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A Hamiltonian formulation of the Pais–Uhlenbeck oscillator that yields a stable and unitary quantum system
110.818
LA PIEL EN EL CONTEXTO DE LA MEDICINA Y SUS ESPECIALIDADES
común: el 4-6% en el caso del intestino y el 1% en el hepático2 . También se ha descrito por transfusiones de productos sanguíneos irradiados y no irradiados, en pacientes con síndromes de inmunodeficiencias o que recibieron quimioterapia3,4.
Enfermedad injerto contra huésped
FISIOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED Casi 4 décadas atrás, Billingham definió 3 requisitos necesarios para el desarrollo de esta reacción5 . – En primer lugar, el órgano trasplantado debe contener linfocitos T inmunocompetentes. Esta inoculación de células linfoides puede ocurrir de forma natural en la transfusión maternofetal, o como consecuencia de tratamientos médicos en transfusiones sanguíneas, trasplantes de órganos sólidos o de médula ósea, y proveer a los receptores de un número importante de células inmunocompetentes extrañas que inducen la enfermedad. – La segunda condición es la disparidad antigénica entre el huésped y el donante. Las células linfoides del órgano donado proliferan y atacan a los antígenos que reconocen como extraños en el tejido del huésped. Médulas genéticamente idénticas del mismo paciente (autóloga) o de gemelos monocigotos (singénica) pueden inducir una forma menor autolimitada de la enfermedad, con el compromiso cutáneo característico de la forma clásica aguda, o bien con manifestaciones esclerodermiformes y liquenoides correspondientes a la forma crónica6-8.
Ricardo Galimbertia, Ana Carbajosaa, Diana Subizara, Alicia Kowalczuka, Isabel Hidalgo-Parraa, Ana Giachettia, Margarita Giardellia, Damian Ferrarioa, Ana Morandib y Adrián Pierinic a
Servicio de Dermatología. Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA). Buenos Aires. Argentina. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA). Buenos Aires. Argentina. c Servicio de Dermatología Pediátrica. Hospital J.P. Garrahan. Buenos Aires. Argentina. b
La enfermedad injerto contra huésped (EICH) es la complicación más frecuente entre los supervivientes a largo plazo de trasplantes de órganos. Se trata de un proceso sistémico con manifestaciones cutáneas características, que puede aparecer tras el trasplante de órganos que contengan células de estirpe linfoide. Debido al creciente éxito de la realización de trasplantes como tratamiento de enfermedades neoplásicas o no neoplásicas, la incidencia de esta complicación ha aumentado notablemente. El propósito de este trabajo es proveer una actualización en la enfermedad, enfatizando los aspectos cutáneos e histológicos de sus variantes aguda y crónica. La EICH ocurre luego del trasplante de un órgano, cuando células linfoides inmunocompetentes del tejido donado presentan una activación y expansión clonal que les permite montar una respuesta inmunitaria celular destructiva contra los tejidos del receptor, cuando éste es inmunoincompetente. El resultado es una severa enfermedad multisistémica, con una alta mortalidad. La principal causa de la EICH es el trasplante de médula ósea (TMO), tanto alogénica (entre 2 individuos genéticamente distintos) como autóloga (del mismo individuo). En el TMO alogénico, esta complicación puede presentarse hasta en un 40-80% de los casos1 ; la incidencia luego del trasplante de un órgano sólido es menos
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PUNTOS CLAVE – La enfermedad injerto contra huésped ocurre tras el trasplante de órganos que contengan células de estirpe linfoide, que desarrollan una respuesta inmunitaria destructiva contra los tejidos del huésped. – El receptor del injerto se encuentra inmunodeprimido por los tratamientos previos de quimio o radioterapia, por lo que es incompetente para rechazar las células extrañas. – La principal causa de la enfermedad injerto contra huésped es el trasplante de médula ósea, tanto alogénica como autóloga; en el primer caso hay una incidencia del 40-80%. – La disparidad antigénica del complejo HLA (antígenos leucocitarios humanos) es el prinicipal factor de riesgo para desarrollar esta complicación. – El cuadro clínico puede presentarse en forma aguda, dentro de los 100 días de realizado el trasplante, o en forma crónica, a los 100 días posteriores a éste. – Las manifestaciones cutáneas de la forma aguda pueden comenzar como un exantema maculopapular de predominio acral, y llegar hasta un cuadro similar a la necrólisis epidérmica tóxica, asociados o no a compromiso gastrointestinal y hepático.
Palabras clave: Dermatopatología. Eosinófilos. Dermatitis eosinofílicas. Key words: Dermatopathology. Eosinophils. Eosinophilic dermatitis.
– Las manifestaciones de la forma crónica semejan las de una enfermedad de tipo autoinmunitaria, con lesiones cutáneas de tipo liquenoides y esclerodermiformes.
Correspondencia: Dr. R. Galimberti. Gascón 450, Capital Federal. Buenos Aires. Argentina. Correo electrónico: [email protected]
– La mortalidad alcanza el 40%, debida generalmente a sepsis.
