów glukozy, enzymów glikolizy, glikogenogenezy oraz regulacji procesów stymulacji replikacji DNA. Analiza genetyczna wskazuje na znaczenie w rozwoju insulinooporności polimorfizmów genów związanych z jądrowymi receptorami PPAR gamma
9
10
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE
Tabela I. Kryteria zespoïu metabolicznego (zm) u dzieci i mïodzieĝy wg IDF 2007 Table I. Criteria of metabolic syndrome (ms) in children and adolescents, according to IDF 2007
Wiek w latach
OtyïoĂÊ (obwód talii)
Triglicerydy
HDL-cholesterol
CiĂnienie tÚtnicze
StÚĝenie glukozy (mmol/l) lub rozpoznana cukrzyca typu 2
6–10 r.ĝ.
t90 cm
zm nie moĝe byÊ zdiagnozowany, obserwacja w grupach ryzyka
zm nie moĝe byÊ zdiagnozowany, obserwacja w grupach ryzyka
zm nie moĝe byÊ zdiagnozowany, obserwacja w grupach ryzyka
zm nie moĝe byÊ zdiagnozowany, obserwacja w grupach ryzyka
10–16 r.ĝ.
t90 cm lub kryteria dorosïych, jeĂli zawierajÈ niĝsze wartoĂci
t1,7 mmol/l (t150 mg/dl)
<1,03 mmol/l (<40 mg/dl)
skurczowe BP t130 mmHg lub rozkurczowe BPt85 mmHg
t5,6 mmol/l (t100 mg/dl2) lub rozpoznana cukrzyca typu 2, jeĂli t5,6 mmol/l wskazane wykonanie OGTT
>16 r.ĝ i doroĂli
t94 cm – mÚĝczyěni, t80 cm – kobiety (uwzgl. róĝnic etnicznychra)1
t1,7 mmol/l (t150 mg/dl) lub jeĂli leczenie z powodu wysokiego poziomu TG
<40 mg/dl mÚĝczyěni, <50 mg/ dl kobiety lub jeĂli leczenie z powodu niskiego poziomu HDL-C
t100 mg/dl2 lub skurczowe BP t130 mmHg lub rozkurczowe potwierdzona cuBPt85 mmHg lub jeĂli krzyca typu 2 leczenie z powodu wczeĂniej rozpoznanego nadciĂnienia tÚtniczego
1 2
Dla grup etnicznych z rejonów Poïudniowej oraz Poïudniowo-Wschodniej Azji, Japonii, Poïudniowej i ¥rodkowej Ameryki: t90 cm dla mÚĝczyzn, t80 cm dla kobiet. JeĂli poziom glikemii na czczo wynosi 100–125 mg/dl, wskazane przeprowadzenie doustnego testu obciÈĝenia glukozÈ.
(Proliferative Peroxisome Activated Receptor gamma). Zaburzenie genów regulujących adipogenezę powoduje rozwój podstawowej tkanki związanej z insulinoopornością. Nie bez znaczenia pozostają zaburzenia innych „genów kandydatów” np. gen kalpainy 10 – proteazy cytoplazmatycznej uczestniczącej w przemianach metabolicznych, czy gen rezystyny – hormonu tkanki tłuszczowej wpływającego na insulinooporność. Pod uwagę należy wziąć ewentualną rolę polimorfizmu genów związanych z syntezą transporterów glukozy w komórkach, genów odpowiedzialnych za ich translokację do błony komórkowej oraz genów substratów receptora insulinowego i układu fosfatydyloinozytolu. Potencjalnymi „genami kandydatami” są również: gen receptora adrenergicznego beta-3, gen syntazy glikogenowej oraz gen lipazy lipoproteinowej. Nasuwające się wnioski są jednoznaczne, zespół metaboliczny ma charakter poligenowy. Insulinooporność zaburza tolerancję glukozy, co przekłada się na konkretne objawy kliniczne. Nieprawidłowości dotyczą przede wszystkim tkanki mięśniowej, wątroby, tkanki tłuszczowej oraz nerek. Zaburzeniu ulega systemowe działanie insuliny na perfuzję mięśni, działanie antylipolityczne, wpływ na aktywność lipazy lipoproteinowej, apoptozę oraz transport kationów. Na podstawie badań epidemiologicznych wykazano, że wzrost stężenia insuliny jest niezależnym czynnikiem ryzyka całkowitej śmiertelności oraz zwiększa ryzyko chorób serca i naczyń. Działanie wazodilatacyjne oraz antyaterogenne insu-
liny w stężeniach fizjologicznych wynika z aktywacji syntezy tlenku azotu w komórkach endotelium. W warunkach insulinooporności synteza tlenku azotu ulega zahamowaniu, więc insulina pobudza wytwarzanie związków stymulujących mitogenezę oraz zwiększa produkcję wolnych rodników tlenowych. Insulinooporność oraz hiperinsulinizm powodują wzrost ciśnienia tętniczego krwi poprzez stymulację układu współczulnego, wpływ na transport kationów w komórkach ściany naczyniowej, wzrost resorbcji zwrotnej sodu w cewkach proksymalnych nefronu, związanej z nią retencją sodu i wody oraz bezpośrednie stymulowanie proliferacji miocytów ściany naczyniowej. Diagnostyka wczesnych zaburzeń gospodarki węglowodanowej opiera się na ocenie insulinooporności [14]. Dostępnym wskaźnikiem insulinooporności jest stosunek stężeń glukozy do insuliny na czczo (FGIR, fasting glucose to insulin ratio) oraz wskaźnik ilościowy insulinooporności (HOMA), natomiast insulinowrażliwość oznaczamy wskaźnikiem QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check index) [15]. W klinice pediatrycznej ocenę zaburzeń tolerancji glukozy przeprowadza się na podstawie stężeń glukozy oraz insuliny oznaczanych na czczo lub w doustnym teście obciążenia glukozą OGTT. Stężenie insuliny na czczo przekraczające 15 μU/ml lub maksymalna jej wartość w OGTT wyższa niż 150 μU/ml i/lub przekraczająca 75 μU/ml w 120 minut po spożyciu glukozy wskazuje na hiperinsulinemię [15]. Jednak przydatność pojedynczego oznaczenia stężenia insuliny jest wątpliwa P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE z uwagi na cykliczność podstawowego wydzielania insuliny w pulsach co 5 minut [16]. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej wyrażone podwyższeniem stężenia glukozy prowadzą do autooksydacji glukozy i rozwijającego się stresu oksydacyjnego. Dochodzi do zachwiania równowagi między tworzeniem a usuwaniem wolnych rodników tlenowych, co skutkuje obniżeniem stężenia enzymów antyoksydacyjnych (dysmutaza nadtlenkowa, peroksydaza, reduktaza glutationowa). Wolne rodniki tlenowe uszkadzają śródbłonek naczyń (oksydacja białek, lipidów, kwasów nukleinowych), zaburzają procesy krzepnięcia i fibrynolizy oraz obniżają aktywność inhibitora naczyniowej syntezy tlenku azotu [13, 17]. Czułym wskaźnikiem dysfunkcji śródbłonka prowadzącej do wzrostu przepuszczalności dla lipoprotein oraz monocytów jest mikroalbuminuria. W wyniku hiperglikemii rozpoczyna się nieenzymatyczne przyłączanie heksoz, głównie glukozy, do wolnych grup aminowych białek, zwane glikacją. Glikacja jest fizjologicznym procesem determinującym starzenie się białek, nasila się w stanach hiperglikemii (cukrzyca), przyspieszając wystąpienie powikłań w postaci mikroangiopatii, makroangiopatii, retinopatii oraz nefropatii. Przyłączenie glukozy do białek błony podstawnej, kolagenu oraz macierzy pozakomórkowej powoduje jej pogrubienie. Stres oksydacyjny, glikacja białek aktywujących makrofagi oraz oksydacja lipoprotein prowokują przewlekły stan zapalny z wytwarzaniem chemotaksyn inicjujących przyleganie makrofagów do śródbłonka. Makrofagi tkankowe powstałe z monocytów pochłaniają złogi lipidowe, tworzą się komórki piankowate, dochodzi do uszkodzenia ściany naczynia z tworzeniem się blaszki miażdżycowej. Kolejnym charakterystycznym elementem zespołu metabolicznego