Actualités dans les nouvelles approches thérapeutiques dans les glioblastomes

revue neurologique 164 (2008) 554–559

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

Revue ge´ne´rale

Actualite´s dans les nouvelles approches the´rapeutiques dans les glioblastomes New therapeutic approaches in glioblastomas J. Le Guilloux a,b, A.-F. Carpentier a,*,b a b

Service de neurologie de l’hoˆpital Avicenne, Assistance publique–Hoˆpitaux de Paris, 125, route de Stalingrad, 75013 Bobigny, France UFR de sante´, me´decine et biologie humaine de Bobigny, universite´ Paris-13, France

info article

r e´ s u m e´

Historique de l’article :

Le traitement standard actuel des glioblastomes repose sur l’exe´re`se chirurgicale suivie

Rec¸u le 28 janvier 2008

d’une radiothe´rapie combine´e avec la chimiothe´rapie. L’efficacite´ cependant limite´e de

Accepte´ le 25 mars 2008

cette prise en charge a justifie´ le de´veloppement de nouvelles approches the´rapeutiques

Disponible sur Internet le

base´es sur les caracte´ristiques biologiques et mole´culaires de ces tumeurs. Plusieurs

13 mai 2008

alte´rations des re´gulations cellulaires constituent des cibles privile´gie´es, comme la surexpression du re´cepteur a` l’EGF, la se´cre´tion de PDGF, l’activation des voies de

Mots cle´s :

transduction PI3K/Akt, mTOR et Ras/Raf ou la se´cre´tion de prote´ases qui de´gradent la

Glioblastomes

matrice extracellulaire. Plusieurs agents ciblant ces voies sont actuellement en cours

Essais cliniques

d’essais cliniques, avec des re´sultats pour le moment de´cevants. En revanche, le pro-

Nouvelles approches the´rapeutiques

nostic des tumeurs ce´re´brales pourrait bien eˆtre transforme´ dans les anne´es qui viennent par l’e´mergence des agents antiangioge´niques, dont les premiers re´sultats cliniques sont

Keywords:

prometteurs. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Glioblastoma New therapeutic approaches Antiangiogenic Clinical trials

abstract

Human Current treatment of glioblastomas relies on surgical resection, radiotherapy and chemotherapy. However, the efficacy of these therapeutics is still limited and new therapeutic approaches based on the understanding of brain tumor biology are emerging. High expression of the EGF receptor by tumor cells, activation of the PI3K/Akt and the Ras/Raf pathways represent interesting targets for new selective drugs under development. The most promising drugs are currently antiangiogenic agents. This article reviews these emerging therapies currently under clinical trials in glioblastomas. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.-F. Carpentier). 0035-3787/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.neurol.2008.03.017

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1.

Introduction

Le traitement des glioblastomes reste encore de´cevant malgre´ le de´veloppement des techniques chirurgicales, de la radiothe´rapie et des chimiothe´rapies. L’e´chec de ces traitements s’explique par le caracte`re tre`s infiltrant de ces tumeurs, excluant toute exe´re`se totale, et une relative re´sistance a` la radiothe´rapie et aux chimiothe´rapies actuelles (Behin et al., 2003). Depuis quelques anne´es, de nouvelles approches the´rapeutiques sont apparues, directement issues des recherches fondamentales mene´es sur ces tumeurs et d’une meilleure compre´hension des me´canismes de l’oncogene`se. Cet article fait le point sur l’e´tat de de´veloppement des nouvelles the´rapeutiques cible´es actuellement en phase clinique (Tableau 1). Seront exclues de cette revue les chimiothe´rapies cytolytiques, l’immunothe´rapie et la the´rapie ge´nique.

2. Inhibiteurs des facteurs de croissance et de leur activite´ tyrosine kinase L’une des principales voies cible´e par les agents the´rapeutiques de´veloppe´s ces dernie`res anne´es dans les gliomes malins sont les tyrosines kinases intracellulaire active´es par l’Epidermal Growth Factor (EGF) ou le Platelet-Derived Growth Factor (PDGF). Le degre´ de malignite´ des tumeurs gliales semble, en effet, bien corre´le´ a` l’amplification de l’EGFR (Holland, 2001). Cette amplification s’accompagne souvent de re´arrangements conduisant a` l’expression d’une forme tronque´e du re´cepteur (EGFRvIII), spontane´ment active. Le roˆle du PDGF a e´te´ e´galement souligne´ dans la progression tumorale des tumeurs gliales malignes. Ces deux facteurs de croissance (EGF et PDGF), par le biais de tyrosines kinases intracellulaires, jouent