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– El requisito final es la incompetencia del huésped para rechazar las células extrañas. Las células del donante contienen antígenos leucocitarios humanos (HLA) extraños al receptor, que son destruidos por el sistema inmunitario del huésped normal, pero la profunda inmunodepresión producida por regímenes previos de quimio o radioterapia a la que son sometidos estos pacientes para evitar la respuesta del huésped contra el injerto, los hace incompetentes para tal respuesta. Estudios recientes han aportado datos sobre la fisiopatología, tanto en términos de interacciones entre células T alorreactivas y aloantígenos del huésped, como con respecto a la profunda desregulación de las citocinas que caracteriza a la EICH2 ; destaca el importante papel de éstas últimas, así como los tratamientos preablativos, el tipo de trasplante, la heterogeneidad y el número de células T trasplantadas, el papel del aparato gastrointestinal y el del endotelio vascular. Los tratamientos preparativos del receptor (quimio y/o radioterapia) suponen toxicidad para los diferentes tejidos, particularmente la piel y el tejido gastrointestinal. Citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) α y la interleucina (IL) 1 son liberadas por macrófagos, y células epiteliales y del tracto digestivo en respuesta a esta agresión, y como consecuencia se produce la proliferación de linfocitos T y la secreción de IL-2 e interferón (IFN) γ. La IL-2, bajo la influencia de citocinas reguladoras, tales como IL-12, IFN-γ e IL-18, es la gran amplificadora de la respuesta inmunitaria, e induce la expansión clonal y diferenciación de las células alorreactivas CD4+ y CD8+ en células efectoras de tipo Th1 citotóxicas, que finalmente conducen a la apoptosis de las células blanco. Las células T activadas producen una cascada de citocinas que incluyen IL2, IL-3, IL-4, IFN-γ y TNF-α, que activan linfocitos, macrófagos y células natural killer (NK); de esta manera se produce el ataque tanto del tejido del huésped como del donante5,9-13. El daño a la mucosa intestinal también lleva a la traslocación de liposacáridos de la flora normal intestinal y otras moléculas inmunoestimuladas de la luz intestinal a la circulación, con lo que se propaga la tormenta de citocinas. Actualmente, se analiza la relación entre el TNF-α y las endotoxinas de la flora intestinal, ya que la descontaminación intestinal podría llevar a la disminución de la gravedad de la EICH y podría minimizar las lesiones cutáneas e intestinales14. Varios estudios experimentales sugieren que la administración de anticuerpos anti-TNF-α disminuye en un 70% la mortalidad asociada a la EICH15. El desarrollo de la enfermedad depende del número de células inmunocompetentes transferidas con el injerto; es frecuente después del TMO, de hígado o de intestino delgado (órganos que contienen un número sustancial de linfocitos), pero es muy rara luego del trasplante de órganos sólidos con poco contenido linfoide, como el corazón y el riñón. En el TMO interviene una población heterogénea de linfocitos, ya sean vírgenes, de memoria (CD45 RO), CD4, CD8, CD4-CD8 negativos, etc.; cada subpoblación posee un papel en la fisiopatogenia de la Piel. 2005;20(9):443-9
EICH16-19. Los linfocitos T vírgenes desencadenan una respuesta inmunitaria primaria al ser estimulados por los aloantígenos, que es más lenta y de menor intensidad que la desarrollada por los linfocitos T de memoria maduros, a través de una respuesta inmunitaria secundaria; esto explicaría la menor incidencia de EICH en la infusión de sangre de cordón umbilical, rica en linfocitos T vírgenes20. La eliminación de células T activadas por anticuerpos monoclonales u otras técnicas desalientan la respuesta inmunitaria; los linfocitos CD4-CD8 doble negativos serían supresores de la respuesta inmunitaria16,21. El endotelio vascular sistémico es potencialmente la primera área de contacto con los antígenos del huésped y estarían implicados en la patogenia de la enfermedad. Las células endoteliales, a través de las moléculas de adhesión (selectinas e integrinas), participan en la activación y la migración de leucocitos en la respuesta inflamatoria11. La fisiopatogenia de la EICH crónica permanece poco definida, debida a células T alo y autorreactivas. Las células T maduras derivadas del donante son sujetas a selección tímica para la eliminación de clones autorreactivos; pero en la EICH crónica algunas células T especificas contra el huésped escapan a la eliminación y al sistema HLA, de manera que permanentemente persisten clones alo y autorreactivos. Esta falla puede entenderse porque el timo posfetal es menos eficiente para esta función (característica que se acentúa con la edad), por la inmunodepresión preponderante en estos pacientes y por el antecedente frecuente de una EICH aguda, con el daño tímico esperable22. Los sobrevivientes a largo plazo de los TMO alogénicos generan células supresoras antígeno-específicas que interactúan con las células autorreactivas; en cambio, los pacientes con EICH crónica generan células supresoras no específicas que favorecen la inmunodepresión global. La EICH crónica se caracteriza por daño epitelial mediado por células mononucleares y fibrosis. Los linfocitos citotóxicos CD8+ predominan en los infiltrados y pueden inducir directamente el daño epitelial, aunque otros efectores, como las células NK, los macrófagos, los mastocitos o las citocinas, pueden también mediar la citotoxicidad. Mediadores solubles estimulan la proliferación tanto de fibroblastos como la producción de colágeno; a la vez, la activación crónica y degranulación de los mastocitos contribuye a la inducción de fibrosis23. Alternativamente, los linfocitos T alorreactivos pueden desarrollar una respuesta similar a Th2, por la influencia de IL-4 e IL-10, y promover la activación policlonal. La activación policlonal de células B puede resultar en numerosos autoanticuerpos, incluidos antinucleares, antimúsculo liso, antimitocondriales, antitiroides, anticélulas parietales, antiepiteliales, antieritrocitarios, antiplaquetarios, antirreceptor de acetilcolina y antifactor reumatoide. Estos autoanticuerpos circulantes o fijos no son detectables en todos los pacientes y no se ha probado que haya relación causal con las manifestaciones clínicas, excepto en los casos de autoanticuerpos antitrombocitos y miastenia gravis5,21. 38
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Figura 1. Enfermedad injerto contra huésped aguda. Eritema palmar; maculopápulas eritematosas en tronco.
Figura 2. Enfermedad injerto contra huésped aguda. Eritema plantar con afectación simétrica.
FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED Se han identificado varios factores asociados con un riesgo aumentado para desarrollar la EICH, que incluyen la histocompatibilidad HLA, la edad y el sexo5,24. La total histocompatibilidad de los TMO es posible en el trasplante de médula autóloga (derivada del mismo paciente) o singénica (de hermanos gemelos monocigotos); los demás trasplantes son alogénicos e implican la disparidad antigénica del complejo mayor o menor de histocompatibilidad. La mayoría de las células del organismo poseen proteínas en su superficie, llamadas HLA, responsables del reconocimiento antigénico. Si las células T del donante atacan a las células antigénicamente diferentes del receptor del injerto, el resultado es la EICH. Las células T del donante habitualmente se hacen tolerantes después de aproximadamente 6 meses, y aprenden a vivir con las células del receptor. Esto contrasta con lo que ocurre en los trasplantes de órganos sólidos, en los que las células T del receptor nunca se hacen tolerantes, y los pacientes deben recibir medicación inmunosupresora por el resto de sus vidas para prevenir el rechazo2 . Luego de un TMO alogénico óptimo (donante hermano con HLA idéntico, o receptor con quimioprofilaxis), el riesgo de desarrollar un grado II a IV de EICH es del 40 al 50%; la incidencia aumenta a un 60% con disparidad de un antígeno HLA, y a un 75 y un 90% con disparidad de 2 y 3 antígenos, respectivamente. La sobrevida en un TMO alogénico está directamente relacionada con el grado de compatibilidad HLA. Tanto en el trasplante autólogo como en el singénico, dado que la histocompatibilidad es perfecta, disminuye la incidencia de EICH; pero la desventaja estriba en que sin el estímulo que proporciona la diferencia antigénica, las células T singénicas aceptan los antígenos tumorales de las células tumorales residuales, por lo que se pierde el efecto injerto contra leucemia y los índices de recaída son mayores.
