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Actitud ante un paciente con una mastocitosis cutánea
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LA PIEL EN LA PRÁCTICA DIARIA
Actitud ante un paciente con una mastocitosis cutánea Cristina Mangas de Arriba y Miquel Ribera Pibernat Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universitat Autònoma de Barcelona. Badalona.
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Las mastocitosis son proliferaciones benignas o, en raras ocasiones, malignas, de las células cebadas o mastocitos. Su patogenia es, por tanto, un trastorno del sistema reticuloendotelial originado en la médula ósea. Pero su presentación clínica puede abarcar cualquier órgano de la economía, entre ellos y de forma más frecuente, la piel. Este hecho provoca que el dermatólogo a menudo se plantee cómo actuar ante un paciente afectado de mastocitosis. Por este motivo, hemos creído oportuno ofrecer una visión práctica y actualizada para el diagnóstico, la clasificación, el seguimiento y el tratamiento del paciente con mastocitosis que acude a la consulta del dermatólogo. ¿CUÁNTOS PACIENTES CON MASTOCITOSIS, Y DE QUÉ TIPO, ACUDEN AL DERMATÓLOGO? Se calcula, según las series, que uno de cada 1.0008.000 pacientes visitados en una consulta de dermatología padecen una mastocitosis cutánea. No existen estudios precisos sobre su incidencia, pero ésta se estima en alrededor de 0,003 casos por 1.000 habitantes/año. No hay diferencias entre sexos, pero sí entre razas, siendo más frecuentes en la caucásica1. Respecto a la edad de inicio, existen dos picos de incidencia: antes de los 6 meses y entre los 20 y los 40 años2. La forma más frecuente es, como ya hemos mencionado, la mastocitosis cutánea, es decir, cuando la acumulación de los mastocitos se localiza en la dermis. Existen diferentes tipos de mastocitosis cutánea, que analizaremos brevemente a continuación.
Figura 1. Mastocitoma solitario.
Figura 2. Mastocitoma solitario bulloso.
Mastocitoma único o múltiple Esta forma localizada de mastocitosis se define como una lesión única o, con menos frecuencia, múltiple, en
forma de pápulas, placas o nódulos de 1 a 4 cm de diámetro, de color rojo amarillento y discretamente infiltradas al tacto (fig. 1). En ocasiones se presentan en forma de ampolla (fig. 2). Es característico pero no patognomónico el signo de Darier, y es típica pero no exclusiva de la edad pediátrica, pudiendo estar presente desde el nacimiento3,4.
Correspondencia: Dr. Miquel Ribera Pibernat. Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Carretera de Canyet, s/n. 08916 Badalona.
Urticaria pigmentosa Es la forma más frecuente de mastocitosis. Consiste en maculopápulas de color rosado-pardusco de distribución centrípeta, simétrica y generalizada (fig. 3). Las
Piel 2002;17(2):68-73
Mangas de Arriba C, et al. Actitud ante un paciente con una mastocitosis cutánea
Figura 4. Mastocitosis cutánea difusa.
Figura 3. Urticaria pigmentosa.
Figura 5. Telangiectasia macular eruptiva persistente.
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lesiones presentan un signo de Darier positivo que puede ser negativo en fases evolucionadas. Existen variedades menos frecuentes, como la urticaria pigmentosa bullosa, característica de los niños, la multinodular globulosa, la papular del adulto, la equimótica o la anetodérmica3. Mastocitosis cutánea difusa Constituye un tipo poco frecuente de mastocitosis cutánea con clara tendencia a hacerse sistémica. Se caracteriza por una infiltración generalizada del tegumento, más intensa en el tronco y la raíz proximal de las extremidades, que ofrece un aspecto de la piel amarillento pardusco y engrosado al tacto (fig. 4). En los pliegues la infiltración recuerda al seudoxantoma elástico, e incluso existe una variedad denominada xantelasmoidea. Es característico el intenso prurito asociado y un dermografismo exagerado, como traducción del fenómeno de Darier. Existe también una forma eritropaquidérmica, más frecuente en los adultos. Telangiectasia macular eruptiva perstans Como su nombre indica, la telangiectasia macular eruptiva perstans (TMEP) es un tipo de mastocitosis cutánea donde predominan numerosas máculas telangiectásicas parduscas con fenómeno de Darier negativo. Es una forma muy resistente al tratamiento, muy poco frecuente, que casi sólo ocurre en adultos (fig. 5)1.
