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A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prévention of cardiovascular disease in women
Journal des Maladies Vasculaires
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25 et 29 mm, ceux dont le diamètre aortique initial était inférieur à 25 mm). Alors qu'aucun des sujets de ce second groupe n'a développé d'AAA, 28 % des sujets du premier groupe ont présenté une augmentation de taille de leur AAA de 1 à 4,7 mm par an. Les auteurs soulignent les « limites » de leurs résultats par la relative courte période d'observation ; ils attendent beaucoup du suivi à quinze ans, notamment en ce qui concerne le nombre d'années de vie épargnée. Leur principale hypothèse, derrière ces estimations, est que, si le dépistage ne modifie pas la mortalité non liée aux AAA, en revanche, il influence nettement la mortalité spécifi-
que à l'AAA, essentiellement entre 1,5 et 5 ans après le dépistage. En définitive ce travail montre que le dépistage systématique des AAA permet de réduire leur mortalité spécifique de 67 % (chez des patients âgés de 64 à 73 ans), nous incitant à mesurer de façon systématique l'aorte chez ces patients ; II serait intéressant d'avoir de plus amples renseignements sur la prévalence des facteurs de risque vasculaire et sur les antécédents familiaux d'AAA.
A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prévention of cardiovascular disease in women. RlDKER PM, COOK NR, LEE IM et coll. NEngl J Med 2005 ; 352 :1293-304 et l'éditorial l'accompagnant: The puzzle of aspirin and sex. Levin RI. N Engl /Med2005; 352: 1366-8.
mes ont été incluses et allouées par tirage au sort aux groupes aspirine ou placebo. En fait le plan d'étude était factoriel 2 x 2 puisque la vitaminothérapie E (anti-oxydante, éventuelle prévention du cancer) était aussi étudiée (résultats rapportés séparément). Le traitement actif consistait en aspirine 100 mg un jour sur 2 (posologie faible choisie dans l'espoir de minimiser les effets indésirables digestifs). Suivi 10 ans : fin de l'étude au printemps 2004 — validation des résultats en février 2005 ; donc délai de publication record court ! Taux de suivi remarquables également : 97,2 et 99,4 % pour la morbidité et la mortalité, respectivement. Toutes les analyses ont été réalisées en intention de traiter.
S>' NJW BnglMui Journal M >M
Les 5 études publiées concernant la prévention primaire cardiovasculaire (vis-à-vis d'événements liés, au moins en partie, à la thrombose artérielle compliquant l'athérosclérose) par aspirine concernent surtout les sujets masculins (nombre total de sujets inclus dans ces essais = 55 580). Voici donc les résultats très attendus de la « Women's Health Study » menée à bien par l'équipe étatsunienne de la célèbre « Physicians ' Health Study » (hommes médecins), avec un effectif presqu'aussi important que la somme des effectifs des 5 études précédentes ! Population étudiée et méthodologie Des lettres d'invitation à participer ont été adressées à plus d'un million et demi de femmes professionnelles de santé, et 65 169 ont répondu à un questionnaire et été déclarées éligibles. Critères d'éligibilité : « en bonne santé » (il s'agit de prévention primaire : donc asymptomatiques à l'inclusion) ; âge de 45 ans au moins... Âge médian : 55 ans ; 10 % avaient 65 ans ou plus à l'inclusion. Ménopausées avec et sans traitement hormonal substitutif : 30 et 25 % environ respectivement. Après une période de pré-inclusion de 3 mois pour éprouver la compliance, finalement environ 40 000 fem-
S. FEASSON
Résultats Ils sont rapportés sous forme de tableau (s et ns : significatif et non significatif sur le plan statistique, respectivement). Critère de jugement principal : événement cardiovasculaire majeur à savoir infarctus du myocarde non mortel, ou accident vasculaire cérébral non mortel, ou mortalité de cause cardiovasculaire. Total de 999 événements inauguraux, soit une incidence annuelle de 253 pour 100 000 femmes suivies ; la différence de 9 % entre les 2 groupes n'est pas statistiquement significative (intervalle de confiance à 95 % pour la réduction relative du risque compris entre 0,80 et 1,03). Les courbes des événements en fonction du temps ont tendance à diverger en faveur du traitement par aspirine sur toute la durée du suivi, ce qui ne plaide pas en faveur d'un « échappement ».