jest dyslipidemia pozostająca w ścisłym związku z insulinoopornością. Charakteryzuje się ona wzrostem stężenia triglicerydów, obniżeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz wzrostem stężenia małych gęstych lipoprotein LDL. Powstające w warunkach insulinooporności, w wyniku lipolizy, wolne kwasy tłuszczowe hamują wykorzystanie glukozy w mięśniach, zmniejszają syntezę glikogenu i tlenową przemianę glukozy, upośledzają działanie insuliny w wątrobie poprzez hamowanie glikolizy, zwiększenie glukoneogenezy i glikogenolizy oraz tworzenie lipoprotein VLDL. Efektem powyższych zaburzeń jest nagromadzenie triglicerydów oraz długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w komórkach mięśniowych. Dodatkowym źródłem triglicerydów są chylomikrony zawierające egzogenne triglicerydy pokarmowe. Triglicerydemia stymulująca wymianę lipidów między lipoproteinami, w połączeniu ze zmianami aktywności enzymów kontrolujących przemiany lipidowe, powoduje modyfikacje jakościowe składu lipoprotein. Konsekwencją nieprawidłowości jest zmiana fenotypu P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
LDL i HDL. Podatne na oksydację małe gęste lipoproteiny LDL nie są rozpoznawane przez klasyczny receptor LDL i podlegają katabolizmowi przez receptor na makrofagach. Niskie stężenia HDL-cholesterolu wynikają głównie z obniżenia frakcji HDL2, ponadto pojawiają się małe gęste cząsteczki HDL charakteryzujące się przyspieszonym katabolizmem. Stąd w zespole metabolicznym obserwujemy obniżenie stężenia HDL, predysponujące do choroby niedokrwiennej serca. Efektem końcowym niskich stężeń HDL jest upośledzony transport zwrotny cholesterolu z tkanek do wątroby oraz brak prewencji HDL w tworzeniu blaszek miażdżycowych i stabilizacji już istniejących. Wzrost stężenia triglicerydów wiąże się także ze wzrostem poziomu lipoproteiny A posiadającej właściwości inhibitora fibrynolizy. Istotną rolę w patogenezie zespołu metabolicznego odgrywa otyłość, szczególnie centralna, która jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [15, 18, 19]. Otyłość można traktować jako test przesiewowy w kierunku zespołu metabolicznego. Kluczowe znaczenie w rozwoju otyłości odgrywają czynniki genetyczne związane z defektami regulacji łaknienia i sytości. Do przyczyn otyłości należą niedożywienie w okresie płodowym i niemowlęcym oraz brak aktywności fizycznej i nieprawidłowe nawyki żywieniowe. Kryterium podziału otyłości jest rozmieszczenie tkanki tłuszczowej. Otyłość dzielimy na gynoidalną (udowo-pośladkowa) oraz androidalną (wisceralna, brzuszna). Parametrem różnicującym typy otyłości jest stosunek obwodu talii do obwodu bioder na wysokości kolców biodrowych górnych zwany wskaźnikiem talia–biodro (WHR). Za wartości prawidłowe dla kobiet przyjmujemy 0,85, a dla mężczyzn 0,9 [18]. WHR powyżej normy pozwala rozpoznać otyłość brzuszną. Rozmieszczenie tkanki tłuszczowej określają również pomiary grubości fałdu tkanki tłuszczowej, densytometria, tomografia komputerowa oraz rezonans magnetyczny. Tkanka tłuszczowa jest magazynem energii oraz aktywnym gruczołem endokrynnym i parakrynnym [20]. Produkuje ona leptynę odpowiadającą za bilans energetyczny, rezystynę hamującą różnicowanie się adipocytów, regulującą masę tkanki tłuszczowej i wpływającą na insulinooporność. Kluczowym ogniwem zespalającym otyłość z nadciśnieniem tętniczym jest angiotensynogen wytwarzany również w tkance tłuszczowej. Adipocyty wydzielają czynnik martwiczy guza (TNF-D), interleukinę-6, adiponektynę, czynnik transformujący wzrost beta (TGF-E) oraz białko stymulujące acylację [21]. Istotne klinicznie markery stanu zapalnego – CRP, PAI-1 oraz IL-6 – wykazują wyższe stężenie u pacjentów z insulinoopornością niż bez insulinooporności. Ze względu na najczęstsze oznaczanie CRP w codziennej praktyce lekarskiej jest ono markerem o najlepiej udokumentowanym związku z zespołem metabolicznym oraz
11
12
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE powikłaniami sercowo-naczyniowymi [13]. Istotną rolę w regulacji przemiany kwasów tłuszczowych oraz glukozy w wątrobie i mięśniach szkieletowych odgrywa adiponektyna. Zwiększa ona wrażliwość tkanek na insulinę oraz pełni funkcję endogennego czynnika przeciwkrzepliwego. Udowodniono ujemną korelację między stopniem insulinooporności a stężeniem tej adipocytokiny [22]. Niedobór adiponektyny jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego oraz powoduje wzrost powikłań zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia składające się na zespół metaboliczny prowadzą do rozwoju nadciśnienia tętniczego, jednego z głównych czynników chorób układu sercowo-naczyniowego. Wykazano, że insulinooporność oraz hiperinsulinemia występują zarówno u chorych z otyłością i nadciśnieniem tętniczym oraz u chorych z prawidłową masą ciała i nadciśnieniem tętniczym [23, 30]. Aktywność układu współczulnego inicjowana insulinoopornością i hiperinsulinemią powoduje zwiększenie pojemności minutowej serca, natomiast aktywacja adrenergiczna poprzez skurcz naczyń nerkowych i wzrost resorpcji zwrotnej sodu przyczynia się do zwiększenia oporu obwodowego. Proliferacja miocytów ściany naczyniowej stymulowana hiperinsulinemią powoduje przebudowę oraz wzrost sztywności naczyń krwionośnych. Zapobieganie i leczenie Profilaktyka zespołu metabolicznego w dzieciństwie zmniejsza ryzyko jego wystąpienia w życiu dorosłym. Prawidłowa masa ciała, ciśnienie tętnicze, prawidłowy profil lipidowy oraz insulinowrażliwość zmniejszają prawdopodobieństwo rozwoju chorób układu krążenia. Pierwszoplanową rolę odgrywa zmiana stylu życia obejmująca zmianę nawyków żywieniowych oraz zwiększenie aktywności fizycznej [15]. Farmakoterapia w populacji pediatrycznej ma niewielkie zastosowanie i obejmuje leczenie zaburzenia tolerancji glukozy, hiperlipidemii oraz nadciśnienia tętniczego. Modyfikacja zaleceń dietetycznych staje się gwarantem kontrolowanej redukcji masy ciała. Tłuszcze powinny stanowić 25–35% całkowitej podaży kalorycznej, w tym <7% nasyconych kwasów tłuszczowych, <1% kwasów tłuszczowych trans oraz <300 mg/dl cholesterolu. Dla pacjentów z BMI między 85–95c zaleca się obniżenie BMI <85c. Dla dzieci w wieku od 2 do 4 lat redukcja BMI powinna następować z zachowaniem tempa przyrostu masy ciała <1 kg na 2 cm wysokości ciała, natomiast powyżej 4 roku życia należy w czasie wzrostu wysokości ciała utrzymać wartości BMI lub masy ciała. U młodzieży stopniowa redukcja masy ciała celem zmniejszenia BMI wynosi od 1 do 2 kg na miesiąc. Pacjenci z BMI <95c oraz chorobami współistniejącymi powinni redukować swoją masę ciała równolegle z prowadzeniem terapii chorób współistniejących [29].