un roˆle important dans la transduction du signal mitotique et l’oncogene`se. Le Glivec1 (STI571, imatinib) est un inhibiteur de tyrosine kinase du re´cepteur au PDGF (PDGFR), du c-kit et de l’ablreceptor. Le succe`s du Glivec1 dans des sous-groupes de leuce´mies ou de tumeurs intestinales a constitue´ l’une des re´volutions me´dicales des anne´es 2001 et 2002, transformant radicalement le pronostic de ces patients (Druker et al., 2001 ; Demetri et al., 2002). Compte tenu de l’importance du PDGF dans la croissance des glioblastomes, cette mole´cule a donc suscite´ un inte´reˆt conside´rable en neuro-oncologie. Malheureusement, les re´sultats d’une phase II mene´e sur des glioblastomes en re´cidive n’a pas montre´ d’efficacite´ significative ni en terme d’intervalle libre de progression, ni en terme de survie (Raymond et al., 2004), peut-eˆtre en raison d’un faible passage au travers de la barrie`re he´matome´ninge´e de la mole´cule. Les donne´es disponibles sur la diffusion du Glivec1 dans le parenchyme ce´re´bral et le liquide ce´phalorachidien ne sont pas nombreuses et sugge`rent un passage faible, voire nul (Kil et al., 2007). La combinaison Glivec1 et hydroxyure´e, sans rationnel particulier, a e´te´ propose´e et un certain nombre de re´ponse radiologique a e´te´ observe´ (Dresemann, 2005 ; Reardon et al., 2005). Les re´sultats d’une phase III comparant a` la re´cidive cette association au BCNU devraient eˆtre communique´s prochainement. L’Iressa1 (ZD1839, gefitinib) et le Tarceva1 (OSI-774, erlotinib) sont deux inhibiteurs oraux des tyrosines kinases active´es par l’EGFR. Comme dans le cas du Glivec1, ces mole´cules ont suscite´ un grand inte´reˆt dans les tumeurs gliales en raison du succe`s de ces mole´cules dans les cancers du poumon (Lynch et al., 2004 ; Paez et al., 2004) et de l’importance de la voie EGF dans les gliomes. L’Iressa1 n’a pas donne´ de re´sultats convaincants en monothe´rapie dans les glioblastomes en re´cidive (Rich et al., 2004 ; Franceschi et al., 2007), et le Tarceva1 a donne´ des re´sultats totalement ne´gatifs

Tableau 1 – Principaux essais de phase II dans les glioblastomes en re´cidive Main phase II trials for recurrent glioblastomas Agents Glivec

1

Association (inhib. PDGFR)

Iressa1 (inhib. EGFR) Tarceva1 (inhib. EGF R) Tarceva1 ou Iressa1 CCI-719 (Inhib. mTOR) Zarnestra1 (Inhib. Farne´syl-transfe´rases) Marimastat (Inhib. Me´talloprote´ases) PTK/ZK Bevacizumab (Avastin1) Cediranib (Recentin1) Cilengitide (EMD 121974)

/ Hydroxyure´e Hydroxyure´e / / / / / / / te´mozolomide / Irinotecan / /

n

RC + RP (%)

PFS6 (%)

51 30 30 53 16 54 49 43 65 67 49 47 35 16 51a

4 20 9 0 0 0 0 5 0 7 16 4 57 56 10

16 32 27 13 13 12 – 3 8 12 39 – 46 – –

Re´fe´rences Raymond et al. (2004) Dresemann (2005) Reardon et al. (2005) Rich et al. (2004) Franceschi et al. (2007) van den Bent et al. (2008) Mellinghoff et al. (2005) Chang et al. (2005) Galanis et al. (2005) Cloughesy et al. (2006) Groves et al. (2002) Conrad et al. (2004) Vredenburgh et al. (2007) Batchelor et al. (2007) Nabors et al. (2007)

RC : re´ponses radiologiques comple`tes ; RP : re´ponses radiologiques partielles ; PFS6 : pourcentage de patients indemnes de progression a` six mois. RC: complete radiological response; RP partial radiological response; PFS6; proportion of patients free of progression at six months. a Anaplastic gliomas including 37 glioblastomas. a Gliomes anaplasiques, dont 37 glioblastomes.