Por otro lado, encontramos las mastocitosis sistémicas, con o sin afección cutánea, que representan alrededor del 10% de esta enfermedad polimorfa. Nos referimos a ella cuando los mastocitos infiltran algún órgano distinto de la piel. Entre ellos, y por orden de frecuencia, se encuentra la médula ósea, el tracto gastrointestinal, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos6. Por dicha infiltración o simplemente por fenómenos de secreción asociados a la acumulación de mastocitos podemos encontrar diferentes síntomas extracutáneos que siempre deben hacernos sospechar la existencia de una afección sistémica. Estos síntomas incluyen, entre otros, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, palpitaciones, hipotensión, colapso vascular, síncope, cefalea, disnea o flushing1. ¿CÓMO CLASIFICAMOS LOS DIFERENTES TIPOS DE MASTOCITOSIS? Una vez analizados los diferentes tipos de mastocitosis, conviene clasificarlos según el pronóstico y el tratamiento. En función de ello y el órgano afectado, Travis et al realizaron una clasificación que posteriormente fue modificada por Metcalfe et al7,10 (tabla I). En ella se dividen las mastocitosis en indolentes, cuando sólo la piel está afectada o si además existen manifestaciones sistémicas pero sin infiltración mastocitaria extracutánea. Este último grupo (grupo IB) también se denomina mastocitosis sistémica benigna y se define como la mastociPiel 2002;17(2):68-73
Mangas de Arriba C, et al. Actitud ante un paciente con una mastocitosis cutánea
Primera visita
Niños • Anamnesis y exploración física • Biopsia cutánea (si hay lesiones en la piel)
Adultos • Anamnesis y exploración física • Biopsia cutánea (si hay lesiones en la piel) • Hemograma y bioquímica completa • Biopsia de médula ósea • Cuantificación de histamina y sus metabolitos en orina de 24 h • Determinación de triptasa en suero
Resto de las exploraciones según la clínica que presente el enfermo
Seguimiento
Niños Anamnesis y exploración física cada año
Forma cutánea • Anamnesis y exploración física cada 6 meses
Adultos
Forma sistémica • Anamnesis y exploración cada 6 meses • Análisis de rutina • Determinación de histamina o metabolitos o triptasa (opcional)
Resto de las exploraciones según la clínica que presente el enfermo
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Figura 6. Algoritmo para el diagnóstico y seguimiento de las mastocitosis.
tosis que afecta a la piel y/u otros órganos, especialmente la médula ósea y el tracto gastrointestinal. Sólo si esta infiltración provoca una alteración hematológica, se considera un estadio más avanzado (grupo II). Dicha discrasia hematológica también puede acontecer de forma primaria, desarrollándose un síndrome mieloproliferativo o mielodisplásico, como la enfermedad de Hodgkin, el síndrome hipereosinofílico o la enfermedad de Castleman1. TABLA I. Clasificación de las mastocitosis I. Mastocitosis indolente A. Sólo cutánea Mastocitoma solitario o múltiple Urticaria pigmentosa Telangiectasia macular eruptiva persistente Mastocitosis difusa B. Con afección sistémica o mastocitosis sistémica benigna II. Mastocitosis con alteración hematológica (con o sin afección cutánea) A. Síndrome mieloproliferativo B. Síndrome mielodisplásico III. Mastocitosis agresiva maligna (con linfadenopatía y eosinofilia) IV. Leucemia de mastocitos De Hartmann y Henz1.
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La forma de mastocitosis agresiva (grupo III) se define como la aparición de más del 5% de mastocitos en sangre periférica, eosinofilia y linfoadenopatías, y la leucemia de mastocitos (grupo IV), una rara entidad con un curso muy agresivo, que cursa con infiltración medular focal y más de un 10% de células cebadas en la sangre. Puede surgir de novo o como transformación de una alteración previa de los mastocitos6. Otras clasificaciones, menos utilizadas en nuestro ámbito, se basan en el curso clínico, diferenciando la forma aguda y crónica. Esta última, a su vez, se divide en localizada o generalizada, como sugería Bain en su clasificación simplificada de las neoplasias del mastocito (tabla II)2. ¿QUÉ EXPLORACIONES DIAGNÓSTICAS SON NECESARIAS EN EL PACIENTE CON MASTOCITOSIS? Una vez hemos sospechado el diagnóstico clínico de mastocitosis, hemos de realizar diferentes exploraciones complementarias con el fin de confirmar y establecer el estadio de la enfermedad en cada momento. El algoritmo diagnóstico se resume en la figura 6, aunque no podemos olvidar que se trata de un espectro de enfermedades, por
Mangas de Arriba C, et al. Actitud ante un paciente con una mastocitosis cutánea
TABLA II. Clasificación simplificada de las neoplasias mastocitarias (según Bain)6 I. Forma localizada cutánea II. Forma generalizada (con o sin afección cutánea) Indolente Agresiva Mastocitosis con hemopatía asociada Leucemia de mastocitos