Aktywność fizyczna powinna być indywidualizowana i obejmować ćwiczenia fizyczne ≥1 godzinny dziennie, poza tym należy wprowadzić ograniczenie korzystania z telewizji i komputera do 2 godzin dziennie. W przypadku utrzymujących się wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego między 90 a 95c lub RR >120/80 mmHg oznaczanych co najmniej trzykrotnie w ciągu miesiąca oraz nadwagi lub otyłości, należy masę ciała zredukować od 1 do 2 kg na miesiąc celem obniżenia BMI poprzez ograniczenie kaloryczności diety oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Leczenie farmakologiczne należy rozważyć po tygodniowej obserwacji w przypadku wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego >95c lub sześciomiesięcznej obserwacji ciśnienia skurczowego lub rozkurczowego >90c. Stężenie triglicerydów w surowicy krwi na poziomie 150–400 mg/dl kwalifikuje pacjenta do ograniczenia w diecie cukrów prostych oraz zmniejszenia podaży tłuszczów nasyconych i trans. Jeśli u pacjentów powyżej 10. roku życia stwierdza się stężenie triglicerydów na poziomie od 150 do 1000 mg/dl oraz nadwagę lub otyłość, konieczna jest konsultacja dietetyczna oraz zwiększenie aktywności fizycznej celem redukcji masy ciała. Pod uwagę bierze się również leczenie fibratami lub niacyną. W przypadku stężeń triglicerydów powyżej 1000 mg/dl zaleceniem podstawowym jest rozważenie leczenia fibratami lub niacyną. Glikemia w surowicy krwi na czczo od 100 do 126 mg/dl oraz nadwaga lub otyłość kwalifikują pacjenta do stopniowej redukcji masy ciała od 1 do 2 kg na miesiąc celem zmniejszenia BMI poprzez ograniczenie kaloryczności diety oraz zwiększenie wysiłku fizycznego. W przypadku glikemii na czczo powyżej 126 mg/dl lub przygodnej glikemii powyżej 200 mg/dl konieczna jest konsultacja endokrynologiczna oraz leczenie cukrzycy [24]. Podsumowując, należy stwierdzić, że podstawowym zaleceniem u wszy-stkich pacjentów zagrożonych rozwojem zespołu metabolicznego powinna być redukcja masy ciała oraz zwiększenie wysiłku fizycznego [25]. Opublikowany w 2007 roku przez IDF (International Diabetes Federation) konsensus dotyczący zespołu metabolicznego u dzieci i młodzieży pozwala wyłonić z populacji pediatrycznej grupę pacjentów narażonych na metaboliczne czynniki ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego, cukrzycy oraz zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Grupa IDF jednocześnie podkreśla, że nie można rozpoznać zespołu metabolicznego u dzieci poniżej 10. roku życia. W przypadku wystąpienia otyłości oraz obciążonego wywiadu rodzinnego (cukrzyca typu 2, dyslipidemia, choroby sercowo-naczyniowe, nadciśnienie tętnicze, otyłość) ta grupa pacjentów wymaga pogłębionej diagnostyki oraz długofalowej obserwacji. Priorytetem staje się P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE wówczas normalizacja masy ciała. U dzieci starszych konieczna jest kwalifikacjia zgodna z definicją IDF. Z uwagi na brak w Polsce reprezentatywnych krajowych norm antropometrycznych obejmujących obwód talii i bioder, zastosowanie tego prostego kryterium staje się poważnym utrudnieniem umożliwiającym rozpoznanie zespołu metabolicznego wg IDF. W tym celu przeprowadzone zostało wieloośrodkowe badanie OLAF-PL0080, którego celem było opracowanie norm ciśnienia tętniczego dla dzieci i młodzieży z równoczesnymi pomiarami obwodów talii i bioder. Wstępne wyniki pomiarów obwodu talii w losowo wybranej grupie dzieci i młodzieży polskiej wykazały zwiększenie obwodu talii w porównaniu z badaniami lokalnymi wykonanymi ponad 8 lat wcześniej oraz zwiększone ryzyko chorób układu krążenia [25, 26].
9.
Ford ES, Ajani UA, Mokdad AH. The metabolic syndrome and concentrations of C-reactive protein among US youth, Diabetes Care, 2005; 28: 878–881.
10. Niemirska A, Litwin M. Definicja zespołu metabolicznego u dzieci i młodzieży, Standardy Medyczne, 2008; 5(2): 117–123. 11. Weiss R, Dziura J. i wsp. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med. 2004; 35: 2362–2374. 12. Zimment P. The metabolic syndrome in children and adolescent – an IDF consensus report, Pediatr Diabetes, 2007; 8(5): 299–306. 13. Kocięcki M. Zespół metaboliczny w roku 2006, Przegląd Kardiodiabetologiczny, 2006; 1(1): 55–60. 14. Janeczko D. Zespół metaboliczny – epidemia XXI wieku, Przew Lek, 2005; 3: 14–27. 15. Zachurzok-Buczyńska A, Małecka-Tendera E. Zespól me-
Podsumowanie Narastający problem otyłości w grupie pediatrycznej i poszukiwanie działań prewencyjnych w rozwoju nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 oraz schorzeń układu krążenia populacji dorosłej skłonił wielu badaczy do wnikliwszej analizy zaburzeń metabolicznych pacjentów wieku rozwojowego. Podejmowane próby ustalenia prostych, dostępnych w codziennej praktyce lekarskiej kryteriów świadczą o wadze problemu oraz trosce o poprawę jakości życia.
taboliczny u dzieci i młodzieży, Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany materii, 2005; 1(3):13–20. 16. Cutfield W, Jefferies C, Jackson W, Robinson E, Hofman P. Evaluation of HOMA and QUICKI as measures of insulin sensitivity in prepubertal children, Pediatr Diabetes, 2003; 4: 119–125. 17. Krasnodębski P. Czynniki ryzyka chorób układu krążenia u pacjentów z cukrzycą typu 2, Przew Lek, 2005; 3:46–52. 18. Bernas M. Kliniczna definicja i ocena otyłości, Terapia, 2005; 5: 7–9. 19. Skowrońska B, Fichna P, Majewska K, Stankiewicz W, Niedziela M. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii, 2005; 1(3): 40–44.
PiĂmiennictwo 1.
Rywik S, Piotrowski W, Pająk A. Nadwaga i otyłość a zaburzenia metaboliczne w losowych próbkach populacji polskiej w wieku 20–74 lat – program POL-MONICA Bis, Med Metabol, 2003; 7: 16–24.
2.
adipocytokine in metabolic syndrome, Clin Sci, 2006; 110:
Litwin M, Śladowska J, Antoniewicz J i wsp. Metabolic Ab-
2007; 20: 875–882. Wyrzykowski B. Historia zespołu metabolicznego, Diabetokardiologia, Choroby Serca i Naczyń, 2005; 2(4):206–213. Erkelens DW, de Bruin TW, Castro Cabezas M. Tupl syndrome, Lancet, 1993; 342: 1536–1537. 6.
7.
8.
me in youths, Pediatr Diabetes, 2007; 8(supp9): 48–54.
in overweight among US children and adolescents, 1999-
in Children With Primary Hypertension, Am J Hypertens,
5.
10(2):269–278. 21. Amemiya S, Dobashi K, Urakami T et al. Metabolic syndro22. Okamoto Y, Kihara S, Funahashi T. Adiponectin: a key
normalities, Insulin Resistance, and Metabolic Syndrome
4.
u dzieci, Family Medicine & Primary Care Review, 2008;
Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD. Prevalence and trends 2000, JAWA 2002; 288: 1728–1732.
3.
20. Fichna P, Skowrońska B. Otyłość oraz zespół metaboliczny
267–278. 23. Waeber B, Feihli F, Ruilope L. Diabetes and hypertension, Blood Press, 2001; 10: 311–321. 24. Steinberger J, Daniels SR, Eckel RH. Progress and Challenges in Metabolic Syndrome in Children and Adolescents, Circulation, 2009; 119: 628–647. 25. Jańczyk W, Litwin M, Socha P. Aktualne spojrzenie na zespół metaboliczny u dzieci i młodzieży, Standardy Medyczne, 2009; 2(6): 222–228.
Modan M, Halkin H, Almog S. Hyperinsuliemia. A link be-
26. Kułaga Z, Litwin M, Zajączkowska MM, Wasilewska A, Mo-
tween hypertension obesity and glucose intolerance, J Clin
rawiec-Knysek A, Różdżynska A, Zespół Badaczy OLAF:
Invest 1985; 75: 809–817.
Porównanie wartości obwodu talii i bioder dzieci i młodzie-
Kaplan NM. The deadly quartet. Upper-body obesity, glu-
ży polskiej w wieku 7–18 lat z wartościami referencyjnymi
cose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension,
dla oceny ryzyka sercowo-naczyniowego – wyniki wstępne
Arch Intern Med, 1989; 149:1514–1520.
projektu badawczego OLAF (PL0080), Standardy Medycz-
Lemieux I, Pascot A, Couillard C. Hypertriglyceridemic
ne, 2008; 4(5): 473–485.
waist: A marker of the atherogenic metabolic triad (hype-
27. Zimmet P, Alberti G, Kaufman F, Tajima N et al. The meta-
rinsulinemi; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in
bolic syndrome in children and adolescents, Lancet, 2007;
men? Circulation, 2000; 102: 179–184.
369(9579): 2059–2061.
P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
13
14
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE 28. Kim JH, Kwon HS, Park YM, Lim SY et al.: Are the pa-
30. Beilin L, Huang RC. Childhood obesity, hypertension, the
tients with metabolic syndrome as defined by international
metabolic syndrome and adult cardiovascular disease,
diabetes criteria more insulin resistant than NCEP-ATP III
Clin Exp Pharmacol Physiol, 2008; 35: 409–411.
criteria? Diabetologia, 2006; 49: 236–383. 29. Mikkola I, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M et al. Metabolic syndrome in connection with BMI in young Finnish male adults, Diabetes Res Clin Pract, 2007; 76: 404–409.