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dans une phase II randomise´e conduite sur des glioblastomes en re´cidive (van den Bent et al., 2008). La de´couverte re´cente dans les cancers du poumon de mutations spe´cifiques de l’EGFR au niveau du site ATP ou de facteur pre´dictif de la re´ponse aux inhibiteurs des tyrosines kinases tel que la surexpression de l’EGFR (Lynch et al., 2004 ; Paez et al., 2004), a relance´ l’espoir qu’une telle approche pourrait s’appliquer a` un sous-groupe de glioblastomes. En fait, aucune mutation du site ATP n’a e´te´ retrouve´e dans une se´rie de 95 gliomes (Marie et al., 2005), et la surexpression de l’EGFR ou de son variant EGFRvIII semble n’avoir aucun impact sur le taux de re´ponse ou la survie sans progression dans un grand essai randomise´ (van den Bent et al., 2008). Il a e´te´ sugge´re´ que la surexpression de l’EGFR en association avec la perte du ge`ne Phospastase and Tensin homolog (PTEN) (qui est implique´ dans le controˆle de la voie Akt) constituerait un facteur de bonne re´ponse au traitement (Mellinghoff et al., 2005). Toutefois, cette e´tude mene´e sur 49 patients sans randomisation, me´rite confirmation. Plus re´cemment, de nouvelles cibles the´rapeutiques comme l’Isulin Growth Factor (IGFR1) ou le Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor (HGF/SF) ont attire´ l’attention en raison de leurs roˆles dans l’oncogene`se (Liu et al., 2007). Aucun re´sultat clinique n’est encore disponible.

3.

Inhibiteurs des signaux de transduction

L’activation des tyrosine-kinases membranaires par les facteurs de croissance (comme l’EGF ou le PDGF) entraıˆne des cascades intracellulaires d’activation, en particulier les voies PI3K/Akt et Ras/Raf/MEK (Fig. 1). La voie PI3K/Akt est particulie`rement inte´ressante puisqu’elle est sous controˆle du ge`ne PTEN qui est souvent de´ficient dans les glioblastomes (Knobbe et al., 2002). La kinase Akt active plusieurs cibles comme MDM2 (implique´e dans le controˆle de la division cellulaire), BAD (implique´e dans l’apoptose) ou mTOR (implique´e dans la re´gulation de la

croissance cellulaire et de la synthe`se prote´ique). Il n’existe pas d’inhibiteurs spe´cifiques de la PI3K/Akt disponible en clinique. En revanche, des inhibiteurs de mTOR ont e´te´ identifie´s, notamment des analogues de la Rapamycine1 (sirolimus), le CCI-7791 (temsirolimus) ou RAD-0011 (everolimus). Cependant, deux e´tudes de phase II portant sur des glioblastomes en re´cidive ont montre´ des re´sultats de´cevants (Chang et al., 2005 ; Galanis et al., 2005). Dans cette dernie`re e´tude portant sur 65 patients, la perte de PTEN ou l’amplification de l’EGFR (qui est en amont de la voie d’activation) n’e´taient pas corre´le´es avec les re´ponses radiologiques mineures observe´es. En revanche, les auteurs ont trouve´ une corre´lation avec le caracte`re phosphoryle´ de la kinase p70s6, qui est situe´e en aval de la voie mTOR (Galanis et al., 2005), ce qui laisse sugge´rer qu’un sous-groupe de patients pourraient peut-eˆtre be´ne´ficier de cette classe the´rapeutique. La voie de Ras/Raf/MEK controˆle la croissance cellulaire et l’invasion tumorale par le biais des MAP kinases. Cette voie est active´e dans les gliomes malins, meˆme si les mutations de ces prote´ines ne sont pas fre´quentes dans ces tumeurs (Choe et al., 2003). Pour eˆtre fonctionnelle, la prote´ine Ras subit une se´rie de transformations post-traductionelles, dont une farne´lysation. Cette e´tape est la cible des inhibiteurs de la farne´syl-transfe´rase, dont le SCH66336 (lonafarnib, Sarasar1) et le R115777 (tipifarnib, Zarnestra1). Le Zarnestra1 a montre´ des re´sultats de´cevants en phase II (Cloughesy et al., 2006). Les essais actuels tentent de le combiner avec la radiothe´rapie ou le te´mozolomide. Enfin, mentionnons l’enzastaurin, qui est un inhibiteur de la PKC implique´e dans la voie Ras/Raf/MEK et dont le roˆle proangioge´nique est e´galement suspecte´. Les re´sultats de´finitifs d’une grande e´tude de phase III comparant cette mole´cule au BCNU dans les glioblastomes en re´cidive seront bientoˆt publie´s. Signalons, cependant, que cet essai a e´te´ interrompu de`s l’analyse interme´diaire en raison d’une trop faible efficacite´. Comme les autres mole´cules dont les re´sultats en monothe´rapie ont e´te´ de´cevant, l’enzastaurin fait actuellement l’objet d’essais cliniques en combinaison avec la radiothe´rapie ou le te´mozolomide.