La incidencia de EICH aumenta con la edad del receptor. En menores de 20 años es del 25%, mientras que en los mayores de 50, puede ascender al 75%. Los pacientes varones tienen mayor riesgo de desarrollar una EICH, particularmente si el donante es mujer. Incluso, receptores masculinos de una médula ósea idéntica de una hermana tienen mayor riesgo que las pacientes mujeres que reciben médulas compatibles de un hermano (un 53 y un 42%, respectivamente). Por último, el factor de riesgo predominante en la EICH crónica es el antecedente de una EICH aguda25. CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED La EICH puede presentarse en una forma aguda, que usualmente comienza entre el día 7 y el 21 posterior al trasplante, y consiste en una tríada de dermatitis, enteritis y hepatitis, y una forma crónica que se presenta a partir del cuarto mes y está caracterizada por un síndrome de tipo autoinmunitario dirigido contra múltiples órganos. Es infrecuente la forma hiperaguda que aparece en la primera semana postrasplante. Enfermedad injerto contra huésped hiperaguda Existe un grave compromiso generalizado, con fiebre alta, hepatitis, alteraciones hidroelectrolíticas y shock. El mecanismo de producción podría ser una superproducción de citocinas. Enfermedad injerto contra huésped aguda Se caracteriza por un daño epitelial selectivo que afecta a la piel, el tracto digestivo y el hígado. Su frecuencia alcanza al 90% de los receptores de injertos26. La piel es el órgano afectado con mayor frecuencia y más tempranamente27. Las manifestaciones incluyen prurito moderado y una erupción inicial consistente en máculas y pápulas eritematosas diseminadas en el tronco, el cuello y los pies; pueden verse pápulas perifoliculares, consideradas por algunos autores como indicadores del diagnóstico28. Es característico el compromiso acral, con eritema palmoplantar y coloración violácea de los pabellones auriculares (figs. 1 y 2). Ha sido poco Piel. 2005;20(9):443-9
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El compromiso gastrointestinal y/o hepático usualmente se asocia al cutáneo, aunque puede aparecer aislado; las manifestaciones son digestivas, como náuseas, vómitos, diarrea, malabsorción, dolor abdominal, íleo y ascitis (grados 1 a 4), y el compromiso hepático se presenta con aumento enzimático, ictericia y hepatomegalia. Puede haber pancitopenia por supresión medular. En ausencia de signos cutáneos, el diagnóstico de EICH debe realizarse a través del estudio histológico del epitelio gastrointestinal o el recto26.
Figura 3. Enfermedad injerto contra huésped aguda. Eritema generalizado; despegamiento epidérmico correspondiente al grado más grave de afección.
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documentado el compromiso de la mucosa, ya que es difícil distinguirlo de la mucositis inducida por quimioterapia. En un 6% de los casos se observa necrosis epidérmica con signo de Nikolsky positivo, localizada en los sitios de presión o ampliamente diseminada, que semeja un cuadro de necrólisis epidérmica tóxica (fig. 3)29. También pueden ser manifestaciones iniciales de la enfermedad un exantema escarlatiniforme o morbiliforme con posterior descamación, o un aspecto variceliforme. Con frecuencia se observan alteraciones residuales postinflamatorias, como máculas hiperpigmentadas, o una combinación de hiper e hipopigmentación30. Dependiendo de la extensión del compromiso, la EICH aguda se clasifica en 4 estadios; el pronóstico está directamente relacionado con la gravedad y la extensión del compromiso, con una mortalidad de 15-40% que ocurre principalmente por sepsis: a) estadio 1: la superficie cutánea afectada no supera el 25% de la superficie total; b) estadio 2: el compromiso es del 25 al 50%; c) estadio 3: afección mayor del 50% (es una eritrodermia), y d) estadio 4: vesículas y ampollas.
a
Aspectos histológicos de la enfermedad injerto contra huésped aguda La infiltración linfocítica y los cambios citopáticos de los queratinocitos son los rasgos más importantes de la enfermedad aguda. El infiltrado de células T compromete el plexo vascular superficial de la dermis, con algunos linfocitos dispersos en la epidermis; característicamente, existen linfocitos agrupados alrededor de queratinocitos disqueratóticos. Este signo es denominado necrosis celular satélite, y representa a linfocitos donados activados que reconocen las células del huésped, por lo que se lo considera ilustrativo de la patogenia. En las formas graves, se observan desde hendiduras hasta la completa separación dermoepidérmica (fig. 4)31-33. Al igual que las manifestaciones clínicas, los signos histológicos son clasificados en 4 grados: a) grado 1: vacuolización de la capa basal; b) grado 2: vacuolización de la capa basal y aislados queratinocitos necróticos; c) grado 3: hendiduras subepidérmicas y numerosos queratinocitos necróticos, y d) grado 4: necrosis que abarca toda la epidermis y separación dermoepidérmica completa. Además del histopatológico, existen otros métodos de diagnóstico, como la hibridización in situ para cromosomas X o Y, usada en casos de incompatibilidad de sexos entre donante y receptor, para documentar el infiltrado de células donantes en los tejidos, o inmunotinciones para marcadores de HLA donados a fin de determinar el porcentaje de células donantes en sangre periférica.
b
Figura 4. Enfermedad injerto contra huésped aguda: a) alteración vacuolar de células basales, células disqueratósicas, escaso infiltrado inflamatorio y formación de hendiduras subepidérmicas; b) mayor aproximación que pone de manifiesto la epidermis con degeneración vacuolar de la capa basal y necrosis de los queratinocitos. Piel. 2005;20(9):443-9
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Figura 5. Enfermedad injerto contra huésped crónica. Queilitis y mucositis.
Enfermedad injerto contra huésped crónica Esta forma de presentación afecta al 60-70% de los pacientes que sobrevivieron el período agudo posterior a un trasplante; la incidencia es menor en niños22. El compromiso cutáneo está presente en el 90 al 100% de los pacientes, con especial afección de la mucosa oral (fig. 5). Típicamente se presenta después del tercer mes del trasplante aunque en un 5% de los casos puede aparecer luego del año. En un 32% de los casos, resulta a partir de la enfermedad aguda (forma progresiva); un 36% de los casos surge luego de un período libre de síntomas (forma quiescente), y en un 30% no presenta antecedentes agudos previos (forma de novo). La forma progresiva presenta la mayor mortalidad22. El compromiso puede ser limitado, con afección cutánea y hepática exclusiva, o extensivo, con afección cutánea generalizada o de múltiples órganos; éste último reviste peor pronóstico. Las manifestaciones cutáneas principales son las liquenoides y esclerodermiformes; ambas pueden desarrollarse espontáneamente o ser desencadenadas por radiación ultravioleta (UV), traumatismos físicos o infecciones. Las manifestaciones liquenoides generalmente son signos tempranos en el curso de la enfermedad y consisten en pápulas violáceas, pruriginosas, del tipo liquen plano, que comienzan en las palmas y las plantas, y luego se generalizan con una distribución atípica; en raras ocasiones pueden presentarse vesículas o ampollas. Las uñas pueden ser distróficas con pterigium, estrías longitudinales o fragilidad, que en ocasiones persisten aún con remisión del cuadro cutáneo (fig. 6), al igual que la alopecia. El encanecimiento prematuro del cabello, las cejas y las pestañas puede ocurrir incluso en niños (fig. 7). Los órganos genitales pueden comprometerse con riesgo de fimosis y estrecheces vaginales34. Todos estos cambios pueden involucionar, persistir indefinidamente o progresar a la forma esclerodermoide. Las lesiones esclerodermoides aparecen tardíamente como placas localizadas o generalizadas de piel indurada, esclerosada, con bordes poco definidos y pérdida de anexos. Afectan al tronco y las extremidades proxi45
Figura 6. Enfermedad injerto contra huésped crónica. Distrofia ungueal, pterigion; despigmentación.