P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
7
Zespóï metaboliczny u dzieci i mïodzieĝy Metabolic Syndrome in children and adolescents Aurelia Sieluĝycka
STRESZCZENIE Historia zespoïu metabolicznego siÚga poczÈtku XVII i XVIII wieku i wiÈĝe siÚ z nazwiskami dwóch wybitnych anatomów i lekarzy – Nicolaasa Tulpa oraz Joannesa Babtisty Morgagniego. CzÚstoĂÊ wystÚpowania zespoïu metabolicznego w populacji pediatrycznej jest trudna do oceny z uwagi na zaleĝnoĂÊ od przyjÚtych norm dla parametrów skïadowych zespoïu. W badaniach przeprowadzonych przez Mieczysïawa Litwina stwierdzono, ĝe czÚstoĂÊ wystÚpowania zespoïu metabolicznego wynosi 3% u dzieci polskich bez nadciĂnienia oraz okoïo 21% u dzieci z nadciĂnieniem tÚtniczym. ZïoĝonoĂÊ wystÚpujÈcych nieprawidïowoĂci zmusza do wyïonienia jednoznacznych diagnostycznie kryteriów zespoïu metabolicznego. Próby zdeğniowania zespoïu metabolicznego podejmowano od czasu pierwszych obserwacji klinicznych. W 2007 roku değnicjÚ zespoïu metabolicznego u dzieci i mïodzieĝy okreĂliïa IDF (International Diabetes Federation). Zespóï metaboliczny charakteryzuje siÚ wystÚpowaniem zaburzeñ lipidowych, nietolerancji glukozy oraz nadciĂnienia tÚtniczego. Udowodniono zwiÈzek miÚdzy wystÚpowaniem tego zespoïu w wieku rozwojowym a zwiÚkszonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w póěniejszym okresie ĝycia. W obliczu narastajÈcej w spoïeczeñstwie epidemii otyïoĂci i jej zwiÈzku z wieloma schorzeniami cywilizacyjnymi, proğlaktykÚ zespoïu metabolicznego naleĝy wdroĝyÊ juĝ w wieku rozwojowym. Poszukiwanie dziaïañ prewencyjnych w rozwoju nadciĂnienia tÚtniczego, cukrzycy typu 2 oraz schorzeñ ukïadu krÈĝenia populacji dorosïej skïoniïo wielu badaczy do wnikliwszej analizy zaburzeñ metabolicznych pacjentów wieku rozwojowego. Podejmowane próby ustalenia prostych, dostÚpnych w codziennej praktyce lekarskiej kryteriów ĂwiadczÈ o wadze problemu oraz trosce o poprawÚ jakoĂci ĝycia. Sïowa kluczowe: zespóï metaboliczny, değ nicja, klasyğ kacja, leczenie
ABSTRACT The history of the metabolic syndrome dates back to the beginning of the 17th and 18th century. The research on diseases which are a part of the syndrome is associated with the names of the two distinguished anatomists and doctors – the Dutch Nicolaas Tulp and the Italian Joannes Babtista Morgagni. The frequency of occurrence of the metabolic syndrome is difğcult to assess, due to the dependence of component parameters of the syndrome upon accepted norms. In the research conducted by Mieczysïaw Litwin, it was claimed that the frequency of occurrence of the metabolic syndrome in Polish children is 3% and approximately 21% in children with arterial hypertension. The complexity of anomalies which occur, compels one to form diagnostically unambiguous criteria for the metabolic syndrome. Attempts at değning the metabolic syndrome have been made since the ğrst clinical observations were conducted. In 2007, the değnition of the metabolic syndrome in children and adolescents was provided by IDF (International Diabetes Federation). The metabolic syndrome is characterized by the occurrence of lipid disorders, glucose intolerance and arterial hypertension. A connection was proved between the presence of the syndrome at the developmental age, and an increased risk of cardiovascular diseases in later stages of one’s life. In the face of a growing obesity epidemic present in societies, and consequently numerous civilization diseases, the prophylaxis of the metabolic syndrome ought to be implemented as early as at the developmental age. Seeking preventive measures in the development of arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus and cardiovascular system disorders in the adult population induced many researchers to a deeper analysis of metabolic disorders in patients at the developmental age. Attempts at determining criteria which are simple and available in every-day medical practice show the signiğ cance of the problem, as well as the concern about improving the quality of life. Key words: metabolic syndrome, değ nition, classiğ cation, treatment
Definicja
CzÚstoĂÊ wystÚpowania
Zespół metaboliczny jest koincydencją zaburzeń lipidowych, nietolerancji glukozy oraz nadciśnienia tętniczego. Udowodniono związek między występowaniem tego zespołu w wieku rozwojowym a zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w późniejszym okresie życia.
W 2001 roku częstość występowania zespołu metabolicznego w populacji polskiej w wieku od 20 do 74 lat oceniono na 20,6% w grupie mężczyzn oraz na 17,4% w grupie kobiet. Obserwuje się dwukrotny wzrost częstości występowania tego zespołu u mężczyzn i ponad trzykrotny u kobiet w porównaniu z danymi
P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
Pediatr Pol 2011; 86 (1): 7–14 © 2011 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne Otrzymano/Received: 24.08.2010 Zaakceptowano do druku/Accepted: 15.10.2010 Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Kierownik: prof.dr hab.n med. Mieczysïawa Czerwionka-SzaĠarska KonĠikt interesu/ ConĠicts of interest: Autorka pracy nie zgïasza konĠiktu interesów Adres do korespondencji/ Address for correspondence: dr n. med. Aurelia Sieluĝycka Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy ul. Skïodowskiej 9 85-094 Bydgoszcz tel. 052 585 48 50 e-mail:[email protected]
8
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE z 1988 roku. Wzrost częstości występowania zespołu metabolicznego wiązał się równolegle ze wzrostem częstości występowania otyłości [1]. Badania przeprowadzone na populacji dorosłych Amerykanów przedstawiono w raporcie Centrum for Disease Control and Prevention. Kryteria rozpoznania spełniło 22% badanych, częstość występowania zespołu metabolicznego dla mężczyzn między 20–29 rokiem życia wynosiła 7%, dla kobiet 6%, a u nastolatków między 12–19 rokiem życia mieściła się między 2–9% [2]. Ocena częstości występowania zespołu metabolicznego w populacji pediatrycznej jest trudna z uwagi na zależność od przyjętych norm dla parametrów składowych zespołu. W badaniach przeprowadzonych przez M. Litwina stwierdzono, że częstość występowania zespołu metabolicznego u dzieci polskich wynosi 3% oraz około 21% u dzieci z nadciśnieniem tętniczym [3]. Rys historyczny Historia zespołu metabolicznego ma swój początek w XVII i XVIII wieku. Badania schorzeń wchodzących w skład zespołu wiążą się z nazwiskami dwóch wybitnych anatomów i lekarzy – Holendra Nicolaasa Tulpa oraz Włocha Joannesa Babtisty Morgagniego [4]. Na łamach tygodnika medycznego „Lancet” wydanego w 1993 roku grupa autorów holenderskich dokonała analizy dzieła doktora Tulpy Obserwacje medyczne (Observationes medicae). Holenderski lekarz opisał pacjenta z hipertriglicerydemią (mleczne osocze), określił jej przyczyny (otyłość, nadmierne spożycie mleka) oraz zdefiniował powikłania (zaburzenia krzepnięcia, nagła śmierć sercowa) [5]. Podobnej analizy, lecz dorobku naukowego Joannesa Babtisty Morgagniego, dokonała grupa autorów włoskich. Sławę Morgagniemu przyniosło dzieło O siedzibie i przyczynach chorób badanych przez anatoma (De sedibus et causis morborum per anatomem indagatis). Autor przedstawia człowieka bardzo otyłego, z czerwoną twarzą oraz krótką i grubą szyją, z objawami kamicy pęcherza moczowego, skarżącego się na bóle głowy i senność, z obrzękami stóp, prawostronnym porażeniem połowiczym i afazją. Autorzy włoscy zwracają uwagę, że Morgagni trafnie zaobserwował związek przyczynowo-skutkowy między otyłością a objawami i powikłaniami nadciśnienia tętniczego. Dalej w swoich obserwacjach klinicznych posunął się szwedzki badacz Eskila Kylina. W pracy opublikowanej w 1923 roku na łamach niemieckiego tygodnika medycznego „Zentralblatt für innere Medizin” autor zasugerował, że nadciśnienie tętnicze, hiperglikemia oraz hiperurikemia stanowią zespół chorobowy. Wpływ płci na typy otyłości odkrył w 1947 roku diabetolog francuski Jean Vague. Badacz ten udowodnił znaczenie męskiego typu otyłości w rozwoju cukrzycy, miażdżycy oraz dny moczanowej [4].