4.

Fig. 1 – Inhibiteurs des voies d’activation intracellulaire implique´es dans les glioblastomes. Inhibitors of intracellular activation pathways implicated in glioblastomas.

Inhibiteurs des prote´ases

Les me´talloprote´inases (MMP) de´gradent la matrice extracellulaire et jouent ainsi un roˆle important dans l’invasion tumorale, l’angiogene`se et les processus me´tastatiques. Le marimastat (BB-3644) et le prinomastat (AG3340) sont deux inhibiteurs des MMP ayant fait l’objet d’essais cliniques dans les gliomes. En combinaison avec le te´mozolomide, le marimastat dans les glioblastomes en re´cidive a rapporte´ un pourcentage de patients indemnes de progression a` six mois de 39 %, supe´rieur de plus de 10 % aux donne´es tire´es de la litte´rature de patients traite´s par chimiothe´rapie seule (Groves et al., 2002). Ces re´sultats encourageants furent cependant contredits par les re´sultats ne´gatifs de deux e´tudes de phase II randomise´es. Ces deux essais, re´alise´s en condition adjuvante, constituaient pourtant une situation favorable, puisque le volume tumoral re´siduel est minimal a` ce stade. Ni le marimastat en monothe´rapie (versus placebo), ni l’association prinomastat–te´mozolomide (versus te´mozolomide seul)

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n’ont augmente´ de fac¸on significative la survie (Phuphanich et al., 2001 ; Levin et al., 2002).

5.

Antiangioge´niques

L’angiogene`se est favorise´e par des cytokines proangioge´niques se´cre´te´es par les cellules tumorales, comme le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), le b-Fibroblast Growth Factor (bFGF), l’angiopoie´tine-1, le Transforming Growth Factor beta (TGFb) ou le PDGF. L’activation des re´cepteurs membranaires correspondants (notamment, le VEGFR2 pour le VEGF) entraıˆne une cascade de re´actions implique´es dans la transduction du signal, notamment les voies PI3K/Akt et Ras/Raf de´ja` mentionne´es. Les cellules endothe´liales active´es vont entrer en division et migrer pour cre´er les nouveaux vaisseaux, processus favorise´ par la de´gradation de la matrice extracellulaire par les prote´ases et la liaison a` certaines inte´grines, notamment avb3 (Dunn et al., 2000). Les me´dicaments actuellement en de´veloppement clinique ciblent le VEGF lui-meˆme, son re´cepteur (principalement le VEGFR2, de fac¸on se´lective ou pas) ou les inte´grines avb3. Meˆme si aucun n’a encore fait la preuve de son efficacite´ dans le cadre d’un essai randomise´, le taux de re´ponses radiologiques tre`s e´leve´ laisse penser que ces traitements sont en train de modifier en profondeur la prise en charge des gliomes anaplasiques. Ainsi, dans un essai de phase II portant sur 35 patients, l’association de l’Avastin1 (bevacizumab, anti-VEGF) et de l’irinotecan montre des re´sultats spectaculaires avec, notamment, une Progression Free Survival (PFS) a` six mois de 30 % et une re´ponse partielle (diminution de plus de 50 % du produit des plus grands diame`tres) pour 57 % des patients (Vredenburgh et al., 2007), alors que l’irinotecan seul est de´pourvu d’activite´ significative. Il faut tout de meˆme noter une proportion non ne´gligeable d’effets secondaires se´ve`res, avec une mortalite´ de 6 %, ge´ne´ralement par complications thromboemboliques. D’autres e´tudes cliniques testant cette association, rapporte´es sous forme de re´sume´s dans les congre`s, confirment e´galement un taux de re´ponse radiologique totale ou partielle aux alentours de 60 %, bien supe´rieur a` celui rapporte´ avec les chimiothe´rapies conventionnelles (entre 5 et 10 % de re´ponses). Ce fort taux de re´ponses radiologiques doit cependant eˆtre nuance´. La prise de contraste a` l’imagerie est en effet un reflet de la rupture de la barrie`re he´matoence´phalique (BHE). Cette alte´ration de la BHE est en grande partie due a` la se´cre´tion de VEGF par les cellules tumorales, comme cela a e´te´ de´montre´ dans plusieurs mode`les animaux (Heiss et al., 1996). On ne peut donc pas exclure l’hypothe`se que l’Avastin1 ame´liore les images radiologiques par simple fermeture de la BHE, sans avoir d’effet antitumoral propre par inhibition de la ne´oangiogene`se. Cette hypothe`se est renforce´e par l’inte´ressante observation rapporte´e par Batchelor et al. (2007). Lors de l’interruption transitoire d’un traitement antiangioge´nique chez deux patients, la re´apparition de la prise de contraste initiale a e´te´ constate´e a` l’IRM, pour disparaıˆtre a` nouveau lors de la reprise du traitement. Cela dit, ce potentiel biais radiologique ne pre´juge pas de l’absence d’effet oncologique. Un tel taux de re´ponses radiologiques, ciblant un me´canisme bien e´tabli de la progression tumorale, aura probablement une