lo que nuestra actitud diagnóstica dependenderá siempre de las particularidades de cada enfermo. En la primera visita no debe faltar la realización de una exhaustiva historia clínica, remarcando los factores que empeoran la enfermedad y si existe un componente familiar. También debe interrogarse sobre los síntomas extracutáneos. Además, una exploración física minuciosa nos permitirá observar el dermografismo o el signo de Darier, aunque pueden producirse resultados falsamente negativos si existe un largo tiempo de evolución o si el paciente está en tratamiento con antihistamínicos. También es importante la búsqueda de adenopatías periféricas y comprobar si existen masas o megalias. En todos los casos se recomienda también la práctica de una biopsia de piel, sobre todo si existen dudas diagnósticas. Para minimizar los resultados falsos negativos, la anestesia local debería infiltrarse alrededor y no dentro de la lesión que queremos biopsiar, puesto que dicha anestesia provoca la desgranulación de los mastocitos y dificulta el reconocimiento de estas células3. Además, existen múltiples enfermedades inflamatorias que pueden parecerse clínica e histológicamente a las mastocitosis. En estos casos, la observación de abundantes eosinófilos u otras células inflamatorias en el infiltrado estaría en contradicción con el diagnóstico de mastocitosis. El mastocitoma solitario es de fácil diagnóstico al observar un denso infiltrado de mastocitos en la dermis e incluso en el tejido celular subcutáneo. Pero otras veces es necesario realizar más de una biopsia para confirmar el diagnóstico1, sobre todo en casos como la TMEP o la mastocitosis cutánea difusa, donde el infiltrado es mucho más sutil. Algunos estudios cuantitativos señalan que el número de mastocitos en las lesiones cutáneas de las mastocitosis pueden variar entre 2 y 160 veces el número de mastocitos de la piel sana. En la piel normal se establece que pueden llegar a haber hasta 6 mastocitos por campo de gran aumento (×40)11. A partir de este número, el diagnóstico histológico debería sugerir una mastocitosis12. En los niños, dada la benignidad del cuadro, no es necesario realizar más exploraciones complementarias, a no ser que refieran síntomas extracutáneos atribuibles al proceso. Simplemente, se recomienda un seguimiento clínico anual para observar la evolución y detectar los posibles síntomas. En los pacientes con un inicio de la enfermedad en la edad adulta también es necesario realizar, ya en la primera visita, un análisis completo (hemograma, estudio de coagulación y bioquímica en suero y en orina) y una
biopsia de la médula ósea2. Esta última exploración, para algunos autores, como Hartmann1, podría sustituirse por un aspirado de médula ósea, y éste sólo sería necesario si en el análisis rutinario encontráramos una alteración hematológica, como leucocitosis, leucopenia, plaquetopenia, eosinofilia o anemia (siendo ésta la más frecuente). La mayoría de autores coinciden en que es más sensible y más específica la biopsia, debido a que el infiltrado es focal, por lo que puede pasar desapercibido en el aspirado7. También se ha descrito un aumento difuso en el número de mastocitos en la médula ósea, pero ello no implica el diagnóstico de mastocitosis sistémica, según la clasificación actual. Las últimas publicaciones remarcan la gran proporción de enfermos con afección de la médula ósea8, aunque no tengan síntomas ni presenten una alteración en sangre periférica, lo que refuerza la necesidad de la biopsia de médula ósea en todos los casos. Aproximadamente, el 50-60% de los adultos con mastocitosis indolente y el 30-40% de los niños tienen algún grado de infiltración de la médula ósea1. Se ha demostrado que las nuevas técnicas de inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales son más sensibles en el estudio y la caracterización de los mastocitos que la histoquímica convencional7. Tampoco existe un acuerdo unánime respecto a la determinación de la histamina y sus metabolitos en sangre y orina. La mayoría de los autores coincide en la cuantificación de histamina o alguno de sus metabolitos en orina de 24 h, que está aumentada en la mayoría de casos de mastocitosis, excepto los de afección exclusiva cutánea (grupo IA, según la clasificación de Metcalfe et al). Los metabolitos que se recomienda cuantificar en la orina de 24 h son N-metilhistamina y/o 1-metil-4-imidazolacético, debido a su correlación con el curso de la enfermedad. Sin embargo, la determinación de triptasa o α-protriptasa en el suero parece ser el parámetro bioquímico más preciso en el seguimiento del enfermo1,2. La mayoría de autores coinciden en que el resto de exploraciones complementarias a realizar dependerá, en todos los casos, de la clínica del enfermo. Por ello, ya en la primera visita o en las sucesivas visitas de control, hemos de adoptar una visión dinámica y multidisciplinaria, reinterrogando siempre al enfermo y realizando una correcta exploración en cada visita. Si el paciente refiere síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, epigastralgia) es recomendable la práctica de una fibrogastroscopia. Si se observa una hepatomegalia en la exploración ante signos como hipotensión, taquicardia, shock o ángor, es necesario realizar un electrocardiograma e incluso una ecocardiografía. En el caso de dolores óseos o fracturas patológicas, se recomienda practicar una gammagrafía con tecnecio99m que es capaz de localizar el infiltrado y diferenciar el tipo de lesión según el patrón de captación. Asimismo, se ha correlacionado el grado de afección en la gammagrafía ósea con los valores de histamina y sus metabolitos en sangre y orina y, paralelamente, con el curso de la enfermedad13. Piel 2002;17(2):68-73
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TABLA III. Factores de mal pronóstico en las mastocitosis1 Aumento de fosfatasa alcalina y/o lactatodeshidrogenasa en suero Esplenomegalia Hipercelularidad de la médula ósea Presencia de mastocitos en sangre periférica Trombocitopenia Anemia Ausencia de lesiones cutáneas