Tome 30, n° 4, 2005 Événement
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Groupe aspirine N Groupe PBO = 19 934 N= 19 942
RR
Critère composé principal
477
522
- 9 % (ns)
AVC
221
266
- 1 7 % (s)
Aie
170
221
- 24 %(s)
AIT
186
238
- 22 % (s)
Tous IdeM
198
193
+ 2 % (ns)
Mortalité de cause cv
120
126
- 5 % (ns)
Mortalité globale
609
642
- 5 % (ns)
HIC
51
41
+ 24 % (ns)
Hémorragie digestive (*)
127
91
+ 40 % (s)
Ulcère
542
413
+ 32 % (s)
(*) nécessitant une transfusion.
Il n'y a eu que peu d'hémorragies majeures, et pas de différence statistiquement significative pour ce paramètre entre les 2 groupes de traitement. Les analyses en sous-groupes prévues a priori indiquent que le bénéfice le plus important est obtenu chez les femmes âgées de 65 ans au moins (10 % de l'effectif total), y compris vis-à-vis de l'infarctus du myocarde. Limites et discussion selon l'éditorial en particulier Cet essai doit être essentiellement considéré comme négatif car il n'y a pas de différence statistiquement significative ni concernant le critère de jugement principal ni concernant la mortalité. Il démontre, que même à cette posologie faible et particulière, il existe un risque de toxicité digestive et d'hémorragie. Il n'y a pas d'explication claire à l'apparente opposition avec les résultats trouvés chez les hommes (protection différentielle inversée pour les territoires coronaires et cérébrovasculaires). Il n'est pas certain qu'un délai de 48 heures entre chaque prise d'aspirine ne conduise pas à une récupération de synthèse de thromboxane telle que le fonctionnement plaquettaire n'est plus guère freiné, bien que les investigateurs aient pris la précaution de vérifier que ce type de dose réduisait le thromboxane, mais de 93 % (ce qui n'est peut-être pas suffisant...) [Ridker, 1996 #1194]. Cela est peut-être plus plausible avec une posologie unitaire de 100 mg, au lieu de 235 mg, celle utilisée dans la « Physicians' Health Study ». Quelles peuvent être les raisons des différences entre femmes et hommes, en dehors du fait rappelé malicieu-
sement en début de l'éditorial d'accompagnement, à savoir l'apparition du chromosome Y à partir de l'X il y a peut-être 300 millions d'années ? Des différences concernant la pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'aspirine selon le sexe ont été évoquées, et mériteraient peut-être d'être à nouveau mises à l'épreuve de l'expérimentation biologique. À ma connaissance il n'y a pas de données solides pour considérer que les femmes sont plus fréquemment « résistantes » (pour parler court et à la mode) que les hommes à l'aspirine... Cela me rappelle une mini-polémique qui s'était installée dans le début des années 80, où les essais de prévention secondaire semblaient indiquer un bénéfice restreint aux hommes. Cela avait déclenché déjà des réflexions de ce type, qui n'avaient pas vraiment reçu de confirmation disons moléculaire. La suite avait surtout indiqué que les effectifs féminins étaient faibles et donc les études de puissance insuffisante pour montrer une différence réelle dans ce sous-groupe... Les risques de base peuvent-ils être considérés comme différents ? II s'agissait en effet de femmes dont le risque sur 10 ans de cardiopathie ischémique estimé selon le score de risque de Framingham était faible, environ 80 % des femmes étant dans la tranche de risque la plus basse, inférieure à 5 %. D'ailleurs le taux d'incidence annuelle d'infarctus du myocarde (groupes placebo) rapporté à 100 000 personnes a été de 97,3 chez les femmes au lieu de 439,7 chez les hommes de la « Physicians' Health Study ». Il faut en outre prendre en compte le temps important qui s'est écoulé depuis les études précédentes de prévention primaire, notamment la «Physicians' Health Study», avec modifications substantielles possibles du « risque cardiovasculaire », ce qui voudrait dire que les recommandations pour les hommes ne seraient plus valables... Quelles sont ces recommandations ? Elles ont été émises en 2002 par la « Préventive Task Force » [US Préventive Services Task Force, 2002 #612] et 1' « AHA » [Pearson, 2002 #1193] : proposer un traitement par aspirine si le risque sur 10 ans d'un premier événement lié à l'atteinte coronaire est estimé être d'au moins 6 %, ou 10 % respectivement. Elles ne sont pas applicables aux femmes d'après les résultats de l'essai analysé. À noter qu'il existe une autre population « particulière » non spécifiquement étudiée de manière intensive, curieusement... ce sont les diabétiques ! (qui représentent moins de 3 % des effectifs de la « Women's Health Study ») T. LECOMPTE
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25 et 29 mm, ceux dont le diamètre aortique initial était inférieur à 25 mm). Alors qu'aucun des sujets de ce second groupe n'a développé d'AAA, 28 % des sujets du premier groupe ont présenté une augmentation de taille de leur AAA de 1 à 4,7 mm par an. Les auteurs soulignent les « limites » de leurs résultats par la relative courte période d'observation ; ils attendent beaucoup du suivi à quinze ans, notamment en ce qui concerne le nombre d'années de vie épargnée. Leur principale hypothèse, derrière ces estimations, est que, si le dépistage ne modifie pas la mortalité non liée aux AAA, en revanche, il influence nettement la mortalité spécifi-
que à l'AAA, essentiellement entre 1,5 et 5 ans après le dépistage. En définitive ce travail montre que le dépistage systématique des AAA permet de réduire leur mortalité spécifique de 67 % (chez des patients âgés de 64 à 73 ans), nous incitant à mesurer de façon systématique l'aorte chez ces patients ; II serait intéressant d'avoir de plus amples renseignements sur la prévalence des facteurs de risque vasculaire et sur les antécédents familiaux d'AAA.
