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Agence canadienne des me´dicaments et des technologies de sante´ (ACTMS-CADTH) http:// www.cadth.ca/fr L’ACTMS-CADTH fait le point, dans une note sur les technologies de la sante´ en e´mergence, sur une nouvelle technologie, le Cytosponge.
Cytosponge : une alternative a` l’endoscopie dans le de´pistage de l’œsophage de Barret L’œsophage de Barrett (OB) est une maladie au cours de laquelle la muqueuse œsophagienne est remplace´e par une muqueuse de type intestinal (me´taplasie cylindrique de l’œsophage). Il s’agit d’une complication du reflux gastro-œsophagien chronique (RGOC). La pre´valence de l’OB dans la population ge´ne´rale est estime´e a` 1 % mais la maladie peut eˆtre asymptomatique chez 90 % des patients. La pre´valence des formes se´ve`res est beaucoup plus faible ; elle est estime´e a` 1/3000. L’exposition re´pe´te´e et a` long terme de l’œsophage aux sucs gastriques entraıˆne une me´taplasie qui peut e´voluer vers une dysplasie, menant e´ventuellement a` un carcinome. Les patients atteints d’OB ont un risque de de´velopper un cancer de l’œsophage 30 a` 125 fois plus e´leve´ que celui de la population ge´ne´rale. Au cours des 30 dernie`res anne´es, les pays occidentaux ont vu une
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augmentation de l’incidence de l’ade´nocarcinome œsophagien, bien que des donne´es re´centes sugge`rent que cette augmentation pourrait avoir atteint un plateau. Au Canada, tandis que l’incidence globale du cancer de l’œsophage est similaire depuis les anne´es 1980, le nombre de cas de cancer e´pidermoı¨de de l’œsophage a diminue´ (en raison de la baisse du tabagisme). Toutefois, l’incidence de l’ade´nocarcinome œsophagien a double´ (du ˆ a` l’augmentation des taux d’obe´site´ et de reflux gastro-œsophagien). Le diagnostic de l’endobrachyœsophage ou « OB » ou « muqueuse de Barrett » est un diagnostic endoscopique et histologique. On distingue 3 types d’OB : OB court entre 5 mm et 3 cm de haut (qui peut eˆtre circulaire en manchon ou segmentaire en languette), l’OB long 3 cm et l’OB ultracourt < 5 mm qui ne peut eˆtre distingue´ de la me´taplasie intestinale du cardia et n’est pas diagnostique´ par endoscopie. L’ablation de l’OB a fait ses preuves dans la pre´vention du cancer de l’œsophage. Les techniques sont de plus en plus maıˆtrise´es permettant une re´duction de la progression ne´oplasique d’un OB de 26,5 a` 1,5 % avec un nombre limite´ de complication et des taux de re´cidive minimes. Cependant, en cas d’OB non dysplasique, la morbidite´ associe´e a` ces gestes n’est pas nulle, compare´e au risque de cance´risation annuel e´value´ a` 0,5 % : il faut traiter 200 patients pour e´viter un cancer.
http://dx.doi.org/10.1016/j.phclin.2016.01.005 Le Pharmacien Hospitalier et Clinicien 2016;51:94-100 2211-1042/ß 2009 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
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Jusqu’a` re´cemment, la principale option en cas de dysplasie de haut grade, ou de cancer pre´coce de l’œsophage, e´tait l’œsophagectomie – chirurgie majeure avec un risque e´leve´ de complications et un impact important sur la qualite´ de vie. Moins invasive, les traitements endoscopiques optionnels comprennent maintenant la re´section endoscopique de la dysplasie, la coagulation au plasma d’argon, la cryothe´rapie, la the´rapie photodynamique et l’ablation par radiofre´quence (RF). Cette dernie`re est maintenant recommande´e comme une mesure pre´ventive en cas de dsyplasie de bas et de haut grade dans l’OB. Les modalite´s de surveillance endoscopique ulte´rieure restent a` pre´ciser car il existe un risque de re´currence et surtout un risque de de´velopper de la dysplasie de haut grade ou un ade´nocarcinome sous-squameux apre`s une ablation par RF. Il reste e´galement a` de´finir le rapport couˆt–be´ne´fice de ces techniques d’ablation de l’OB non dysplasique. La de´tection pre´coce de l’OB permet de surveiller les patients et, si ne´cessaire, de les traiter pour e´liminer les cellules anormales et re´duire leur risque de de´velopper un cancer de l’œsophage. L’endoscopie et la biopsie sont des proce´dures couˆteuses, inconfortables pour les patients, qui ne´cessitent une se´dation, et comportent des risques. Associe´ a` une analyse des biomarqueurs, le Cytosponge a une bonne sensibilite´ et spe´cificite´ pour re´aliser la de´tection de l’OB.
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Le Cytosponge est un dispositif me´dical (DM) a` usage unique, utilise´ pour recueillir des cellules de la muqueuse œsophagienne. Il se compose d’une petite e´ponge avec des mailles, d’environ 30 mm de diame`tre, pre´sente´e dans une ge´lule accroche´e a` un fil. Le patient avale la ge´lule avec de l’eau et le reveˆtement de ge´latine se dissout dans l’estomac. On peut proposer au patient un spray buccal a` base de lidocaı¨ne pour re´duire l’inconfort. Apre`s environ cinq minutes, le professionnel de sante´ re´cupe`re, graˆce au fil, le DM. Le maillage le´ge`rement abrasif de l’e´ponge recueille des cellules tout au long de l’œsophage, cellules qui sont analyse´es en utilisant une coloration immunohistochimique pour de´tecter un biomarqueur qui a e´te´ valide´ comme un indicateur d’OB, le trefoil facteur 3 (TFF3). Une recherche de la litte´rature disponible a e´te´ re´alise´e par l’ACTMS-CADTH en utilisant les bases de donne´es bibliographiques suivantes : MEDLINE, PubMed, Embase et la Cochrane Library. La recherche a e´te´ limite´e aux documents publie´s en anglais jusqu’a` 24 aou ˆ t 2015. Avec l’aide de 12 cabinets de me´decine ge´ne´rale au RU, l’e´tude BEST 1 a e´tudie´ l’acceptabilite´ par le patient et la pre´cision du Cytosponge et du TFF3 chez les patients avec des ante´ce´dents de RGO. Parmi les 504 participants a` l’e´tude, 501 e´taient en mesure d’avaler le Cytosponge. Par rapport a` l’endoscopie, la sensibilite´ et la spe´cificite´ du test e´taient de 73,3 % et 93,8 % pour de´tecter un OB de 1 cm ou plus en taille. La plupart des patients avaient de faibles niveaux d’anxie´te´ avant et apre`s le test, meˆme si un sous-ensemble (141 patients, ou 24,4 %) ont signale´ une forte anxie´te´ a` la fois avant d’avaler l’e´ponge et au cours du suivi. Aucun effet inde´sirable grave n’a e´te´ rapporte´ dans cette e´tude. Une re´cente e´tude cas-te´moin (BEST 2) au RU e´galement a e´value´ l’innocuite´, l’acceptabilite´ pour les patients, et la pre´cision diagnostique du Cytosponge avec TFF3, en comparaison avec l’endoscopie et la biopsie pour re´aliser un diagnostic d’OB. L’e´tude a e´te´ re´alise´e
dans 11 hoˆpitaux et a inclus 1110 patients (463 personnes souffrant de dyspepsie et de symptoˆmes de RGO et 647 personnes ayant de´ja` un diagnostic d’OB). La proce´dure Cystosponge a e´te´ re´alise´e sur les 2 groupes de patients, suivie d’une endoscopie. Plus de 93 % des participants (n = 1042) ont re´ussi a` avaler le Cytosponge. Un IMC e´leve´ a e´te´ associe´ a` plus de difficulte´s pour avaler le dispositif. La sensibilite´ globale de la me´thode est de 79,9 % avec des valeurs plus importantes selon la taille de l’OB. La sensibilite´ du test est meilleure pour les dysplasies de haut grade (84,2 %) que pour l’OB non dysplasique (79 %), et lors de la re´pe´tition des tests (89 % pour 2 essais). Sa spe´cificite´ est de 92,4 %. Cette technique non invasive pourrait eˆtre e´galement propose´e a` titre de de´pistage chez des patients a` risque (symptoˆmes anciens de RGO par exemple). Trois e´ve´nements inde´sirables graves (une fibrillation auriculaire et deux saignements) ont e´te´ signale´s dans cette e´tude mais ils e´taient associe´s a` l’endoscopie ou a` la biopsie. Aucun e´ve´nement inde´sirable grave duˆ au Cytosponge n’a e´te´ rapporte´. Un total de 16,7 % des patients ont eu des saignements mineurs en raison de l’abrasion mais qui n’ont pas ne´cessite´ de traitements. En comparaison avec l’endoscopie, le Cytosponge est adapte´ pour une utilisation en soins primaires et peut eˆtre administre´ par une infirmie`re. Le temps ne´cessaire pour expliquer la technologie au patient et l’administrer est infe´rieur a` 10 minutes. Les infirmie`res sont forme´es pour pratiquer ce test en une seule session de formation. La coloration et l’interpre´tation des e´chantillons de muqueuses recueillies peuvent impliquer davantage de temps pour le personnel du laboratoire et augmenter les couˆts. Au besoin, ces e´chantillons peuvent eˆtre stocke´s (a` +4 8C) pendant plusieurs semaines. L’analyse des e´chantillons peut ainsi eˆtre re´alise´e dans un laboratoire central pour assurer un meilleur controˆle qualite´.