Analityczne spojrzenie na wiele jednostek chorobowych pozwoliło polskiemu profesorowi Jakubowi Węgierko wysunąć trafne wnioski na temat skojarzenia cukrzycy z innymi jednostkami chorobowymi. Jego oryginalny podział cukrzycy dokonany w pracy Znaczenie praktyczne podziału cukrzycy na poszczególne postacie pozwala jednoznacznie zauważyć, że cukrzyca przebiegająca z miażdżycą tętnic, otyłością, nadciśnieniem tętniczym, dną oraz kamicą wątrobową dotyczy przeważnie pacjentów starszych, z nadwagą lub prawidłową masą ciała. Definicja zespołu metabolicznego kształtowała się jeszcze przez wiele lat. Wnikliwe obserwacje kliniczne dwóch włoskich badaczy Piero Avogato i Gaetano Crepaldiego pozwoliły na sformułowanie wniosków, że współwystępowanie trzech zależnych od siebie zaburzeń metabolicznych, hiperlipidemii, otyłości oraz cukrzycy może tworzyć odrębny zespół. Doniesienia te przedstawiono na pierwszym zjeździe European Association for the Study of Diabetes (EASD) w roku 1965. Po raz pierwszy pojęcie „zespołu metabolicznego” wprowadzili badacze niemieccy M. Hanefeld i W. Leonhardt. Opublikowany w 1981 roku artykuł Das metabolische Syndrome przedstawia definicję zespołu metabolicznego obejmującą jego elementy składowe, przyczyny oraz powikłania. Autorzy uzasadniają, że predyspozycja genetyczna, brak ruchu oraz nadmierne spożywanie pokarmów sprzyjają rozwojowi zespołu, na który składają się otyłość, hiperlipidemia, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze oraz dna. Następstwem zaburzeń metabolicznych jest wzrost zapadalności na chorobę niedokrwienną serca, stłuszczenie wątroby oraz kamicę żółciową. Elementem wspólnym dla trzech zaburzeń jest hiperinsulinemia [6]. W 1988 roku amerykański endokrynolog, profesor Gerald Reaven w pracy Role of insulin resistance in human disease dla czynników ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych zaproponował nazwę „zespołu X”, sugerując jednocześnie istotną rolę insulinooporności w patogenezie zaburzeń. Na szczególną uwagę zasługuje fakt występowania zespołu X u pacjentów z prawidłową masą ciała. Nowy termin tzw. „śmiertelny kwartet” nie obejmujący oporności na insulinę, zdefiniował w 1989 roku inny wybitny amerykański uczony, profesor Norman Kaplan [7]. Potrzeba wczesnej identyfikacji pacjentów zagrożonych występowaniem zaburzeń metabolicznych przyczyniła się do poszukiwania praktycznych metod diagnostycznych. Lemieux i wsp. przebadali grupę zdrowych mężczyzn, określając obwód talii oraz stężenie triglicerydów, i w oparciu o analizę uzyskanych wyników wyłonili osoby z metabolicznymi czynnikami ryzyka [8]. Na triadę zaburzeń składają się hiperinsulinemia, wzrost stężenia apolipoproteiny B oraz cząsteczek LDL. P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE Insulinooporność z hiperinsulinemią, nadciśnienie tętnicze, otyłość, dyslipidemia, hiperglikemia, cukrzyca oraz współwystępowanie hiperurykemii, mikroalbuminurii, dysfunkcji śródbłonka, stanu prozakrzepowego oraz stanu pozapalnego są elementami składowymi zespołu metabolicznego. W badaniach populacyjnych nie jest możliwa ocena wszystkich parametrów biochemicznych. Nie dziwią więc poszukiwania jednoznacznych, powszechnie dostępnych, łatwych i tanich metod diagnostycznych zespołu metabolicznego. Historia definiowania zespołu metabolicznego oraz wnikliwość wielu badaczy pozwoliły na wczesną profilaktykę ryzyka rozwoju miażdżycy, cukrzycy typu 2 i powikłań naczyniowych. Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego W obliczu narastającej w społeczeństwie epidemii otyłości i jej związku z wieloma schorzeniami cywilizacyjnymi profilaktykę zespołu metabolicznego należy wdrożyć już w wieku rozwojowym. Zespół metaboliczny określamy jako współwystępowanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej oraz nadciśnienia tętniczego. Wspólnym mianownikiem jest otyłość centralna i związana z nią insulinooporność. Istotnym elementem zespołu metabolicznego są czynniki zwiększające ryzyko rozwoju miażdżycy. Składają się na nie insulinooporność, hiperinsulinemia, hiperpreinsulinemia, hiperleptynemia, upośledzenie tolerancji glukozy, obniżenie stężenia testosteronu w surowicy krwi u mężczyzn, wzrost stężenia testosteronu w surowicy krwi u kobiet, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperurykemia, zwiększenie stężenia fibrynogenu w surowicy, upośledzenie fibrynolizy, nadciśnienie tętnicze oraz choroba niedokrwienna serca. Złożoność występujących nieprawidłowości zmusza do wyłonienie jednoznacznych diagnostycznie kryteriów zespołu metabolicznego. Próby zdefiniowania zespołu metabolicznego i określenia kombinacji patologii podejmowano od czasu pierwszych obserwacji klinicznych. W 1998 roku WHO (World Health Organization) określiła zespół metaboliczny jako współwystępowanie cukrzycy lub nietolerancji glukozy, lub hiperglikemii na czczo, lub insulinooporności oraz dwa z następujących kryteriów – wzrost WHR (Weist to Hip Ratio), wskaźnik talia–biodro, wzrost stężenia TG (triglicerydy), wzrost ciśnienia tętniczego (RR), mikroalbuminuria. W 2001 roku zmodyfikowano powyższe kryteria i wg National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III) uwzględniono trzy z następujących: glukoza na czczo powyżej 110 mg/dl, obwód talii, TG, HDL-C (HDL-cholesterol), RR [28]. International Diabetes Federation (IDF) w 2005 roku podkreśliła znaczenie otyłości centralnej (obwód P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
talii) oraz dwóch kryteriów z: TG, HDL-C, RR, glukozy na czczo powyżej 110 mg/dl lub cukrzycy. Do rozpoznania zespołu metabolicznego u dzieci powszechnie stosuje się kryteria antropometryczne, metaboliczne oraz hemodynamiczne. Po modyfikacji NCEP/ATP III z 2005 roku w definicji zespołu metabolicznego u dzieci uwzględnia się obwód talii ≥90 cm, TG≥110 mg/dl, HDL-cholesterol <40 mg/dl, SBP i/lub DBP≥90c, glukoza ≥110 mg/dl [9, 10]. Ze względu na znaczne różnice w odsetku dzieci z zespołem metabolicznym w zależności od użytej definicji oraz trudności diagnostyczne wynikające z dynamiki okresu rozwojowego poszukuje się kryteriów czułych oraz swoistych dla populacji pediatrycznej. W tym celu zmodyfikowano kryteria NCEP/ATP III i WHO, rozpoznając zespół metaboliczny u dzieci z BMI≥2 SDS, SBP i/lub DBP≥ 95c., TG ≥95 mg/dl dla wieku, płci i rasy, HDL-cholesterol <5 mg/dl dla wieku, płci i rasy, glukoza po 2 godzinach w doustnym teście obciążenia glukozą OGTT (oral glucose tolerance test) >140 mg/dl [10, 11]. W 2007 roku definicję zespołu metabolicznego u dzieci i młodzieży określiła IDF (International Diabetes Federation) (Tab I.) [3]. Do rozpoznania zespołu metabolicznego konieczne jest stwierdzenie otyłości centralnej oraz spełnienie dwóch z czterech pozostałych kryteriów [12, 27]. Patomechanizm zespołu metabolicznego W patogenezie zespołu metabolicznego istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne, środowiskowe oraz otyłość. Ogniwem wspólnym zaburzeń jest otyłość centralna i związana z nią insulinooporność. Insulinoopornością określamy nieadekwatną odpowiedź organizmu w zakresie metabolizmu węglowodanów, lipidów i białek w stosunku do ilości wydzielanej lub podanej insuliny [13]. Insulina jest hormonem anabolicznym wywołującym efekt metaboliczny poprzez połączenie ze swoistym receptorem. Przekształcenie i internalizacja receptora wywołuje efekty postreceptorowe uruchamiające procesy metaboliczne. Podlegają one insulinowej regulacji, powodując aktywację kaskady białek czynnościowych lub regulatorowych. Defekt genetyczny któregokolwiek ze szlaków metabolicznych regulowanych przez insulinę staje się źródłem obniżenia wrażliwości na jej działanie. W takim mechanizmie genami „kandydatami insulinooporności” stają się geny odpowiadające za strukturę samego genu, substratów receptora, szlaków metabolicznych, białek regulatorowych syntezy transporterów glukozy, enzymów glikolizy, glikogenogenezy oraz regulacji procesów stymulacji replikacji DNA. Analiza genetyczna wskazuje na znaczenie w rozwoju insulinooporności polimorfizmów genów związanych z jądrowymi receptorami PPAR gamma
9
10
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE
Tabela I. Kryteria zespoïu metabolicznego (zm) u dzieci i mïodzieĝy wg IDF 2007 Table I. Criteria of metabolic syndrome (ms) in children and adolescents, according to IDF 2007
Wiek w latach
OtyïoĂÊ (obwód talii)
Triglicerydy
HDL-cholesterol
CiĂnienie tÚtnicze
StÚĝenie glukozy (mmol/l) lub rozpoznana cukrzyca typu 2
6–10 r.ĝ.