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traduction au niveau de la survie. D’ailleurs, la me´diane de survie est de neuf mois et demi dans l’essai de Vredenburgh et al. (2007), supe´rieure aux six a` sept mois habituellement rapporte´s dans les autres essais cliniques. Un essai clinique randomise´ comparant a` la re´cidive le BCNU a` l’association Avastin1–irinotecan serait ne´cessaire, mais n’est toujours pas re´alise´. D’autres agents antiangioge´niques ciblant le VEGFR comme le catalanib (PTK/ZK), le cediranib (Recentin1), le sorafenib (Nexavar1) et le sunitinib (Sutent1), sont particulie`rement inte´ressants, car ils inhibent e´galement d’autres voies d’activation intracellulaire, notamment celle du PDGFR. Dans un essai de phase II, par exemple, sur 16 patients atteints de glioblastomes en re´cidive, l’administration orale de cediranib a induit 56 % de re´ponses. Ces re´ponses radiologiques sont tre`s rapides, de`s les 24 premie`res heures (Batchelor et al., 2007). Un essai randomise´ comparant la cediranib au BCNU dans les glioblastomes en re´cidive est en pre´paration. Enfin, la cilengitide (EMD 121974) est un inhibiteur se´lectif du re´cepteur aux inte´grines avb3. L’existence de re´ponses radiologiques (10 %) dans une e´tude de phase I (Nabors et al., 2007), a motive´ la mise en place d’un essai associant Cilengitide, radiothe´rapie et te´mozolomide. L’essai clinique avec le cediranib a e´galement tente´ de de´finir des biomarqueurs pre´coces de l’e´chappement tumoral, les re´ponses radiologiques observe´es n’e´tant ge´ne´ralement que transitoires. Il a e´te´ constate´ une augmentation du sVEFGR2, des cellules endothe´liales circulantes et des biomarqueurs se´riques du bFGF et du Stroma cell-Derived Factor-1 a (SDF1a). De fac¸on inte´ressante, ces biomarqueurs se´riques, implique´s dans d’autres voies de l’angiogene`se, sont directement corre´le´s a` la progression tumorale et pourraient constituer autant de nouvelles cibles inte´ressantes chez les patients re´sistants aux anti-VEGF (Batchelor et al., 2007). De multiples combinaisons devront eˆtre teste´es dans des essais cliniques randomise´s avant de trouver l’association optimale avec un traitement antiangioge´nique qui est, par nature, cytostatique et non cytolytique. L’inte´reˆt se porte naturellement sur le te´mozolomide et le BCNU, dont l’activite´ sur les gliomes est reconnue. L’association avec la radiothe´rapie est inte´ressante ; toutefois, le risque he´morragique serait majore´ d’apre`s l’expe´rience acquise dans les cancers du poumons. Re´cemment, la de´couverte de l’action du ligand Delta-like 4 des re´cepteurs Notch, induit par le VEGF, ouvre de nouvelles perspectives. L’inhibition de ce ligand augmente de fac¸on conside´rable la trame vasculaire de la tumeur mais a un effet paradoxal. En effet, la formation des ne´ovaisseaux qui en de´coule n’est pas fonctionnelle. Il en re´sulte alors une diminution de la croissance tumorale (Thurston et al., 2007). L’inhibition du Delta-like 4 pourrait donc se re´ve´ler particulie`rement inte´ressante en combinaison avec un anti-VEGF ou pour les tumeurs qui deviennent re´sistantes aux anti-VEGF.