Une e´tude britannique en 2013 a mode´lise´ le rapport couˆt–efficacite´ de l’absence de de´pistage de l’OB par rapport au de´pistage par endoscopie ou par Cytosponge. Les auteurs concluent, qu’en comparaison avec l’absence de de´pistage, le de´pistage par Cytosponge chez un homme de 50 ans avec des ante´ce´dents de RGO est rentable, et re´duirait la mortalite´ par cancer de l’œsophage. Les couˆts du Cytosponge dans cette e´tude sont les suivants (convertis en euros) : 14 euros pour la fabrication du DM ; 10 euros pour l’administration et 55,5 euros pour les frais de laboratoire. Le rapport annuel 2014 du « Medical Research Council » (UK) rapporte que le Cytosponge et l’analyse des e´chantillons associe´s pourraient couˆter au NHS 50 £ (68 euros) par examen, par rapport au 200 £ (271 euros) que couˆte l’endoscopie. Dans une e´tude de 2012, les cou ˆ ts estime´s de l’endoscopie standard par patient e´taient beaucoup plus e´leve´s : de 930 US $ (846 euros) a` 520 £ (706 euros). D’autres alternatives a` l’endoscopie conventionnelle pour visualiser l’œsophage ont e´te´ de´veloppe´es comme par exemple : l’endoscopie transnasale re´alisable dans le bureau du me´decin sous anesthe´sie locale (selon une e´tude re´alise´e au RU), le couˆt de cet endoscope est similaire au cou ˆ t des endoscopes standards ; l’endoscopie par capsule sans fil qui enregistre des images de la paroi œsophagienne (couˆt estime´ au RU a` 475 euros par capsule [£ 350], avec l’e´quipement de poste de travail associe´ qui cou ˆ te 27 000 euros [£ 20 000]). En Europe, un autre DM, l’Oesotest (Actimed SA, Switzerland) a e´te´ utilise´ pour re´aliser des pre´le`vements cytologiques chez des patients a` haut risque de cancer de l’œsophage a` cellules squameuses ou pour diagnostiquer un OB. Enfin, aux E´tats-Unis, la socie´te´ Capnostics, LLC de´veloppe une « e´ponge » avec un fil (syste`me de re´cupe´ration de cellules graˆce a` un goupillon) pour de´tecter notamment l’OB. Le dispositif Cytosponge n’est pas encore utilise´ au Canada. Lors de la
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re´daction de cette e´valuation par l’ACTMS-CADTH, le Cytosponge n’avait pas encore d’autorisation de mise sur le marche´ au Canada. Ce DM, de´veloppe´ au RU par un groupe de recherche a` l’universite´ de Cambridge et commercialise´ par Medtronic, a par contre un marquage CE. Aux E´tats-Unis, la FDA a accorde´ en 2014 une approbation 510 (k) en tant que DM de classe II. La demande croissante aupre`s des services d’endoscopie pourrait stimuler l’adoption et la diffusion de cette nouvelle technologie. En effet, la population vieillissante au Canada entraıˆne une demande croissante aupre`s des services d’endoscopie gastro-intestinale. Pour en savoir plus The Cytosponge: An alternative to endoscopy in detecting Barrett esophagus. Ottawa: CADTH; 2015. (CADTH Issues in Emerging Health Technologies; Issue 144) publication le 30 octobre 2015 (disponible en anglais seulement) https:// www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/ EH0037_Cytosponge_e.pdf. Voir aussi le site de l’universite´ de Cambridge : http://www.cam.ac.uk/ research/news/pill-on-a-string-couldhelp-spot-early-signs-of-cancer-of-thegullet.
A` noter : une e´tude clinique sponsorise´e par MEDTRONIC est actuellement en cours de recrutement aux E´tats-Unis. Cette e´tude observationnelle de cohorte a pour but d’e´valuer l’utilite´ du Cystosponge chez les patients atteints de RGO ou de symptoˆmes de l’OB. Cette e´tude va inclure 2 types de patients :
ceux qui se pre´sentent pour une
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endoscopie de routine pour surveillance d’OB (n = 120) ; ceux atteints de RGO subissant une endoscopie pour le de´pistage d’OB (n = 55). https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02395471.
Institut national de la sante´ et des soins d’excellence (NICE) E´valuation et prise en charge du me´lanome Le NICE a publie´ fin juillet 2015 un guideline sur l’e´valuation et la prise en charge du me´lanome. Le me´lanome est le troisie`me cancer de la peau le plus commun au RU. Il repre´sente plus de de´ce`s par cancer que tous les autres cancers de la peau re´unis. En 2011, 13 348 nouveaux cas de me´lanome ont e´te´ diagnostique´s ainsi que 2209 de´ce`s. Bien que le me´lanome soit le plus souvent diagnostique´ chez les personnes aˆge´es, il affecte des personnes de plus en plus jeunes. On de´couvre a` l’heure actuelle au RU un me´lanome chez plus de 900 adultes de moins de 35 ans chaque anne´e et ce cancer est devenu le deuxie`me cancer le plus fre´quent entre 25 et 49 ans. Cette directive du NICE cible les domaines ou` il y a encore des incertitudes ou des divergences de pratiques. Elle regroupe des recommandations sur la prise en charge du me´lanome a` ses diffe´rents stades et vise a` ame´liorer la survie des patients. Elle comprend e´galement des conseils sur le suivi des taux de vitamine D et le traitement me´dicamenteux pour des pathologies intercurrentes chez les personnes ayant un me´lanome. Cette directive concerne le me´lanome cutane´ suspecte´ ou nouvellement diagnostique´ chez les enfants et les adultes. Cependant, pour le me´lanome de la vulve et du pe´nis, le niveau de preuve est insuffisant pour faire des recommandations spe´cifiques. Cette directive ne couvre pas le me´lanome oculaire primitif ou celui des muqueuses. Quelques exemples de recommandations e´mises par le NICE : chez les patients atteints de me´lanome et qui prennent un traitement me´dicamenteux concomitant pour une autre maladie, le NICE recommande de
ne pas arreˆter ou changer ce traitement me´dicamenteux, sur la base d’un diagnostic de me´lanome, a` l’exception des immunosuppresseurs, et pour ces derniers, d’envisager de diminuer les posologies ou d’e´viter ce type de me´dicaments ; chez les patients ayant un me´lanome de stade 0, un traitement topique par Imiquimod (ALDARAW) peut eˆtre envisage´ chez l’adulte si la chirurgie pour enlever la totalite´ de la le´sion avec une marge d’exe´re`se de 0,5 cm entraıˆnerait une de´figuration ou une morbidite´ inacceptable. Une nouvelle biopsie de la peau pour une e´valuation histopathologique apre`s un traitement local par Imiquimod devra eˆtre envisage´e pour ve´rifier l’efficacite´ du traitement ; chez les patients ayant un me´lanome de stade 4, oligome´tastatique : ce type de patient doit eˆtre adresse´ pour leur prise en charge a` une e´quipe multidisciplinaire spe´cialise´e dans les cancers de la peau (SSMDT). Une chirurgie ou d’autres traitements ablatifs (y compris une radiothe´rapie ste´re´otaxique ou une radio-embolisation) peuvent eˆtre envisage´s pour pre´venir et controˆler les symptoˆmes ; en cas de me´lanome non re´se´cable ou me´tastatique de l’adulte porteur de la mutation BRAF V600, pour les the´rapies cible´es, le NICE incite les prescripteurs a` consulter la directive qu’il a publie´ sur le dabrafenib (TafinlarW) et recommande d’utiliser le ve´murafe´nib (ZelborafW) en option, uniquement si la firme pharmaceutique le fournit avec la remise convenue dans le cadre du programme d’acce`s des patients a` ce traitement ; pour les personnes ayant un me´lanome me´tastatique de stade IV, si l’immunothe´rapie ou la the´rapie cible´e ne sont pas adapte´s, le NICE recommande d’envisager de traiter par la dacarbazine (De´tice´neW). Chez ce type de patients, on ne doit pas proposer syste´matiquement une chimiothe´rapie cytotoxique supple´mentaire aux patients pre´alablement
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traite´s avec la dacarbazine, sauf dans le contexte d’un essai clinique. Pour en savoir plus http://www.nice.org.uk/guidance/ng14.
En France, la HAS a actualise´ son guide ALD pour la prise en charge du me´lanome cutane´ en juillet 2014 ; http://www.has-sante.fr/ portail/upload/docs/application/ pdf/lap_melanome_version_web. pdf. L’INCa a publie´ des recommandations de prise en charge du me´lanome cutane´ me´tastatique (octobre 2013) : voir tous les documents mis a` disposition par l’INCa sur son site a` l’adresse suivante : http://www.e-cancer. fr/Professionnels-de-sante/ Recommandations-et-outils-daide-a-la-pratique/Cancers-dela-peau. Les re´seaux d’oncologie re´gionaux publient re´gulie`rement des re´fe´rentiels de prise en charge des diffe´rents cancers. A` titre d’exemple, le Re´seau re´gional de cance´rologie « OncoBasseNormandie » a publie´ sur son site un re´fe´rentiel me´lanome (version valide´e le 17/06/2015) http://www. oncobassenormandie.fr/gallery_ files/site/1533/1534/1562/1803/ 12315/13022.pdf.
Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´ (KCE) de Belgique Pistes pour mieux encadrer en Belgique l’utilisation « hors AMM » (« off-label ») des me´dicaments Le KCE s’est penche´ sur l’utilisation « hors AMM » des me´dicaments pour trouver des pistes pour mieux encadrer
ces utilisations et faire des recommandations. Le KCE constate que les donne´es scientifiques sur l’usage hors AMM sont assez rares alors que ces utilisations peuvent eˆtre fre´quentes notamment en ge´riatrie, en cance´rologie et en pe´diatrie, ou` l’on n’a souvent pas d’autre choix. Les firmes pharmaceutiques n’ont souvent aucun inte´reˆt e´conomique ou juridique a` de´velopper de nouvelles indications ou a` demander des modifications d’indications existantes. La responsabilite´ du me´decin par rapport a` la prescription d’un me´dicament dans une situation clinique hors AMM, meˆme si elle est autorise´e, peut eˆtre engage´e. Le patient doit notamment eˆtre explicitement informe´, a` l’avance, qu’il s’agit d’une utilisation hors AMM, et doit y consentir. La responsabilite´ de l’industriel peut eˆtre e´galement mise en cause ainsi que celle du pharmacien. Le KCE dans son e´valuation de´crit d’abord le contexte europe´en dans lequel s’inscrivent ces utilisations « hors AMM » en rappelant notamment qu’en Europe, l’AMM est attribue´e sur la base d’une e´valuation positive des preuves scientifiques portant sur la qualite´, la se´curite´ et l’efficacite´ du me´dicament, au vu du contenu du dossier qui a e´te´ de´pose´ par le demandeur. Toute autre utilisation dans une situation clinique diffe´rente ne sera pas reprise dans le RCP, sauf s’il s’agit d’une contre-indication ou d’une mise en garde. Le KCE examine les mesures que peuvent prendre les e´tats membres vis-a`vis de ces utilisations hors AMM : les autorite´s nationales peuvent de´livrer des informations neutres et scientifiques sur l’utilisation hors AMM ; les E´tats membres sont compe´tents pour de´cider de leur politique de remboursement en matie`re de soins de sante´. Ils sont donc libres de permettre le remboursement d’une utilisation off-label de manie`re a` rendre le produit accessible, a` condition qu’il soit prescrit sous la responsabilite´ d’un me´decin pour un patient donne´ ;
les mesures soutenant l’utilisation « off-label » pour des raisons e´conomiques et budge´taires ne sont pas autorise´es. Les autorite´s nationales sont habilite´es a` prendre des mesures politiques en matie`re d’utilisation hors AMM, pour autant que celles-ci ne vident pas de son sens le cadre le´gislatif europe´en en matie`re de me´dicaments, ce qui revient notamment a` dire qu’elles ne peuvent pas porter atteinte a` l’efficacite´ de l’AMM et des droits affe´rents. La prescription hors AMM demeure la responsabilite´ individuelle du me´decin et les mesures politiques ne peuvent pas s’opposer a` ce principe. Si un gouvernement de´cide de promouvoir l’utilisation hors AMM d’un me´dicament dans le but de diminuer les cou ˆ ts, sa responsabilite´ peut se trouver engage´e. Le KCE rappelle que l’article 6 de la loi belge sur les me´dicaments mentionne un certain nombre de cas ou` des produits pharmaceutiques peuvent eˆtre utilise´s sans AMM ou en dehors des conditions de leur AMM, comme par exemple des besoins spe´ciaux, une utilisation compassionnel, des programmes me´dicaux d’urgence, une importation a` partir d’un autre E´tat membre pour un patient donne´, un essai the´rapeutique. . . La promotion de l’utilisation hors AMM par le de´tenteur de l’AMM est interdite. Le KCE de´crit les prises en charges de´rogatoires qui existent en Belgique : la proce´dure unmet medical need (besoin me´dical non rencontre´) permet d’obtenir plus rapidement l’acce`s a` des me´dicaments innovants. En effet, une firme pharmaceutique, le ministre des Affaires Sociales ou de la Sante´ Publique ou le Colle`ge des me´decinsdirecteurs peuvent solliciter, pour un groupe de patients, ce type de prise en charge pour certains me´dicaments innovants, avant meˆme que ceux-ci n’aient obtenu leur AMM ; les patients qui souffrent d’une pathologie gravissime peuvent introduire une demande aupre`s du Fonds spe´cial de solidarite´ en vue de be´ne´ficier d’une prise en charge pour certaines
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prestations me´dicales et frais the´rapeutiques one´reux et non rembourse´s. Certaines utilisations « hors AMM » peuvent ainsi eˆtre prises en charge par ce dispositif lorsqu’il n’existe pas d’alternative rembourse´e satisfaisante ; enfin, a` co ˆ te´ des 2 types de prises en charge qui ne visent qu’une petite niche a` l’inte´rieur du champ de l’utilisation hors AMM, il est e´galement possible d’obtenir un remboursement par le biais des proce´dures « re´gulie`res » qui, elles, peuvent s’appliquer lorsqu’il existe une alternative autorise´e. Le KCE constate que les initiatives qui ont e´te´ prises a` l’e´chelon europe´en pour re´guler les utilisations hors AMM et les mesures visant a` encourager la recherche sur ce sujet ne semblent pas toujours avoir eu le succe`s escompte´. Ne´anmoins, un certain nombre de mesures peuvent eˆtre prises en Belgique en vue d’une utilisation hors AMM des me´dicaments plus ade´quate et plus responsable, avec, pour objectif principal, la protection de la sante´ du patient mais aussi l’efficience du syste`me de sante´, tout en tenant compte des le´gislations et de la jurisprudence europe´ennes, qui veillent a` l’e´quilibre entre la protection de la sante´ et le soutien a` l’investissement en recherche et de´veloppement. Le KCE propose donc une proce´dure par e´tapes qui peut eˆtre suivie par les autorite´s de sante´. Le but est de rassembler des preuves scientifiques fiables le plus rapidement possible sur les utilisations « hors AMM », que ce soit en collaboration avec les firmes pharmaceutiques ou non. En cas de preuves ne´gatives, l’utilisation « hors AMM » serait interdite. En cas de preuves positives, il serait possible de mettre en place des mesures (financie`res) pour que le produit puisse eˆtre utilise´ hors AMM en toute se´curite´, efficacite´ et efficience. Le KCE propose donc un algorithme (arbre de´cisionnel) susceptible d’aider les de´cideurs du secteur de la sante´ a` e´valuer et/ou a` ge´ne´rer des preuves scientifiques en vue d’une utilisation hors AMM suˆre, efficace et efficiente
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des me´dicaments. L’algorithme de´bute par l’identification d’une utilisation hors AMM a` grande e´chelle ou pour laquelle il existe une preuve potentielle de se´curite´ et d’efficacite´, pour se terminer par une de´cision de prise en charge. Il permet de tenir compte de l’existence e´ventuelle d’alternatives et de preuves de se´curite´, d’efficacite´ et de rapport cou ˆ t–efficacite´ favorables. L’algorithme n’apporte pas de re´ponse de´finitive a` tous les cas individuels d’utilisation hors AMM, car cette utilisation est souvent tributaire d’un contexte bien spe´cifique. Il n’existe pas « une » utilisation hors AMM au sens global. L’algorithme propose simplement un certain nombre de pistes potentielles pouvant eˆtre utilise´es dans le cadre des syste`mes existants. Bien qu’il ait e´te´ de´veloppe´ dans le contexte belge, il peut aussi largement s’appliquer dans d’autres pays, ainsi qu’a` l’e´chelon europe´en. Le KCE conclue en indiquant que cette de´marche priorise le point de vue de sante´ publique sur les conside´rations e´conomiques et budge´taires. Le KCE rappelle que les essais cliniques finance´s par des moyens publics peuvent rendre possible l’acce`s a` des me´dicaments suˆrs et permettent d’e´viter de fac¸on proactive une utilisation hors AMM nuisible et a` grande e´chelle. De plus, le remboursement de l’utilisation hors AMM n’est possible que si l’e´valuation peut s’appuyer sur des preuves scientifiques cliniques et non cliniques suffisantes (a` comparer avec l’e´valuation de la demande d’AMM). Le de´tenteur de l’AMM d’un produit autorise´ est implique´ a` chaque e´tape. Une prise en charge de la part des autorite´s d’une utilisation hors AMM base´e sur les donne´es probantes ne sera envisage´e que lorsque toutes les autres pistes auront e´te´ e´puise´es. Au final, la de´cision d’utiliser un me´dicament dans un cas individuel reste l’apanage exclusif du me´decin, apre`s le consentement e´claire´ du patient. Les mesures propose´es n’empeˆchent pas le patient de choisir l’option the´rapeutique qui lui convient le mieux. Elles
offrent au patient la possibilite´ de choisir un me´dicament pour une utilisation hors AMM sur la base des informations disponibles ou ainsi ge´ne´re´es. Lors de tels choix the´rapeutiques individuels, les conside´rations de cou ˆ t peuvent aussi avoir une influence pour le patient. Dans le cas ou` un me´dicament orphelin n’est pas rembourse´, le patient peut choisir entre supporter lui-meˆme les couˆts engendre´s ou (si ne´cessaire) choisir une alternative moins cou ˆ teuse. Pour en savoir plus Vannieuwenhuysen C, Slegers P, Neyt M, Hulstaert F, Stordeur S, Cleemput I, et al. Pistes pour mieux encadrer l’usage « offlabel » des me´dicaments – Synthe`se. Health Services Research (HSR). Bruxelles: Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´ (KCE). 2015. KCE Reports 252Bs. D/2015/10.273/80. Ce document est disponible en te´le´chargement sur le site Web du Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´ https://kce.fgov.be/sites/ default/files/page_documents/KCE_ 252_Off-label%20drugs_Report.pdf. Publication le 29 septembre 2015.