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Figura 7. Enfermedad injerto contra huésped crónica. Placa alopécica de piel atrófica, indurada, en la región temporoparietal.
males, limitadas a áreas de inflamación previa o se generalizan y conducen a contracturas articulares graves o úlceras35,36. Se han descrito casos con neuropatía periférica axonal en las placas de esclerosis de las piernas de individuos con EICH37. El compromiso ocasional del tejido subcutáneo y la fascia puede remedar una fascitis eosinofílica, que afecta preferentemente a las áreas laterales del tronco y las proximales de los miembros. Los cambios poiquilodérmicos se encuentran a menudo en cara y cuerpo (fig. 8). Las manifestaciones extracutáneas de la EICH crónica corresponden a las enfermedades de tipo autoinmunitarios, y algunos pacientes cumplen los criterios diagnósticos de lupus eritematoso sistémico. La afección ocular causa irritación, ardor, xeroftalmia y fotofobia por destrucción irreversible de las glándulas lagrimales, e incluso pitting corneales y ulceraciones. La afección de la mucosa oral, presente en un 80% de los pacientes, se inicia con xerostomía, enrojecimiento, cambios del tipo liquen plano y atrofia, con ausencia o disminución de las papilas linguales; la infección secundaria con virus y hongos es la regla. Su progresión lleva Piel. 2005;20(9):443-9
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Figura 8. Enfermedad injerto contra huésped crónica: a) esclerosis y cambios poiquilodermiformes en el cuello; b) esclerosis e hiperpigmentación en el tronco.
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Figura 9. Enfermedad injerto contra huésped crónica. Atrofia epidérmica con escasa vacuolización de la capa basal y marcada esclerosis de la dermis papilar y reticular.
a esofagitis crónica, con disfagia, ulceraciones y fibrosis. El compromiso intestinal es infrecuente, ya sea con los síntomas característicos de la forma aguda de la enfermedad u obstrucciones por fibrosis intestinal. La ictericia, la hiperbilirrubinemia y la hipertransaminemia indican compromiso hepático, que raramente progresa a la insuficiencia, la cirrosis o la hipertensión portal. La bronquiolitis obliterante es una manifestación tardía, que cursa con tos, disnea, bronquitis o sinusitis recurrentes; estos pacientes presentan pobre respuesta a la terapéutica y mal pronóstico. Aun en ausencia de este compromiso, la bronquiectasia lleva a frecuentes infecciones, a menudo con especies de Pseudomonas. Los calambres musculares son síntomas frecuentes, la miositis con debilidad muscular y elevación de las enzimas musculares puede comenzar como una miopatía proximal. En casos graves puede observarse compromiso de las fascias, con contracturas articulares. La miastenia gravis se ha asociado a la enfermedad. Las citopenias son comunes; la trombocitopenia es de mal pronóstico. Piel. 2005;20(9):443-9
La EICH crónica causa una importante disfunción inmunitaria, con una alta morbimortalidad secundaria a la infección. Aspectos histológicos de la enfermedad injerto contra huésped crónica. La fase temprana de la EICH crónica corresponde a la forma liquenoide, con un infiltrado linfocitario en la dermis superficial, con moderada exocitosis e infiltrado perineural. La epidermis está engrosada con acantosis, hiperqueratosis, paraqueratosis e hipergranulosis. Incluye un grado variable de queratinocitos necróticos, a veces con necrosis celular satélite. La fase tardía o esclerodermoide se caracteriza por marcada atrofia epidérmica, destrucción progresiva de anexos y fibrosis de la dermis papilar, con discreto infiltrado pericapilar. La vacuolización o necrosis de los queratinocitos basales es escasa (fig. 9). PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED El tratamiento preventivo es la clave para el abordaje de la EICH. La combinación de ciclosporina y metotrexato durante los primeros 100 días parece ser más eficaz que el uso de cada fármaco de forma aislada, con una disminución de la incidencia a un 15-40% de casos. Los intentos exitosos para disminuir el desarrollo de la forma aguda no han arrojado resultados similares en la crónica; se ha recurrido a la administración prolongada de ciclosporina o a la adición de inmunoglobulina, tacrolimus, talidomida o anticuerpos monoclonales, además de dosis decrecientes de globulina antitimocito, como regímenes previos22. Otras modalidades profilácticas propuestas incluyen irradiación corporal total, administración de metilprednisona en bolo, o la triple asociación de ciclosporina, metotrexato y corticoides. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED AGUDA Las lesiones cutáneas moderadas pueden responder a emolientes o corticoides tópicos de mediana potencia. Los corticoides sistémicos administrados en forma convencional o en pulsos, a dosis altas, son el tratamiento 46
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de inicio electivo para las formas moderadas o graves. La ciclosporina y la globulina antitimocito se utilizan en caso de resistencia a los corticoides, ya que son menos efectivas en el tratamiento inicial. Ensayos terapéuticos actuales sugieren que anticuerpos monoclonales, como el infliximab y el etanercept, son útiles en la enfermedad refractaria a los corticoides15. Como segunda elección, la terapia con tacrolimus, daclizumab, micofenolato mofetil, talidomida y la fototerapia UV-A y UV-B han resultado beneficiosas. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA La terapéutica de primera línea es la ciclosporina A asociada a prednisona; el uso de tacrolimus o sirolimus en lugar de ciclosporina ha resultado una opción beneficiosa. Algunos autores han descrito resultados prometedores con hidroxicloroquina asociada a ciclosporina, o micofenolato mofetil con prednisona e inhibidores de la calcineurina22. Como terapia de segunda línea, la fotoféresis extracorpórea y la fototerapia con UV-A1 han resultado efectivos35; la talidomida se usa especialmente cuando hay compromiso de las mucosas34. NOTA El Hospital Italiano de Buenos Aires es el principal centro de trasplantes de órganos en Argentina, en el que se han realizado, hasta la actualidad, más de 600 trasplantes, tanto de órganos sólidos como de médula ósea, en adultos y niños. Fue en esta institución donde se realizó el primer trasplante hepático en el país en 1988, y en este momento se han superado las 500 intervenciones. Este importante caudal de pacientes nos brinda continua experiencia para evaluar las diversas complicaciones de índole inflamatoria, infecciosa y tumoral asociadas a este tratamiento.