TABLA IV. Agentes relacionados con la secreción de histamina por parte del mastocito Alimentos Pescado: atún, sardinas, anchoas, crustáceos, caballa, arenques Queso: Emmental, Tilsiter, Parmesano, Camembert, Gorgonzola Verduras: espinacas, tomate, berenjenas, setas Frutas: fresas, cítricos, bananas, frutos secos Carnes: salchichas, carne ahumada Bebidas alcohólicas: vino, cerveza Miscelánea: huevos, chocolate Fármacos Analgésicos: AAS, diclofenaco, morfina y derivados Antibióticos: aminoglucósidos, clortetraciclinas, amfotericina B, polimixina B Simpaticomiméticos y parasimpaticomiméticos Relajantes musculares (sobre todo no despolarizantes) Estímulos físicos Frío, calor, cambio brusco de temperatura, fricción Infecciones, infestaciones y picaduras Hymenóptera, bacterias, áscaris, medusas
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De forma adicional, y sólo en aquellos pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado una afección sistémica, se recomienda la práctica de una ecografía abdominal anual y una biopsia de médula ósea cada 5 años1. ¿QUÉ PRONÓSTICO TIENE LA MASTOCITOSIS? Al tratarse de una enfermedad con un amplio espectro de manifestaciones clínicas, el pronóstico difiere según la categoría diagnóstica. La enfermedad tiene muy buen pronóstico en los niños, en los que se resuelve sin secuelas antes de la pubertad en un 50% de los casos, o con cierto grado de anetodermia o hiperpigmentación residual en el resto9. En los adultos, entre el 60 y el 80% padece una mastocitosis cutánea pura (grupo IA, de Metcalfe et al), pero es bajo el índice de curación. El 2040% de los casos restantes correspondería a una mastocitosis sistémica, de los que hasta un 60% progresa a una mastocitosis maligna (grupos III o IV). En la tabla III se recogen los factores de mal pronóstico para las mastocitosis sistémicas. Entre los enfermos con una mastocitosis indolente, el 11-33% presenta una clínica extracutánea (grupo IB) y, de ellos, un 15-30% progresa hacia un estadio II, apareciendo un trastorno hematológico en el curso de la enfermedad. Si el paciente presenta una mastocitosis agresiva maligna (grupo III) o una leucemia de células mastocitarias (grupo IV) la supervivencia a los 2 años es menor del 50%, llegando al 0% a los 5 años, según las series1,14. Piel 2002;17(2):68-73
¿CÓMO TRATAR A LOS ENFERMOS CON MASTOCITOSIS? En primer lugar, y como norma general, hay que recomendar al enfermo que evite todos los agentes físicos, farmacológicos o alimentarios que desencadenen la desgranulación mastocitaria. Algunos de estos agentes se indican en la tabla IV3,13. Por lo demás, el tratamiento de las mastocitosis no localizadas (todas menos el mastocitoma solitario) es puramente sintomático y no cambia el curso de la enfermedad. Por tanto, el médico debe tratar al enfermo en función de los síntomas, según el tipo y la intensidad que refiera el paciente. En el caso del mastocitoma solitario, debido a su frecuente curación espontánea, normalmente se opta por la abstención terapéutica, aunque responde a los corticoides tópicos, o simplemente por la escisión quirúrgica. Como primera opción terapéutica cabe considerar los antihistamínicos que, como su nombre indica, inhiben la acción de la histamina, principal constituyente de la desgranulación del mastocito. Se recomienda el uso de antihistamínicos de acción H1 no sedantes, o de segunda generación, para los casos leves, y reservar los sedantes, o de primera generación, para los casos más graves con mucho prurito, crisis de flushing o formación de ampollas. Los antihistamínicos H2, específicos contra la acción de la histamina en el estómago, se utilizan contra dichos síntomas, ya sea náuseas, vómitos o epigastralgias. Los antihistamínicos H1 y H2 pueden administrarse conjuntamente, teniendo en cuenta que tanto se suman sus efectos beneficiosos como el riesgo de efectos secundarios. Se recomienda también el uso asociado de forma preventiva en los pacientes con crisis anafilácticas repetidas2. Otros agentes estabilizadores de la desgranulación del mastocito, como el cromoglicato disódico o el quetotifeno, también han sido efectivos en algunos pacientes con mastocitosis, sobre todo en los niños y los adultos con síntomas digestivos1. El ácido acetilsalicílico a dosis bajas, por su efecto antiprostaglandínico, puede ser beneficioso, pero su uso es controvertido debido al riesgo de intolerancia y a que se ha demostrado que puede estimular también la desgranulación de las células cebadas7. Otra opción terapéutica, cuando fracasan las anteriores, es la fotoquimioterapia con PUVA para disminuir el prurito y mejorar el aspecto de las lesiones cutáneas extensas. Es eficaz, pero al finalizar el tratamiento los síntomas reaparecen de nuevo en la mayoría de los casos3. Recientemente, se han ensayado nuevos inmunomoduladores como el interferón α, con resultados esperanzadores.
BIBLIOGRAFÍA 1. Hartmann K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 2001;144:682-95. 2. Kissling S, Kernland K, Gerbig AW, Hunziker Th. Strategies in Childhood and Adult Mastocytosis. Dermatology 1999;198:426-30.
Mangas de Arriba C, et al. Actitud ante un paciente con una mastocitosis cutánea 3. Greaves MW. Mastocytosis. In: Champion RH, Burton JL, Ebling FJG, editores Textbook of Dermatology. 5th ed. Blackwell Scientific Publications, 1992; p. 2065-73. 4. Ferrándiz C, Bielsa I, Ribera M, Puig Ll, Fonseca E. Dermatología clínica. Barcelona: Doyma, 1996; p. 290-1. 5. Armijo M, Camacho F. Tratado de Dermatología. Madrid: Grupo Aula Médica, S.A., 1998; p. 574-8. 6. Woessner S, Florensa L. La citología en el diagnóstico hematológico. Madrid: Acción Médica y Fundación Española de Hematología y Hemoterapia, 2000; p. 417-25. 7. Bain BJ. Systemic mastocytosis and other mast cell neoplasms. Br J Haematol 1999;106:9-17. 8. Fearfield LA, Francis N, Henry K, Costello C, Bunker CB. Bone marrow involvement in cutaneous mastocytosis. Br J Dermatol 2001;144:561-6.