t90 cm
zm nie moĝe byÊ zdiagnozowany, obserwacja w grupach ryzyka
zm nie moĝe byÊ zdiagnozowany, obserwacja w grupach ryzyka
zm nie moĝe byÊ zdiagnozowany, obserwacja w grupach ryzyka
zm nie moĝe byÊ zdiagnozowany, obserwacja w grupach ryzyka
10–16 r.ĝ.
t90 cm lub kryteria dorosïych, jeĂli zawierajÈ niĝsze wartoĂci
t1,7 mmol/l (t150 mg/dl)
<1,03 mmol/l (<40 mg/dl)
skurczowe BP t130 mmHg lub rozkurczowe BPt85 mmHg
t5,6 mmol/l (t100 mg/dl2) lub rozpoznana cukrzyca typu 2, jeĂli t5,6 mmol/l wskazane wykonanie OGTT
>16 r.ĝ i doroĂli
t94 cm – mÚĝczyěni, t80 cm – kobiety (uwzgl. róĝnic etnicznychra)1
t1,7 mmol/l (t150 mg/dl) lub jeĂli leczenie z powodu wysokiego poziomu TG
<40 mg/dl mÚĝczyěni, <50 mg/ dl kobiety lub jeĂli leczenie z powodu niskiego poziomu HDL-C
t100 mg/dl2 lub skurczowe BP t130 mmHg lub rozkurczowe potwierdzona cuBPt85 mmHg lub jeĂli krzyca typu 2 leczenie z powodu wczeĂniej rozpoznanego nadciĂnienia tÚtniczego
1 2
Dla grup etnicznych z rejonów Poïudniowej oraz Poïudniowo-Wschodniej Azji, Japonii, Poïudniowej i ¥rodkowej Ameryki: t90 cm dla mÚĝczyzn, t80 cm dla kobiet. JeĂli poziom glikemii na czczo wynosi 100–125 mg/dl, wskazane przeprowadzenie doustnego testu obciÈĝenia glukozÈ.
(Proliferative Peroxisome Activated Receptor gamma). Zaburzenie genów regulujących adipogenezę powoduje rozwój podstawowej tkanki związanej z insulinoopornością. Nie bez znaczenia pozostają zaburzenia innych „genów kandydatów” np. gen kalpainy 10 – proteazy cytoplazmatycznej uczestniczącej w przemianach metabolicznych, czy gen rezystyny – hormonu tkanki tłuszczowej wpływającego na insulinooporność. Pod uwagę należy wziąć ewentualną rolę polimorfizmu genów związanych z syntezą transporterów glukozy w komórkach, genów odpowiedzialnych za ich translokację do błony komórkowej oraz genów substratów receptora insulinowego i układu fosfatydyloinozytolu. Potencjalnymi „genami kandydatami” są również: gen receptora adrenergicznego beta-3, gen syntazy glikogenowej oraz gen lipazy lipoproteinowej. Nasuwające się wnioski są jednoznaczne, zespół metaboliczny ma charakter poligenowy. Insulinooporność zaburza tolerancję glukozy, co przekłada się na konkretne objawy kliniczne. Nieprawidłowości dotyczą przede wszystkim tkanki mięśniowej, wątroby, tkanki tłuszczowej oraz nerek. Zaburzeniu ulega systemowe działanie insuliny na perfuzję mięśni, działanie antylipolityczne, wpływ na aktywność lipazy lipoproteinowej, apoptozę oraz transport kationów. Na podstawie badań epidemiologicznych wykazano, że wzrost stężenia insuliny jest niezależnym czynnikiem ryzyka całkowitej śmiertelności oraz zwiększa ryzyko chorób serca i naczyń. Działanie wazodilatacyjne oraz antyaterogenne insu-
liny w stężeniach fizjologicznych wynika z aktywacji syntezy tlenku azotu w komórkach endotelium. W warunkach insulinooporności synteza tlenku azotu ulega zahamowaniu, więc insulina pobudza wytwarzanie związków stymulujących mitogenezę oraz zwiększa produkcję wolnych rodników tlenowych. Insulinooporność oraz hiperinsulinizm powodują wzrost ciśnienia tętniczego krwi poprzez stymulację układu współczulnego, wpływ na transport kationów w komórkach ściany naczyniowej, wzrost resorbcji zwrotnej sodu w cewkach proksymalnych nefronu, związanej z nią retencją sodu i wody oraz bezpośrednie stymulowanie proliferacji miocytów ściany naczyniowej. Diagnostyka wczesnych zaburzeń gospodarki węglowodanowej opiera się na ocenie insulinooporności [14]. Dostępnym wskaźnikiem insulinooporności jest stosunek stężeń glukozy do insuliny na czczo (FGIR, fasting glucose to insulin ratio) oraz wskaźnik ilościowy insulinooporności (HOMA), natomiast insulinowrażliwość oznaczamy wskaźnikiem QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check index) [15]. W klinice pediatrycznej ocenę zaburzeń tolerancji glukozy przeprowadza się na podstawie stężeń glukozy oraz insuliny oznaczanych na czczo lub w doustnym teście obciążenia glukozą OGTT. Stężenie insuliny na czczo przekraczające 15 μU/ml lub maksymalna jej wartość w OGTT wyższa niż 150 μU/ml i/lub przekraczająca 75 μU/ml w 120 minut po spożyciu glukozy wskazuje na hiperinsulinemię [15]. Jednak przydatność pojedynczego oznaczenia stężenia insuliny jest wątpliwa P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE z uwagi na cykliczność podstawowego wydzielania insuliny w pulsach co 5 minut [16]. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej wyrażone podwyższeniem stężenia glukozy prowadzą do autooksydacji glukozy i rozwijającego się stresu oksydacyjnego. Dochodzi do zachwiania równowagi między tworzeniem a usuwaniem wolnych rodników tlenowych, co skutkuje obniżeniem stężenia enzymów antyoksydacyjnych (dysmutaza nadtlenkowa, peroksydaza, reduktaza glutationowa). Wolne rodniki tlenowe uszkadzają śródbłonek naczyń (oksydacja białek, lipidów, kwasów nukleinowych), zaburzają procesy krzepnięcia i fibrynolizy oraz obniżają aktywność inhibitora naczyniowej syntezy tlenku azotu [13, 17]. Czułym wskaźnikiem dysfunkcji śródbłonka prowadzącej do wzrostu przepuszczalności dla lipoprotein oraz monocytów jest mikroalbuminuria. W wyniku hiperglikemii rozpoczyna się nieenzymatyczne przyłączanie heksoz, głównie glukozy, do wolnych grup aminowych białek, zwane glikacją. Glikacja jest fizjologicznym procesem determinującym starzenie się białek, nasila się w stanach hiperglikemii (cukrzyca), przyspieszając wystąpienie powikłań w postaci mikroangiopatii, makroangiopatii, retinopatii oraz nefropatii. Przyłączenie glukozy do białek błony podstawnej, kolagenu oraz macierzy pozakomórkowej powoduje jej pogrubienie. Stres oksydacyjny, glikacja białek aktywujących makrofagi oraz oksydacja lipoprotein prowokują przewlekły stan zapalny z wytwarzaniem chemotaksyn inicjujących przyleganie makrofagów do śródbłonka. Makrofagi tkankowe powstałe z monocytów pochłaniają złogi lipidowe, tworzą się komórki piankowate, dochodzi do uszkodzenia ściany naczynia z tworzeniem się blaszki miażdżycowej. Kolejnym charakterystycznym elementem zespołu metabolicznego jest dyslipidemia pozostająca w ścisłym związku z insulinoopornością. Charakteryzuje się ona wzrostem stężenia triglicerydów, obniżeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz wzrostem stężenia małych gęstych lipoprotein LDL. Powstające w warunkach insulinooporności, w wyniku lipolizy, wolne kwasy tłuszczowe hamują wykorzystanie glukozy w mięśniach, zmniejszają syntezę glikogenu i tlenową przemianę glukozy, upośledzają działanie insuliny w wątrobie poprzez hamowanie glikolizy, zwiększenie glukoneogenezy i glikogenolizy oraz tworzenie lipoprotein VLDL. Efektem powyższych zaburzeń jest nagromadzenie triglicerydów oraz długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w komórkach mięśniowych. Dodatkowym źródłem triglicerydów są chylomikrony zawierające egzogenne triglicerydy pokarmowe. Triglicerydemia stymulująca wymianę lipidów między lipoproteinami, w połączeniu ze zmianami aktywności enzymów kontrolujących przemiany lipidowe, powoduje modyfikacje jakościowe składu lipoprotein. Konsekwencją nieprawidłowości jest zmiana fenotypu P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