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LA PIEL EN EL CONTEXTO DE LA MEDICINA Y SUS ESPECIALIDADES
común: el 4-6% en el caso del intestino y el 1% en el hepático2 . También se ha descrito por transfusiones de productos sanguíneos irradiados y no irradiados, en pacientes con síndromes de inmunodeficiencias o que recibieron quimioterapia3,4.
Enfermedad injerto contra huésped
FISIOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED Casi 4 décadas atrás, Billingham definió 3 requisitos necesarios para el desarrollo de esta reacción5 . – En primer lugar, el órgano trasplantado debe contener linfocitos T inmunocompetentes. Esta inoculación de células linfoides puede ocurrir de forma natural en la transfusión maternofetal, o como consecuencia de tratamientos médicos en transfusiones sanguíneas, trasplantes de órganos sólidos o de médula ósea, y proveer a los receptores de un número importante de células inmunocompetentes extrañas que inducen la enfermedad. – La segunda condición es la disparidad antigénica entre el huésped y el donante. Las células linfoides del órgano donado proliferan y atacan a los antígenos que reconocen como extraños en el tejido del huésped. Médulas genéticamente idénticas del mismo paciente (autóloga) o de gemelos monocigotos (singénica) pueden inducir una forma menor autolimitada de la enfermedad, con el compromiso cutáneo característico de la forma clásica aguda, o bien con manifestaciones esclerodermiformes y liquenoides correspondientes a la forma crónica6-8.
Ricardo Galimbertia, Ana Carbajosaa, Diana Subizara, Alicia Kowalczuka, Isabel Hidalgo-Parraa, Ana Giachettia, Margarita Giardellia, Damian Ferrarioa, Ana Morandib y Adrián Pierinic a
Servicio de Dermatología. Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA). Buenos Aires. Argentina. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA). Buenos Aires. Argentina. c Servicio de Dermatología Pediátrica. Hospital J.P. Garrahan. Buenos Aires. Argentina. b
La enfermedad injerto contra huésped (EICH) es la complicación más frecuente entre los supervivientes a largo plazo de trasplantes de órganos. Se trata de un proceso sistémico con manifestaciones cutáneas características, que puede aparecer tras el trasplante de órganos que contengan células de estirpe linfoide. Debido al creciente éxito de la realización de trasplantes como tratamiento de enfermedades neoplásicas o no neoplásicas, la incidencia de esta complicación ha aumentado notablemente. El propósito de este trabajo es proveer una actualización en la enfermedad, enfatizando los aspectos cutáneos e histológicos de sus variantes aguda y crónica. La EICH ocurre luego del trasplante de un órgano, cuando células linfoides inmunocompetentes del tejido donado presentan una activación y expansión clonal que les permite montar una respuesta inmunitaria celular destructiva contra los tejidos del receptor, cuando éste es inmunoincompetente. El resultado es una severa enfermedad multisistémica, con una alta mortalidad. La principal causa de la EICH es el trasplante de médula ósea (TMO), tanto alogénica (entre 2 individuos genéticamente distintos) como autóloga (del mismo individuo). En el TMO alogénico, esta complicación puede presentarse hasta en un 40-80% de los casos1 ; la incidencia luego del trasplante de un órgano sólido es menos
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PUNTOS CLAVE – La enfermedad injerto contra huésped ocurre tras el trasplante de órganos que contengan células de estirpe linfoide, que desarrollan una respuesta inmunitaria destructiva contra los tejidos del huésped. – El receptor del injerto se encuentra inmunodeprimido por los tratamientos previos de quimio o radioterapia, por lo que es incompetente para rechazar las células extrañas. – La principal causa de la enfermedad injerto contra huésped es el trasplante de médula ósea, tanto alogénica como autóloga; en el primer caso hay una incidencia del 40-80%. – La disparidad antigénica del complejo HLA (antígenos leucocitarios humanos) es el prinicipal factor de riesgo para desarrollar esta complicación. – El cuadro clínico puede presentarse en forma aguda, dentro de los 100 días de realizado el trasplante, o en forma crónica, a los 100 días posteriores a éste. – Las manifestaciones cutáneas de la forma aguda pueden comenzar como un exantema maculopapular de predominio acral, y llegar hasta un cuadro similar a la necrólisis epidérmica tóxica, asociados o no a compromiso gastrointestinal y hepático.
Palabras clave: Dermatopatología. Eosinófilos. Dermatitis eosinofílicas. Key words: Dermatopathology. Eosinophils. Eosinophilic dermatitis.
– Las manifestaciones de la forma crónica semejan las de una enfermedad de tipo autoinmunitaria, con lesiones cutáneas de tipo liquenoides y esclerodermiformes.
Correspondencia: Dr. R. Galimberti. Gascón 450, Capital Federal. Buenos Aires. Argentina. Correo electrónico: [email protected]
– La mortalidad alcanza el 40%, debida generalmente a sepsis.