9. Katsambas AD, Karpouzis AJ, Koutmantaki-Mathioudaki E, Jorizzo JL. Mastocytosis with skin manifestations: current status. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999;13:155-65. 10. Metcalfe D. Classification and diagnosis of mastocytosis: current status. J Invest Dermatol 1991;96(Suppl 3):2-4. 11. Weedow D. Skin pathology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1997; p. 872-5. 12. Brownstein MH, Rabinowitz AD. The invisible dermatoses. J Am Acad Dermatol 1983;8:579-88. 13. Chen C, Andrich M, Mican JM, Metcalfe D. A retrospective analysis of bone scan abnormalities in mastocytosis: correlation with disease category and prognosis. J Nucl Med 1994;35:1471-5. 14. Horan RF, Austen KF. Systemic mastocytosis: retrospective review of decade’s clinical experience at the Brigham and Women’s Hospital. J Invest Dermatol 1991;96(Suppl 3):5-14.
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LA PIEL EN LA PRÁCTICA DIARIA
Actitud ante un paciente con una mastocitosis cutánea Cristina Mangas de Arriba y Miquel Ribera Pibernat Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universitat Autònoma de Barcelona. Badalona.
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Las mastocitosis son proliferaciones benignas o, en raras ocasiones, malignas, de las células cebadas o mastocitos. Su patogenia es, por tanto, un trastorno del sistema reticuloendotelial originado en la médula ósea. Pero su presentación clínica puede abarcar cualquier órgano de la economía, entre ellos y de forma más frecuente, la piel. Este hecho provoca que el dermatólogo a menudo se plantee cómo actuar ante un paciente afectado de mastocitosis. Por este motivo, hemos creído oportuno ofrecer una visión práctica y actualizada para el diagnóstico, la clasificación, el seguimiento y el tratamiento del paciente con mastocitosis que acude a la consulta del dermatólogo. ¿CUÁNTOS PACIENTES CON MASTOCITOSIS, Y DE QUÉ TIPO, ACUDEN AL DERMATÓLOGO? Se calcula, según las series, que uno de cada 1.0008.000 pacientes visitados en una consulta de dermatología padecen una mastocitosis cutánea. No existen estudios precisos sobre su incidencia, pero ésta se estima en alrededor de 0,003 casos por 1.000 habitantes/año. No hay diferencias entre sexos, pero sí entre razas, siendo más frecuentes en la caucásica1. Respecto a la edad de inicio, existen dos picos de incidencia: antes de los 6 meses y entre los 20 y los 40 años2. La forma más frecuente es, como ya hemos mencionado, la mastocitosis cutánea, es decir, cuando la acumulación de los mastocitos se localiza en la dermis. Existen diferentes tipos de mastocitosis cutánea, que analizaremos brevemente a continuación.
Figura 1. Mastocitoma solitario.
Figura 2. Mastocitoma solitario bulloso.
Mastocitoma único o múltiple Esta forma localizada de mastocitosis se define como una lesión única o, con menos frecuencia, múltiple, en
forma de pápulas, placas o nódulos de 1 a 4 cm de diámetro, de color rojo amarillento y discretamente infiltradas al tacto (fig. 1). En ocasiones se presentan en forma de ampolla (fig. 2). Es característico pero no patognomónico el signo de Darier, y es típica pero no exclusiva de la edad pediátrica, pudiendo estar presente desde el nacimiento3,4.
Correspondencia: Dr. Miquel Ribera Pibernat. Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Carretera de Canyet, s/n. 08916 Badalona.
Urticaria pigmentosa Es la forma más frecuente de mastocitosis. Consiste en maculopápulas de color rosado-pardusco de distribución centrípeta, simétrica y generalizada (fig. 3). Las
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Figura 4. Mastocitosis cutánea difusa.
Figura 3. Urticaria pigmentosa.
Figura 5. Telangiectasia macular eruptiva persistente.
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lesiones presentan un signo de Darier positivo que puede ser negativo en fases evolucionadas. Existen variedades menos frecuentes, como la urticaria pigmentosa bullosa, característica de los niños, la multinodular globulosa, la papular del adulto, la equimótica o la anetodérmica3. Mastocitosis cutánea difusa Constituye un tipo poco frecuente de mastocitosis cutánea con clara tendencia a hacerse sistémica. Se caracteriza por una infiltración generalizada del tegumento, más intensa en el tronco y la raíz proximal de las extremidades, que ofrece un aspecto de la piel amarillento pardusco y engrosado al tacto (fig. 4). En los pliegues la infiltración recuerda al seudoxantoma elástico, e incluso existe una variedad denominada xantelasmoidea. Es característico el intenso prurito asociado y un dermografismo exagerado, como traducción del fenómeno de Darier. Existe también una forma eritropaquidérmica, más frecuente en los adultos. Telangiectasia macular eruptiva perstans Como su nombre indica, la telangiectasia macular eruptiva perstans (TMEP) es un tipo de mastocitosis cutánea donde predominan numerosas máculas telangiectásicas parduscas con fenómeno de Darier negativo. Es una forma muy resistente al tratamiento, muy poco frecuente, que casi sólo ocurre en adultos (fig. 5)1.