6.

Perspectives

L’identification de sous-groupes de patients pre´sentant des caracte´ristiques ge´ne´tiques et/ou biologiques particulie`res est une ne´cessite´. Elle permettra de se´lectionner des populations de patients ayant une forte probabilite´ de re´ponses a` un agent

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the´rapeutique donne´, comme nous en avons rapporte´ quelques exemples. Cette se´lection, qui pourra se faire par puce ge´nomique, PCR , e´tude du transcriptome ou immunohistochimie, re´alisera un traitement a` la carte. Outre l’inte´reˆt e´vident pour le patient, de tels travaux permettront de re´duire les effectifs de patients a` inclure dans les essais cliniques et d’obtenir des re´sultats plus rapidement positifs. Les essais combinant des nouveaux agents the´rapeutiques avec la radiothe´rapie ou la chimiothe´rapie (te´mozolomide ou nitroso-ure´e) se multiplient, souvent sans fondement scientifique autre que l’efficacite´ reconnue de la radiochimiothe´rapie. Quelques essais combinent e´galement deux ou plusieurs nouveaux agents the´rapeutiques. La combinaison des traitements entre eux est incontestablement une voie a` suivre. Cependant, que cela soit pour les antiangioge´niques dont l’efficacite´ est probable ou les autres agents the´rapeutiques dont l’activite´ reste incertaine, la poursuite d’une recherche fondamentale sur les me´canismes de re´sistance ou d’e´chappement est ne´cessaire. Elle permettra de proposer des combinaisons de mole´cules base´es sur des faits scientifiques avec des probabilite´s raisonnables de succe`s. La qualite´ me´thodologique des essais cliniques s’est clairement ame´liore´e depuis plusieurs anne´es, avec l’inclusion de populations homoge`nes de patients et des crite`res d’efficacite´ ade´quats (intervalle libre de progression, taux de re´ponses radiologiques, survie globale). Une potentielle faiblesse de cette me´thodologie avec les nouvelles the´rapies a e´te´ re´cemment souligne´e. La me´thodologie actuelle postule qu’une stabilite´ ou qu’une re´duction de la prise de contraste tumorale a` l’imagerie te´moignent d’un controˆle tumoral, ce qui est discutable pour les antiangioge´niques comme nous l’avons explique´. De plus, les me´dicaments cible´s peuvent modifier les caracte´ristiques biologiques des cellules tumorales et l’histoire naturelle de la tumeur. Ainsi, les inhibiteurs de l’Akt, paralle`lement a` un effet antimitotique, stimuleraient la migration tumorale et la diffusion me´tastatique (Yoeli-Lerner et al., 2005), phe´nome`nes e´chappant aux crite`res actuels d’e´valuation.

7.

Conclusion

Les re´cents progre`s re´alise´s dans la compre´hension de la physiopathologie des glioblastomes ont favorise´ l’e´mergence de traitements cible´s sur des me´canismes de l’oncogene`se. Les antiangioge´niques sont probablement en passe de modifier les standards de traitement actuels ; le taux e´leve´ de re´ponses radiologiques devrait se traduire par une augmentation de la me´diane de survie. Des progre`s restent cependant a` faire puisque les re´ponses radiologiques observe´es ne sont pas durables. L’e´chappement tumoral devra eˆtre mieux compris sur le plan fondamental pour proposer une combinaison ade´quate d’agents the´rapeutiques. Pour les mole´cules non antiangioge´niques, les re´sultats des essais cliniques ont e´te´ jusque-la` de´cevants. Une se´lection des patients base´e sur des alte´rations mole´culaires spe´cifiques, la combinaison de ces nouvelles mole´cules entre elles ou avec la radiothe´rapie ou la chimiothe´rapie seront probablement ne´cessaires pour mettre en e´vidence un effet the´rapeutique.

r e´ f e´ r e n c e s

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