Verte´broplastie percutane´e et cyphoplastie par ballonnet Le mal de dos est un des proble`mes de sante´ les plus fre´quents, responsable de nombreuses incapacite´s de travail. Les industriels proposent constamment des dispositifs me´dicaux innovants, de´veloppe´s en collaboration avec les cliniciens, pour enrichir la panoplie the´rapeutique. Dans deux rapports publie´s de manie`re simultane´e, le KCE a e´value´ deux approches technologiques susceptibles de « re´parer » les dos « de´faillants » : d’une part, les verte´broplasties par injection de ciment dans une verte`bre (en ge´ne´ral lombaire) fracture´e et tasse´e, e´ventuellement pre´ce´de´e d’une re´expansion par ballonnet (ou cyphoplastie par ballonnet), et d’autre part, les prothe`ses de remplacement de disques interverte´braux. Ces nouvelles approches sont base´es sur des raisonnements logiques et semblent prometteuses pour faire e´voluer la chirurgie verte´brale.
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Vu le contexte d’e´conomie actuel, la prise en charge des innovations est conditionne´e a` celles dont la plus-value est re´elle et objectivable. Dans cette e´valuation de technologies de sante´, le KCE a re´examine´ les preuves de l’efficacite´ clinique, de la se´curite´ et du rapport cou ˆ t–efficacite´ de deux proce´dures peu invasives de traitement des fractures verte´brales par compression (VCF) douloureuses. Ces VCF sont le plus souvent dues a` l’oste´oporose et touchent principalement les femmes. Les VCF peuvent aussi avoir d’autres causes, dont des tumeurs malignes, pour lesquelles les preuves sont toutefois beaucoup plus minces. Dans les deux techniques, on injecte un ciment dans la verte`bre fracture´e. Dans la verte´broplastie, l’injection est directe. Dans la cyphoplastie par ballonnet, on commence par gonfler un ballonnet dans la verte`bre afin de re´duire la perte de hauteur verte´brale provoque´e par la fracture et de restaurer la courbure naturelle du rachis avant d’injecter le ciment apre`s retrait du ballonnet. Les deux techniques sont aussi couramment appele´es techniques d’augmentation verte´brale. D’autres techniques visant a` obtenir des effets similaires, telles que le stenting du corps verte´bral (insertion d’un tuteur), ont e´te´ introduites plus re´cemment, mais les preuves disponibles a` leur sujet sont beaucoup plus limite´es. Par conse´quent, le KCE ne les a pas pris en conside´ration dans son rapport. Apre`s e´valuation, le KCE conclue que l’incertitude est conside´rable et il n’y a pas de preuves convaincantes concernant l’efficacite´ clinique de l’une ou l’autre technique, compare´e au traitement conservateur, en particulier a` long terme. En conse´quence, les extrapolations sur le rapport couˆt–efficacite´ sont extreˆmement hypothe´tiques. A` long terme, les symptoˆmes s’ame´liorent dans tous les groupes de patients, qu’ils aient e´te´ ope´re´s ou non. Dans les essais cliniques controˆle´s en ouvert et les e´tudes observationnelles, la verte´broplastie et la cyphoplastie sont souvent plus performantes a` court
terme que le traitement non chirurgical pour re´duire l’invalidite´, ame´liorer la qualite´ de vie lie´e a` la sante´ et atte´nuer la douleur. Toutefois, dans deux e´tudes en aveugle sur la verte´broplastie, les diffe´rences entre groupes ne sont pas statistiquement significatives et les symptoˆmes s’ame´liorent dans les deux groupes a` court terme. La principale raison sugge´re´e pourrait eˆtre un important effet placebo. Mais on pourrait aussi conside´rer qu’il s’agit d’observations fortuites dans le cadre de petites e´tudes ou que la se´lection des patients n’y a pas e´te´ optimale. Les preuves de l’efficacite´ de ces techniques sont donc de faible qualite´ et contradictoires. Les e´tudes en cours devraient livrer davantage d’informations, en particulier l’e´tude VERTOS IV qui fait appel a` une comparaison avec une intervention simule´e et dont les re´sultats sont attendus d’ici la fin de 2015 ou le de´but de 2016. Il n’y a pas de preuves convaincantes sur les diffe´rencesen termes de re´sultats cliniques entre la cyphoplastie et la verte´broplastie. Sur le plan de la se´curite´, les complications se´ve`res sont rares, mais quand elles se produisent, leurs conse´quences peuvent eˆtre graves. La plupart des complications sont associe´es a` la fuite de ciment osseux, hors de la verte`bre traite´e. Les fuites e´pidurales et intravasculaires peuvent avoir de graves conse´quences. Un certain nombre de de´ce`s lie´s a` l’intervention sont rapporte´s dans des e´tudes de cas. Une me´ta-analyse des taux de mortalite´ pre´sente´s dans les essais cliniques controˆle´s sugge`re que la verte´broplastie pourrait eˆtre associe´e a` une re´duction de la mortalite´ a` 12 mois. Toutefois, cet effet n’a pas atteint le seuil de signification statistique et les essais inclus n’e´taient pas conc¸us pour de´tecter ce re´sultat clinique. Le KCE s’est e´galement penche´ sur l’e´valuation e´conomique des fractures verte´brales par compression lie´es a` l’oste´oporose. La revue de litte´rature re´alise´e par le KCE souligne que les hypothe`ses de base sous-tendant les e´valuations e´conomiques varient
conside´rablement et que leurs re´sultats sont divers et extreˆmement sensibles aux modifications de ces hypothe`ses. Les principales incertitudes affectant les re´sultats du rapport cou ˆ t–efficacite´ sont les suivantes : effet be´ne´fique sur la mortalite´ accorde´ aux techniques d’augmentation verte´brale ; diffe´rence suppose´e de dure´e d’hospitalisation entre une prise en charge des patients par cyphoplastie ou verte´broplastie et une OPM ; effet the´rapeutique. Par ailleurs, aucune e´valuation e´conomique n’a e´te´ re´alise´e en Belgique si bien que les couˆts et re´sultats ne refle`tent pas le syste`me et l’organisation des soins de sante´ belges. Par conse´quent, il est difficile pour l’heure de tirer des conclusions de´finitives sur le rapport couˆt–efficacite´ de la cyphoplastie et de la verte´broplastie. Pour la verte´broplastie percutane´e et la cyphoplastie par ballonnet classique : le KCE recommande : au Conseil technique me´dical et a` la Commission de remboursement des implants et dispositifs me´dicaux invasifs, d’appliquer le meˆme tarif de remboursement pour les deux proce´dures, mais sous des nume´ros de nomenclature distincts (preuves limite´es et incertitudes concernant l’efficacite´ clinique et le rapport cou ˆ t–efficacite´ des 2 technologies) et d’e´valuer et de modifier, le cas e´che´ant, la liste limitative des indications cliniques ainsi que les modalite´s diagnostiques requises, en collaboration avec les experts du terrain ; aux responsables des ho ˆ pitaux et aux me´decins, d’informer clairement le patient des avantages et inconve´nients respectifs et du cou ˆ t, y compris du mate´riel ne´cessaire, de chacune des proce´dures alternatives (conforme´ment a` la loi de 2002 relative aux droits des patients) ; pour les futures recherches cliniques, d’inclure dans des e´tudes cliniques randomise´es, un bras pour le traitement optimal de la douleur combine´ a` une intervention simule´e, et une e´valuation en aveugle et de de´velopper la recherche dans ce domaine afin d’explorer la se´lection optimale des
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patients susceptibles de be´ne´ficier le plus des techniques d’augmentation verte´brale. Pour en savoir plus De Laet C, Thiry N, Holdt Henningsen K, Stordeur S, Camberlin C. Verte´broplastie percutane´e et cyphoplastie par ballonnet – Synthe`se. Health Technology
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Assessment (HTA). Bruxelles: Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´ (KCE). 2015. KCE Reports 255Bs. D/2015/10.273/98. Ce document est disponible en te´le´chargement sur le site Web du Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´. https:// kce.fgov.be/sites/default/files/ page_documents/ KCE_255_Percutaneaous_ vertebroplasty_Report.pdf.
En France, la HAS a publie´ un rapport d’e´valuation sur le spondyloplastie par ballonnets (cyphoplastie) en janvier 2009. http://www.has-sante.fr/ portail/jcms/c_758626/fr/ spondyloplastie-par-ballonnetscyphoplastie.