Por otro lado, encontramos las mastocitosis sistémicas, con o sin afección cutánea, que representan alrededor del 10% de esta enfermedad polimorfa. Nos referimos a ella cuando los mastocitos infiltran algún órgano distinto de la piel. Entre ellos, y por orden de frecuencia, se encuentra la médula ósea, el tracto gastrointestinal, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos6. Por dicha infiltración o simplemente por fenómenos de secreción asociados a la acumulación de mastocitos podemos encontrar diferentes síntomas extracutáneos que siempre deben hacernos sospechar la existencia de una afección sistémica. Estos síntomas incluyen, entre otros, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, palpitaciones, hipotensión, colapso vascular, síncope, cefalea, disnea o flushing1. ¿CÓMO CLASIFICAMOS LOS DIFERENTES TIPOS DE MASTOCITOSIS? Una vez analizados los diferentes tipos de mastocitosis, conviene clasificarlos según el pronóstico y el tratamiento. En función de ello y el órgano afectado, Travis et al realizaron una clasificación que posteriormente fue modificada por Metcalfe et al7,10 (tabla I). En ella se dividen las mastocitosis en indolentes, cuando sólo la piel está afectada o si además existen manifestaciones sistémicas pero sin infiltración mastocitaria extracutánea. Este último grupo (grupo IB) también se denomina mastocitosis sistémica benigna y se define como la mastociPiel 2002;17(2):68-73
Mangas de Arriba C, et al. Actitud ante un paciente con una mastocitosis cutánea
Primera visita
Niños • Anamnesis y exploración física • Biopsia cutánea (si hay lesiones en la piel)
Adultos • Anamnesis y exploración física • Biopsia cutánea (si hay lesiones en la piel) • Hemograma y bioquímica completa • Biopsia de médula ósea • Cuantificación de histamina y sus metabolitos en orina de 24 h • Determinación de triptasa en suero
Resto de las exploraciones según la clínica que presente el enfermo
Seguimiento
Niños Anamnesis y exploración física cada año
Forma cutánea • Anamnesis y exploración física cada 6 meses
Adultos
Forma sistémica • Anamnesis y exploración cada 6 meses • Análisis de rutina • Determinación de histamina o metabolitos o triptasa (opcional)
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Figura 6. Algoritmo para el diagnóstico y seguimiento de las mastocitosis.
tosis que afecta a la piel y/u otros órganos, especialmente la médula ósea y el tracto gastrointestinal. Sólo si esta infiltración provoca una alteración hematológica, se considera un estadio más avanzado (grupo II). Dicha discrasia hematológica también puede acontecer de forma primaria, desarrollándose un síndrome mieloproliferativo o mielodisplásico, como la enfermedad de Hodgkin, el síndrome hipereosinofílico o la enfermedad de Castleman1. TABLA I. Clasificación de las mastocitosis I. Mastocitosis indolente A. Sólo cutánea Mastocitoma solitario o múltiple Urticaria pigmentosa Telangiectasia macular eruptiva persistente Mastocitosis difusa B. Con afección sistémica o mastocitosis sistémica benigna II. Mastocitosis con alteración hematológica (con o sin afección cutánea) A. Síndrome mieloproliferativo B. Síndrome mielodisplásico III. Mastocitosis agresiva maligna (con linfadenopatía y eosinofilia) IV. Leucemia de mastocitos De Hartmann y Henz1.
Piel 2002;17(2):68-73
La forma de mastocitosis agresiva (grupo III) se define como la aparición de más del 5% de mastocitos en sangre periférica, eosinofilia y linfoadenopatías, y la leucemia de mastocitos (grupo IV), una rara entidad con un curso muy agresivo, que cursa con infiltración medular focal y más de un 10% de células cebadas en la sangre. Puede surgir de novo o como transformación de una alteración previa de los mastocitos6. Otras clasificaciones, menos utilizadas en nuestro ámbito, se basan en el curso clínico, diferenciando la forma aguda y crónica. Esta última, a su vez, se divide en localizada o generalizada, como sugería Bain en su clasificación simplificada de las neoplasias del mastocito (tabla II)2. ¿QUÉ EXPLORACIONES DIAGNÓSTICAS SON NECESARIAS EN EL PACIENTE CON MASTOCITOSIS? Una vez hemos sospechado el diagnóstico clínico de mastocitosis, hemos de realizar diferentes exploraciones complementarias con el fin de confirmar y establecer el estadio de la enfermedad en cada momento. El algoritmo diagnóstico se resume en la figura 6, aunque no podemos olvidar que se trata de un espectro de enfermedades, por
Mangas de Arriba C, et al. Actitud ante un paciente con una mastocitosis cutánea
TABLA II. Clasificación simplificada de las neoplasias mastocitarias (según Bain)6 I. Forma localizada cutánea II. Forma generalizada (con o sin afección cutánea) Indolente Agresiva Mastocitosis con hemopatía asociada Leucemia de mastocitos