A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prévention of cardiovascular disease in women. RlDKER PM, COOK NR, LEE IM et coll. NEngl J Med 2005 ; 352 :1293-304 et l'éditorial l'accompagnant: The puzzle of aspirin and sex. Levin RI. N Engl /Med2005; 352: 1366-8.
mes ont été incluses et allouées par tirage au sort aux groupes aspirine ou placebo. En fait le plan d'étude était factoriel 2 x 2 puisque la vitaminothérapie E (anti-oxydante, éventuelle prévention du cancer) était aussi étudiée (résultats rapportés séparément). Le traitement actif consistait en aspirine 100 mg un jour sur 2 (posologie faible choisie dans l'espoir de minimiser les effets indésirables digestifs). Suivi 10 ans : fin de l'étude au printemps 2004 — validation des résultats en février 2005 ; donc délai de publication record court ! Taux de suivi remarquables également : 97,2 et 99,4 % pour la morbidité et la mortalité, respectivement. Toutes les analyses ont été réalisées en intention de traiter.
S>' NJW BnglMui Journal M >M
Les 5 études publiées concernant la prévention primaire cardiovasculaire (vis-à-vis d'événements liés, au moins en partie, à la thrombose artérielle compliquant l'athérosclérose) par aspirine concernent surtout les sujets masculins (nombre total de sujets inclus dans ces essais = 55 580). Voici donc les résultats très attendus de la « Women's Health Study » menée à bien par l'équipe étatsunienne de la célèbre « Physicians ' Health Study » (hommes médecins), avec un effectif presqu'aussi important que la somme des effectifs des 5 études précédentes ! Population étudiée et méthodologie Des lettres d'invitation à participer ont été adressées à plus d'un million et demi de femmes professionnelles de santé, et 65 169 ont répondu à un questionnaire et été déclarées éligibles. Critères d'éligibilité : « en bonne santé » (il s'agit de prévention primaire : donc asymptomatiques à l'inclusion) ; âge de 45 ans au moins... Âge médian : 55 ans ; 10 % avaient 65 ans ou plus à l'inclusion. Ménopausées avec et sans traitement hormonal substitutif : 30 et 25 % environ respectivement. Après une période de pré-inclusion de 3 mois pour éprouver la compliance, finalement environ 40 000 fem-
S. FEASSON
Résultats Ils sont rapportés sous forme de tableau (s et ns : significatif et non significatif sur le plan statistique, respectivement). Critère de jugement principal : événement cardiovasculaire majeur à savoir infarctus du myocarde non mortel, ou accident vasculaire cérébral non mortel, ou mortalité de cause cardiovasculaire. Total de 999 événements inauguraux, soit une incidence annuelle de 253 pour 100 000 femmes suivies ; la différence de 9 % entre les 2 groupes n'est pas statistiquement significative (intervalle de confiance à 95 % pour la réduction relative du risque compris entre 0,80 et 1,03). Les courbes des événements en fonction du temps ont tendance à diverger en faveur du traitement par aspirine sur toute la durée du suivi, ce qui ne plaide pas en faveur d'un « échappement ».