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Agence canadienne des me´dicaments et des technologies de sante´ (ACTMS-CADTH) http:// www.cadth.ca/fr L’ACTMS-CADTH fait le point, dans une note sur les technologies de la sante´ en e´mergence, sur une nouvelle technologie, le Cytosponge.
Cytosponge : une alternative a` l’endoscopie dans le de´pistage de l’œsophage de Barret L’œsophage de Barrett (OB) est une maladie au cours de laquelle la muqueuse œsophagienne est remplace´e par une muqueuse de type intestinal (me´taplasie cylindrique de l’œsophage). Il s’agit d’une complication du reflux gastro-œsophagien chronique (RGOC). La pre´valence de l’OB dans la population ge´ne´rale est estime´e a` 1 % mais la maladie peut eˆtre asymptomatique chez 90 % des patients. La pre´valence des formes se´ve`res est beaucoup plus faible ; elle est estime´e a` 1/3000. L’exposition re´pe´te´e et a` long terme de l’œsophage aux sucs gastriques entraıˆne une me´taplasie qui peut e´voluer vers une dysplasie, menant e´ventuellement a` un carcinome. Les patients atteints d’OB ont un risque de de´velopper un cancer de l’œsophage 30 a` 125 fois plus e´leve´ que celui de la population ge´ne´rale. Au cours des 30 dernie`res anne´es, les pays occidentaux ont vu une
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augmentation de l’incidence de l’ade´nocarcinome œsophagien, bien que des donne´es re´centes sugge`rent que cette augmentation pourrait avoir atteint un plateau. Au Canada, tandis que l’incidence globale du cancer de l’œsophage est similaire depuis les anne´es 1980, le nombre de cas de cancer e´pidermoı¨de de l’œsophage a diminue´ (en raison de la baisse du tabagisme). Toutefois, l’incidence de l’ade´nocarcinome œsophagien a double´ (du ˆ a` l’augmentation des taux d’obe´site´ et de reflux gastro-œsophagien). Le diagnostic de l’endobrachyœsophage ou « OB » ou « muqueuse de Barrett » est un diagnostic endoscopique et histologique. On distingue 3 types d’OB : OB court entre 5 mm et 3 cm de haut (qui peut eˆtre circulaire en manchon ou segmentaire en languette), l’OB long 3 cm et l’OB ultracourt < 5 mm qui ne peut eˆtre distingue´ de la me´taplasie intestinale du cardia et n’est pas diagnostique´ par endoscopie. L’ablation de l’OB a fait ses preuves dans la pre´vention du cancer de l’œsophage. Les techniques sont de plus en plus maıˆtrise´es permettant une re´duction de la progression ne´oplasique d’un OB de 26,5 a` 1,5 % avec un nombre limite´ de complication et des taux de re´cidive minimes. Cependant, en cas d’OB non dysplasique, la morbidite´ associe´e a` ces gestes n’est pas nulle, compare´e au risque de cance´risation annuel e´value´ a` 0,5 % : il faut traiter 200 patients pour e´viter un cancer.
http://dx.doi.org/10.1016/j.phclin.2016.01.005 Le Pharmacien Hospitalier et Clinicien 2016;51:94-100 2211-1042/ß 2009 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
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Jusqu’a` re´cemment, la principale option en cas de dysplasie de haut grade, ou de cancer pre´coce de l’œsophage, e´tait l’œsophagectomie – chirurgie majeure avec un risque e´leve´ de complications et un impact important sur la qualite´ de vie. Moins invasive, les traitements endoscopiques optionnels comprennent maintenant la re´section endoscopique de la dysplasie, la coagulation au plasma d’argon, la cryothe´rapie, la the´rapie photodynamique et l’ablation par radiofre´quence (RF). Cette dernie`re est maintenant recommande´e comme une mesure pre´ventive en cas de dsyplasie de bas et de haut grade dans l’OB. Les modalite´s de surveillance endoscopique ulte´rieure restent a` pre´ciser car il existe un risque de re´currence et surtout un risque de de´velopper de la dysplasie de haut grade ou un ade´nocarcinome sous-squameux apre`s une ablation par RF. Il reste e´galement a` de´finir le rapport couˆt–be´ne´fice de ces techniques d’ablation de l’OB non dysplasique. La de´tection pre´coce de l’OB permet de surveiller les patients et, si ne´cessaire, de les traiter pour e´liminer les cellules anormales et re´duire leur risque de de´velopper un cancer de l’œsophage. L’endoscopie et la biopsie sont des proce´dures couˆteuses, inconfortables pour les patients, qui ne´cessitent une se´dation, et comportent des risques. Associe´ a` une analyse des biomarqueurs, le Cytosponge a une bonne sensibilite´ et spe´cificite´ pour re´aliser la de´tection de l’OB.
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Le Cytosponge est un dispositif me´dical (DM) a` usage unique, utilise´ pour recueillir des cellules de la muqueuse œsophagienne. Il se compose d’une petite e´ponge avec des mailles, d’environ 30 mm de diame`tre, pre´sente´e dans une ge´lule accroche´e a` un fil. Le patient avale la ge´lule avec de l’eau et le reveˆtement de ge´latine se dissout dans l’estomac. On peut proposer au patient un spray buccal a` base de lidocaı¨ne pour re´duire l’inconfort. Apre`s environ cinq minutes, le professionnel de sante´ re´cupe`re, graˆce au fil, le DM. Le maillage le´ge`rement abrasif de l’e´ponge recueille des cellules tout au long de l’œsophage, cellules qui sont analyse´es en utilisant une coloration immunohistochimique pour de´tecter un biomarqueur qui a e´te´ valide´ comme un indicateur d’OB, le trefoil facteur 3 (TFF3). Une recherche de la litte´rature disponible a e´te´ re´alise´e par l’ACTMS-CADTH en utilisant les bases de donne´es bibliographiques suivantes : MEDLINE, PubMed, Embase et la Cochrane Library. La recherche a e´te´ limite´e aux documents publie´s en anglais jusqu’a` 24 aou ˆ t 2015. Avec l’aide de 12 cabinets de me´decine ge´ne´rale au RU, l’e´tude BEST 1 a e´tudie´ l’acceptabilite´ par le patient et la pre´cision du Cytosponge et du TFF3 chez les patients avec des ante´ce´dents de RGO. Parmi les 504 participants a` l’e´tude, 501 e´taient en mesure d’avaler le Cytosponge. Par rapport a` l’endoscopie, la sensibilite´ et la spe´cificite´ du test e´taient de 73,3 % et 93,8 % pour de´tecter un OB de 1 cm ou plus en taille. La plupart des patients avaient de faibles niveaux d’anxie´te´ avant et apre`s le test, meˆme si un sous-ensemble (141 patients, ou 24,4 %) ont signale´ une forte anxie´te´ a` la fois avant d’avaler l’e´ponge et au cours du suivi. Aucun effet inde´sirable grave n’a e´te´ rapporte´ dans cette e´tude. Une re´cente e´tude cas-te´moin (BEST 2) au RU e´galement a e´value´ l’innocuite´, l’acceptabilite´ pour les patients, et la pre´cision diagnostique du Cytosponge avec TFF3, en comparaison avec l’endoscopie et la biopsie pour re´aliser un diagnostic d’OB. L’e´tude a e´te´ re´alise´e
dans 11 hoˆpitaux et a inclus 1110 patients (463 personnes souffrant de dyspepsie et de symptoˆmes de RGO et 647 personnes ayant de´ja` un diagnostic d’OB). La proce´dure Cystosponge a e´te´ re´alise´e sur les 2 groupes de patients, suivie d’une endoscopie. Plus de 93 % des participants (n = 1042) ont re´ussi a` avaler le Cytosponge. Un IMC e´leve´ a e´te´ associe´ a` plus de difficulte´s pour avaler le dispositif. La sensibilite´ globale de la me´thode est de 79,9 % avec des valeurs plus importantes selon la taille de l’OB. La sensibilite´ du test est meilleure pour les dysplasies de haut grade (84,2 %) que pour l’OB non dysplasique (79 %), et lors de la re´pe´tition des tests (89 % pour 2 essais). Sa spe´cificite´ est de 92,4 %. Cette technique non invasive pourrait eˆtre e´galement propose´e a` titre de de´pistage chez des patients a` risque (symptoˆmes anciens de RGO par exemple). Trois e´ve´nements inde´sirables graves (une fibrillation auriculaire et deux saignements) ont e´te´ signale´s dans cette e´tude mais ils e´taient associe´s a` l’endoscopie ou a` la biopsie. Aucun e´ve´nement inde´sirable grave duˆ au Cytosponge n’a e´te´ rapporte´. Un total de 16,7 % des patients ont eu des saignements mineurs en raison de l’abrasion mais qui n’ont pas ne´cessite´ de traitements. En comparaison avec l’endoscopie, le Cytosponge est adapte´ pour une utilisation en soins primaires et peut eˆtre administre´ par une infirmie`re. Le temps ne´cessaire pour expliquer la technologie au patient et l’administrer est infe´rieur a` 10 minutes. Les infirmie`res sont forme´es pour pratiquer ce test en une seule session de formation. La coloration et l’interpre´tation des e´chantillons de muqueuses recueillies peuvent impliquer davantage de temps pour le personnel du laboratoire et augmenter les couˆts. Au besoin, ces e´chantillons peuvent eˆtre stocke´s (a` +4 8C) pendant plusieurs semaines. L’analyse des e´chantillons peut ainsi eˆtre re´alise´e dans un laboratoire central pour assurer un meilleur controˆle qualite´.