lo que nuestra actitud diagnóstica dependenderá siempre de las particularidades de cada enfermo. En la primera visita no debe faltar la realización de una exhaustiva historia clínica, remarcando los factores que empeoran la enfermedad y si existe un componente familiar. También debe interrogarse sobre los síntomas extracutáneos. Además, una exploración física minuciosa nos permitirá observar el dermografismo o el signo de Darier, aunque pueden producirse resultados falsamente negativos si existe un largo tiempo de evolución o si el paciente está en tratamiento con antihistamínicos. También es importante la búsqueda de adenopatías periféricas y comprobar si existen masas o megalias. En todos los casos se recomienda también la práctica de una biopsia de piel, sobre todo si existen dudas diagnósticas. Para minimizar los resultados falsos negativos, la anestesia local debería infiltrarse alrededor y no dentro de la lesión que queremos biopsiar, puesto que dicha anestesia provoca la desgranulación de los mastocitos y dificulta el reconocimiento de estas células3. Además, existen múltiples enfermedades inflamatorias que pueden parecerse clínica e histológicamente a las mastocitosis. En estos casos, la observación de abundantes eosinófilos u otras células inflamatorias en el infiltrado estaría en contradicción con el diagnóstico de mastocitosis. El mastocitoma solitario es de fácil diagnóstico al observar un denso infiltrado de mastocitos en la dermis e incluso en el tejido celular subcutáneo. Pero otras veces es necesario realizar más de una biopsia para confirmar el diagnóstico1, sobre todo en casos como la TMEP o la mastocitosis cutánea difusa, donde el infiltrado es mucho más sutil. Algunos estudios cuantitativos señalan que el número de mastocitos en las lesiones cutáneas de las mastocitosis pueden variar entre 2 y 160 veces el número de mastocitos de la piel sana. En la piel normal se establece que pueden llegar a haber hasta 6 mastocitos por campo de gran aumento (×40)11. A partir de este número, el diagnóstico histológico debería sugerir una mastocitosis12. En los niños, dada la benignidad del cuadro, no es necesario realizar más exploraciones complementarias, a no ser que refieran síntomas extracutáneos atribuibles al proceso. Simplemente, se recomienda un seguimiento clínico anual para observar la evolución y detectar los posibles síntomas. En los pacientes con un inicio de la enfermedad en la edad adulta también es necesario realizar, ya en la primera visita, un análisis completo (hemograma, estudio de coagulación y bioquímica en suero y en orina) y una
biopsia de la médula ósea2. Esta última exploración, para algunos autores, como Hartmann1, podría sustituirse por un aspirado de médula ósea, y éste sólo sería necesario si en el análisis rutinario encontráramos una alteración hematológica, como leucocitosis, leucopenia, plaquetopenia, eosinofilia o anemia (siendo ésta la más frecuente). La mayoría de autores coinciden en que es más sensible y más específica la biopsia, debido a que el infiltrado es focal, por lo que puede pasar desapercibido en el aspirado7. También se ha descrito un aumento difuso en el número de mastocitos en la médula ósea, pero ello no implica el diagnóstico de mastocitosis sistémica, según la clasificación actual. Las últimas publicaciones remarcan la gran proporción de enfermos con afección de la médula ósea8, aunque no tengan síntomas ni presenten una alteración en sangre periférica, lo que refuerza la necesidad de la biopsia de médula ósea en todos los casos. Aproximadamente, el 50-60% de los adultos con mastocitosis indolente y el 30-40% de los niños tienen algún grado de infiltración de la médula ósea1. Se ha demostrado que las nuevas técnicas de inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales son más sensibles en el estudio y la caracterización de los mastocitos que la histoquímica convencional7. Tampoco existe un acuerdo unánime respecto a la determinación de la histamina y sus metabolitos en sangre y orina. La mayoría de los autores coincide en la cuantificación de histamina o alguno de sus metabolitos en orina de 24 h, que está aumentada en la mayoría de casos de mastocitosis, excepto los de afección exclusiva cutánea (grupo IA, según la clasificación de Metcalfe et al). Los metabolitos que se recomienda cuantificar en la orina de 24 h son N-metilhistamina y/o 1-metil-4-imidazolacético, debido a su correlación con el curso de la enfermedad. Sin embargo, la determinación de triptasa o α-protriptasa en el suero parece ser el parámetro bioquímico más preciso en el seguimiento del enfermo1,2. La mayoría de autores coinciden en que el resto de exploraciones complementarias a realizar dependerá, en todos los casos, de la clínica del enfermo. Por ello, ya en la primera visita o en las sucesivas visitas de control, hemos de adoptar una visión dinámica y multidisciplinaria, reinterrogando siempre al enfermo y realizando una correcta exploración en cada visita. Si el paciente refiere síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, epigastralgia) es recomendable la práctica de una fibrogastroscopia. Si se observa una hepatomegalia en la exploración ante signos como hipotensión, taquicardia, shock o ángor, es necesario realizar un electrocardiograma e incluso una ecocardiografía. En el caso de dolores óseos o fracturas patológicas, se recomienda practicar una gammagrafía con tecnecio99m que es capaz de localizar el infiltrado y diferenciar el tipo de lesión según el patrón de captación. Asimismo, se ha correlacionado el grado de afección en la gammagrafía ósea con los valores de histamina y sus metabolitos en sangre y orina y, paralelamente, con el curso de la enfermedad13. Piel 2002;17(2):68-73