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– El requisito final es la incompetencia del huésped para rechazar las células extrañas. Las células del donante contienen antígenos leucocitarios humanos (HLA) extraños al receptor, que son destruidos por el sistema inmunitario del huésped normal, pero la profunda inmunodepresión producida por regímenes previos de quimio o radioterapia a la que son sometidos estos pacientes para evitar la respuesta del huésped contra el injerto, los hace incompetentes para tal respuesta. Estudios recientes han aportado datos sobre la fisiopatología, tanto en términos de interacciones entre células T alorreactivas y aloantígenos del huésped, como con respecto a la profunda desregulación de las citocinas que caracteriza a la EICH2 ; destaca el importante papel de éstas últimas, así como los tratamientos preablativos, el tipo de trasplante, la heterogeneidad y el número de células T trasplantadas, el papel del aparato gastrointestinal y el del endotelio vascular. Los tratamientos preparativos del receptor (quimio y/o radioterapia) suponen toxicidad para los diferentes tejidos, particularmente la piel y el tejido gastrointestinal. Citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) α y la interleucina (IL) 1 son liberadas por macrófagos, y células epiteliales y del tracto digestivo en respuesta a esta agresión, y como consecuencia se produce la proliferación de linfocitos T y la secreción de IL-2 e interferón (IFN) γ. La IL-2, bajo la influencia de citocinas reguladoras, tales como IL-12, IFN-γ e IL-18, es la gran amplificadora de la respuesta inmunitaria, e induce la expansión clonal y diferenciación de las células alorreactivas CD4+ y CD8+ en células efectoras de tipo Th1 citotóxicas, que finalmente conducen a la apoptosis de las células blanco. Las células T activadas producen una cascada de citocinas que incluyen IL2, IL-3, IL-4, IFN-γ y TNF-α, que activan linfocitos, macrófagos y células natural killer (NK); de esta manera se produce el ataque tanto del tejido del huésped como del donante5,9-13. El daño a la mucosa intestinal también lleva a la traslocación de liposacáridos de la flora normal intestinal y otras moléculas inmunoestimuladas de la luz intestinal a la circulación, con lo que se propaga la tormenta de citocinas. Actualmente, se analiza la relación entre el TNF-α y las endotoxinas de la flora intestinal, ya que la descontaminación intestinal podría llevar a la disminución de la gravedad de la EICH y podría minimizar las lesiones cutáneas e intestinales14. Varios estudios experimentales sugieren que la administración de anticuerpos anti-TNF-α disminuye en un 70% la mortalidad asociada a la EICH15. El desarrollo de la enfermedad depende del número de células inmunocompetentes transferidas con el injerto; es frecuente después del TMO, de hígado o de intestino delgado (órganos que contienen un número sustancial de linfocitos), pero es muy rara luego del trasplante de órganos sólidos con poco contenido linfoide, como el corazón y el riñón. En el TMO interviene una población heterogénea de linfocitos, ya sean vírgenes, de memoria (CD45 RO), CD4, CD8, CD4-CD8 negativos, etc.; cada subpoblación posee un papel en la fisiopatogenia de la Piel. 2005;20(9):443-9
EICH16-19. Los linfocitos T vírgenes desencadenan una respuesta inmunitaria primaria al ser estimulados por los aloantígenos, que es más lenta y de menor intensidad que la desarrollada por los linfocitos T de memoria maduros, a través de una respuesta inmunitaria secundaria; esto explicaría la menor incidencia de EICH en la infusión de sangre de cordón umbilical, rica en linfocitos T vírgenes20. La eliminación de células T activadas por anticuerpos monoclonales u otras técnicas desalientan la respuesta inmunitaria; los linfocitos CD4-CD8 doble negativos serían supresores de la respuesta inmunitaria16,21. El endotelio vascular sistémico es potencialmente la primera área de contacto con los antígenos del huésped y estarían implicados en la patogenia de la enfermedad. Las células endoteliales, a través de las moléculas de adhesión (selectinas e integrinas), participan en la activación y la migración de leucocitos en la respuesta inflamatoria11. La fisiopatogenia de la EICH crónica permanece poco definida, debida a células T alo y autorreactivas. Las células T maduras derivadas del donante son sujetas a selección tímica para la eliminación de clones autorreactivos; pero en la EICH crónica algunas células T especificas contra el huésped escapan a la eliminación y al sistema HLA, de manera que permanentemente persisten clones alo y autorreactivos. Esta falla puede entenderse porque el timo posfetal es menos eficiente para esta función (característica que se acentúa con la edad), por la inmunodepresión preponderante en estos pacientes y por el antecedente frecuente de una EICH aguda, con el daño tímico esperable22. Los sobrevivientes a largo plazo de los TMO alogénicos generan células supresoras antígeno-específicas que interactúan con las células autorreactivas; en cambio, los pacientes con EICH crónica generan células supresoras no específicas que favorecen la inmunodepresión global. La EICH crónica se caracteriza por daño epitelial mediado por células mononucleares y fibrosis. Los linfocitos citotóxicos CD8+ predominan en los infiltrados y pueden inducir directamente el daño epitelial, aunque otros efectores, como las células NK, los macrófagos, los mastocitos o las citocinas, pueden también mediar la citotoxicidad. Mediadores solubles estimulan la proliferación tanto de fibroblastos como la producción de colágeno; a la vez, la activación crónica y degranulación de los mastocitos contribuye a la inducción de fibrosis23. Alternativamente, los linfocitos T alorreactivos pueden desarrollar una respuesta similar a Th2, por la influencia de IL-4 e IL-10, y promover la activación policlonal. La activación policlonal de células B puede resultar en numerosos autoanticuerpos, incluidos antinucleares, antimúsculo liso, antimitocondriales, antitiroides, anticélulas parietales, antiepiteliales, antieritrocitarios, antiplaquetarios, antirreceptor de acetilcolina y antifactor reumatoide. Estos autoanticuerpos circulantes o fijos no son detectables en todos los pacientes y no se ha probado que haya relación causal con las manifestaciones clínicas, excepto en los casos de autoanticuerpos antitrombocitos y miastenia gravis5,21. 38
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Figura 1. Enfermedad injerto contra huésped aguda. Eritema palmar; maculopápulas eritematosas en tronco.
Figura 2. Enfermedad injerto contra huésped aguda. Eritema plantar con afectación simétrica.
FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED Se han identificado varios factores asociados con un riesgo aumentado para desarrollar la EICH, que incluyen la histocompatibilidad HLA, la edad y el sexo5,24. La total histocompatibilidad de los TMO es posible en el trasplante de médula autóloga (derivada del mismo paciente) o singénica (de hermanos gemelos monocigotos); los demás trasplantes son alogénicos e implican la disparidad antigénica del complejo mayor o menor de histocompatibilidad. La mayoría de las células del organismo poseen proteínas en su superficie, llamadas HLA, responsables del reconocimiento antigénico. Si las células T del donante atacan a las células antigénicamente diferentes del receptor del injerto, el resultado es la EICH. Las células T del donante habitualmente se hacen tolerantes después de aproximadamente 6 meses, y aprenden a vivir con las células del receptor. Esto contrasta con lo que ocurre en los trasplantes de órganos sólidos, en los que las células T del receptor nunca se hacen tolerantes, y los pacientes deben recibir medicación inmunosupresora por el resto de sus vidas para prevenir el rechazo2 . Luego de un TMO alogénico óptimo (donante hermano con HLA idéntico, o receptor con quimioprofilaxis), el riesgo de desarrollar un grado II a IV de EICH es del 40 al 50%; la incidencia aumenta a un 60% con disparidad de un antígeno HLA, y a un 75 y un 90% con disparidad de 2 y 3 antígenos, respectivamente. La sobrevida en un TMO alogénico está directamente relacionada con el grado de compatibilidad HLA. Tanto en el trasplante autólogo como en el singénico, dado que la histocompatibilidad es perfecta, disminuye la incidencia de EICH; pero la desventaja estriba en que sin el estímulo que proporciona la diferencia antigénica, las células T singénicas aceptan los antígenos tumorales de las células tumorales residuales, por lo que se pierde el efecto injerto contra leucemia y los índices de recaída son mayores.