LDL i HDL. Podatne na oksydację małe gęste lipoproteiny LDL nie są rozpoznawane przez klasyczny receptor LDL i podlegają katabolizmowi przez receptor na makrofagach. Niskie stężenia HDL-cholesterolu wynikają głównie z obniżenia frakcji HDL2, ponadto pojawiają się małe gęste cząsteczki HDL charakteryzujące się przyspieszonym katabolizmem. Stąd w zespole metabolicznym obserwujemy obniżenie stężenia HDL, predysponujące do choroby niedokrwiennej serca. Efektem końcowym niskich stężeń HDL jest upośledzony transport zwrotny cholesterolu z tkanek do wątroby oraz brak prewencji HDL w tworzeniu blaszek miażdżycowych i stabilizacji już istniejących. Wzrost stężenia triglicerydów wiąże się także ze wzrostem poziomu lipoproteiny A posiadającej właściwości inhibitora fibrynolizy. Istotną rolę w patogenezie zespołu metabolicznego odgrywa otyłość, szczególnie centralna, która jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [15, 18, 19]. Otyłość można traktować jako test przesiewowy w kierunku zespołu metabolicznego. Kluczowe znaczenie w rozwoju otyłości odgrywają czynniki genetyczne związane z defektami regulacji łaknienia i sytości. Do przyczyn otyłości należą niedożywienie w okresie płodowym i niemowlęcym oraz brak aktywności fizycznej i nieprawidłowe nawyki żywieniowe. Kryterium podziału otyłości jest rozmieszczenie tkanki tłuszczowej. Otyłość dzielimy na gynoidalną (udowo-pośladkowa) oraz androidalną (wisceralna, brzuszna). Parametrem różnicującym typy otyłości jest stosunek obwodu talii do obwodu bioder na wysokości kolców biodrowych górnych zwany wskaźnikiem talia–biodro (WHR). Za wartości prawidłowe dla kobiet przyjmujemy 0,85, a dla mężczyzn 0,9 [18]. WHR powyżej normy pozwala rozpoznać otyłość brzuszną. Rozmieszczenie tkanki tłuszczowej określają również pomiary grubości fałdu tkanki tłuszczowej, densytometria, tomografia komputerowa oraz rezonans magnetyczny. Tkanka tłuszczowa jest magazynem energii oraz aktywnym gruczołem endokrynnym i parakrynnym [20]. Produkuje ona leptynę odpowiadającą za bilans energetyczny, rezystynę hamującą różnicowanie się adipocytów, regulującą masę tkanki tłuszczowej i wpływającą na insulinooporność. Kluczowym ogniwem zespalającym otyłość z nadciśnieniem tętniczym jest angiotensynogen wytwarzany również w tkance tłuszczowej. Adipocyty wydzielają czynnik martwiczy guza (TNF-D), interleukinę-6, adiponektynę, czynnik transformujący wzrost beta (TGF-E) oraz białko stymulujące acylację [21]. Istotne klinicznie markery stanu zapalnego – CRP, PAI-1 oraz IL-6 – wykazują wyższe stężenie u pacjentów z insulinoopornością niż bez insulinooporności. Ze względu na najczęstsze oznaczanie CRP w codziennej praktyce lekarskiej jest ono markerem o najlepiej udokumentowanym związku z zespołem metabolicznym oraz
11
12
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE powikłaniami sercowo-naczyniowymi [13]. Istotną rolę w regulacji przemiany kwasów tłuszczowych oraz glukozy w wątrobie i mięśniach szkieletowych odgrywa adiponektyna. Zwiększa ona wrażliwość tkanek na insulinę oraz pełni funkcję endogennego czynnika przeciwkrzepliwego. Udowodniono ujemną korelację między stopniem insulinooporności a stężeniem tej adipocytokiny [22]. Niedobór adiponektyny jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego oraz powoduje wzrost powikłań zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia składające się na zespół metaboliczny prowadzą do rozwoju nadciśnienia tętniczego, jednego z głównych czynników chorób układu sercowo-naczyniowego. Wykazano, że insulinooporność oraz hiperinsulinemia występują zarówno u chorych z otyłością i nadciśnieniem tętniczym oraz u chorych z prawidłową masą ciała i nadciśnieniem tętniczym [23, 30]. Aktywność układu współczulnego inicjowana insulinoopornością i hiperinsulinemią powoduje zwiększenie pojemności minutowej serca, natomiast aktywacja adrenergiczna poprzez skurcz naczyń nerkowych i wzrost resorpcji zwrotnej sodu przyczynia się do zwiększenia oporu obwodowego. Proliferacja miocytów ściany naczyniowej stymulowana hiperinsulinemią powoduje przebudowę oraz wzrost sztywności naczyń krwionośnych. Zapobieganie i leczenie Profilaktyka zespołu metabolicznego w dzieciństwie zmniejsza ryzyko jego wystąpienia w życiu dorosłym. Prawidłowa masa ciała, ciśnienie tętnicze, prawidłowy profil lipidowy oraz insulinowrażliwość zmniejszają prawdopodobieństwo rozwoju chorób układu krążenia. Pierwszoplanową rolę odgrywa zmiana stylu życia obejmująca zmianę nawyków żywieniowych oraz zwiększenie aktywności fizycznej [15]. Farmakoterapia w populacji pediatrycznej ma niewielkie zastosowanie i obejmuje leczenie zaburzenia tolerancji glukozy, hiperlipidemii oraz nadciśnienia tętniczego. Modyfikacja zaleceń dietetycznych staje się gwarantem kontrolowanej redukcji masy ciała. Tłuszcze powinny stanowić 25–35% całkowitej podaży kalorycznej, w tym <7% nasyconych kwasów tłuszczowych, <1% kwasów tłuszczowych trans oraz <300 mg/dl cholesterolu. Dla pacjentów z BMI między 85–95c zaleca się obniżenie BMI <85c. Dla dzieci w wieku od 2 do 4 lat redukcja BMI powinna następować z zachowaniem tempa przyrostu masy ciała <1 kg na 2 cm wysokości ciała, natomiast powyżej 4 roku życia należy w czasie wzrostu wysokości ciała utrzymać wartości BMI lub masy ciała. U młodzieży stopniowa redukcja masy ciała celem zmniejszenia BMI wynosi od 1 do 2 kg na miesiąc. Pacjenci z BMI <95c oraz chorobami współistniejącymi powinni redukować swoją masę ciała równolegle z prowadzeniem terapii chorób współistniejących [29].