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TABLA III. Factores de mal pronóstico en las mastocitosis1 Aumento de fosfatasa alcalina y/o lactatodeshidrogenasa en suero Esplenomegalia Hipercelularidad de la médula ósea Presencia de mastocitos en sangre periférica Trombocitopenia Anemia Ausencia de lesiones cutáneas
TABLA IV. Agentes relacionados con la secreción de histamina por parte del mastocito Alimentos Pescado: atún, sardinas, anchoas, crustáceos, caballa, arenques Queso: Emmental, Tilsiter, Parmesano, Camembert, Gorgonzola Verduras: espinacas, tomate, berenjenas, setas Frutas: fresas, cítricos, bananas, frutos secos Carnes: salchichas, carne ahumada Bebidas alcohólicas: vino, cerveza Miscelánea: huevos, chocolate Fármacos Analgésicos: AAS, diclofenaco, morfina y derivados Antibióticos: aminoglucósidos, clortetraciclinas, amfotericina B, polimixina B Simpaticomiméticos y parasimpaticomiméticos Relajantes musculares (sobre todo no despolarizantes) Estímulos físicos Frío, calor, cambio brusco de temperatura, fricción Infecciones, infestaciones y picaduras Hymenóptera, bacterias, áscaris, medusas
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De forma adicional, y sólo en aquellos pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado una afección sistémica, se recomienda la práctica de una ecografía abdominal anual y una biopsia de médula ósea cada 5 años1. ¿QUÉ PRONÓSTICO TIENE LA MASTOCITOSIS? Al tratarse de una enfermedad con un amplio espectro de manifestaciones clínicas, el pronóstico difiere según la categoría diagnóstica. La enfermedad tiene muy buen pronóstico en los niños, en los que se resuelve sin secuelas antes de la pubertad en un 50% de los casos, o con cierto grado de anetodermia o hiperpigmentación residual en el resto9. En los adultos, entre el 60 y el 80% padece una mastocitosis cutánea pura (grupo IA, de Metcalfe et al), pero es bajo el índice de curación. El 2040% de los casos restantes correspondería a una mastocitosis sistémica, de los que hasta un 60% progresa a una mastocitosis maligna (grupos III o IV). En la tabla III se recogen los factores de mal pronóstico para las mastocitosis sistémicas. Entre los enfermos con una mastocitosis indolente, el 11-33% presenta una clínica extracutánea (grupo IB) y, de ellos, un 15-30% progresa hacia un estadio II, apareciendo un trastorno hematológico en el curso de la enfermedad. Si el paciente presenta una mastocitosis agresiva maligna (grupo III) o una leucemia de células mastocitarias (grupo IV) la supervivencia a los 2 años es menor del 50%, llegando al 0% a los 5 años, según las series1,14. Piel 2002;17(2):68-73
¿CÓMO TRATAR A LOS ENFERMOS CON MASTOCITOSIS? En primer lugar, y como norma general, hay que recomendar al enfermo que evite todos los agentes físicos, farmacológicos o alimentarios que desencadenen la desgranulación mastocitaria. Algunos de estos agentes se indican en la tabla IV3,13. Por lo demás, el tratamiento de las mastocitosis no localizadas (todas menos el mastocitoma solitario) es puramente sintomático y no cambia el curso de la enfermedad. Por tanto, el médico debe tratar al enfermo en función de los síntomas, según el tipo y la intensidad que refiera el paciente. En el caso del mastocitoma solitario, debido a su frecuente curación espontánea, normalmente se opta por la abstención terapéutica, aunque responde a los corticoides tópicos, o simplemente por la escisión quirúrgica. Como primera opción terapéutica cabe considerar los antihistamínicos que, como su nombre indica, inhiben la acción de la histamina, principal constituyente de la desgranulación del mastocito. Se recomienda el uso de antihistamínicos de acción H1 no sedantes, o de segunda generación, para los casos leves, y reservar los sedantes, o de primera generación, para los casos más graves con mucho prurito, crisis de flushing o formación de ampollas. Los antihistamínicos H2, específicos contra la acción de la histamina en el estómago, se utilizan contra dichos síntomas, ya sea náuseas, vómitos o epigastralgias. Los antihistamínicos H1 y H2 pueden administrarse conjuntamente, teniendo en cuenta que tanto se suman sus efectos beneficiosos como el riesgo de efectos secundarios. Se recomienda también el uso asociado de forma preventiva en los pacientes con crisis anafilácticas repetidas2. Otros agentes estabilizadores de la desgranulación del mastocito, como el cromoglicato disódico o el quetotifeno, también han sido efectivos en algunos pacientes con mastocitosis, sobre todo en los niños y los adultos con síntomas digestivos1. El ácido acetilsalicílico a dosis bajas, por su efecto antiprostaglandínico, puede ser beneficioso, pero su uso es controvertido debido al riesgo de intolerancia y a que se ha demostrado que puede estimular también la desgranulación de las células cebadas7. Otra opción terapéutica, cuando fracasan las anteriores, es la fotoquimioterapia con PUVA para disminuir el prurito y mejorar el aspecto de las lesiones cutáneas extensas. Es eficaz, pero al finalizar el tratamiento los síntomas reaparecen de nuevo en la mayoría de los casos3. Recientemente, se han ensayado nuevos inmunomoduladores como el interferón α, con resultados esperanzadores.
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