La incidencia de EICH aumenta con la edad del receptor. En menores de 20 años es del 25%, mientras que en los mayores de 50, puede ascender al 75%. Los pacientes varones tienen mayor riesgo de desarrollar una EICH, particularmente si el donante es mujer. Incluso, receptores masculinos de una médula ósea idéntica de una hermana tienen mayor riesgo que las pacientes mujeres que reciben médulas compatibles de un hermano (un 53 y un 42%, respectivamente). Por último, el factor de riesgo predominante en la EICH crónica es el antecedente de una EICH aguda25. CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED La EICH puede presentarse en una forma aguda, que usualmente comienza entre el día 7 y el 21 posterior al trasplante, y consiste en una tríada de dermatitis, enteritis y hepatitis, y una forma crónica que se presenta a partir del cuarto mes y está caracterizada por un síndrome de tipo autoinmunitario dirigido contra múltiples órganos. Es infrecuente la forma hiperaguda que aparece en la primera semana postrasplante. Enfermedad injerto contra huésped hiperaguda Existe un grave compromiso generalizado, con fiebre alta, hepatitis, alteraciones hidroelectrolíticas y shock. El mecanismo de producción podría ser una superproducción de citocinas. Enfermedad injerto contra huésped aguda Se caracteriza por un daño epitelial selectivo que afecta a la piel, el tracto digestivo y el hígado. Su frecuencia alcanza al 90% de los receptores de injertos26. La piel es el órgano afectado con mayor frecuencia y más tempranamente27. Las manifestaciones incluyen prurito moderado y una erupción inicial consistente en máculas y pápulas eritematosas diseminadas en el tronco, el cuello y los pies; pueden verse pápulas perifoliculares, consideradas por algunos autores como indicadores del diagnóstico28. Es característico el compromiso acral, con eritema palmoplantar y coloración violácea de los pabellones auriculares (figs. 1 y 2). Ha sido poco Piel. 2005;20(9):443-9
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El compromiso gastrointestinal y/o hepático usualmente se asocia al cutáneo, aunque puede aparecer aislado; las manifestaciones son digestivas, como náuseas, vómitos, diarrea, malabsorción, dolor abdominal, íleo y ascitis (grados 1 a 4), y el compromiso hepático se presenta con aumento enzimático, ictericia y hepatomegalia. Puede haber pancitopenia por supresión medular. En ausencia de signos cutáneos, el diagnóstico de EICH debe realizarse a través del estudio histológico del epitelio gastrointestinal o el recto26.
Figura 3. Enfermedad injerto contra huésped aguda. Eritema generalizado; despegamiento epidérmico correspondiente al grado más grave de afección.
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documentado el compromiso de la mucosa, ya que es difícil distinguirlo de la mucositis inducida por quimioterapia. En un 6% de los casos se observa necrosis epidérmica con signo de Nikolsky positivo, localizada en los sitios de presión o ampliamente diseminada, que semeja un cuadro de necrólisis epidérmica tóxica (fig. 3)29. También pueden ser manifestaciones iniciales de la enfermedad un exantema escarlatiniforme o morbiliforme con posterior descamación, o un aspecto variceliforme. Con frecuencia se observan alteraciones residuales postinflamatorias, como máculas hiperpigmentadas, o una combinación de hiper e hipopigmentación30. Dependiendo de la extensión del compromiso, la EICH aguda se clasifica en 4 estadios; el pronóstico está directamente relacionado con la gravedad y la extensión del compromiso, con una mortalidad de 15-40% que ocurre principalmente por sepsis: a) estadio 1: la superficie cutánea afectada no supera el 25% de la superficie total; b) estadio 2: el compromiso es del 25 al 50%; c) estadio 3: afección mayor del 50% (es una eritrodermia), y d) estadio 4: vesículas y ampollas.
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Aspectos histológicos de la enfermedad injerto contra huésped aguda La infiltración linfocítica y los cambios citopáticos de los queratinocitos son los rasgos más importantes de la enfermedad aguda. El infiltrado de células T compromete el plexo vascular superficial de la dermis, con algunos linfocitos dispersos en la epidermis; característicamente, existen linfocitos agrupados alrededor de queratinocitos disqueratóticos. Este signo es denominado necrosis celular satélite, y representa a linfocitos donados activados que reconocen las células del huésped, por lo que se lo considera ilustrativo de la patogenia. En las formas graves, se observan desde hendiduras hasta la completa separación dermoepidérmica (fig. 4)31-33. Al igual que las manifestaciones clínicas, los signos histológicos son clasificados en 4 grados: a) grado 1: vacuolización de la capa basal; b) grado 2: vacuolización de la capa basal y aislados queratinocitos necróticos; c) grado 3: hendiduras subepidérmicas y numerosos queratinocitos necróticos, y d) grado 4: necrosis que abarca toda la epidermis y separación dermoepidérmica completa. Además del histopatológico, existen otros métodos de diagnóstico, como la hibridización in situ para cromosomas X o Y, usada en casos de incompatibilidad de sexos entre donante y receptor, para documentar el infiltrado de células donantes en los tejidos, o inmunotinciones para marcadores de HLA donados a fin de determinar el porcentaje de células donantes en sangre periférica.
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Figura 4. Enfermedad injerto contra huésped aguda: a) alteración vacuolar de células basales, células disqueratósicas, escaso infiltrado inflamatorio y formación de hendiduras subepidérmicas; b) mayor aproximación que pone de manifiesto la epidermis con degeneración vacuolar de la capa basal y necrosis de los queratinocitos. Piel. 2005;20(9):443-9
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Figura 5. Enfermedad injerto contra huésped crónica. Queilitis y mucositis.
Enfermedad injerto contra huésped crónica Esta forma de presentación afecta al 60-70% de los pacientes que sobrevivieron el período agudo posterior a un trasplante; la incidencia es menor en niños22. El compromiso cutáneo está presente en el 90 al 100% de los pacientes, con especial afección de la mucosa oral (fig. 5). Típicamente se presenta después del tercer mes del trasplante aunque en un 5% de los casos puede aparecer luego del año. En un 32% de los casos, resulta a partir de la enfermedad aguda (forma progresiva); un 36% de los casos surge luego de un período libre de síntomas (forma quiescente), y en un 30% no presenta antecedentes agudos previos (forma de novo). La forma progresiva presenta la mayor mortalidad22. El compromiso puede ser limitado, con afección cutánea y hepática exclusiva, o extensivo, con afección cutánea generalizada o de múltiples órganos; éste último reviste peor pronóstico. Las manifestaciones cutáneas principales son las liquenoides y esclerodermiformes; ambas pueden desarrollarse espontáneamente o ser desencadenadas por radiación ultravioleta (UV), traumatismos físicos o infecciones. Las manifestaciones liquenoides generalmente son signos tempranos en el curso de la enfermedad y consisten en pápulas violáceas, pruriginosas, del tipo liquen plano, que comienzan en las palmas y las plantas, y luego se generalizan con una distribución atípica; en raras ocasiones pueden presentarse vesículas o ampollas. Las uñas pueden ser distróficas con pterigium, estrías longitudinales o fragilidad, que en ocasiones persisten aún con remisión del cuadro cutáneo (fig. 6), al igual que la alopecia. El encanecimiento prematuro del cabello, las cejas y las pestañas puede ocurrir incluso en niños (fig. 7). Los órganos genitales pueden comprometerse con riesgo de fimosis y estrecheces vaginales34. Todos estos cambios pueden involucionar, persistir indefinidamente o progresar a la forma esclerodermoide. Las lesiones esclerodermoides aparecen tardíamente como placas localizadas o generalizadas de piel indurada, esclerosada, con bordes poco definidos y pérdida de anexos. Afectan al tronco y las extremidades proxi45
Figura 6. Enfermedad injerto contra huésped crónica. Distrofia ungueal, pterigion; despigmentación.