Une e´tude britannique en 2013 a mode´lise´ le rapport couˆt–efficacite´ de l’absence de de´pistage de l’OB par rapport au de´pistage par endoscopie ou par Cytosponge. Les auteurs concluent, qu’en comparaison avec l’absence de de´pistage, le de´pistage par Cytosponge chez un homme de 50 ans avec des ante´ce´dents de RGO est rentable, et re´duirait la mortalite´ par cancer de l’œsophage. Les couˆts du Cytosponge dans cette e´tude sont les suivants (convertis en euros) : 14 euros pour la fabrication du DM ; 10 euros pour l’administration et 55,5 euros pour les frais de laboratoire. Le rapport annuel 2014 du « Medical Research Council » (UK) rapporte que le Cytosponge et l’analyse des e´chantillons associe´s pourraient couˆter au NHS 50 £ (68 euros) par examen, par rapport au 200 £ (271 euros) que couˆte l’endoscopie. Dans une e´tude de 2012, les cou ˆ ts estime´s de l’endoscopie standard par patient e´taient beaucoup plus e´leve´s : de 930 US $ (846 euros) a` 520 £ (706 euros). D’autres alternatives a` l’endoscopie conventionnelle pour visualiser l’œsophage ont e´te´ de´veloppe´es comme par exemple : l’endoscopie transnasale re´alisable dans le bureau du me´decin sous anesthe´sie locale (selon une e´tude re´alise´e au RU), le couˆt de cet endoscope est similaire au cou ˆ t des endoscopes standards ; l’endoscopie par capsule sans fil qui enregistre des images de la paroi œsophagienne (couˆt estime´ au RU a` 475 euros par capsule [£ 350], avec l’e´quipement de poste de travail associe´ qui cou ˆ te 27 000 euros [£ 20 000]). En Europe, un autre DM, l’Oesotest (Actimed SA, Switzerland) a e´te´ utilise´ pour re´aliser des pre´le`vements cytologiques chez des patients a` haut risque de cancer de l’œsophage a` cellules squameuses ou pour diagnostiquer un OB. Enfin, aux E´tats-Unis, la socie´te´ Capnostics, LLC de´veloppe une « e´ponge » avec un fil (syste`me de re´cupe´ration de cellules graˆce a` un goupillon) pour de´tecter notamment l’OB. Le dispositif Cytosponge n’est pas encore utilise´ au Canada. Lors de la
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re´daction de cette e´valuation par l’ACTMS-CADTH, le Cytosponge n’avait pas encore d’autorisation de mise sur le marche´ au Canada. Ce DM, de´veloppe´ au RU par un groupe de recherche a` l’universite´ de Cambridge et commercialise´ par Medtronic, a par contre un marquage CE. Aux E´tats-Unis, la FDA a accorde´ en 2014 une approbation 510 (k) en tant que DM de classe II. La demande croissante aupre`s des services d’endoscopie pourrait stimuler l’adoption et la diffusion de cette nouvelle technologie. En effet, la population vieillissante au Canada entraıˆne une demande croissante aupre`s des services d’endoscopie gastro-intestinale. Pour en savoir plus The Cytosponge: An alternative to endoscopy in detecting Barrett esophagus. Ottawa: CADTH; 2015. (CADTH Issues in Emerging Health Technologies; Issue 144) publication le 30 octobre 2015 (disponible en anglais seulement) https:// www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/ EH0037_Cytosponge_e.pdf. Voir aussi le site de l’universite´ de Cambridge : http://www.cam.ac.uk/ research/news/pill-on-a-string-couldhelp-spot-early-signs-of-cancer-of-thegullet.
A` noter : une e´tude clinique sponsorise´e par MEDTRONIC est actuellement en cours de recrutement aux E´tats-Unis. Cette e´tude observationnelle de cohorte a pour but d’e´valuer l’utilite´ du Cystosponge chez les patients atteints de RGO ou de symptoˆmes de l’OB. Cette e´tude va inclure 2 types de patients :
ceux qui se pre´sentent pour une
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endoscopie de routine pour surveillance d’OB (n = 120) ; ceux atteints de RGO subissant une endoscopie pour le de´pistage d’OB (n = 55). https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02395471.
Institut national de la sante´ et des soins d’excellence (NICE) E´valuation et prise en charge du me´lanome Le NICE a publie´ fin juillet 2015 un guideline sur l’e´valuation et la prise en charge du me´lanome. Le me´lanome est le troisie`me cancer de la peau le plus commun au RU. Il repre´sente plus de de´ce`s par cancer que tous les autres cancers de la peau re´unis. En 2011, 13 348 nouveaux cas de me´lanome ont e´te´ diagnostique´s ainsi que 2209 de´ce`s. Bien que le me´lanome soit le plus souvent diagnostique´ chez les personnes aˆge´es, il affecte des personnes de plus en plus jeunes. On de´couvre a` l’heure actuelle au RU un me´lanome chez plus de 900 adultes de moins de 35 ans chaque anne´e et ce cancer est devenu le deuxie`me cancer le plus fre´quent entre 25 et 49 ans. Cette directive du NICE cible les domaines ou` il y a encore des incertitudes ou des divergences de pratiques. Elle regroupe des recommandations sur la prise en charge du me´lanome a` ses diffe´rents stades et vise a` ame´liorer la survie des patients. Elle comprend e´galement des conseils sur le suivi des taux de vitamine D et le traitement me´dicamenteux pour des pathologies intercurrentes chez les personnes ayant un me´lanome. Cette directive concerne le me´lanome cutane´ suspecte´ ou nouvellement diagnostique´ chez les enfants et les adultes. Cependant, pour le me´lanome de la vulve et du pe´nis, le niveau de preuve est insuffisant pour faire des recommandations spe´cifiques. Cette directive ne couvre pas le me´lanome oculaire primitif ou celui des muqueuses. Quelques exemples de recommandations e´mises par le NICE : chez les patients atteints de me´lanome et qui prennent un traitement me´dicamenteux concomitant pour une autre maladie, le NICE recommande de
ne pas arreˆter ou changer ce traitement me´dicamenteux, sur la base d’un diagnostic de me´lanome, a` l’exception des immunosuppresseurs, et pour ces derniers, d’envisager de diminuer les posologies ou d’e´viter ce type de me´dicaments ; chez les patients ayant un me´lanome de stade 0, un traitement topique par Imiquimod (ALDARAW) peut eˆtre envisage´ chez l’adulte si la chirurgie pour enlever la totalite´ de la le´sion avec une marge d’exe´re`se de 0,5 cm entraıˆnerait une de´figuration ou une morbidite´ inacceptable. Une nouvelle biopsie de la peau pour une e´valuation histopathologique apre`s un traitement local par Imiquimod devra eˆtre envisage´e pour ve´rifier l’efficacite´ du traitement ; chez les patients ayant un me´lanome de stade 4, oligome´tastatique : ce type de patient doit eˆtre adresse´ pour leur prise en charge a` une e´quipe multidisciplinaire spe´cialise´e dans les cancers de la peau (SSMDT). Une chirurgie ou d’autres traitements ablatifs (y compris une radiothe´rapie ste´re´otaxique ou une radio-embolisation) peuvent eˆtre envisage´s pour pre´venir et controˆler les symptoˆmes ; en cas de me´lanome non re´se´cable ou me´tastatique de l’adulte porteur de la mutation BRAF V600, pour les the´rapies cible´es, le NICE incite les prescripteurs a` consulter la directive qu’il a publie´ sur le dabrafenib (TafinlarW) et recommande d’utiliser le ve´murafe´nib (ZelborafW) en option, uniquement si la firme pharmaceutique le fournit avec la remise convenue dans le cadre du programme d’acce`s des patients a` ce traitement ; pour les personnes ayant un me´lanome me´tastatique de stade IV, si l’immunothe´rapie ou la the´rapie cible´e ne sont pas adapte´s, le NICE recommande d’envisager de traiter par la dacarbazine (De´tice´neW). Chez ce type de patients, on ne doit pas proposer syste´matiquement une chimiothe´rapie cytotoxique supple´mentaire aux patients pre´alablement
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traite´s avec la dacarbazine, sauf dans le contexte d’un essai clinique. Pour en savoir plus http://www.nice.org.uk/guidance/ng14.
En France, la HAS a actualise´ son guide ALD pour la prise en charge du me´lanome cutane´ en juillet 2014 ; http://www.has-sante.fr/ portail/upload/docs/application/ pdf/lap_melanome_version_web. pdf. L’INCa a publie´ des recommandations de prise en charge du me´lanome cutane´ me´tastatique (octobre 2013) : voir tous les documents mis a` disposition par l’INCa sur son site a` l’adresse suivante : http://www.e-cancer. fr/Professionnels-de-sante/ Recommandations-et-outils-daide-a-la-pratique/Cancers-dela-peau. Les re´seaux d’oncologie re´gionaux publient re´gulie`rement des re´fe´rentiels de prise en charge des diffe´rents cancers. A` titre d’exemple, le Re´seau re´gional de cance´rologie « OncoBasseNormandie » a publie´ sur son site un re´fe´rentiel me´lanome (version valide´e le 17/06/2015) http://www. oncobassenormandie.fr/gallery_ files/site/1533/1534/1562/1803/ 12315/13022.pdf.
Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´ (KCE) de Belgique Pistes pour mieux encadrer en Belgique l’utilisation « hors AMM » (« off-label ») des me´dicaments Le KCE s’est penche´ sur l’utilisation « hors AMM » des me´dicaments pour trouver des pistes pour mieux encadrer
ces utilisations et faire des recommandations. Le KCE constate que les donne´es scientifiques sur l’usage hors AMM sont assez rares alors que ces utilisations peuvent eˆtre fre´quentes notamment en ge´riatrie, en cance´rologie et en pe´diatrie, ou` l’on n’a souvent pas d’autre choix. Les firmes pharmaceutiques n’ont souvent aucun inte´reˆt e´conomique ou juridique a` de´velopper de nouvelles indications ou a` demander des modifications d’indications existantes. La responsabilite´ du me´decin par rapport a` la prescription d’un me´dicament dans une situation clinique hors AMM, meˆme si elle est autorise´e, peut eˆtre engage´e. Le patient doit notamment eˆtre explicitement informe´, a` l’avance, qu’il s’agit d’une utilisation hors AMM, et doit y consentir. La responsabilite´ de l’industriel peut eˆtre e´galement mise en cause ainsi que celle du pharmacien. Le KCE dans son e´valuation de´crit d’abord le contexte europe´en dans lequel s’inscrivent ces utilisations « hors AMM » en rappelant notamment qu’en Europe, l’AMM est attribue´e sur la base d’une e´valuation positive des preuves scientifiques portant sur la qualite´, la se´curite´ et l’efficacite´ du me´dicament, au vu du contenu du dossier qui a e´te´ de´pose´ par le demandeur. Toute autre utilisation dans une situation clinique diffe´rente ne sera pas reprise dans le RCP, sauf s’il s’agit d’une contre-indication ou d’une mise en garde. Le KCE examine les mesures que peuvent prendre les e´tats membres vis-a`vis de ces utilisations hors AMM : les autorite´s nationales peuvent de´livrer des informations neutres et scientifiques sur l’utilisation hors AMM ; les E´tats membres sont compe´tents pour de´cider de leur politique de remboursement en matie`re de soins de sante´. Ils sont donc libres de permettre le remboursement d’une utilisation off-label de manie`re a` rendre le produit accessible, a` condition qu’il soit prescrit sous la responsabilite´ d’un me´decin pour un patient donne´ ;
les mesures soutenant l’utilisation « off-label » pour des raisons e´conomiques et budge´taires ne sont pas autorise´es. Les autorite´s nationales sont habilite´es a` prendre des mesures politiques en matie`re d’utilisation hors AMM, pour autant que celles-ci ne vident pas de son sens le cadre le´gislatif europe´en en matie`re de me´dicaments, ce qui revient notamment a` dire qu’elles ne peuvent pas porter atteinte a` l’efficacite´ de l’AMM et des droits affe´rents. La prescription hors AMM demeure la responsabilite´ individuelle du me´decin et les mesures politiques ne peuvent pas s’opposer a` ce principe. Si un gouvernement de´cide de promouvoir l’utilisation hors AMM d’un me´dicament dans le but de diminuer les cou ˆ ts, sa responsabilite´ peut se trouver engage´e. Le KCE rappelle que l’article 6 de la loi belge sur les me´dicaments mentionne un certain nombre de cas ou` des produits pharmaceutiques peuvent eˆtre utilise´s sans AMM ou en dehors des conditions de leur AMM, comme par exemple des besoins spe´ciaux, une utilisation compassionnel, des programmes me´dicaux d’urgence, une importation a` partir d’un autre E´tat membre pour un patient donne´, un essai the´rapeutique. . . La promotion de l’utilisation hors AMM par le de´tenteur de l’AMM est interdite. Le KCE de´crit les prises en charges de´rogatoires qui existent en Belgique : la proce´dure unmet medical need (besoin me´dical non rencontre´) permet d’obtenir plus rapidement l’acce`s a` des me´dicaments innovants. En effet, une firme pharmaceutique, le ministre des Affaires Sociales ou de la Sante´ Publique ou le Colle`ge des me´decinsdirecteurs peuvent solliciter, pour un groupe de patients, ce type de prise en charge pour certains me´dicaments innovants, avant meˆme que ceux-ci n’aient obtenu leur AMM ; les patients qui souffrent d’une pathologie gravissime peuvent introduire une demande aupre`s du Fonds spe´cial de solidarite´ en vue de be´ne´ficier d’une prise en charge pour certaines
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prestations me´dicales et frais the´rapeutiques one´reux et non rembourse´s. Certaines utilisations « hors AMM » peuvent ainsi eˆtre prises en charge par ce dispositif lorsqu’il n’existe pas d’alternative rembourse´e satisfaisante ; enfin, a` co ˆ te´ des 2 types de prises en charge qui ne visent qu’une petite niche a` l’inte´rieur du champ de l’utilisation hors AMM, il est e´galement possible d’obtenir un remboursement par le biais des proce´dures « re´gulie`res » qui, elles, peuvent s’appliquer lorsqu’il existe une alternative autorise´e. Le KCE constate que les initiatives qui ont e´te´ prises a` l’e´chelon europe´en pour re´guler les utilisations hors AMM et les mesures visant a` encourager la recherche sur ce sujet ne semblent pas toujours avoir eu le succe`s escompte´. Ne´anmoins, un certain nombre de mesures peuvent eˆtre prises en Belgique en vue d’une utilisation hors AMM des me´dicaments plus ade´quate et plus responsable, avec, pour objectif principal, la protection de la sante´ du patient mais aussi l’efficience du syste`me de sante´, tout en tenant compte des le´gislations et de la jurisprudence europe´ennes, qui veillent a` l’e´quilibre entre la protection de la sante´ et le soutien a` l’investissement en recherche et de´veloppement. Le KCE propose donc une proce´dure par e´tapes qui peut eˆtre suivie par les autorite´s de sante´. Le but est de rassembler des preuves scientifiques fiables le plus rapidement possible sur les utilisations « hors AMM », que ce soit en collaboration avec les firmes pharmaceutiques ou non. En cas de preuves ne´gatives, l’utilisation « hors AMM » serait interdite. En cas de preuves positives, il serait possible de mettre en place des mesures (financie`res) pour que le produit puisse eˆtre utilise´ hors AMM en toute se´curite´, efficacite´ et efficience. Le KCE propose donc un algorithme (arbre de´cisionnel) susceptible d’aider les de´cideurs du secteur de la sante´ a` e´valuer et/ou a` ge´ne´rer des preuves scientifiques en vue d’une utilisation hors AMM suˆre, efficace et efficiente
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des me´dicaments. L’algorithme de´bute par l’identification d’une utilisation hors AMM a` grande e´chelle ou pour laquelle il existe une preuve potentielle de se´curite´ et d’efficacite´, pour se terminer par une de´cision de prise en charge. Il permet de tenir compte de l’existence e´ventuelle d’alternatives et de preuves de se´curite´, d’efficacite´ et de rapport cou ˆ t–efficacite´ favorables. L’algorithme n’apporte pas de re´ponse de´finitive a` tous les cas individuels d’utilisation hors AMM, car cette utilisation est souvent tributaire d’un contexte bien spe´cifique. Il n’existe pas « une » utilisation hors AMM au sens global. L’algorithme propose simplement un certain nombre de pistes potentielles pouvant eˆtre utilise´es dans le cadre des syste`mes existants. Bien qu’il ait e´te´ de´veloppe´ dans le contexte belge, il peut aussi largement s’appliquer dans d’autres pays, ainsi qu’a` l’e´chelon europe´en. Le KCE conclue en indiquant que cette de´marche priorise le point de vue de sante´ publique sur les conside´rations e´conomiques et budge´taires. Le KCE rappelle que les essais cliniques finance´s par des moyens publics peuvent rendre possible l’acce`s a` des me´dicaments suˆrs et permettent d’e´viter de fac¸on proactive une utilisation hors AMM nuisible et a` grande e´chelle. De plus, le remboursement de l’utilisation hors AMM n’est possible que si l’e´valuation peut s’appuyer sur des preuves scientifiques cliniques et non cliniques suffisantes (a` comparer avec l’e´valuation de la demande d’AMM). Le de´tenteur de l’AMM d’un produit autorise´ est implique´ a` chaque e´tape. Une prise en charge de la part des autorite´s d’une utilisation hors AMM base´e sur les donne´es probantes ne sera envisage´e que lorsque toutes les autres pistes auront e´te´ e´puise´es. Au final, la de´cision d’utiliser un me´dicament dans un cas individuel reste l’apanage exclusif du me´decin, apre`s le consentement e´claire´ du patient. Les mesures propose´es n’empeˆchent pas le patient de choisir l’option the´rapeutique qui lui convient le mieux. Elles
offrent au patient la possibilite´ de choisir un me´dicament pour une utilisation hors AMM sur la base des informations disponibles ou ainsi ge´ne´re´es. Lors de tels choix the´rapeutiques individuels, les conside´rations de cou ˆ t peuvent aussi avoir une influence pour le patient. Dans le cas ou` un me´dicament orphelin n’est pas rembourse´, le patient peut choisir entre supporter lui-meˆme les couˆts engendre´s ou (si ne´cessaire) choisir une alternative moins cou ˆ teuse. Pour en savoir plus Vannieuwenhuysen C, Slegers P, Neyt M, Hulstaert F, Stordeur S, Cleemput I, et al. Pistes pour mieux encadrer l’usage « offlabel » des me´dicaments – Synthe`se. Health Services Research (HSR). Bruxelles: Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´ (KCE). 2015. KCE Reports 252Bs. D/2015/10.273/80. Ce document est disponible en te´le´chargement sur le site Web du Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´ https://kce.fgov.be/sites/ default/files/page_documents/KCE_ 252_Off-label%20drugs_Report.pdf. Publication le 29 septembre 2015.