Aktywność fizyczna powinna być indywidualizowana i obejmować ćwiczenia fizyczne ≥1 godzinny dziennie, poza tym należy wprowadzić ograniczenie korzystania z telewizji i komputera do 2 godzin dziennie. W przypadku utrzymujących się wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego między 90 a 95c lub RR >120/80 mmHg oznaczanych co najmniej trzykrotnie w ciągu miesiąca oraz nadwagi lub otyłości, należy masę ciała zredukować od 1 do 2 kg na miesiąc celem obniżenia BMI poprzez ograniczenie kaloryczności diety oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Leczenie farmakologiczne należy rozważyć po tygodniowej obserwacji w przypadku wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego >95c lub sześciomiesięcznej obserwacji ciśnienia skurczowego lub rozkurczowego >90c. Stężenie triglicerydów w surowicy krwi na poziomie 150–400 mg/dl kwalifikuje pacjenta do ograniczenia w diecie cukrów prostych oraz zmniejszenia podaży tłuszczów nasyconych i trans. Jeśli u pacjentów powyżej 10. roku życia stwierdza się stężenie triglicerydów na poziomie od 150 do 1000 mg/dl oraz nadwagę lub otyłość, konieczna jest konsultacja dietetyczna oraz zwiększenie aktywności fizycznej celem redukcji masy ciała. Pod uwagę bierze się również leczenie fibratami lub niacyną. W przypadku stężeń triglicerydów powyżej 1000 mg/dl zaleceniem podstawowym jest rozważenie leczenia fibratami lub niacyną. Glikemia w surowicy krwi na czczo od 100 do 126 mg/dl oraz nadwaga lub otyłość kwalifikują pacjenta do stopniowej redukcji masy ciała od 1 do 2 kg na miesiąc celem zmniejszenia BMI poprzez ograniczenie kaloryczności diety oraz zwiększenie wysiłku fizycznego. W przypadku glikemii na czczo powyżej 126 mg/dl lub przygodnej glikemii powyżej 200 mg/dl konieczna jest konsultacja endokrynologiczna oraz leczenie cukrzycy [24]. Podsumowując, należy stwierdzić, że podstawowym zaleceniem u wszy-stkich pacjentów zagrożonych rozwojem zespołu metabolicznego powinna być redukcja masy ciała oraz zwiększenie wysiłku fizycznego [25]. Opublikowany w 2007 roku przez IDF (International Diabetes Federation) konsensus dotyczący zespołu metabolicznego u dzieci i młodzieży pozwala wyłonić z populacji pediatrycznej grupę pacjentów narażonych na metaboliczne czynniki ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego, cukrzycy oraz zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Grupa IDF jednocześnie podkreśla, że nie można rozpoznać zespołu metabolicznego u dzieci poniżej 10. roku życia. W przypadku wystąpienia otyłości oraz obciążonego wywiadu rodzinnego (cukrzyca typu 2, dyslipidemia, choroby sercowo-naczyniowe, nadciśnienie tętnicze, otyłość) ta grupa pacjentów wymaga pogłębionej diagnostyki oraz długofalowej obserwacji. Priorytetem staje się P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE wówczas normalizacja masy ciała. U dzieci starszych konieczna jest kwalifikacjia zgodna z definicją IDF. Z uwagi na brak w Polsce reprezentatywnych krajowych norm antropometrycznych obejmujących obwód talii i bioder, zastosowanie tego prostego kryterium staje się poważnym utrudnieniem umożliwiającym rozpoznanie zespołu metabolicznego wg IDF. W tym celu przeprowadzone zostało wieloośrodkowe badanie OLAF-PL0080, którego celem było opracowanie norm ciśnienia tętniczego dla dzieci i młodzieży z równoczesnymi pomiarami obwodów talii i bioder. Wstępne wyniki pomiarów obwodu talii w losowo wybranej grupie dzieci i młodzieży polskiej wykazały zwiększenie obwodu talii w porównaniu z badaniami lokalnymi wykonanymi ponad 8 lat wcześniej oraz zwiększone ryzyko chorób układu krążenia [25, 26].
9.
Ford ES, Ajani UA, Mokdad AH. The metabolic syndrome and concentrations of C-reactive protein among US youth, Diabetes Care, 2005; 28: 878–881.
10. Niemirska A, Litwin M. Definicja zespołu metabolicznego u dzieci i młodzieży, Standardy Medyczne, 2008; 5(2): 117–123. 11. Weiss R, Dziura J. i wsp. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med. 2004; 35: 2362–2374. 12. Zimment P. The metabolic syndrome in children and adolescent – an IDF consensus report, Pediatr Diabetes, 2007; 8(5): 299–306. 13. Kocięcki M. Zespół metaboliczny w roku 2006, Przegląd Kardiodiabetologiczny, 2006; 1(1): 55–60. 14. Janeczko D. Zespół metaboliczny – epidemia XXI wieku, Przew Lek, 2005; 3: 14–27. 15. Zachurzok-Buczyńska A, Małecka-Tendera E. Zespól me-
Podsumowanie Narastający problem otyłości w grupie pediatrycznej i poszukiwanie działań prewencyjnych w rozwoju nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 oraz schorzeń układu krążenia populacji dorosłej skłonił wielu badaczy do wnikliwszej analizy zaburzeń metabolicznych pacjentów wieku rozwojowego. Podejmowane próby ustalenia prostych, dostępnych w codziennej praktyce lekarskiej kryteriów świadczą o wadze problemu oraz trosce o poprawę jakości życia.
taboliczny u dzieci i młodzieży, Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany materii, 2005; 1(3):13–20. 16. Cutfield W, Jefferies C, Jackson W, Robinson E, Hofman P. Evaluation of HOMA and QUICKI as measures of insulin sensitivity in prepubertal children, Pediatr Diabetes, 2003; 4: 119–125. 17. Krasnodębski P. Czynniki ryzyka chorób układu krążenia u pacjentów z cukrzycą typu 2, Przew Lek, 2005; 3:46–52. 18. Bernas M. Kliniczna definicja i ocena otyłości, Terapia, 2005; 5: 7–9. 19. Skowrońska B, Fichna P, Majewska K, Stankiewicz W, Niedziela M. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii, 2005; 1(3): 40–44.
PiĂmiennictwo 1.
Rywik S, Piotrowski W, Pająk A. Nadwaga i otyłość a zaburzenia metaboliczne w losowych próbkach populacji polskiej w wieku 20–74 lat – program POL-MONICA Bis, Med Metabol, 2003; 7: 16–24.
2.
adipocytokine in metabolic syndrome, Clin Sci, 2006; 110:
Litwin M, Śladowska J, Antoniewicz J i wsp. Metabolic Ab-
2007; 20: 875–882. Wyrzykowski B. Historia zespołu metabolicznego, Diabetokardiologia, Choroby Serca i Naczyń, 2005; 2(4):206–213. Erkelens DW, de Bruin TW, Castro Cabezas M. Tupl syndrome, Lancet, 1993; 342: 1536–1537. 6.
7.
8.
me in youths, Pediatr Diabetes, 2007; 8(supp9): 48–54.
in overweight among US children and adolescents, 1999-
in Children With Primary Hypertension, Am J Hypertens,
5.
10(2):269–278. 21. Amemiya S, Dobashi K, Urakami T et al. Metabolic syndro22. Okamoto Y, Kihara S, Funahashi T. Adiponectin: a key
normalities, Insulin Resistance, and Metabolic Syndrome
4.
u dzieci, Family Medicine & Primary Care Review, 2008;
Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD. Prevalence and trends 2000, JAWA 2002; 288: 1728–1732.
3.
20. Fichna P, Skowrońska B. Otyłość oraz zespół metaboliczny
267–278. 23. Waeber B, Feihli F, Ruilope L. Diabetes and hypertension, Blood Press, 2001; 10: 311–321. 24. Steinberger J, Daniels SR, Eckel RH. Progress and Challenges in Metabolic Syndrome in Children and Adolescents, Circulation, 2009; 119: 628–647. 25. Jańczyk W, Litwin M, Socha P. Aktualne spojrzenie na zespół metaboliczny u dzieci i młodzieży, Standardy Medyczne, 2009; 2(6): 222–228.
Modan M, Halkin H, Almog S. Hyperinsuliemia. A link be-
26. Kułaga Z, Litwin M, Zajączkowska MM, Wasilewska A, Mo-
tween hypertension obesity and glucose intolerance, J Clin
rawiec-Knysek A, Różdżynska A, Zespół Badaczy OLAF:
Invest 1985; 75: 809–817.
Porównanie wartości obwodu talii i bioder dzieci i młodzie-
Kaplan NM. The deadly quartet. Upper-body obesity, glu-
ży polskiej w wieku 7–18 lat z wartościami referencyjnymi
cose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension,
dla oceny ryzyka sercowo-naczyniowego – wyniki wstępne
Arch Intern Med, 1989; 149:1514–1520.
projektu badawczego OLAF (PL0080), Standardy Medycz-
Lemieux I, Pascot A, Couillard C. Hypertriglyceridemic
ne, 2008; 4(5): 473–485.
waist: A marker of the atherogenic metabolic triad (hype-
27. Zimmet P, Alberti G, Kaufman F, Tajima N et al. The meta-
rinsulinemi; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in
bolic syndrome in children and adolescents, Lancet, 2007;
men? Circulation, 2000; 102: 179–184.
369(9579): 2059–2061.
P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11
13
14
ARTYKU REDAKCYJNY / LEADING ARTICLE 28. Kim JH, Kwon HS, Park YM, Lim SY et al.: Are the pa-
30. Beilin L, Huang RC. Childhood obesity, hypertension, the
tients with metabolic syndrome as defined by international
metabolic syndrome and adult cardiovascular disease,
diabetes criteria more insulin resistant than NCEP-ATP III
Clin Exp Pharmacol Physiol, 2008; 35: 409–411.
criteria? Diabetologia, 2006; 49: 236–383. 29. Mikkola I, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M et al. Metabolic syndrome in connection with BMI in young Finnish male adults, Diabetes Res Clin Pract, 2007; 76: 404–409.
P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 6 , n r 1, s t y c z e ñ – l u t y 2 0 11