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Figura 7. Enfermedad injerto contra huésped crónica. Placa alopécica de piel atrófica, indurada, en la región temporoparietal.
males, limitadas a áreas de inflamación previa o se generalizan y conducen a contracturas articulares graves o úlceras35,36. Se han descrito casos con neuropatía periférica axonal en las placas de esclerosis de las piernas de individuos con EICH37. El compromiso ocasional del tejido subcutáneo y la fascia puede remedar una fascitis eosinofílica, que afecta preferentemente a las áreas laterales del tronco y las proximales de los miembros. Los cambios poiquilodérmicos se encuentran a menudo en cara y cuerpo (fig. 8). Las manifestaciones extracutáneas de la EICH crónica corresponden a las enfermedades de tipo autoinmunitarios, y algunos pacientes cumplen los criterios diagnósticos de lupus eritematoso sistémico. La afección ocular causa irritación, ardor, xeroftalmia y fotofobia por destrucción irreversible de las glándulas lagrimales, e incluso pitting corneales y ulceraciones. La afección de la mucosa oral, presente en un 80% de los pacientes, se inicia con xerostomía, enrojecimiento, cambios del tipo liquen plano y atrofia, con ausencia o disminución de las papilas linguales; la infección secundaria con virus y hongos es la regla. Su progresión lleva Piel. 2005;20(9):443-9
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Figura 8. Enfermedad injerto contra huésped crónica: a) esclerosis y cambios poiquilodermiformes en el cuello; b) esclerosis e hiperpigmentación en el tronco.
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Figura 9. Enfermedad injerto contra huésped crónica. Atrofia epidérmica con escasa vacuolización de la capa basal y marcada esclerosis de la dermis papilar y reticular.
a esofagitis crónica, con disfagia, ulceraciones y fibrosis. El compromiso intestinal es infrecuente, ya sea con los síntomas característicos de la forma aguda de la enfermedad u obstrucciones por fibrosis intestinal. La ictericia, la hiperbilirrubinemia y la hipertransaminemia indican compromiso hepático, que raramente progresa a la insuficiencia, la cirrosis o la hipertensión portal. La bronquiolitis obliterante es una manifestación tardía, que cursa con tos, disnea, bronquitis o sinusitis recurrentes; estos pacientes presentan pobre respuesta a la terapéutica y mal pronóstico. Aun en ausencia de este compromiso, la bronquiectasia lleva a frecuentes infecciones, a menudo con especies de Pseudomonas. Los calambres musculares son síntomas frecuentes, la miositis con debilidad muscular y elevación de las enzimas musculares puede comenzar como una miopatía proximal. En casos graves puede observarse compromiso de las fascias, con contracturas articulares. La miastenia gravis se ha asociado a la enfermedad. Las citopenias son comunes; la trombocitopenia es de mal pronóstico. Piel. 2005;20(9):443-9
La EICH crónica causa una importante disfunción inmunitaria, con una alta morbimortalidad secundaria a la infección. Aspectos histológicos de la enfermedad injerto contra huésped crónica. La fase temprana de la EICH crónica corresponde a la forma liquenoide, con un infiltrado linfocitario en la dermis superficial, con moderada exocitosis e infiltrado perineural. La epidermis está engrosada con acantosis, hiperqueratosis, paraqueratosis e hipergranulosis. Incluye un grado variable de queratinocitos necróticos, a veces con necrosis celular satélite. La fase tardía o esclerodermoide se caracteriza por marcada atrofia epidérmica, destrucción progresiva de anexos y fibrosis de la dermis papilar, con discreto infiltrado pericapilar. La vacuolización o necrosis de los queratinocitos basales es escasa (fig. 9). PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED El tratamiento preventivo es la clave para el abordaje de la EICH. La combinación de ciclosporina y metotrexato durante los primeros 100 días parece ser más eficaz que el uso de cada fármaco de forma aislada, con una disminución de la incidencia a un 15-40% de casos. Los intentos exitosos para disminuir el desarrollo de la forma aguda no han arrojado resultados similares en la crónica; se ha recurrido a la administración prolongada de ciclosporina o a la adición de inmunoglobulina, tacrolimus, talidomida o anticuerpos monoclonales, además de dosis decrecientes de globulina antitimocito, como regímenes previos22. Otras modalidades profilácticas propuestas incluyen irradiación corporal total, administración de metilprednisona en bolo, o la triple asociación de ciclosporina, metotrexato y corticoides. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED AGUDA Las lesiones cutáneas moderadas pueden responder a emolientes o corticoides tópicos de mediana potencia. Los corticoides sistémicos administrados en forma convencional o en pulsos, a dosis altas, son el tratamiento 46
Galimberti R, et al. Enfermedad injerto contra huésped
de inicio electivo para las formas moderadas o graves. La ciclosporina y la globulina antitimocito se utilizan en caso de resistencia a los corticoides, ya que son menos efectivas en el tratamiento inicial. Ensayos terapéuticos actuales sugieren que anticuerpos monoclonales, como el infliximab y el etanercept, son útiles en la enfermedad refractaria a los corticoides15. Como segunda elección, la terapia con tacrolimus, daclizumab, micofenolato mofetil, talidomida y la fototerapia UV-A y UV-B han resultado beneficiosas. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA La terapéutica de primera línea es la ciclosporina A asociada a prednisona; el uso de tacrolimus o sirolimus en lugar de ciclosporina ha resultado una opción beneficiosa. Algunos autores han descrito resultados prometedores con hidroxicloroquina asociada a ciclosporina, o micofenolato mofetil con prednisona e inhibidores de la calcineurina22. Como terapia de segunda línea, la fotoféresis extracorpórea y la fototerapia con UV-A1 han resultado efectivos35; la talidomida se usa especialmente cuando hay compromiso de las mucosas34. NOTA El Hospital Italiano de Buenos Aires es el principal centro de trasplantes de órganos en Argentina, en el que se han realizado, hasta la actualidad, más de 600 trasplantes, tanto de órganos sólidos como de médula ósea, en adultos y niños. Fue en esta institución donde se realizó el primer trasplante hepático en el país en 1988, y en este momento se han superado las 500 intervenciones. Este importante caudal de pacientes nos brinda continua experiencia para evaluar las diversas complicaciones de índole inflamatoria, infecciosa y tumoral asociadas a este tratamiento.
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