Verte´broplastie percutane´e et cyphoplastie par ballonnet Le mal de dos est un des proble`mes de sante´ les plus fre´quents, responsable de nombreuses incapacite´s de travail. Les industriels proposent constamment des dispositifs me´dicaux innovants, de´veloppe´s en collaboration avec les cliniciens, pour enrichir la panoplie the´rapeutique. Dans deux rapports publie´s de manie`re simultane´e, le KCE a e´value´ deux approches technologiques susceptibles de « re´parer » les dos « de´faillants » : d’une part, les verte´broplasties par injection de ciment dans une verte`bre (en ge´ne´ral lombaire) fracture´e et tasse´e, e´ventuellement pre´ce´de´e d’une re´expansion par ballonnet (ou cyphoplastie par ballonnet), et d’autre part, les prothe`ses de remplacement de disques interverte´braux. Ces nouvelles approches sont base´es sur des raisonnements logiques et semblent prometteuses pour faire e´voluer la chirurgie verte´brale.
Actualite´s internationales
Vu le contexte d’e´conomie actuel, la prise en charge des innovations est conditionne´e a` celles dont la plus-value est re´elle et objectivable. Dans cette e´valuation de technologies de sante´, le KCE a re´examine´ les preuves de l’efficacite´ clinique, de la se´curite´ et du rapport cou ˆ t–efficacite´ de deux proce´dures peu invasives de traitement des fractures verte´brales par compression (VCF) douloureuses. Ces VCF sont le plus souvent dues a` l’oste´oporose et touchent principalement les femmes. Les VCF peuvent aussi avoir d’autres causes, dont des tumeurs malignes, pour lesquelles les preuves sont toutefois beaucoup plus minces. Dans les deux techniques, on injecte un ciment dans la verte`bre fracture´e. Dans la verte´broplastie, l’injection est directe. Dans la cyphoplastie par ballonnet, on commence par gonfler un ballonnet dans la verte`bre afin de re´duire la perte de hauteur verte´brale provoque´e par la fracture et de restaurer la courbure naturelle du rachis avant d’injecter le ciment apre`s retrait du ballonnet. Les deux techniques sont aussi couramment appele´es techniques d’augmentation verte´brale. D’autres techniques visant a` obtenir des effets similaires, telles que le stenting du corps verte´bral (insertion d’un tuteur), ont e´te´ introduites plus re´cemment, mais les preuves disponibles a` leur sujet sont beaucoup plus limite´es. Par conse´quent, le KCE ne les a pas pris en conside´ration dans son rapport. Apre`s e´valuation, le KCE conclue que l’incertitude est conside´rable et il n’y a pas de preuves convaincantes concernant l’efficacite´ clinique de l’une ou l’autre technique, compare´e au traitement conservateur, en particulier a` long terme. En conse´quence, les extrapolations sur le rapport couˆt–efficacite´ sont extreˆmement hypothe´tiques. A` long terme, les symptoˆmes s’ame´liorent dans tous les groupes de patients, qu’ils aient e´te´ ope´re´s ou non. Dans les essais cliniques controˆle´s en ouvert et les e´tudes observationnelles, la verte´broplastie et la cyphoplastie sont souvent plus performantes a` court
terme que le traitement non chirurgical pour re´duire l’invalidite´, ame´liorer la qualite´ de vie lie´e a` la sante´ et atte´nuer la douleur. Toutefois, dans deux e´tudes en aveugle sur la verte´broplastie, les diffe´rences entre groupes ne sont pas statistiquement significatives et les symptoˆmes s’ame´liorent dans les deux groupes a` court terme. La principale raison sugge´re´e pourrait eˆtre un important effet placebo. Mais on pourrait aussi conside´rer qu’il s’agit d’observations fortuites dans le cadre de petites e´tudes ou que la se´lection des patients n’y a pas e´te´ optimale. Les preuves de l’efficacite´ de ces techniques sont donc de faible qualite´ et contradictoires. Les e´tudes en cours devraient livrer davantage d’informations, en particulier l’e´tude VERTOS IV qui fait appel a` une comparaison avec une intervention simule´e et dont les re´sultats sont attendus d’ici la fin de 2015 ou le de´but de 2016. Il n’y a pas de preuves convaincantes sur les diffe´rencesen termes de re´sultats cliniques entre la cyphoplastie et la verte´broplastie. Sur le plan de la se´curite´, les complications se´ve`res sont rares, mais quand elles se produisent, leurs conse´quences peuvent eˆtre graves. La plupart des complications sont associe´es a` la fuite de ciment osseux, hors de la verte`bre traite´e. Les fuites e´pidurales et intravasculaires peuvent avoir de graves conse´quences. Un certain nombre de de´ce`s lie´s a` l’intervention sont rapporte´s dans des e´tudes de cas. Une me´ta-analyse des taux de mortalite´ pre´sente´s dans les essais cliniques controˆle´s sugge`re que la verte´broplastie pourrait eˆtre associe´e a` une re´duction de la mortalite´ a` 12 mois. Toutefois, cet effet n’a pas atteint le seuil de signification statistique et les essais inclus n’e´taient pas conc¸us pour de´tecter ce re´sultat clinique. Le KCE s’est e´galement penche´ sur l’e´valuation e´conomique des fractures verte´brales par compression lie´es a` l’oste´oporose. La revue de litte´rature re´alise´e par le KCE souligne que les hypothe`ses de base sous-tendant les e´valuations e´conomiques varient
conside´rablement et que leurs re´sultats sont divers et extreˆmement sensibles aux modifications de ces hypothe`ses. Les principales incertitudes affectant les re´sultats du rapport cou ˆ t–efficacite´ sont les suivantes : effet be´ne´fique sur la mortalite´ accorde´ aux techniques d’augmentation verte´brale ; diffe´rence suppose´e de dure´e d’hospitalisation entre une prise en charge des patients par cyphoplastie ou verte´broplastie et une OPM ; effet the´rapeutique. Par ailleurs, aucune e´valuation e´conomique n’a e´te´ re´alise´e en Belgique si bien que les couˆts et re´sultats ne refle`tent pas le syste`me et l’organisation des soins de sante´ belges. Par conse´quent, il est difficile pour l’heure de tirer des conclusions de´finitives sur le rapport couˆt–efficacite´ de la cyphoplastie et de la verte´broplastie. Pour la verte´broplastie percutane´e et la cyphoplastie par ballonnet classique : le KCE recommande : au Conseil technique me´dical et a` la Commission de remboursement des implants et dispositifs me´dicaux invasifs, d’appliquer le meˆme tarif de remboursement pour les deux proce´dures, mais sous des nume´ros de nomenclature distincts (preuves limite´es et incertitudes concernant l’efficacite´ clinique et le rapport cou ˆ t–efficacite´ des 2 technologies) et d’e´valuer et de modifier, le cas e´che´ant, la liste limitative des indications cliniques ainsi que les modalite´s diagnostiques requises, en collaboration avec les experts du terrain ; aux responsables des ho ˆ pitaux et aux me´decins, d’informer clairement le patient des avantages et inconve´nients respectifs et du cou ˆ t, y compris du mate´riel ne´cessaire, de chacune des proce´dures alternatives (conforme´ment a` la loi de 2002 relative aux droits des patients) ; pour les futures recherches cliniques, d’inclure dans des e´tudes cliniques randomise´es, un bras pour le traitement optimal de la douleur combine´ a` une intervention simule´e, et une e´valuation en aveugle et de de´velopper la recherche dans ce domaine afin d’explorer la se´lection optimale des
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patients susceptibles de be´ne´ficier le plus des techniques d’augmentation verte´brale. Pour en savoir plus De Laet C, Thiry N, Holdt Henningsen K, Stordeur S, Camberlin C. Verte´broplastie percutane´e et cyphoplastie par ballonnet – Synthe`se. Health Technology
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Assessment (HTA). Bruxelles: Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´ (KCE). 2015. KCE Reports 255Bs. D/2015/10.273/98. Ce document est disponible en te´le´chargement sur le site Web du Centre fe´de´ral d’expertise des soins de sante´. https:// kce.fgov.be/sites/default/files/ page_documents/ KCE_255_Percutaneaous_ vertebroplasty_Report.pdf.
En France, la HAS a publie´ un rapport d’e´valuation sur le spondyloplastie par ballonnets (cyphoplastie) en janvier 2009. http://www.has-sante.fr/ portail/jcms/c_758626/fr/ spondyloplastie-par-ballonnetscyphoplastie.