Tome 30, n° 4, 2005 Événement
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Groupe aspirine N Groupe PBO = 19 934 N= 19 942
RR
Critère composé principal
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522
- 9 % (ns)
AVC
221
266
- 1 7 % (s)
Aie
170
221
- 24 %(s)
AIT
186
238
- 22 % (s)
Tous IdeM
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+ 2 % (ns)
Mortalité de cause cv
120
126
- 5 % (ns)
Mortalité globale
609
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- 5 % (ns)
HIC
51
41
+ 24 % (ns)
Hémorragie digestive (*)
127
91
+ 40 % (s)
Ulcère
542
413
+ 32 % (s)
(*) nécessitant une transfusion.
Il n'y a eu que peu d'hémorragies majeures, et pas de différence statistiquement significative pour ce paramètre entre les 2 groupes de traitement. Les analyses en sous-groupes prévues a priori indiquent que le bénéfice le plus important est obtenu chez les femmes âgées de 65 ans au moins (10 % de l'effectif total), y compris vis-à-vis de l'infarctus du myocarde. Limites et discussion selon l'éditorial en particulier Cet essai doit être essentiellement considéré comme négatif car il n'y a pas de différence statistiquement significative ni concernant le critère de jugement principal ni concernant la mortalité. Il démontre, que même à cette posologie faible et particulière, il existe un risque de toxicité digestive et d'hémorragie. Il n'y a pas d'explication claire à l'apparente opposition avec les résultats trouvés chez les hommes (protection différentielle inversée pour les territoires coronaires et cérébrovasculaires). Il n'est pas certain qu'un délai de 48 heures entre chaque prise d'aspirine ne conduise pas à une récupération de synthèse de thromboxane telle que le fonctionnement plaquettaire n'est plus guère freiné, bien que les investigateurs aient pris la précaution de vérifier que ce type de dose réduisait le thromboxane, mais de 93 % (ce qui n'est peut-être pas suffisant...) [Ridker, 1996 #1194]. Cela est peut-être plus plausible avec une posologie unitaire de 100 mg, au lieu de 235 mg, celle utilisée dans la « Physicians' Health Study ». Quelles peuvent être les raisons des différences entre femmes et hommes, en dehors du fait rappelé malicieu-
sement en début de l'éditorial d'accompagnement, à savoir l'apparition du chromosome Y à partir de l'X il y a peut-être 300 millions d'années ? Des différences concernant la pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'aspirine selon le sexe ont été évoquées, et mériteraient peut-être d'être à nouveau mises à l'épreuve de l'expérimentation biologique. À ma connaissance il n'y a pas de données solides pour considérer que les femmes sont plus fréquemment « résistantes » (pour parler court et à la mode) que les hommes à l'aspirine... Cela me rappelle une mini-polémique qui s'était installée dans le début des années 80, où les essais de prévention secondaire semblaient indiquer un bénéfice restreint aux hommes. Cela avait déclenché déjà des réflexions de ce type, qui n'avaient pas vraiment reçu de confirmation disons moléculaire. La suite avait surtout indiqué que les effectifs féminins étaient faibles et donc les études de puissance insuffisante pour montrer une différence réelle dans ce sous-groupe... Les risques de base peuvent-ils être considérés comme différents ? II s'agissait en effet de femmes dont le risque sur 10 ans de cardiopathie ischémique estimé selon le score de risque de Framingham était faible, environ 80 % des femmes étant dans la tranche de risque la plus basse, inférieure à 5 %. D'ailleurs le taux d'incidence annuelle d'infarctus du myocarde (groupes placebo) rapporté à 100 000 personnes a été de 97,3 chez les femmes au lieu de 439,7 chez les hommes de la « Physicians' Health Study ». Il faut en outre prendre en compte le temps important qui s'est écoulé depuis les études précédentes de prévention primaire, notamment la «Physicians' Health Study», avec modifications substantielles possibles du « risque cardiovasculaire », ce qui voudrait dire que les recommandations pour les hommes ne seraient plus valables... Quelles sont ces recommandations ? Elles ont été émises en 2002 par la « Préventive Task Force » [US Préventive Services Task Force, 2002 #612] et 1' « AHA » [Pearson, 2002 #1193] : proposer un traitement par aspirine si le risque sur 10 ans d'un premier événement lié à l'atteinte coronaire est estimé être d'au moins 6 %, ou 10 % respectivement. Elles ne sont pas applicables aux femmes d'après les résultats de l'essai analysé. À noter qu'il existe une autre population « particulière » non spécifiquement étudiée de manière intensive, curieusement... ce sont les diabétiques ! (qui représentent moins de 3 % des effectifs de la « Women's Health Study ») T. LECOMPTE